JP4517005B2 - CD49cおよびCD90を共発現する細胞集団 - Google Patents
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Description
本出願は、「Cell Populations Which Co-Express CD49c and CD90」の題名の2001年9月21日に出願された米国出願第09/960,244号の一部継続出願であり、この教示はその全体が本明細書中に援用される。
中枢神経系(すなわち、脳および脊髄)、末梢神経系および心臓の多数の病気および疾患がヒトに有害に影響する。これらの病気および疾患としては、例えば、脊髄損傷、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、パーキンソン病、脳卒中、外傷性脳損傷、脳腫瘍、ファブリー病、うっ血性心不全および心筋梗塞が挙げられる。臨床的管理ストラテジーは、損傷組織(例えば、ニューロン、グリア細胞、心筋)の交換または修復よりもむしろ、例えば、さらなる損傷または傷害の防止に頻繁に焦点が合わされ;外来ステロイドおよび合成、非細胞性医薬品での処置を含み;ステロイドまたは合成薬物の継続投与に依存しうる種々の程度の成功を有する。
〔1〕単離された細胞集団の細胞が骨髄由来であり、細胞集団の91%を超える細胞がCD49cおよびCD90細胞表面ポリペプチドを共発現し、単離された細胞集団の細胞が
a) 脳由来神経栄養因子(BDNF);
b) インターロイキン−6(IL-6);
c) 神経成長因子(NGF);
d) マクロファージケモアトラクタントタンパク質−1(MCP-1);
e) ニューロトロフィン−3(NT-3);
f) インターロイキン−7(IL-7);
g) インターロイキン−11(IL-11);
h) 幹細胞因子(SCF);
i) 血管内皮成長因子(VEGF);
j) マトリックスメタロプロテイナーゼ−9(MMP-9);および
k) シスタチン−C
からなる群より選択される少なくとも1つの栄養因子を発現し、単離された細胞集団の細胞がポリペプチドCD34、CD45または骨シアロタンパク質を発現せず、該細胞集団が30回の細胞倍加後に30時間以下の倍加時間を維持する、単離された細胞集団、
〔2〕a) 骨髄細胞を低酸素条件下でインキュベートし、細胞が組織培養処理表面に付着し得る場合に付着性コロニー形成単位(CFU)を生じる工程;および
b) 2500細胞/cm2未満の播種密度で、付着性CFU中で細胞を増殖する工程
を含む方法により骨髄から得られ得、
91%を超える細胞がCD49cおよびCD90細胞表面ポリペプチドを共発現し、単離された細胞集団の細胞が
c) 脳由来神経栄養因子(BDNF);
d) インターロイキン−6(IL-6);
e) 神経成長因子(NGF);
f) マクロファージケモアトラクタントタンパク質−1(MCP-1);
g) ニューロトロフィン−3(NT-3);
h) インターロイキン−7(IL-7);
i) インターロイキン−11(IL-11);
j) 幹細胞因子(SCF);
k) 血管内皮成長因子(VEGF);
l) マトリックスメタロプロテイナーゼ−9(MMP-9);および
m) シスタチン−C
からなる群より選択される少なくとも1つの栄養因子を発現し、単離された細胞集団の細胞がポリペプチドCD34、CD45または骨シアロタンパク質を発現せず、該細胞集団が30回の細胞倍加後に30時間以下の倍加時間を維持する、単離された細胞集団、
〔3〕a) 骨髄細胞を低酸化ストレス条件下でインキュベートし、細胞が組織培養処理表面に接着し得る場合に付着性コロニー形成単位(CFU)を生じる工程;および
b) 2500細胞/cm2未満の播種密度で、付着性CFU中で細胞を増殖する工程
を含む方法により、骨髄から得られ得、
91%を超える細胞がCD49cおよびCD90細胞表面ポリペプチドを共発現し、単離された細胞集団の細胞が
c) 脳由来神経栄養因子(BDNF);
d) インターロイキン−6(IL-6);
e) 神経成長因子(NGF);
f) マクロファージケモアトラクタントタンパク質−1(MCP-1);
g) ニューロトロフィン−3(NT-3);
h) インターロイキン−7(IL-7);
i) インターロイキン−11(IL-11);
j) 幹細胞因子(SCF);
k) 血管内皮成長因子(VEGF);
l) マトリックスメタロプロテイナーゼ−9(MMP-9);および
m) シスタチン−C
からなる群より選択される少なくとも1つの栄養因子を発現し、単離された細胞集団の細胞がポリペプチドCD34、CD45または骨シアロタンパク質を発現せず、該細胞集団が30回の細胞倍加後に30時間以下の倍加時間を維持する、単離された細胞集団、
〔4〕骨髄がヒト骨髄である〔1〕〜〔3〕いずれか記載の単離された細胞集団、
〔5〕低酸素条件が15%未満、10%未満または5%未満の酸素である〔2〕記載の単離された細胞集団、
〔6〕低酸素条件が2〜7%の酸素である〔2〕記載の単離された細胞集団、
〔7〕低酸素条件が5%の酸素である〔2〕記載の単離された細胞集団、
〔8〕低酸化ストレス条件が、
細胞集団の供給源を
a) グルタチオン;
b) ビタミンC;
c) カタラーゼ;
d) ビタミンE;および
e) N-アセチルアシステイン
からなる群より選択される化合物と共に培養することを含む、〔3〕記載の単離された細胞集団、
〔9〕播種密度が1000細胞/cm2未満、100細胞/cm2未満、50細胞/cm2未満、または30細胞/cm2未満である、〔2〕〜〔8〕いずれか記載の単離された細胞集団、
〔10〕単離された細胞集団の細胞が
a) 脳由来神経栄養因子(BDNF);
b) インターロイキン−6(IL-6);
c) 神経成長因子(NGF);
d) マクロファージケモアトラクタントタンパク質−1(MCP-1);
e) ニューロトロフィン−3(NT-3);
f) インターロイキン−7(IL-7);
g) インターロイキン−11(IL-11);
h) 幹細胞因子(SCF);
i) 血管内皮成長因子(VEGF);
j) マトリックスメタロプロテイナーゼ−9(MMP-9);および
k) シスタチン−C
からなる群より選ばれる少なくとも3つの栄養因子を発現する〔1〕〜〔9〕いずれか記載の単離された細胞集団、
〔11〕単離された細胞集団の細胞が18s rRNAの106転写産物あたりP53の0〜3000転写産物をさらに発現する〔1〕〜〔10〕いずれか記載の単離された細胞集団、
〔12〕単離された細胞集団の細胞が18s rRNAの106転写産物あたり
a) 0〜100転写産物;
b) 0〜1000転写産物;
c) 0〜1500転写産物;
d) 0〜2000転写産物;および
e) 0〜3000転写産物
からなる群より選択される数のP53の転写産物をさらに発現する、〔1〕〜〔10〕いずれか記載の単離された細胞集団、
〔13〕単離された細胞集団の細胞が18s rRNAの106転写産物あたりP21の0〜20000転写産物をさらに発現する〔1〕〜〔12〕いずれか記載の単離された細胞集団、
〔14〕単離された細胞集団の細胞が18s rRNAの106転写産物あたり
a) 0〜100転写産物;
b) 0〜500転写産物;
c) 0〜1000転写産物;
d) 0〜5000転写産物;
e) 0〜10000転写産物;
f) 0〜15000転写産物;および
g) 0〜20000転写産物
からなる群より選択される数のP21の転写産物をさらに発現する、〔1〕〜〔12〕いずれか記載の単離された細胞集団、
〔15〕30回の集団倍加よりも長くインビトロで培養された〔1〕〜〔14〕いずれか記載の単離された細胞集団、
〔16〕40回の集団倍加よりも長くインビトロで培養された〔1〕〜〔14〕いずれか記載の単離された細胞集団、
〔17〕50回の集団倍加よりも長くインビトロで培養された〔1〕〜〔14〕いずれか記載の単離された細胞集団、
〔18〕〔1〕〜〔17〕いずれか記載の単離された細胞集団を含む医薬組成物
に関する。
本発明は、CD49cおよびCD90を共発現する細胞集団、およびこれらの細胞の集団を用いてヒトにおける神経性または心臓性の疾患等の疾患を処置する方法に関する。
発明の工程または発明の部分の組み合わせのいずれかとしての本発明の特徴および他の細部がより詳細に記載され、特許請求の範囲において指摘される。本発明の特定の態様が本発明の限定のためではなく、説明のために示されることが理解される。本発明の原理的特徴は、発明の範囲を逸脱することなく種々の態様において使用されうる。
において培養することにより改変されて運命づけられた前駆細胞になり得る。
Gら, Dev. Bio. 225:214-225(2000))からなる群より選択される。
骨髄細胞を健康な成人のヒトのボランティアの腸骨稜から吸引した。吸引液の赤血球成分は、155mM 塩化アンモニウム、10mM 重炭酸カリウムおよび0.1mM EDTA(エチレンジアミン四酢酸)、pH7.2からなる塩化アンモニウムバッファーと、吸引液とを、髄吸引液対バッファーの比率1:20で混合することにより溶解させた。得られた細胞懸濁液は、2秒間ボルテックスをかけ、常温で2分間インキュベートし、次いで遠心分離した(500×gで10分)。得られた単核性細胞のペレットを完全培地中で再懸濁し、遠心分離した(500×gで10分)。完全培地は、4mM グルタミンと10%血清−ロット選択したウシ胎仔血清(FBS、Gibco BRL、ロックビレ、メリーランド)を補足した最小必須培地(MinimalEssential Medium)−α(Gibco
BRL、ロックビレ、メリーランド)である。細胞ペレットは、次いで、完全培地中で再懸濁し、2回遠心分離した(500×gで10分)。
骨髄細胞を健康な成人のヒトのボランティアの腸骨稜から吸引した。骨髄吸引液をカルシウムおよびマグネシウム無含のリン酸緩衝食塩水(PBS)で希釈して、7×106細胞/mLの単核性細胞濃度を達成し、等量のHISTOPAQUE(登録商標)1.119(シグマ、セントルイス、ミズーリ)上に重層し、遠心分離した(700×gで30分)。得られた単核性細胞画分を、PBSを含む清潔な遠心管に移し、遠心分離した(500×gで10分)。細胞ペレットをPBSに再懸濁し、遠心分離した(500×gで10分)。上清を細胞ペレットから吸引し、細胞を完全培地に再懸濁した。
培養7〜10日後、実施例1に記載の方法を用いて生じたCFUを、0.25%トリプシン/1mM EDTA溶液(ライフテクノロジーズ(LifeTechnologies) )でT75フラスコから取り出した。37℃、10分間後、トリプシンを10mLの完全培地で不活性化した。細胞をHBSSで1回洗浄し、グリセロール細胞凍結培地(GlycerolCell Freezing Medium)(登録商標)(シグマ ケミカル社(Sigma Chemical Co.) 中で再懸濁した。4.0×105細胞/バイアルを含む懸濁液のアリコート(本明細書において「一次セルバンク」または「接種セルバンク」と呼ばれる)を、CryoMed(フォーマ(Forma))制御速度フリーザーを用いて液体窒素の蒸気で1℃/分で冷却し、Cryo Plus液体窒素保存容器(フォーマ)中に保存した。
CFUの一次セルバンクを25mLの骨髄吸引液から得て、実施例1および2の方法を用いて凍結したアリコートとして保存した。アリコートを解凍し、拡大し、凍結して、実施例3に記載のようなマスターセルバンクを得た。細胞のアリコートをマスターセルバンクから取り出し、完全培地中の500cm2組織培養処理されたプレート(コーニング(Corning))において30細胞/cm2の密度で培養し、5%二酸化炭素、5%酸素、および90%窒素からなる雰囲気中、37℃でインキュベートした。培養2週間後、細胞をトリプシンでプレートから取り出し、2〜10×106細胞/バイアルで低温保存した。このプロセスを連続的に繰り返し、CD49cおよびCD90を共発現する細胞の追加のセルバンクを生産した。
テロメラーゼ、p21、p53、CBFA1およびBSPについての転写物の発現は、定量ポリメラーゼ鎖反応(qPCR)を用いて決定した。簡単には、CFUのマスターセルバンクを骨髄吸引液から得て、実施例1の方法を用いて凍結したアリコートとして保存した。アリコートを解凍し、完全培地中の組織培養処理されたT75フラスコにおいて30細胞/cm2の密度で培養し、5%二酸化炭素、5%酸素、および90%窒素からなる雰囲気中、37℃でインキュベートした。
18s−1F,K03432,1742−1760bp,5’−ATG GGG ATC GGG GAT TGC A−3’(配列番号:1);
18s−1R,K03432,1871−1890bp,5’−CCG ATC CGA GGG CCT CAC TA−3’(配列番号:2);
BSP−1F,NM000582,483−508bp,5’−CAC TCC AGT TGT CCC CAC AGT AGA CA3’(配列番号:3);
BSP−1R,611−632bp,5’−TCG CTT TCC ATG TGT GAG GTG A−3’(配列番号:4);
CBFA1−1F,L40992,389−407bp,5’−GGC CGG AGT GGA CGA GGC AA−3’(配列番号:5);
CBFA1−1R,L40992,504−529bp,5’−CAT CAA GCT TCT GTC TGT GCC TTC TG−3’(配列番号:6);
p21−1F,S67388,52−72bp,5’−ACC GAG GCA CTC AGA GGA GGC−3’(配列番号:7);
p21−1R,S67388,171−191bp,5’−GCC ATT AGC GCA TCA CAG TCG−3’(配列番号:8);
p53−qFP4,M14694,521−545bp,5’−GAT GTT TTG CCA ACT GGC CAA GAC C−3’(配列番号:9);
p53−qRP4,M14694,674−698bp,5’−AGG AGG GGC CAG ACC ATC GCT ATC T−3’(配列番号:10);
Telo−1F;AF015950,1500−1525bp,5’−ACA ACG AAC GCC GCT TCC TCA GGA AC−3’(配列番号:11);および
Telo−1R,AF015950,1625−1650bp,5’−GCC GGA ACA CAG CCA ACC CCT GG−3’(配列番号:12)。
実施例1で得られたマスターセルバンクのアリコートを解凍してT75フラスコ上で完全培地と共に2500細胞/cm2 で平板培養し、5%O2でインキュベートした。その次の日に、培地を除去し、新しい完全培地と取り替えた。上清を8時間後にT75から回収し、細胞をカウントした(細胞カウント=280,000の細胞)。上清を1mlチューブに等分し、−20℃で保存した。別のT75を同じ方法で3日後に処理した(細胞カウント=243万)。上清を室温でゆっくりと解凍し、市販のキット:BDNF(ケミコン(Chemicon))、NGF(ケミコン)、MCP−1(RアンドDシステムズ(Rand D Systems) 、およびIL−6(RアンドDシステムズ)を用いて、以下の神経栄養因子/サイトカインの分泌についてELISAによりアッセイした。上清について多段階希釈を行い、測定値がアッセイの標準的な範囲内にあることを確認した。さらに、前もって決定された量のサイトカインを分泌している対照の細胞から得られた培地を、平行して操作し、アッセイの有効性を確認した。標準時間(24時間)および細胞数(100万個)でELISAから得られたそのままのデータを正規化することによって値を得たが、この値を以下のように「24時間あたりの100万個の細胞あたりの分泌されたサイトカインのピコグラム」として表現する:
サイトカイン 分泌量(pg/10 6 細胞/日)
MCP−1 1009.15
IL−6 18567.60
BDNF 8.88
NGF 80.12
次に、外傷損傷後に神経単位の死滅、炎症および損傷した神経単位の進行性の損失が、経時的に起こる。CD49cおよびCD90を共発現する本発明の実質的に相同な細胞集団は、急性の神経損傷の間に結果を改善した。実施例1に記載のように調製した細胞集団を、成体のメスのスプラーグ−ダウレイ(Sprague-Dawley)ラットの挫傷を負わせた脊髄内に移植した。
Sox−2およびMusashiについての転写物の発現は、定量ポリメラーゼ鎖反応(qPCR)を用いて決定した。簡単には、CFUのマスターセルバンクを骨髄吸引液から得て、実施例1の方法を用いて凍結したアリコートとして保存した。アリコートを解凍し、細胞を完全培地中で2000細胞/ウェルで96ウェルプレートに接種し、5%二酸化炭素、5%酸素および90%窒素からなる雰囲気中、37℃で3日間インキュベートした。培養3日目に、細胞を5μM ニフェジピン(L−型カルシウムチャンネルブロッカー)で処理した。処理の24時間後、QIAGEN(登録商標)RNeasy試薬およびQiagen Biorobot3000を用いてRNAを単離した。抽出したRNAのアリコートを用いて、cDNAを合成した。特に、RNAをプロメガ(Promega)MMLV、dNTPS、デカマーおよびRNasinと混合し、37℃で1時間インキュベートして、熱不活性化した。
18s−1F,K03432,1742−1760bp,5’−ATG GGG ATC GGG GAT TGC A−3’(配列番号:1);
18s−1R,K03432,1871−1890bp,5’−CCG ATC CGA GGG CCT CAC TA−3’(配列番号:2);
Sox−2F,Z31560,517−541bp,5’−GGC AGC TAC AGC ATG ATG CAG GAC C−3’(配列番号:13);
Sox−2R,624−647bp,5’−CTG GTC ATG GAG TTG TAC TGC AGG−3’(配列番号:14);
Musashi−1F,AB012851,370−389bp,5’−CAA GAT GGT GAC TCG AAC GA−3’(配列番号:15);
Musashi−1R,480−499bp,5’−GGT TTT GTC AAA CAT CAG CA−3’(配列番号:16)。
実験的な心筋梗塞を誘導されたラット動物モデルにおける直接的な心臓内注射後に心臓機能を回復するhABM−SCの能力を決定した。これらの動物におけるhABM−SCの分布および配置を決定することができる。
心臓内注射用の初期筋細胞決定細胞(Early-Myocytic Determined Cells) (EMD)
初期筋細胞決定細胞を産生するために心臓関連転写因子の発現を誘導する条件下で、hABM−SCを培養した。DNAメチル化インヒビター(たとえば、アザシチジン)およびプロテインキナーゼCインヒビター(たとえば、セレリチン(chelerythrine))の存在下でhABM−SCを培養することで初期筋細胞決定細胞を得た。本発明の初期筋細胞決定細胞は、CD49c、CD90および少なくとも1つのNkx2.5、Irx4およびGATA4などの心臓関連転写因子を共発現する。
ドナー059由来hABM−SCは、これはDNAメチル化インヒビター(たとえば、5−アザシチジン)およびプロテインキナーゼCインヒビター(たとえば、塩化セレリチン)の存在下で培養されなかったが、本明細書の本実施例では「未改変hABM−SC」または「未改変細胞」という。未改変hABM−SCは、CD49cおよびCD90並びにテロメラーゼを共発現する実質的に相同な細胞集団であり、実施例1〜8に記載のように調製された。
確立された方法に従って、正中胸骨切開を経て左前下行性(LAD)冠状動脈周辺に不変の絹糸状結紮(permanent silk ligature) を配置することで、オスおよびメスのスプラーグ−ダウレイ(Sprague-Dawley)ラット(約3ヵ月齢)において、心筋梗塞を実験的に誘導した(Muller−Ehmsen,J.ら,Circulation105:1720−1726(2002))。処置の5日後、10mg/kgのシクロスポリンA処理の標準摂生法を用いて、ラットを処理し、それを4週間の実験期間中、続けた。
群 処理 動物番号 処理継続時間
賦形剤 100 μL 7オス 4週間
7メス
未改変細胞 5×106 hABM-SC/100 μL 7オス 4週間
7メス
初期筋細胞 5×106 hABM-SC/100 μL 7オス 4週間
決定細胞 7メス
データは、平均±平均の標準誤差(SEM)として示される。平均値の実質的に有意な差は、分散分析(ANOVA)により決定した。
改変細胞または未改変細胞のいずれかを用いる処理により、賦形剤処理した対照の梗塞発現(infracted)ラットと比較した場合に、処理の4週間後の心臓機能のいくつかの測定基準に有意な改善が生じた。心臓組織の組織学的分析は、機能データを支持している。
機能データについて統計分析を行なった。処理時でのいくつかのラットの死亡ならびに2つの処理後のデータ記録の損失により、6つの動物/性別/処理群についての機能データが得られた。機能データを以下の測定基準:+dp/dt(図6Aおよび6B)、Δ+dp/dt(図6Cおよび6D)、Δ−dp/dt(図7Aおよび7B)としてならびにτ(図8Aおよび8B)として分析した。
心臓の切片をH&Eおよびトリクロームで染色した。トリクローム染色は、筋肉組織に対するコラーゲンの顕在化を可能にする。コラーゲンは、瘢痕組織の存在、即ち、再生が存在しないことを示すことができ、H&Eおよびトリクローム染色は、正常な心筋と比べて、実験処理群(賦形剤、未改変細胞、初期筋細胞決定細胞)における動物から得られる心臓組織におけるコラーゲンの相対量を定量するのに有用であり得る。表2で示したスケールは、定量的な機能データを組織学的分析と関連させるのに用いられた。
スケール 線維症領域/生存可能組織領域(AF:AV)
0 非常に小さい
1 小さい
2 軽い
3 中程度
4 大きい
5 非常に大きい
本発明は、その好ましい態様に関して特に示されかつ記載されているが、添付した特許請求の範囲に包含される本発明の範囲からそれることなく、形式および詳細において種々の変更が本明細書においてなされ得ることは当業者であれば、理解できるだろう。
[1]CD49c、CD90およびテロメラーゼを共発現する実質的に相同な細胞集団。
[2]テロメラーゼの発現が、106個の18srRNAの転写産物当たり約1個のテロメラーゼの転写産物〜106個の18s rRNAの転写産物当たり約10個のテロメラーゼの転写産物よりも多い相対的発現である[1]記載の細胞集団。
[3]約144時間未満の倍加時間を有してなる[1]記載の細胞集団。
[4]約72時間未満の倍加時間を有してなる[1]記載の細胞集団。
[5]約48時間未満の倍加時間を有してなる[1]記載の細胞集団。
[6]予め選択された表現型に分化する潜在力を有してなる[1]記載の細胞集団。
[7]軟骨細胞、星状細胞、稀突起膠細胞、ニューロン、骨細胞、骨芽細胞、破骨細胞、心筋細胞、膵島細胞、骨格筋、平滑筋、肝細胞および網膜神経節細胞からなる群より選ばれる予め選択された表現型に分化する潜在力を有してなる[1]記載の細胞集団。
[8]約20〜約50集団の細胞の倍加後にP21またはP51の発現をさらに含み、P53の発現が、106個の18rRNAの転写産物当たり約3000個のP53の転写産物までの相対的発現であり、P21の発現が、106個の18srRNAの転写産物当たり約20,000個のP21の転写産物までの相対的発現である[1]記載の細胞集団。
[9]細胞が骨髄、皮膚、脂肪、臍帯血、筋肉および胎盤供給源からなる群より選ばれる供給源に由来する[1]記載の細胞集団。
[10]細胞が骨髄に由来する[1]記載の細胞集団。
[11]骨髄細胞がヒト骨髄細胞である[1]記載の細胞集団。
[12]細胞集団がCD34および/またはCD45を発現しない[1]記載の細胞集団。
[13]細胞が、BDNF、IL-6、NGFおよびMCP-1からなる群より選ばれる少なくとも1つの栄養因子を発現する[1]記載の細胞集団。
[14]CD49cおよびCD90を共発現し、CD34および/またはCD45を発現しない実質的に相同な細胞集団。
[15]CD49c、CD90、ならびにBDNF、IL-6、NGFおよびMCP-1からなる群より選ばれる少なくとも1つの栄養因子を共発現する実質的に相同な細胞集団。
[16]CD49cおよびCD90を共発現するが、骨シアロタンパク質を発現しない実質的に相同な細胞集団。
[17]細胞がまたテロメラーゼを発現する[16]記載の細胞集団。
[18]細胞が約144時間未満の倍加時間を有してなる[16]記載の細胞集団。
[19]細胞が約72時間未満の倍加時間を有してなる[16]記載の細胞集団。
[20]細胞が約48時間未満の倍加時間を有してなる[16]記載の細胞集団。
[21]細胞が予め選択された表現型に分化する潜在力を有してなる[16]記載の細胞集団。
[22]予め選択された表現型が、軟骨細胞、星状細胞、稀突起膠細胞、ニューロン、骨細胞、骨芽細胞、破骨細胞、心筋細胞、膵島細胞、骨格筋、平滑筋、肝細胞および網膜神経節細胞からなる群より選ばれる[21]記載の細胞集団。
[23]約20〜約50集団の細胞の倍加後にP21またはP53の発現をさらに含み、P53の発現が、106個の18srRNAの転写産物当たり約3000個のP53の転写産物までの相対的発現であり、P21の発現が、106個の18s rRNAの転写産物当たり約20,000個のP21の転写産物までの相対的発現である[16]記載の細胞集団。
[24]細胞が骨髄、皮膚、脂肪、臍帯血、筋肉および胎盤供給源からなる群より選ばれる供給源に由来する[16]記載の細胞集団。
[25]細胞が骨髄に由来する[16]記載の細胞集団。
[26]骨髄細胞がヒト骨髄細胞である[25]記載の細胞集団。
[27]細胞集団がCD34および/またはCD45を発現しない[16]記載の細胞集団。
[28]BDNF、IL-6、NGFおよびMCP-1からなる群より選ばれる少なくとも1つの栄養因子を発現する[16]記載の細胞集団。
[29]a)低酸素条件下で約100細胞/cm2未満の播種密度で細胞集団の供給源を培養する工程;および
b)培養した細胞集団の供給源からCD49cおよびCD90を共発現する細胞を選択する工程
を含む、CD49cおよびCD90を共発現する実質的に相同な細胞集団の作製方法。
[30]細胞集団の供給源が骨髄である[29]記載の方法。
[31]骨髄がヒト骨髄である[29]記載の方法。
[32]低酸素条件が約15%未満の酸素である[29]記載の方法。
[33]低酸素条件が約10%未満の酸素である[32]記載の方法。
[34]低酸素条件が約5%酸素である[29]記載の方法。
[35]骨髄を培養する前に骨髄を溶解することをさらに含む[30]記載の方法。
[36]骨髄を培養する前に骨髄を分画することをさらに含む[30]記載の方法。
[37]骨髄が密度勾配を通過することにより分画される[36]記載の方法。
[38]骨髄がNH2Cl溶解により分画される[36]記載の方法。
[39]骨髄が蛍光活性化分類により分画される[36]記載の方法。
[40]骨髄が磁性分類により分画される[36]記載の方法。
[41]CD49cおよびCD90を共発現する細胞がCD34および/またはCD45を発現しない[29]記載の方法。
[42]培養した供給源から選ばれた細胞がBDNF、IL-6、NGFおよびMCP-1からなる群より選ばれる少なくとも1つの栄養因子を発現する[29]記載の方法。
[43]a)低酸化ストレス条件下で約100細胞/cm2未満の播種密度で細胞集団の供給源を培養する工程;および
b)培養した細胞集団の供給源からCD49cおよびCD90を共発現する細胞を選択する工程
を含む、CD49cおよびCD90を共発現する実質的に相同な細胞集団の作製方法。
[44]細胞集団の供給源が骨髄である[43]記載の方法。
[45]骨髄がヒト骨髄である[43]記載の方法。
[46]a)低酸化ストレス条件下で約50細胞/cm2未満の播種密度で細胞集団の供給源を培養する工程;および
b)培養した細胞集団の供給源からCD49cおよびCD90を共発現する細胞を選択する工程
を含む、CD49cおよびCD90を共発現する実質的に相同な細胞集団の作製方法。
[47]a)低酸化ストレス条件下で約30細胞/cm2未満の播種密度で細胞集団の供給源を培養する工程;および
b)培養した細胞集団の供給源からCD49cおよびCD90を共発現する細胞を選択する工程
を含む、CD49cおよびCD90を共発現する実質的に相同な細胞集団の作製方法。
[48]a)低酸化ストレス条件下で約75,000細胞/cm2未満の播種密度で細胞集団の供給源を培養し、接着細胞集団を生成する工程;
b)低酸化ストレス条件下で約100細胞/cm2未満の播種密度で接着細胞集団を培養する工程;および
c)培養した接着細胞集団からCD49cおよびCD90を共発現する細胞を選択する工程
を含む、CD49cおよびCD90を共発現する実質的に相同な細胞集団の作製方法。
[49]a)低酸素条件下で約50細胞/cm2未満の播種密度で細胞集団の供給源を培養する工程;および
b)培養した細胞集団の供給源からCD49cおよびCD90を共発現する細胞を選択する工程
を含む、CD49cおよびCD90を共発現する実質的に相同な細胞集団の作製方法。
[50]a)低酸素条件下で約30細胞/cm2未満の播種密度で細胞集団の供給源を培養する工程;および
b)培養した細胞集団の供給源からCD49cおよびCD90を共発現する細胞を選択する工程
を含む、CD49cおよびCD90を共発現する実質的に相同な細胞集団の作製方法。
[51]a)低酸素条件下で約75,000細胞/cm2未満の播種密度で細胞集団の供給源を培養し、接着細胞集団を生成する工程;
b)低酸素条件下で約100細胞/cm2未満の播種密度で接着細胞集団を培養する工程;および
c)培養した接着細胞集団からCD49cおよびCD90を共発現する細胞を選択する工程
を含む、CD49cおよびCD90を共発現する実質的に相同な細胞集団の作製方法。
[52]細胞集団の供給源が骨髄である[51]記載の方法。
[53]骨髄がヒト骨髄である[52]記載の方法。
[54]低酸素条件が約5%の酸素である[51]記載の方法。
[55]骨髄を培養する前に骨髄を溶解することをさらに含む[51]記載の方法。
[56]骨髄を培養する前に骨髄を分画することをさらに含む[51]記載の方法。
[57]骨髄が密度勾配を通過することにより分画される[56]記載の方法。
[58]骨髄がNH2Cl溶解により分画される[56]記載の方法。
[59]骨髄が蛍光活性化分類により分画される[56]記載の方法。
[60]骨髄が磁性分類によって分画される[56]記載の方法。
[61]CD49cおよびCD90を共発現する細胞がCD34および/またはCD45を発現しない[51]記載の方法。
[62]培養した供給源から選択された細胞がBDNF、IL-6およびMCP-1からなる群より選ばれる少なくとも1つの栄養因子を発現する[51]記載の方法。
[63]CD49cおよびCD90を共発現する実質的に相同な細胞集団をヒトに投与することを含む、変性または急性損傷疾患を患うヒトの処置方法。
[64]CD49cおよびCD90を共発現する実質的に相同な細胞集団をヒトに投与する工程を含む、神経性疾患を患うヒトの処置方法。
[65]細胞集団がCD34および/またはCD45を発現しない[64]記載の方法。
[66]CD49cおよびCD90を共発現する実質的に相同な細胞集団をヒトに投与することを含む、心臓病を患うヒトの処置方法。
[67]a)低酸素条件下で約100細胞/cm2未満の播種密度で細胞集団の供給源を培養すること;
b)培養した細胞集団の供給源からD49cおよびCD90を共発現する細胞の集団を選択すること;および
c)CD49cおよびCD90を共発現する細胞の集団をヒトに投与すること
を含む、神経性疾患を患うヒトの処置方法。
[68]CD49cおよびCD90を共発現する細胞が、脊髄損傷、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、脳卒中、外傷性脳損傷、ファブリー病疾患、異染色性ジストロフィー、副腎白質萎縮症、キャナバン病、ペリツェーウスメルツバッヒャー病、ニーマンピック病および脳腫瘍からなる群より選ばれる神経性疾患を患うヒトに投与される[67]記載の方法。
[69]細胞集団の供給源が骨髄である[67]記載の方法。
[70]骨髄がヒト骨髄である[69]記載の方法。
[71]低酸素条件が約15%未満の酸素である[67]記載の方法。
[72]低酸素条件が約10%未満の酸素である[71]記載の方法。
[73]低酸素条件が約5%酸素である[68]記載の方法。
[74]培養した供給源から選択された細胞が、BDNF、IL-6およびMCP-1からなる群より選ばれる少なくとも1つの栄養因子を発現する[67]記載の方法。
[75]a)細胞集団の供給源を培養する工程;
b)培養した細胞集団の供給源からCD49cおよびCD90を共発現する細胞を選択する工程;および
c)CD49cおよびCD90を共発現する細胞を改変して運命づけられた前駆細胞にする工程
を含む、運命づけられた前駆細胞の作製方法。
[76]CD49cおよびCD90を共発現する細胞が、低酸素条件により培養した細胞集団の供給源から選択される[75]記載の方法。
[77]低酸素条件が約5%酸素である[76]記載の方法。
[78]細胞集団の供給源が骨髄である[75]記載の方法。
[79]骨髄がヒト骨髄である[78]記載の方法。
[80]CD49c、CD90およびテロメラーゼを共発現する実質的に相同な細胞集団をヒトに投与することを含む、変性または急性損傷疾患を患うヒトの処置方法。
[81]a)細胞集団の供給源を培養する工程;
b)培養した細胞集団の供給源からCD49cおよびCD90を共発現する細胞を選択すること;
c)CD49cおよびCD90を共発現する細胞を改変して運命づけられた前駆細胞にすること;
d)運命づけられた前駆細胞をヒトに投与すること
を含む、神経性疾患を患う患者の処置方法
[82]CD49cおよびCD90を共発現する細胞が、脊髄損傷、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、脳卒中、外傷性脳損傷、ファブリー病疾患、異染色性ジストロフィー、副腎白質萎縮症、キャナバン病、ペリツェーウスメルツバッヒャー病、ニーマンピック病および脳腫瘍からなる群より選ばれる神経性疾患を患うヒトに投与される[81]記載の方法。
[83]細胞集団の供給源が骨髄である[81]記載の方法。
[84]骨髄がヒト骨髄である[83]記載の方法。
[85]細胞集団の供給源が低酸素条件下で培養される[81]記載の方法。
[86]骨髄が蛍光活性化分類により分画される[81]記載の方法。
[87]骨髄が磁性分類により分画される[81]記載の方法。
[88]低酸素条件が約5%酸素である[85]記載の方法。
[89]培養供給源から選択された細胞が、BDNF、IL-6およびMCP-1からなる群より選ばれる少なくとも1つの栄養因子を発現する[81]記載の方法。
[90]CD49cおよびCD90を共発現する実質的に相同な細胞集団を含有してなる医薬組成物。
[91]CD49cおよびCD90を共発現する実質的に相同な細胞集団が少なくとも約105個の細胞を有してなる[90]記載の医薬組成物。
[92]CD49cおよびCD90を共発現する実質的に相同な細胞集団が少なくとも約106個の細胞を有してなる[90]記載の医薬組成物。
[93]細胞集団がCD34および/またはCD45を発現しない[90]記載の医薬組成物。
[94]細胞集団がBDNF、IL-6、NGFおよびMCP-1からなる群より選ばれる少なくとも1つの栄養因子を発現する[90]記載の医薬組成物。
[95]CD49c、CD90およびテロメラーゼを共発現する実質的に相同な細胞集団を含有してなる医薬組成物。
[96]CD49c、CD90およびテロメラーゼを共発現する実質的に相同な細胞集団をヒトに投与することを含む、神経性疾患を患うヒトの処置方法。
[97]CD49c、CD90および骨直系マーカーを共発現する実質的に相同な細胞集団をヒトに投与することを含む、変性または急性損傷疾患を患うヒトの処置方法。
[98]CD49c、CD90および骨直系マーカーを共発現する実質的に相同な細胞集団をヒトに投与することを含む神経性疾患を患うヒトの処置方法。
[99]CD49c、CD90および少なくとも1つの心臓関連転写因子を共発現する実質的に相同な細胞集団。
[100]テロメラーゼの共発現をさらに含む[99]記載の実質的に相同な細胞集団。
[101]細胞がヒト骨髄細胞に由来する[99]記載の実質的に相同な細胞集団。
[102]心臓関連転写因子がGATA4、Irx4およびNkx2.5からなる群より選択される[99]記載の実質的に相同な細胞集団。
[103]標識をさらに含有してなる[99]記載の実質的に相同な細胞集団。
[104]細胞集団が心筋細胞に分化する[99]記載の実質的に相同な細胞集団。
[105]細胞がIL-6、VEGF、MCP1およびBDNFからなる群より選ばれる少なくとも1つの栄養因子を発現する[99]記載の実質的に相同な細胞集団。
[106]CD49c、CD90、および少なくとも1つの心臓関連転写因子を共発現するが、骨シアロタンパク質を発現しない実質的に相同な細胞集団。
[107]心臓関連転写因子がGATA4、Irx4およびNkx2.5からなる群より選ばれる[106]記載の実質的に相同な細胞集団。
[108]CD49c、CD90、GATA4、Irx4およびNkx2.5を共発現する実質的に相同な細胞集団。
[109]CD49c、CD90、テロメラーゼ、GATA4、Irx4およびNkx2.5を共発現する実質的に相同な細胞集団。
[110]a)低酸素条件下で細胞集団の供給源を培養する工程;および
b)培養した細胞集団の供給源をプロテインキナーゼCインヒビターおよびDNAメチル化インヒビターで処置する工程
を含む、CD49c、CD90および少なくとも心臓関連転写因子を共発現する実質的に相同な細胞集団の作製方法。
[111]細胞集団の供給源が骨髄供給源を含む[110]記載の方法。
[112]プロテインキナーゼCインヒビターがセレリチリンである[110]記載の方法。
[113]DNAメチル化インヒビターが5-アザシチジンである[112]記載の方法。
[114]処理した細胞集団がGATA4、Irx4およびNkx2.5からなる群より選ばれる心臓関連転写因子を共発現する[110]記載の方法。
[115]a)低酸素条件下で細胞集団の供給源を培養する工程;および
b)培養した細胞集団の供給源をプロテインキナーゼCインヒビターおよびDNAメチル化インヒビターで処理する工程
を含むCD49c、CD90、テロメラーゼおよび少なくとも1つの心臓関連転写因子を共発現する実質的に相同な細胞集団の作製方法。
[116]a)低酸素条件下で細胞集団の供給源を培養する工程;および
b)培養した細胞集団の供給源をプロテインキナーゼCインヒビターおよびDNAメチル化インヒビターで処理する工程
を含むCD49c、CD90、テロメラーゼ、GATA4、Irx4およびNkx2.5を共発現する実質的に相同な細胞集団の作製方法。
[117]細胞集団の供給源が骨髄供給源を含む[116]記載の方法。
[118]プロテインキナーゼCインヒビターがセレリチリンである[116]記載の方法。
[119]DNAメチル化インヒビターが5-アザシチジンである[118]記載の方法。
[120]a)低酸素条件下で細胞集団の供給源を培養する工程;および
b)培養した細胞集団の供給源をプロテインキナーゼAインヒビターおよびDNAメチル化インヒビターで処理する工程
を含む、CD49c、CD90、GATA4、Irx4およびNkx2.5を共発現する実質的に相同な細胞集団の作製方法。
[121]CD49cおよびCD90を共発現する細胞集団をプロテインキナーゼCインヒビターおよびDNAメチル化インヒビターで処理する工程を含む、CD49c、CD90および少なくとも1つの候補関連転写因子を共発現する実質的に相同な細胞集団の作製方法。
[122]CD49c、CD90およびテロメラーゼを共発現する細胞集団をプロテインキナーゼCインヒビターおよびDNAメチル化インヒビターで処理する工程を含む、CD49c、CD90、テロメラーゼおよび少なくとも1つの心臓関連転写因子を共発現する実質的に相同な細胞集団の作製方法。
[123]CD49c、CD90およびテロメラーゼを共発現する細胞集団をプロテインキナーゼCインヒビターおよびDNAメチル化インヒビターで処理する工程を含む、CD49c、CD90、テロメラーゼ、GATA4、Irx4およびNkx2.5を共発現する実質的に相同な細胞集団の作製方法。
[124]CD49c、CD90および少なくとも1つの心臓関連転写因子を共発現する実質的に相同な細胞集団をヒトに投与することを含む、ヒトにおける心筋梗塞の処置方法。
[125]心臓関連転写因子がGATA4、Irx4およびNkx2.5からなる群より選ばれる[124]記載の方法。
[126]CD49c、CD90および少なくとも1つの心臓関連転写因子を共発現する実質的に相同な細胞集団をヒトに投与することを含むヒトにおける心筋梗塞の処置方法。
[127]CD49c、CD90、GATA4、Irx4およびNkx2.5を共発現する実質的に相同な細胞集団をヒトに投与することを含むヒトにおける心筋梗塞の処置方法。
[128]CD49c、CD90、テロメラーゼ、GATA4、Irx4およびNkx2.5を共発現する実質的に相同な細胞集団をヒトに投与することを含むヒトにおける心筋梗塞の処置方法。
[129]a)低酸素条件下で細胞集団の供給源を培養すること;
b)培養した細胞集団の供給源をプロテインキナーゼCインヒビターおよびDNAメチル化インヒビターで処理すること;および
d)処理した細胞集団をヒトに投与すること
を含む、ヒトにおける心筋梗塞の処置方法。
[130]処理した細胞集団が心筋梗塞の近位に投与される[129]記載の方法。
[131]処理した細胞集団が心筋に投与される[130]記載の方法。
[132]処理した細胞集団からCD49c、CD90、および少なくとも1つの心臓特異的マーカーを共発現する細胞の集団を選択することをさらに含む[129]記載の方法。
[133]選択された細胞集団が、テロメラーゼを発現する細胞をさらに含む[132]記載の方法。
[134]心臓特異的マーカーがGATA4、Irx4およびNkx2.5からなる群より選択される[132]記載の方法。
[135]細胞集団の供給源が骨髄供給源を含む[129]記載の方法。
[136]a)CD49cおよびCD90を共発現する細胞集団をプロテインキナーゼCインヒビターおよびDNAメチル化インヒビターで処理すること;
b)処理した細胞をヒトに投与すること
を含む、ヒトにおける心筋梗塞の処置方法。
[137]細胞集団が骨髄に由来する[136]記載の方法。
[138]細胞集団がテロメラーゼを共発現する細胞を含む[136]記載の方法。
[139]細胞集団が、GATA4、Irx4およびNkx2.5からなる群より選ばれる少なくとも1つの心臓関連転写因子を発現する[136]記載の方法。
[140]CD49c、CD90および少なくとも1つの心臓関連転写因子を共発現する実質的に相同な細胞集団をヒトに投与することを含む、ヒトにおけるうっ血性心不全の処置方法。
[141]CD49c、CD90および少なくとも1つの心臓関連転写因子を共発現する実質的に相同な細胞集団をヒトに投与することを含む、ヒトにおけるうっ血性心不全の処置方法。
[142]CD49c、CD90、GATA4、Irx4およびNkx2.5を共発現する実質的に相同な細胞集団をヒトに投与することを含む、ヒトにおけるうっ血性心不全の処置方法。
[143]CD49c、CD90、テロメラーゼ、GATA4、Irx4およびNkx2.5を共発現する実質的に相同な細胞集団をヒトに投与することを含む、ヒトにおけるうっ血性心不全の処置方法。
[144]a)低酸素条件下で細胞集団の供給源を培養すること;
b)培養した細胞集団の供給源をプロテインキナーゼCインヒビターおよびDNAメチル化インヒビターで処理すること
d)処理した細胞集団をヒトに投与すること
を含む、ヒトにおけるうっ血性心不全の処置方法。
[145]CD49cおよびCD90を共発現する細胞の実質的に相同な集団と少なくとも1つの運命づけられた前駆細胞型を含む細胞の集団とを合わせる工程を含む、運命づけられた前駆細胞型の形成方法。
[146]前記細胞の集団が、神経細胞の集団および心筋細胞の集団からなる群より選ばれる[145]記載の方法。
[147]細胞の集団がテロメラーゼを発現する[145]記載の方法。
[148]CD49c、CD90を共発現し、低酸素条件下で培養した場合、約144時間未満の倍加時間を有してなる実質的に相同な細胞集団。
[149]倍加時間が約72時間未満である[148]記載の実質的に相同な細胞集団。
[150]倍加時間が約48時間未満である[148]記載の実質的に相同な細胞集団。
[151]倍加時間が約65時間未満である[148]記載の実質的に相同な細胞集団。
[152]倍加時間が約35時間未満である[148]記載の実質的に相同な細胞集団。
[153]低酸素条件が約5%未満の酸素である[148]記載の実質的に相同な細胞集団。
[154]CD49c、CD90を共発現し、低酸素条件下で培養した場合、約144時間未満の倍加時間を有してなり、低酸素条件下で約100細胞/cm2の播種密度で細胞集団供給源を培養する工程を含む方法により形成される、実質的に相同な細胞集団。
[155]CD49c、CD90および少なくとも1つの心臓関連転写因子を共発現する実質的に相同な細胞集団を含有してなる医薬組成物。
[156]CD49c、CD90、テロメラーゼおよび少なくとも1つの心臓関連転写因子を共発現する実質的に相同な細胞集団を含有してなる医薬組成物。
[157]CD49c、CD90、テロメラーゼ、GATA4、Irx4およびNkx2.5を共発現する実質的に相同な細胞集団を含有してなる医薬組成物。
[158]CD49c、CD90、GATA4、Irx4およびNkx2.5を共発現する実質的に相同な細胞集団を含有してなる医薬組成物。
Claims (12)
- a) 骨髄細胞を2〜5%の酸素条件下で50000以上75000細胞/cm 2 未満の播種密度でインキュベートし、細胞が組織培養処理表面に付着し得る場合に付着性コロニー形成単位(CFU)を生じる工程;および
b) 工程a)の後、2〜5%の酸素条件下で2500細胞/cm2未満の播種密度で、付着性CFU中で細胞を増殖する工程
を含む方法により骨髄から得られ得る、単離された細胞集団であって、
91%を超える細胞がCD49cおよびCD90細胞表面ポリペプチドを共発現し、単離された細胞集団の細胞が
c) 脳由来神経栄養因子(BDNF);
d) インターロイキン−6(IL-6);
e) 神経成長因子(NGF);および
f) マクロファージケモアトラクタントタンパク質−1(MCP-1)
からなる群より選択される少なくとも1つの栄養因子を発現し、単離された細胞集団の細胞がポリペプチドCD45を発現せず、該細胞集団が30回の細胞倍加後に30時間以下の倍加時間を維持する、単離された細胞集団。 - 骨髄がヒト骨髄である請求項1記載の単離された細胞集団。
- 酸素条件が5%の酸素である請求項1または2記載の単離された細胞集団。
- 工程b)の播種密度が1000細胞/cm2未満である、請求項1〜3いずれか記載の単離された細胞集団。
- 工程b)の播種密度が100細胞/cm 2 未満である、請求項4記載の単離された細胞集団。
- 単離された細胞集団の細胞が
a) 脳由来神経栄養因子(BDNF);
b) インターロイキン−6(IL-6);
c) 神経成長因子(NGF);および
d) マクロファージケモアトラクタントタンパク質−1(MCP-1)
からなる群より選ばれる少なくとも3つの栄養因子を発現する、請求項1〜5いずれか記載の単離された細胞集団。 - 単離された細胞集団の細胞が、18s rRNAの106転写産物の発現に対して、
a) 0〜100転写産物;
b) 0〜1000転写産物;
c) 0〜1500転写産物;
d) 0〜2000転写産物;および
e) 0〜3000転写産物
からなる群より選択される数のP53の転写産物をさらに発現する、請求項1〜6いずれか記載の単離された細胞集団。 - 単離された細胞集団の細胞が、18s rRNAの106転写産物の発現に対して、
a) 0〜100転写産物;
b) 0〜500転写産物;
c) 0〜1000転写産物;
d) 0〜5000転写産物;
e) 0〜10000転写産物;
f) 0〜15000転写産物;および
g) 0〜20000転写産物
からなる群より選択される数のP21の転写産物をさらに発現する、請求項1〜7いずれか記載の単離された細胞集団。 - 30回の集団倍加よりも長くインビトロで培養された請求項1〜8いずれか記載の単離された細胞集団。
- 40回の集団倍加よりも長くインビトロで培養された請求項1〜8いずれか記載の単離された細胞集団。
- 50回の集団倍加よりも長くインビトロで培養された請求項1〜8いずれか記載の単離された細胞集団。
- 請求項1〜11いずれか記載の単離された細胞集団を含む医薬組成物。
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