ES2690199T3 - Uso de células madre para reducir la extravasación de leucocitos - Google Patents
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Abstract
Células (I) para su uso en el tratamiento de la inflamación en un sujeto, en donde las células se seleccionan porque tienen una potencia deseada para uno o más de los siguientes: (1) reducir la extravasación de leucocitos, (2) reducir la adhesión de los leucocitos al endotelio vascular o a células endoteliales aisladas, (3) reducir la expresión de Fut-7 en leucocitos, (4) reducir la expresión de CD15s en un leucocito, siendo dichas células (I) células no embrionarias y no germinales que expresan uno o más de oct4, telomerasa, rex-1 o rox-1 y/o pueden diferenciarse en tipos celulares de al menos dos de las capas germinales endodérmicas, ectodérmicas y mesodérmicas y en donde, antes de la administración de las células (I) al sujeto, las células (I) se evalúan y seleccionan por tener la potencia deseada.
Description
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tejidos mesodérmicos, incluyendo músculo, hueso, cartílago, grasa y tendón. Existe una cantidad considerable de referencias bibliográficas acerca de estas células. Véanse, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos n.º 5.486.389; 5.827.735; 5.811.094; 5.736.396; 5.837.539; 5.837.670; y 5.827.740. Véase también Pittenger, M. et al, Science, 284:143-147 (1999).
Otro ejemplo de una célula madre adulta es las células madre adultas procedentes de tejido adiposo (ADSC) que se han aislado de grasa, normalmente mediante liposucción, seguido de la liberación de las ADSC usando colagenasa. Las ADSC son en muchos aspectos similares a las MSC procedentes de médula ósea, salvo por que es posible aislar muchas más células de la grasa. Se ha comunicado que estas células se diferencian en hueso, grasa, músculo, cartílago y neuronas. Se ha descrito un método de aislamiento en el documento U.S. 2005/0153442.
Otras células madre que se conocen en la técnica incluyen las células madre gastrointestinales, las células madre epidérmicas y las células madre hepáticas, que también se han denominado "ovalocitos" (Potten, C., et al., Trans R Soc Lond B Biol Sci, 353:821-830 (1998), Watt, F., Trans R Soc Lond B Biol Sci, 353:831 (1997); Alison et al., Hepatology, 29:678-683 (1998).
Otras células no embrionarias de las que se ha informado que son capaces de diferenciarse en tipos celulares de más de una capa germinal embrionaria incluyen, pero sin limitación, células de la sangre del cordón umbilical (véase la Publicación de los Estados Unidos n.º 2002/0164794), placenta (véase la Publicación de los Estados Unidos n.º 2003/0181269, matriz del cordón umbilical (Mitchell, K.E. et al., Stem Cells, 21:50-60 (2003)), células madre similares a embrionarias pequeñas (Kucia, M. et al., J Physiol Pharmacol, 57 Supl 5:5-18 (2006)), células madre de fluido amniótico (Atala, A., J Tissue Regen Med, 1:83-96 (2007)), precursores procedentes de la piel (Toma et al., Nat Cell Biol, 3:778-784 (2001)) y médula ósea (véanse las Publicaciones de los Estados Unidos n.º 2003/0059414 y 2006/0147246).
Estrategias para reprogramar células somáticas, descritas en el presente documento exclusivamente para animales no humanos
Se han empleado varias estrategias diferentes, tales como trasplante nuclear, fusión celular y reprogramación inducida por cultivo para inducir la conversión de células diferenciadas a un estado embrionario. La transferencia nuclear implica la inyección de un núcleo somático en un ovocito desnucleado, que, tras transferirse a una madre subrogada, puede producir un clon ("clonación reproductiva") o, tras su explante en cultivo, puede dar lugar a células madre embrionarias (ES) genéticamente emparejadas ("transferencia nuclear de célula somática", SCNT). La fusión de células somáticas con células ES da como resultado la generación de híbridos que muestran todas las características de las células ES pluripotentes. El explante de células somáticas en cultivo permite seleccionar líneas celulares inmortales que pueden ser pluripotentes o multipotentes. En la actualidad, las células madre espermatogoniales son la única fuente de células pluripotentes que pueden proceder de animales postnatales. La transducción de células somáticas con factores definidos puede iniciar la reprogramación en un estado pluripotente. Se han revisado exhaustivamente estas estrategias experimentales (Hochedlinger y Jaenisch, Nature, 441:10611067 (2006) y Yamanaka, S., Cell Stem Cell, 1:39-49 (2007)).
Transferencia nuclear, descrita en el presente documento exclusivamente para animales no humanos,
El trasplante nuclear (NT), también citado como transferencia nuclear de células somáticas (SCNT), indica la introducción de un núcleo de una célula somática donante en un ovocito desnucleado para generar un animal clonado, tal como la oveja Dolly (Wilmut et al., Nature, 385:810-813 (1997). La generación de animales vivos mediante NT demostró que el estado epigenético de las células somáticas, incluyendo el de las células diferenciadas terminalmente, aunque es estable, no está fijado de manera irreversible, sino que puede reprogramarse en un estado embrionario que es capaz de dirigir el desarrollo de un nuevo organismo. Además de proporcionar una excitante estrategia experimental para aclarar los mecanismos epigenéticos básicos implicados en el desarrollo embrionario y las enfermedades, la tecnología de clonación nuclear tiene un interés potencial para la medicina de trasplantes específicos para un paciente.
Fusión de células somáticas y células madre embrionarias, descritas en el presente documento exclusivamente para animales no humanos
La reprogramación epigenética de un núcleo somático hasta un estado no diferenciado se ha demostrado en híbridos murinos producidos mediante la fusión de células embrionarias con células somáticas. Los híbridos entre diversas células somáticas y células de carcinoma embrionarias (Solter, D., Nat Rev Genet, 7:319-327 (2006), células germinales embrionarias (EG) o ES (Zwaka y Thomson, Development, 132:227-233 (2005)) comparten diversas características con las células embrionarias progenitoras, lo que indica que el fenotipo multipotente es dominante en dichos productos de fusión. Al igual que con ratones (Tada et al., Curr Biol, 11:1553-1558 (2001)), las células ES humanas tienen el potencial de reprogramar los núcleos somáticos tras la fusión (Cowan et al., Science, 309:1369-1373(2005)); Yu et al., Science, 318:1917-1920 (2006)). La activación de marcadores de pluripotencia silentes, tales como Oct4 o la reactivación del cromosoma somático X inactivo proporcionó pruebas moleculares para la reprogramación del genoma somático en las células híbridas. Se ha sugerido que la replicación del ADN es
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Exp Hematol, 29:543-56 (2001); Reyes, M. y C.M. Verfaillie, Ann N Y Acad Sci, 938:231-233 (2001); Jiang, Y. et al., Exp Hematol, 30896-904 (2002); y (Jiang, Y. et al., Nature, 418:41-9. (2002)).
Las MAPC humanas se describen en la Patente de los Estados Unidos 7.015.037 y en la Solicitud de los Estados Unidos n.º 10/467.963. Se han identificado MAPC en otros mamíferos. Las MAPC murinas, por ejemplo, también se describen en la Patente de los Estados Unidos 7.015.037 y en la Solicitud de los Estados Unidos n.º 10/467.963. También se describen MAPC de rata en la Solicitud de los Estados Unidos n.º 10/467.963.
Aislamiento y crecimiento de MAPC
Se conocen en la técnica métodos para el aislamiento de MAPC. Véase, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos 7.015.037 y la Solicitud de los Estados Unidos n.º 10/467.963. Pueden aislarse MAPC de múltiples fuentes, incluyendo, pero sin limitación, médula ósea, placenta, cordón umbilical y sangre del cordón, músculo, cerebro, hígado, médula espinal, sangre o piel. Es posible, por lo tanto, obtener aspirados de médula ósea, cerebro o biopsias de hígado y otros órganos y aislar las células usando técnicas de selección positiva o negativa disponibles para los expertos en la materia, basándose en los genes que se expresan (o no se expresan) en estas células (por ejemplo, mediante ensayos funcionales o morfológicos, tales como los divulgados en las solicitudes anteriormente citadas).
MAPC de médula ósea humana, tal como se describe en la Patente de los Estados Unidos 7.015.037
Las MAPC no expresan el antígeno común de leucocitos, CD45 o la glucoforina A (Gly-A) específica de eritroblastos. La población mixta de células se sometió a una separación de Ficoll Hypaque. Después, se sometió a las células a selección negativa usando anticuerpos anti-CD45 y anti-Gly-A, agotando la población de células CD45+ y Gly-A+ y después se recuperó aproximadamente el 0,1% restante de células mononucleares de médula ósea. Las células también pueden sembrarse en pocillos recubiertos con fibronectina y se cultivaron como se describe más adelante durante 2-4 semanas para agotar la población de células CD45+ y Gly-A+. En cultivos de células de médula ósea adherentes, muchas células estromales adherentes sufren senescencia replicativa aproximadamente en la duplicación 30 y continúa expandiéndose una población homogénea de células y mantiene largos telómeros.
Como alternativa, puede usarse selección positiva para aislar células mediante una combinación de marcadores específicos para células. Se encuentran disponibles técnicas de selección tanto positiva como negativa para los expertos en la materia y también se encuentran disponibles numerosos anticuerpos monoclonales y policlonales para selección negativa (véase, por ejemplo, Leukocyte Typing V, Schlossman, et al., Eds. (1995) Oxford University Press) y se encuentran disponibles comercialmente de diversas fuentes.
También se han descrito técnicas para la separación de células de mamífero de una mezcla de poblaciones celulares por Schwartz et al., en la Patente de los Estados Unidos n.º 5.759.793 (separación magnética), Basch et al., 1983 (cromatografía de inmunoafinidad) y Wysocki y Sato, 1978 (separación celular activada por fluorescencia).
Cultivo de MAPC como se describe en el documento U.S. 7.015.037
Las MAPC aisladas y descritas en el presente documento pueden cultivarse usando los métodos divulgados en el presente documento y en la Patente de los Estados Unidos 7.015.037.
Las células pueden cultivarse en medio de cultivo bajo en suero o asérico. El medio asérico usado para cultivar las MAPC se describe en la Patente de los Estados Unidos 7.015.037. Se han cultivado diversas células en medio asérico o bajo en suero. En este caso, el medio se complementa con uno o más factores de crecimiento. Los factores de crecimiento comúnmente usados incluyen, pero sin limitación, la proteína morfogenética ósea, el factor de crecimiento de fibroblastos básico, el factor de crecimiento derivado de plaquetas y el factor de crecimiento epidérmico. Véanse, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos n.º 7.169.610; 7.109.032; 7.037.721; 6.617.161; 6.617.159; 6.372.210; 6.224.860; 6.037.174; 5.908.782; 5.766.951; 5.397.706; y 4.657.866.
Métodos de cultivo adicionales
En experimentos adicionales, la densidad a la que se cultivan las MAPC puede variar de aproximadamente 100 células/cm2 o aproximadamente 150 células/cm2 a aproximadamente 10.000 células/cm2, incluyendo de aproximadamente 200 células/cm2 a aproximadamente 1500 células/cm2 o aproximadamente 2000 células/cm2. La densidad puede cambiar entre especies. Además, la densidad óptima puede variar dependiendo de las condiciones de cultivo y la fuente de las células. Se encuentra dentro de las capacidades de una persona normalmente versada en la materia la determinación de la densidad óptima para un conjunto dado de condiciones de cultivo y células.
También, pueden usarse en cualquier momento durante el aislamiento, el crecimiento y la diferenciación de las MAPC en cultivo concentraciones de oxígeno atmosférico de menos de aproximadamente el 10%, incluyendo aproximadamente un 1-5% y, especialmente un 3-5%.
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Las células se aíslan de un donante de médula cualificado que se ha sometido a los requisitos de ensayo específicos para determinar que un producto celular que se obtiene de este donante podría ser seguro para su uso en una situación clínica. Las células mononucleares se aíslan usando un procedimiento manual o automatizado. Estas células mononucleares se colocan en cultivo, permitiendo que las células se adhieran a la superficie tratada de un vaso de cultivo celular. Se deja que las células MAPC se expandan sobre la superficie tratada, produciéndose los cambios de medio en el día 2 y en el día 4. En el día 6, se retiran las células del sustrato tratado por medios mecánicos o enzimáticos y se vuelven a sembrar en otra superficie tratada de un vaso de cultivo. En los días 8 y 10, se retiran las células de la superficie tratada como en el caso anterior y se vuelven a sembrar. En el día 13, se retiran las células de la superficie tratada, se lavan y se combinan con un material crioprotector y se congelan, en última instancia, en nitrógeno líquido. Después de que las células hayan estado congeladas durante al menos una semana, se retira una alícuota de las células y se evalúa su potencia, identidad, esterilidad y otras pruebas para determinar la utilidad del banco de células. Después, pueden usarse las células de este banco descongelándolas, poniéndolas en cultivo o usándolas según se descongelan para tratar las potenciales indicaciones.
Otro uso es un ensayo diagnóstico de eficacia y de efecto clínico beneficioso después de la administración de las células. Dependiendo de la indicación, puede haber disponibilidad de biomarcadores para su evaluación. Por ejemplo, los niveles elevados de proteína C-reactiva se asocian con una respuesta inflamatoria aguda. Se pueden controlar los niveles de CRP para determinar efectos clínicos beneficiosos.
Un uso adicional es evaluar la eficacia de la célula para lograr cualquiera de los resultados anteriores en forma de un diagnóstico antes del tratamiento que antecede a la administración de las células a un sujeto.
La divulgación abarca métodos para producir células con una potencia aumentada, tal como se describen en el presente documento. Por consiguiente, la divulgación abarca métodos para identificar compuestos que aumentan la capacidad de la célula para tener cualquiera de los efectos descritos en el presente documento, exponiendo a las células a un compuesto y evaluando la capacidad de las células para lograr el efecto a cualquier nivel deseado.
Composiciones
La divulgación también se refiere a poblaciones de células con potencias específicas para lograr cualquiera de los efectos descritos en el presente documento (es decir, inflamación, extravasación, adhesión, reducción de la activación de leucocitos, etc.). Como se ha descrito anteriormente, estas poblaciones se establecen seleccionando células que tengan la potencia deseada. Estas poblaciones se usan para preparar otras composiciones, por ejemplo, un banco de células que comprende poblaciones con potencias específicas deseadas y composiciones farmacéuticas que contienen una población de células con una potencia deseada.
Ejemplos
MultiStem® es la denominación comercial para la preparación de células MAPC usada en los procedimientos experimentales descritos en este ejemplo.
Ejemplo I
La hipótesis inicial de este ejemplo es que MultiStem se asocia con la expresión limitante de CD15s en la superficie celular en células inflamatorias. La figura 2 muestra un diagrama de la hipotética señalización cruzada entre MultiStem y las células diana.
La figura 3 muestra una evaluación de la señalización cruzada entre MultiStem y células mononucleares de sangre periférica en placas Transwell permeables, de tal forma que las dos poblaciones de células se encuentran físicamente separadas. Se permite que se produzca el intercambio de factores solubles a través del soporte de filtro semipermeable. Después, puede recogerse limpiamente cada población, sin contaminación. Las células polinucleares periféricas se colocaron en el compartimento superior y se activaron con anticuerpos para CD3 y CD28. En la parte inferior de la placa de cultivo, se cultivaron MultiStem adherentes. Después de tres días en cultivo, se recogió por separado cada población de células, ya fuese para el aislamiento de ARN y el análisis por micromatriz
o para análisis FACS.
La figura 4 muestra una comparación del perfil de expresión génica usando análisis por micromatriz para células mononucleares de sangre periférica activadas que se cultivaron con o sin MultiStem. Usando análisis de micromatrices, se compararon los perfiles de expresión génica en PBMC activadas que o bien se cultivaron junto con MultiStem (condición n.º 5, figura 2) o se cultivaron en ausencia de MultiStem (condición n.º 2, figura 2). La gráfica representa los niveles de expresión de genes individuales. En rojo se resaltan los genes que tienen una expresión diferencial de más de factor 5 entre las dos poblaciones de ensayo. Se observó que un total de 43 genes se expresaban de manera diferencial en las PBMC activadas cuando se cultivaron junto con MultiStem. Se expresaron siete genes a mayores niveles en los linfocitos T activados (región superior izquierda) y 36 genes se encontraban regulados positivamente en los linfocitos T activados cultivados con MultiStem (área inferior derecha).
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