JP4504685B2 - 線形光学表面構造を用いた導波モード共鳴フィルターバイオセンサー - Google Patents
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Description
本発明の1つの態様として、サブ波長構造化表面(SWS)を用いて、特異的結合物質、結合パートナー、またはその両方のような、生体材料の相互作用を高感度で追跡できる特定の波長において、敏感な光学共鳴反射を作成した。色測定共鳴回折格子表面は、特異的結合物質の表面結合のプラットフォームとして作用する。
1またはそれ以上の特異的結合物質は、例えば、物理的吸着または化学結合により、1次元または2次元格子または存在する場合には被覆層に固定化される。特異的結合物質は、例えば、核酸、ポリペプチド、抗原、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、単鎖抗体(scFv)、F(ab)フラグメント、F(ab’)2フラグメント、Fvフラグメント、小有機分子、細胞、ウイルス、バクテリア、ポリマー、ペプチド溶液、1本鎖または2本鎖DNA溶液、RNA溶液、コンビナトリアルケミカルライブラリーからの化合物を含む溶液、または生物学的サンプルでもよい。生物学的サンプルは、例えば、血液、血漿、血清、胃腸分泌物、組織または腫瘍のホモジネート、滑液、便、唾液、痰、嚢胞液、羊水、脳脊椎液、腹膜液、肺洗浄液、精液、リンパ液、涙、または前立腺液でもよい。
特異的結合物質がすすぎ工程により洗い流されないように、そして試験サンプル中の結合パートナーへの結合がバイオセンサー表面により妨げられないように、バイオセンサーへの1またはそれ以上の結合物質の固定化が行われる。種々の型のミクロアレイおよびバイオセンサーに用いるためのガラス等への特異的結合物質の共有結合のために、いくつかの異なる型の表面化学方策が実行されてきた。これらの同じ方法は、本発明のバイオセンサーに容易に適用することができる。1またはそれ以上の特異的結合物質の結合のための正しい官能基を含むようにするバイオセンサーの表面調製は、バイオセンサー製造工程の不可欠な部分である。
本発明の他の態様は、表面−レリーフボリューム回折構造を含むバイオセンサー(SRVDバイオセンサー)である。SRVDバイオセンサーは、光学波長の広周波数帯で照らされたときに光学波長の特定の狭周波数帯で優先的に反射する表面を有する。特異的結合物質および/または結合パートナーがSRVDバイオセンサー上で固定化される場合、反射した光の波長が変位する。薄膜干渉フィルタおよびブラッグ反射体のような1次元表面は、広周波数帯励起源からの狭い範囲の反射したまたは透過した波長を選択できるが、その上面への特異的結合物質および/または結合パートナーのようなさらなる材料の堆積は、共鳴波長よりもむしろ共鳴線幅の変化をもたらすのみである。対照的に、SRVDバイオセンサーは、表面への特異的結合物質および/または結合パートナーのような材料の添加により反射した波長を変化させる能力を有する。
本発明のSWSまたはSRVDバイオセンサーは、例えば、液体収容容器の底面の内側表面を含むことができる。液体収容容器は、例えば、ミクロタイタープレートウェル、試験管、ペトリ皿、またはミクロ流体チャネルでもよい。この発明の1つの態様は、いずれの型のミクロタイタープレートにも取り込まれるSWSまたはSRVDバイオセンサーである。例えば、SWSバイオセンサーまたはSRVDバイオセンサーは、図10に示すように、共鳴反射表面上に反応容器の壁を組み立てることによりミクロタイタープレートの底面に取り込むことができ、各々の反応「スポット」は別個の試験サンプルに暴露できる。従って、各々の個々のミクロタイタープレートウェルは、個別の反応容器として作用することができる。個別の化学反応は、それ故、反応液と混ざり合うことなく近接のウェルの内側で起こることができ、化学的に別個の試験溶液が個々のウェルに適用できる。
例えば、約1mm2から約5mm2の、好ましくは約3×3mm2以下の、いずれの数のバイオセンサーも、96、384、または1536ウェルミクロタイタープレート等のミクロタイタープレートのウェルのような個別の液体収容容器にバイオセンサーを同時に浸漬することができる保持具に、配置することができる。例えば、図11を参照のこと。バイオセンサーの各々は、複数の別個の位置を含むことができる。保持具は、保持具に結合した1またはそれ以上のバイオセンサーを有し、各々の個々のバイオセンサーを個別の液体収容容器に入れることができるようになる。保持具は、プラスチック、エポキシまたは金属を含むことができる。例えば、50、96、384、または1,000、または1,536個のバイオセンサーが保持具に配置でき、ここでは各々のバイオセンサーは、25、100、500、または1,000の別個の位置を有する。例として、96個のバイオセンサーが保持具に結合し、各々のバイオセンサーが100個の別個の位置を含むところでは、9600個の生化学的アッセイが同時に実行できる。
本発明のSWSおよびSRVDバイオセンサーは、1または多数の特異的結合物質/結合パートナー相互作用を並行して調べるために用いることができる。1またはそれ以上の特異的結合物質のそれぞれの結合パートナーへの結合は、ラベルを用いることなく、表面に固定化された1またはそれ以上の特異的結合物質を有するSWSまたはSRVDバイオセンサーに、1またはそれ以上の結合パートナーを適用することにより、検出することができる。SWSバイオセンサーは、光で照らされ、反射した光の波長の最大値、または透過した光の波長の最小値がバイオセンサーから検出される。1またはそれ以上の特異的結合物質がそれぞれの結合パートナーに結合した場合、反射した光の波長は、1またはそれ以上の特異的結合物質がそれぞれの結合パートナーに結合しなかった場合の状態と比較して、変位する。SWSバイオセンサーが1またはそれ以上の特異的結合物質を含む別個の位置のアレイで被覆されている場合、反射した光の波長の最大値または透過した光の波長の最小値がバイオセンサーの各々の別個の位置から検出される。
任意のバイオセンサー構造は、バイオセンサーアレイを、バイオセンサーの個々の別個の位置からの結合パートナーを選択的に引きつけ、またははねつけることがさらにできるようにする。この分野でよく知られているように、起電力は、電場におかれている核酸およびアミノ酸のような生物学的分子に適用することができる。これらの分子は電気的に陰性であるので、これらは正に荷電した電極に引きつけられ、負に荷電した電極により反発を受ける。
検出システムは、本発明のバイオセンサー、光をバイオセンサーに導く光源、およびバイオセンサーから反射した光を検出する検出器を含むことができる。1つの態様として、決められた閾値を超える正の結果のみが検出の引き金となるようにフィルタの適用により読みとり装置を単純化できる。
本発明の検出システムは、バイオセンサー表面の平行化された白色光照射および反射したビームの共鳴ピークの光学的分光学測定に基づく。バイオセンサー表面の分子結合は、ピーク波長の値の変位により示される一方、波長の増加は、分子吸着の増加に対応する。
本発明のバイオセンサーは、多重モードファイバー光学プローブの先端に存在することができる。このファイバー光学プローブは、例えば、心臓動脈疾患、癌、炎症、および敗血症のような疾患および症状のための生体マーカーのin vivoでの検出を可能にする。(例えば、数百の格子周期を含む)単一のバイオセンサー素子は、ファイバー光学プローブの先端に加工することができ、またはガラス基板から加工してファイバー光学プローブの先端に結合することができる。図17を参照のこと。単一のファイバーが、照射を提供し、反射したシグナルの共鳴を測定するために用いられる。
バイオセンサーの感度は、材料がバイオセンサー表面に結合するときの共鳴ピーク位置の変位により決定される。スペクトルのノイズの固有値のために、分析曲線のよく規定される転換点(即ちピーク)を決定する工程を用いることが好ましい。さらに、分析表現に対応するピークは、サブサンプリング間隔の精度より大きく決定されることが好ましく、より大きな感度を提供できる。
i=1、2、3、...n、に対して、xiおよびyi
を選択することを含むことができ、ここで、xiは、色測定共鳴回折格子表面に結合した1またはそれ以上の特異的結合物質の第1の反射率スペクトルを含む第1の測定値であり、yiは、複数の結合パートナーが1またはそれ以上の特異的結合物質を含む色測定共鳴回折格子表面に適用された後の1またはそれ以上の特異的結合物質の第2の反射率スペクトルを含む第2の測定値であり、nは、採取された測定値の全数量である。
すべてのi≠kに対して、(yk>=yi)
となるような最大値ykを決定することを含むことができる。
(2w+1)ビンの曲線適合領域を規定すること、ここでwは、あらかじめ決められた正確な値であり;
(xi,k−w<=i<=k+w)を抽出すること;および
(yi,k−w<=i<=k+w)を抽出すること;
を含むことができる。曲線適合処理は、曲線適合領域周囲の曲線を適合させることにより行われ、ここで曲線適合処理は、共鳴反射率データに含まれたあらかじめ決められた量の固有のノイズを除去する。曲線適合処理は、例えば、
gi=lnyiを計算すること;
2次多項式適合をgiに行い、(xi,k−w<=i<=k+w)で規定されるg’iを得ること;
2次多項式適合から、(ax2+bx+c)の係数a,bおよびcを決定すること;および
y’i=eg’iを計算すること;
を含むことができる。最大共鳴ピークの位置は、適合した曲線上で決定され、これには、例えば、最大共鳴ピークの位置(xp=(−b)/2a)を決定することを含むことができる。最大共鳴ピークの値が決定され、ここで最大共鳴ピークの値は、1またはそれ以上の結合パートナーへの1またはそれ以上の特異的結合物質の生体分子の結合量を同定するために用いられる。最大共鳴ピークの値は、例えば、y’pにおけるxpの値を決定することを含むことができる。
バイオセンサー加工の例は、プラズマ増強化学気相蒸着(PECVD)による窒化ケイ素の薄層(180nm)で被覆された平面ガラス基材から始まる。
SRVDバイオセンサーは、ビニルに金属マスター板を打ち抜くことにより5つの円形分散格子ホログラムを作ることにより作成した。円形ホログラムは切り出され、ガラスのスライドにのり付けされた。スライドは、1000オングストロームのアルミニウムで被覆された。空気中での格子の共鳴波長は〜380nmであり、それ故、反射した色は見られない。格子が水で被覆される場合、薄い青い反射が観察される。格子が液体で被覆されている間、または特異的結合物質および/または結合パートナーが構造を被覆する場合、反射した波長変位が観察でき測定できる。
生体材料がその表面に吸着したときに引き起こされる反射した波長の変位を測定することにより、共鳴格子構造がバイオセンサーとして使用することができるという概念を論証するために、図1に示した構造がコンピュータによりモデル化された。論証の目的のために、選択された基材はガラスである(n基板=1.50)。格子は、510nmの周期、および56.2%の充填率(即ち、表面の56.2%が窒化ケイ素四辺で被覆される一方、残りは四辺の間の領域である)の窒化ケイ素四辺(t2=180nm、n2=2.01、κ2=0.001)の2次元パターンである。窒化ケイ素四辺の間の領域は、低屈折率材料により満たされている。同じ材料がまた四辺を被覆し、均一な平面の上面を提供する。このシミュレーションでは、t2=100nmで窒化ケイ素四辺を被覆するガラス層が選択された(n1=1.40)。生体材料の堆積によるこの構造の反射した波長の効果を観察するために、種々の厚さのタンパク質(nbio=1.5)がガラス被覆層上に添加された。
本発明の他の態様として、図30に示されたバイオセンサー構造は、コンピュータによりモデル化された。例示の目的として、選択された基板は、窒化ケイ素、硫化亜鉛、酸化タンタル、または2酸化チタンのような高屈折率材料の層で被覆されたn基板=1.454のガラスであった。この場合、窒化ケイ素(t3=90nm,n3=2.02)を用いた。格子は、510nmの周期、および56.2%の充填率(即ち、表面の56.2%がフォトレジスト四辺で被覆されている一方、残りが四辺の間の領域である)のフォトレジスト四辺(t2=90nm、n2=1.625)の2次元パターンである。フォトレジスト四辺間の領域は、ガラス、プラスチック、またはエポキシのような低屈折率材料で満たされている。同じ材料がまた四辺の被覆し、均一な平面の上面を提供する。このシミュレーションでは、t2=100nmでフォトレジスト四辺を被覆するガラス層が選択された。特異的結合物質の堆積によるこの構造の反射した波長への効果を観察するために、種々の厚さのタンパク質(nbio=1.5)が、ガラス被覆層上に添加された。
反射した共鳴を検出するために、図33に示すように、直径400マイクロメーターのファイバー光学装置および平行レンズを通じてバイオセンサー表面の直径〜1mmの領域に、白色光源を照射することができる。より小さいかまたはより大きい範囲が、照射装置および異なるレンズの使用を通じて採取されうる。6つの検出ファイバの群が、分光計(オーシャンオプティクス、ダニーディン、フロリダ州)による分析のための反射した光を集めるために、照射ファイバーのまわりに束にされる。例えば、分光計は、サンプリングビン間の解像度が〜0.14nmで、800nmの波長で中心におくことができる。分光計は、各々の測定で25−75ミリ秒間反射したシグナルを積算する。バイオセンサーは、バイオセンサー表面の異なる領域が正方形に位置できるように、x−y作動ステージに設置される。
図34に、実施例5に記載された装置を用いた図1に示すようなバイオセンサーから採取された共鳴反射率スペクトルを示す。共鳴の波長(λピーク=772.5nm)を、コンピュータモデルにより予測された共鳴波長(λピーク=781nm)と比較し、測定された反射率効率(51%)は、予測された効率(70%)に匹敵するものである。測定された特徴と予測された特徴との最も大きな不一致は、共鳴ピークの線幅である。共鳴の半最大値における測定された完全幅(FWHM)は6nmである一方、予測されたFWHMは1.5nmである。示されるように、測定された大きなFWHMの主な原因は、照射光学装置の平行化であり、これは容易に訂正することができる。
実施例6に示された検出実験が、液体溶液の屈折率のわずかな違いを測定するバイオセンサーの能力を示す一方、バイオセンサーは、バイオセンサー表面に化学的に結合する特異的結合物質および結合パートナーを測定することを意図する。その表面の生体分子を定量するバイオセンサーの能力を示すために、種々の濃度でPBSに溶解させたBSAの滴を、図1に示すようなバイオセンサーに適用した。3μlの滴が空気中で乾燥され、直径〜2mmの領域に分配された少量のBSAを置いた。各々のバイオセンサー位置のピーク共鳴波長は、滴の堆積の前後で測定され、ピーク波長変位が記録された。図37を参照のこと。
以下のプロトコルを色測定共鳴反射バイオセンサーに用い、アミン官能基で表面を活性化した。アミン基は、いくつかの型のリンカー分子のこれに続く共有結合のための多目的表面として使用することができる。
アミン被覆バイオセンサーをPBS(pH8.0)で3回洗浄する。PBSバッファー(pH8)中、濃度0.5mg/mlで、スルホ−サクシニミジル−6−(ビオチンアミド)ヘキサノエート(スルホ−NHS−LC−ビオチン、ピアス、ロックフォード、イリノイ州)溶液を調製する。2mlのスルホ−NHS−LC−ビオチン溶液を、各々のアミン被覆バイオセンサーに添加し、室温で30分間インキュベートする。バイオセンサーをPBS(pH8.0)で3回洗浄する。スルホ−NHS−LC−ビオチンリンカーは、556.58の分子量および22.4Åの長さを有する。得られたバイオセンサーは、アビジンまたはストレプトアビジン分子を補足するために用いることができる。
0.1Mリン酸ナトリウム、0.05%アジドナトリウム、0.1%シアノボロハイドレートナトリウム中2.5%グルタルアルデヒド溶液、pH7.0、を調製する。2mlのスルホ−NHS−LC−ビオチン溶液を、各々のアミン被覆バイオセンサーに添加し、室温で30分間インキュベートする。バイオセンサーをPBS(pH7.0)で3回洗浄する。グルタルアルデヒドリンカーは、100.11の分子量を有する。得られたバイオセンサーは、タンパク質および他のアミン含有分子を結合するために用いることができる。反応は、シッフ塩基の形成を通じて進行し、これに続く還元性アミノ化により安定な2級アミン結合が形成される。1つの実験では、本発明者らにより作成された被覆されたアルデヒドスライドを市販のアルデヒドスライド(セルアソシエイト)と比較した場合、本発明者らにより作成されたスライドでは、ストレプトアビジンおよび抗−ウサギIgGの10倍高い結合が観察された。
炭酸ナトリウムバッファー(pH8.5)中25mMのN,N’−ジサクシニミジルカーボネート(DSC、シグマケミカルカンパニー、セントルイス、ミズーリ州)を調製した。2mlのDSC溶液を各々のアミン被覆バイオセンサーに添加し、室温で2時間インキュベートした。バイオセンサーをPBS(pH8.5)で3回洗浄した。DSCリンカーは、256.17の分子量を有する。得られたバイオセンサーは、ヒドロキシル−またはアミン−含有分子を結合するために用いることができる。このリンカーは、入手可能な最も小さい均一2官能性NHSエステル架橋剤の1つである。
生化学的結合の検出の最初の実証として、ビオチンリンカー分子の結合に続いて実施例8に記載されたアミノ表面成分での活性化により調製されたバイオセンサーでのアッセイを行った。ビオチンリンカーを用いて、PBS中濃度50μl/mlのストレプトアビジン溶液に室温で2−4時間暴露することによりストレプトアビジンレセプター分子を表面に共有結合させた。ストレプトアビジンレセプターは、いずれのビオチン化タンパク質をもバイオセンサー表面に結合させる能力がある。この例として、リン酸バッファー溶液(PBS)中3μl滴のビオチン化抗−ヒトIgGを、200μg/mlの濃度でバイオセンサー表面の4つの個別の位置に堆積させた。溶液は、PBSで完全に洗い流す前に60分間バイオセンサー上でインキュベートされた。4つの位置のピーク共鳴波長は、ビオチン活性化の後、ストレプトアビジンレセプターの適用後、およびah−IgG結合の後、測定された。図37は、ストレプトアビジンおよびah−IgG両方の添加が、共鳴波長の明確な測定可能な増加を生じることを示す。
ビオチンレセプター層によるストレプトアビジンの結合を検出するために、一連のアッセイを行った。バイオセンサーは、前述したように、まずアミノ成分により活性化し、その後NHS−ビオチンリンカー層を結合した。次に、PBS中3μl滴のストレプトアビジンを種々の濃度でバイオセンサーに適用した。滴は、PBSで完全に洗浄し、DI水で洗い流す前に、30分間バイオセンサー表面でインキュベートされた。ピーク共鳴波長を、ストレプトアビジン結合の前後で測定し、図38に共鳴波長変位を示す。ピーク波長とストレプトアビジン濃度の間に直線関係が観察され、この場合測定された最低のストレプトアビジン濃度は、0.2μg/mlであった。この濃度は、3.3nMのモル濃度に相当する。
タンパク質−タンパク質相互作用の検出を実証するためにアッセイを行った。前述したように、バイオセンサーはアミノ成分およびNHS−リンカー層で活性化した。室温で60分間PBS中濃度50μg/ml溶液にバイオセンサーを暴露することにより、ヤギ抗−ビオチン抗体レセプター層をビオチンリンカーに結合し、その後PBSで完全に洗浄し、DI水で洗い流した。非特異的タンパク質とバイオセンサー表面に結合していないビオチンとの相互作用を防ぐために、バイオセンサー表面を、PBS中1%ウシ血清アルブミン(BSA)溶液に30分間暴露した。この工程の目的は、望まないタンパク質をバイオセンサーと相互作用することから「遮蔽」することである。図39に示され、誘発されるピーク波長の増加により示されるように、相当量のBSAがレセプター層に取り込まれる。遮蔽に続き、3μl滴の種々の濃度の抗−ヤギIgGを、バイオセンサー表面の個別の位置に適用した。滴は、DI水で完全に洗い流される前に30分間インキュベートされた。バイオセンサーのピーク共鳴波長を、遮蔽前、遮蔽後、レセプター層の結合後、および抗−ヤギIgGの検出後に、各々のスポットについて測定した。図39は、10μg/mlの抗−ヤギIgG濃度が容易に測定可能な波長変位を生じさせることを示す。
バイオセンサーアレイプラットフォームの他の応用としては、酵素ラベル、およびその後の発色した色素発生のための酵素特異的基質の相互作用を必要としない、酵素結合イムノソルベントアッセイ(ELISA)を実行する能力にある。図40は、バイオセンサーがインターフェロン−γ(IFN−γ)抗体レセプター分子によりIFN−γを検出するために調製された実験結果を示す。レセプター分子は、SMPTリンカー分子(ピアスケミカルカンパニー、ロックフォード、イリノイ州)によりNH2−活性化バイオセンサー表面に共有結合させた。NH2、SMPT、および抗−ヒトIFN−αレセプター分子の適用によるピーク共鳴波長変位は、図40に示すように、バイオセンサー表面の2つの近接する位置で測定された。2つの位置は、PBS中100μg/mlの濃度の2つの異なるタンパク質溶液に暴露された。第1の位置は、IFN−γに暴露され、これはレセプター分子に結合すると予測される一方、第2のものは、神経成長因子(NGF)に暴露され、これはレセプターに結合しないと予測される。30分間のインキュベーションの後バイオセンサーは、底面から照らすことにより測定され、一方上面は液体に浸漬したままであった。IFN−γに暴露された位置は、0.29nmの波長変位を示す一方、NGFに暴露された位置は、わずか0.14nmの波長変位しか示さなかった。従って、いずれの型の酵素ラベルや発色酵素反応を用いることなしに、バイオセンサーは、異なる型のタンパク質を含む溶液同士を区別することができた。
医薬化合物のスクリーニングと関連する実験的背景における小分子の存在と切断を測定するバイオセンサーの能力を実証するために、キャスパーゼ−3プロテアーゼ阻害剤アッセイを行った。
本発明のバイオセンサーは、液体に浸漬されている間に時間の関数として連続的に問うことができるので、バイオセンサーは、エンドポイント検出実験を実行すること、および生化学反応の動的情報を得ることの両方に利用することができる。例として、単一のバイオセンサー位置が表面に種々の結合パートナーを連続的に添加する過程を通じて連続的に測定される実験結果を、図42に示す。実験を通じて、検出プローブがバイオセンサー基板の背面を通じてバイオセンサーを照らす一方、生化学反応が装置の上面で実行される。添加された試薬が閉じこめられるようにゴムのガスケットにより測定されるバイオセンサー位置のまわりを密封し、バイオセンサー上面がバッファー溶液に浸漬されている間にすべての測定が行われた。初期洗浄の後、バイオセンサーは、NH2およびNHS−ビオチンリンカー分子で活性化された。図42に示すように、いくつかの異なる濃度(1、10、100、1000μg/ml)のヤギα−ビオチン抗体をバイオセンサーに連続的に添加し、ピーク共鳴波長をモニターしながら30分間インキュベートした。最大濃度のα−ビオチンIgGの適用後、いくつかの濃度で(0.1、1、10、および100μg/ml)でのα−ヤギIgGの添加を通じて、タンパク質の第2層をバイオセンサー表面に結合させた。再び、各々の溶液を30分間バイオセンサー上でインキュベートしながら、共鳴ピークを連続的にモニターした。図42は、共鳴ピークが各々のインキュベーション期間の終了時点で大きな波長に如何に変位するかを示す。
本発明のバイオセンサーは、プロテオミクスの応用に用いることができる。バイオセンサーアレイは、例えば、タンパク質またはファージディスプレイライブラリーを含む結合パートナーの混合物を含む試験サンプルに暴露することができ、そしてバイオセンサー表面はすべての結合しなかった材料を除去するために洗い流される。バイオセンサーは、バイオセンサー表面のどの別個の位置が最も大きな結合度合いを有するかを測定するために、また結合した材料の定量的測定を提供するために、光学的に探査される。次に、バイオセンサーは、少量(例えば、<50マイクロリットル)に固定した容積の液体をバイオセンサー表面に接触させる「フローセル」に置かれる。選択されたバイオセンサーアレイの別個の位置のみから結合した材料を溶出するように、1つの電極が荷電される。結合した材料は、フローセル液体内で希釈される。フローセル液体は、バイオセンサー表面からポンプにより除去され、ミクロタイタープレートや他の容器内に保存される。フローセル液体は新しい溶液と置き換えられ、新しいバイオセンサー電極がその結合した結合パートナーを溶出するために荷電される。この工程は、目的とするすべてのバイオセンサーの別個の位置が溶出され、個別の容器に集められるまで繰り返される。試験サンプル液体がタンパク質の混合物を含んでいた場合、個別の容器内のタンパク質内容物は、エレクトロスプレータンデム質量分析計のような技術を用いて分析することができる。サンプル液がファージディスプレイライブラリーを含んでいた場合、個別の容器内のファージクローンは宿主株バクテリアとのインキュベーション、濃縮増幅、および関連するライブラリーDNA配列の分析を通じて同定することができる。
この例は、異なる型の曲線を観察されたデータに適合させて観察することから、得られたいくつかの発見を議論するためのものである。
検定された第1の分析曲線は、以下に与えられる2次多項式である。
SWSバイオセンサーは、その表面に接触する均一な液体の光学密度を検出し、Δn=4×10−5のわずかしか違わない屈折率により液体を区別することができる。2つの遊離の相互作用しないタンパク質を含む溶液は、2つの結合した相互作用するタンパク質を含む溶液とは異なる屈折率を有するので、タンパク質−タンパク質相互作用がいずれの種類の粒子タグや化学ラベルも用いない溶液中で起こる場合、SWSバイオセンサーにより測定できることとなる。
1.リン酸バッファー溶液(PBS)中アビジン、(10μg/ml)
2.PBS中アビジン(10μg/ml)+ウシ血清アルブミン(BSA)(10μg/ml)
3.PBS中アビジン(10μg/ml)+ビオチン化BSA(b−BSA)(10μg/ml)
1次元線形格子表面バイオセンサー構造には、共鳴反射光の波長より短い周期を有する格子が必要とされる(R.Magnusson, およびS.S.Wang,「光学フィルタのための新しい原理」 Appl. Phys. Lett., 61, No. 9, p. 1022, August, 1992; S.Peng およびG.M. Morris,「2次元格子からの共鳴散乱」J. Opt. Soc. Am. A, Vol. 13, No. 5, p. 993, May 1996)。図53に示すように、1次元線形格子表面構造は、高屈折率材料の薄膜により被覆された低屈折率材料から製造した。格子構造は、硬化したエポキシ層にマイクロ複製した。
高屈折率材料を堆積した後、バイオセンサーをアミン官能基により活性化して、種々の2重機能性リンカー分子を既知の配向により表面に結合させた。アミン活性化は、エタノール(アルドリッチ社製)中10%3−アミノプロピルトリエトキシシラン(ピアス社製)溶液に1分間センサーを浸漬することにより行い、その後簡単にエタノールで洗浄した。活性化したセンサーを、10分間70℃で乾燥させた。他の表面活性化分子としては、例えば、COOH、CHO、ポリマー、およびポリ−フェニル−リジンを挙げることができる。
バイオセンサーを照らし、反射シグナルを検出するために用いたシステムの模式図を、図55に示す。反射した共鳴を検出するために、ミクロタイタープレートの底を通じて公称の垂直入射において、直径100マイクロメーターの光ファイバーおよび平行化レンズを通じて、格子表面の直径〜1mmの領域を白色光源で照らした。平行化レンズを通過した後、入射光は線形偏光フィルターを通り、格子線に対して平行または垂直のいずれかに偏光した光のみにより線形格子が励起されるようになる。反射光は、検出プローブに戻る途中で再び偏光フィルターを通る。検出ファイバーは、照射ファイバーと一緒に束ねられ、分光計(オーシャンオプティクス社製)による分析のために反射光が集められる。一連の8つの照射/検出部は、線状に配置され、反射スペクトルがミクロタイターカラムの8つの全てのウェルに同時に集められるようになる。ミクロタイタープレートは、可動台に乗せられ、各々のカラムが連続して配置できるようになる。
ミクロタイタープレートウェルに水がある場合の、p−偏光反射共鳴スペクトルを図56に示す。測定された最大波長値(PWV)は、857nmであり、共鳴ピークの半値幅(FWHM)は、1.8nmである。例えば、六角形格子上に2次元格子穴を用いて作成した構造と比較して、線幅が>3×低い単一の共鳴ピークのみが測定される。最も重要なことに、単一の狭い共鳴ピークの特徴は、96ウェルミクロタイタープレートバイオセンサーの全てのウェルにおいて、均一に得られる。
プラスチックバイオセンサーの操作を示すために、タンパク質−抗体アフィニティアッセイを行った。3つの別個のセンサー表面状態(NH2、NHS−PEG、NHS−PEG−ビオチン)のマトリックスを調製し、7種の濃度のヤギ抗−ビオチンIgG(シグマ社製)に曝露した。各々のマトリックスの位置は、別個のミクロタイタープレートウェルで測定し、全部で21ウェルを同時に測定した。NHS−PEGウェルはタンパク質に結合しないと予測されるので、試験サンプルの屈折率の効果や、アッセイ操作中の周囲の温度変動の効果のような一般的な様式の効果を相殺するために、参照として用いた。ここで報告されたデータは、数学的な補正を行っていない。
表面修飾層を本発明の1次元格子または2次元格子バイオセンサーに付加することができる。表面修飾層は、バイオセンサーの高屈折率材料または被覆層上面に付加され、バイオセンサー表面への特異的結合物質の固定化に有用である。表面修飾層は、酸化ケイ素、酸窒化ケイ素、ホウケイ酸ガラス、リンケイ酸ガラス、パイレックス、他のいずれものガラス(BK7,SF11,LaSF9,Ultran,FK3,FK5等)、および他のいずれもの金属酸化物を含むことができる。表面修飾層の厚さは、約5nmから約15nmでもよい。本発明の1つの態様において、高屈折率材料は、酸化タンタルである。
本発明のバイオセンサーは、使用中に水溶液に曝露することもできる。高屈折率材料層の下に界面層を付加することにより、水溶液中での安定性をバイオセンサーに付加できる。例えば、低屈折率格子材料等のプラスチック格子表面が高屈折率材料により被覆されている場合には、高屈折率材料と低屈折率材料との間に界面層を付加することができる。
Claims (58)
- (a)高屈折率を有する材料を含む1つの1次元格子層;
(b)1次元格子層を支持する低屈折率材料層;および
(c)低屈折率材料層の反対側の1次元格子層の表面に固定化された1またはそれ以上の特異的結合物質;
を含むバイオセンサーであって、
1またはそれ以上の特異的結合物質はそれぞれの結合パートナーに結合し、1またはそれ以上の特異的結合物質およびそれぞれの結合パートナーはラベル不要である;バイオセンサーが照らされるときに共鳴格子効果が反射した放射スペクトル上で発生し、1次元格子の深さおよび断面周期が共鳴格子効果の波長より短い、バイオセンサー。 - 1次元格子の断面形状が、三角、シヌソイド型、台形、長方形、v型、u型、逆u型、逆v型、階段型または正方形である、請求項1に記載のバイオセンサー。
- バイオセンサーが光学波長の広周波数帯により照らされるときに光学波長の狭周波数帯がバイオセンサーから反射される、請求項1に記載のバイオセンサー。
- 低屈折率材料がガラス、プラスチック、ポリマーまたはエポキシを含む、請求項1に記載のバイオセンサー。
- 1次元格子が硫化亜鉛、2酸化チタン、酸化インジウムスズ、酸化タンタル、および窒化ケイ素から成る群より選ばれる物質を含む、請求項1に記載のバイオセンサー。
- 1次元格子が約0.01ミクロンから約1ミクロンの断面周期および約0.01ミクロンから約1ミクロンの深さを有する、請求項1に記載のバイオセンサー。
- 1またはそれ以上の特異的結合物質が別個の位置のアレイとして配置される、請求項1に記載のバイオセンサー。
- 1またはそれ以上の特異的結合物質が物理吸着または化学結合により1次元格子に固定化される、請求項1に記載のバイオセンサー。
- 別個の位置が直径約10−500ミクロンのミクロアレイスポットを規定する、請求項7に記載のバイオセンサー。
- 1またはそれ以上の特異的結合物質が、核酸、ポリペプチド、抗原、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、単鎖抗体(scFv)、F(ab)フラグメント、F(ab’)2フラグメント、Fvフラグメント、小有機分子、細胞、ウイルス、バクテリア、ポリマー、ペプチド溶液、タンパク質溶液、化学物質ライブラリー溶液、1本鎖DNA溶液、2本鎖DNA溶液、RNA溶液および生物学的サンプルから成る群より選ばれる、請求項1に記載のバイオセンサー。
- 生物学的サンプルが、血液、血漿、血清、胃腸分泌物、組織または腫瘍のホモジネート、滑液、便、唾液、痰、嚢胞液、羊水、脳脊椎液、腹膜液、肺洗浄液、精液、リンパ液、涙、および前立腺液から成る群より選ばれる、請求項10に記載のバイオセンサー。
- 結合パートナーが核酸、ポリペプチド、抗原、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、単鎖抗体(scFv)、F(ab)フラグメント、F(ab’)2フラグメント、Fvフラグメント、小有機分子、細胞、ウイルス、バクテリア、ポリマー、ペプチド溶液、タンパク質溶液、化学物質ライブラリー溶液、1本鎖DNA溶液、2本鎖DNA溶液、RNA溶液および生物学的サンプルから成る群より選ばれる、請求項1に記載のバイオセンサー。
- 生物学的サンプルが、血液、血漿、血清、胃腸分泌物、組織または腫瘍のホモジネート、滑液、便、唾液、痰、嚢胞液、羊水、脳脊椎液、腹膜液、肺洗浄液、精液、リンパ液、涙、および前立腺液から成る群より選ばれる、請求項12に記載のバイオセンサー。
- 内側表面として請求項1に記載のバイオセンサーを含む、液体収容容器。
- 容器がミクロタイタープレート、試験管、ペトリ皿およびミクロ流体チャネルから成る群より選ばれる、請求項14に記載の液体収容容器。
- 請求項1に記載のバイオセンサー、バイオセンサーに光を導く光源、およびバイオセンサーから反射したまたは透過した光を検出する検出器を含む検出システムであって、偏光フィルタが光源とバイオセンサーとの間に存在する検出システム。
- (a)1またはそれ以上の結合パートナーをバイオセンサーに適用すること、ここで、該バイオセンサーは
(i)高屈折率を有する材料を含む1つの1次元格子層;
(ii)1次元格子層を支持する低屈折率材料層;および
(iii)低屈折率材料層の反対側の1次元格子層の表面に固定化された1またはそれ以上の特異的結合物質;を含み、
1またはそれ以上の特異的結合物質およびそれぞれの結合パートナーはラベル不要である;バイオセンサーが照らされるときに共鳴格子効果が反射した放射スペクトル上で発生し、1次元格子の深さおよび断面周期が共鳴格子効果の波長より短い;
(b)バイオセンサーを光で照らすこと;および
(c)最大波長値(PWV)を検出すること;
を含む、1またはそれ以上の特異的結合物質のそれぞれの結合パートナーへの結合を検出する方法であって、
1またはそれ以上の特異的結合物質がそれぞれの結合パートナーに結合した場合に、PWVが変位する方法。 - (a)1またはそれ以上の結合パートナーをバイオセンサーに適用すること、ここで、該バイオセンサーは
(i)高屈折率を有する材料を含む1つの1次元格子層;
(ii)1次元格子層を支持する低屈折率材料層;および
(iii)低屈折率材料層の反対側の1次元格子層の表面に固定化され、別個の位置のアレイとして配置される、1またはそれ以上の特異的結合物質;を含み、
1またはそれ以上の特異的結合物質およびそれぞれの結合パートナーはラベル不要である;バイオセンサーが照らされるときに共鳴格子効果が反射した放射スペクトル上で発生し、1次元格子の深さおよび断面周期が共鳴格子効果の波長より短い;
(b)バイオセンサーの各々の別個の位置を光で照らすこと;および
(c)バイオセンサーの各々の別個の位置について最大波長値(PWV)を検出すること;
を含む、1またはそれ以上の特異的結合物質のそれぞれの結合パートナーへの結合を検出する方法であって、
1またはそれ以上の特異的結合物質が別個の位置でそれぞれの結合パートナーに結合した場合に、PWVが変位する方法。 - (a)1またはそれ以上の酵素をバイオセンサーに適用すること、ここで、該バイオセンサーは
(i)高屈折率を有する材料を含む1つの1次元格子層;
(ii)1次元格子層を支持する低屈折率材料層;および
(iii)低屈折率材料層の反対側の1次元格子層の表面に固定化された1またはそれ以上の特異的結合物質;を含み、
1またはそれ以上の特異的結合物質はラベル不要である;バイオセンサーが照らされるときに共鳴格子効果が反射した放射スペクトル上で発生し、1次元格子の深さおよび断面周期が共鳴格子効果の波長より短い;
(b)バイオセンサーを洗浄すること;
(c)バイオセンサーを光で照らすこと;および
(d)PWVを検出すること;
を含む、酵素の活性を検出する方法であって、
1またはそれ以上の酵素が酵素活性によりバイオセンサーの1またはそれ以上の特異的結合物質を変化させた場合に、PWVが変位する方法。 - (a)バイオセンサーを光で照らすこと、ここで、該バイオセンサーは
(i)高屈折率を有する材料を含む1つの1次元格子層;
(ii)1次元格子層を支持する低屈折率材料層;および
(iii)低屈折率材料層の反対側の1次元格子層の表面に固定化された1またはそれ以上の特異的結合物質;を含み、
1またはそれ以上の特異的結合物質およびそれぞれの結合パートナーはラベル不要である;バイオセンサーが照らされるときに共鳴格子効果が反射した放射スペクトル上で発生し、1次元格子の深さおよび断面周期が共鳴格子効果の波長より短い;
(b)バイオセンサーからのPWVを検出すること;
(c)1またはそれ以上の結合パートナーを含む試験サンプルをバイオセンサーに適用すること;
(d)バイオセンサーを光で照らすこと;および
(e)バイオセンサーからのPWVを検出すること;
を含む、試験サンプル中の1またはそれ以上の結合パートナーの量を測定する方法であって、
工程(b)および工程(e)のPWVの違いが試験サンプル中の1またはそれ以上の結合パートナーの量の測定値である方法。 - (a)1またはそれ以上のタグを含む1またはそれ以上の結合パートナーをバイオセンサーに適用すること、ここで、該バイオセンサーは
(i)高屈折率を有する材料を含む1つの1次元格子層;
(ii)1次元格子層を支持する低屈折率材料層;および
(iii)低屈折率材料層の反対側の1次元格子層の表面に固定化された1またはそれ以上の特異的結合物質;を含み、
1またはそれ以上の特異的結合物質およびそれぞれの結合パートナーはラベル不要である;バイオセンサーが照らされるときに共鳴格子効果が反射した放射スペクトル上で発生し、1次元格子の深さおよび断面周期が共鳴格子効果の波長より短い;
(b)バイオセンサーを光で照らすこと;および
(c)バイオセンサーからのPWVを検出すること;
を含む、1またはそれ以上の特異的結合物質のそれぞれの結合パートナーへの結合を検出する方法であって、
1またはそれ以上の特異的結合物質がそれぞれの結合パートナーに結合した場合に、反射した光の波長が変位する方法。 - 1またはそれ以上のタグが、ビオチン、サクシンイミジル−6−[a−メチル−a−(2−ピリジル−ジチオ)トルアミド]ヘキサノエート(SMPT)、ジメチルピメリミデート(DMP)、およびヒスチジンから成る群より選ばれる、請求項21に記載の方法。
- 1またはそれ以上のタグが、バイオセンサーを光で照らす工程の前に、ストレプトアビジン、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、およびストレプトアビジン被膜ナノ粒子から成る群より選ばれる構成物と反応する、請求項21に記載の方法。
- (a)低屈折率を有する材料を含む1つの1次元格子表面構造;
(b)低屈折率1次元格子層の頂部に適用される高屈折率材料層;および
(c)低屈折率を有する材料を含む1次元格子表面構造の反対側の高屈折率層の表面に固定化された1またはそれ以上の特異的結合物質;
を含むバイオセンサーであって、
1またはそれ以上の特異的結合物質はそれぞれの結合パートナーに結合し、1またはそれ以上の特異的結合物質およびそれぞれの結合パートナーはラベル不要である;バイオセンサーが照らされるときに共鳴格子効果が反射した放射スペクトル上で発生し、1次元格子の深さおよび断面周期が共鳴格子効果の波長より短い、バイオセンサー。 - 1次元格子の断面形状が、三角、シヌソイド型、台形、長方形、v型、u型、逆u型、逆v型、階段型または正方形である、請求項24に記載のバイオセンサー。
- バイオセンサーが光学波長の広周波数帯により照らされるときに光学波長の狭周波数帯がバイオセンサーから反射される、請求項24に記載のバイオセンサー。
- 低屈折率材料がガラス、プラスチック、ポリマーまたはエポキシを含む、請求項24に記載のバイオセンサー。
- 高屈折率材料が硫化亜鉛、2酸化チタン、酸化インジウムスズ、酸化タンタル、および窒化ケイ素から成る群より選ばれる、請求項24に記載のバイオセンサー。
- 1次元格子が約0.01ミクロンから約1ミクロンの断面周期および約0.01ミクロンから約1ミクロンの深さを有する、請求項24に記載のバイオセンサー。
- 1またはそれ以上の特異的結合物質が別個の位置のアレイとして配置される、請求項24に記載のバイオセンサー。
- 1またはそれ以上の特異的結合物質が物理吸着または化学結合により高屈折率材料に固定化される、請求項24に記載のバイオセンサー。
- 別個の位置が直径約10−500ミクロンのミクロアレイスポットを規定する、請求項30に記載のバイオセンサー。
- 1またはそれ以上の特異的結合物質が、核酸、ポリペプチド、抗原、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、単鎖抗体(scFv)、F(ab)フラグメント、F(ab’)2フラグメント、Fvフラグメント、小有機分子、細胞、ウイルス、バクテリア、ポリマー、ペプチド溶液、タンパク質溶液、化学物質ライブラリー溶液、1本鎖DNA溶液、2本鎖DNA溶液、RNA溶液および生物学的サンプルから成る群より選ばれる、請求項24に記載のバイオセンサー。
- 生物学的サンプルが、血液、血漿、血清、胃腸分泌物、組織または腫瘍のホモジネート、滑液、便、唾液、痰、嚢胞液、羊水、脳脊椎液、腹膜液、肺洗浄液、精液、リンパ液、涙、および前立腺液から成る群より選ばれる、請求項33に記載のバイオセンサー。
- 結合パートナーが核酸、ポリペプチド、抗原、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、単鎖抗体(scFv)、F(ab)フラグメント、F(ab’)2フラグメント、Fvフラグメント、小有機分子、細胞、ウイルス、バクテリア、ポリマー、ペプチド溶液、タンパク質溶液、化学物質ライブラリー溶液、1本鎖DNA溶液、2本鎖DNA溶液、RNA溶液および生物学的サンプルから成る群より選ばれる、請求項24に記載のバイオセンサー。
- 生物学的サンプルが、血液、血漿、血清、胃腸分泌物、組織または腫瘍のホモジネート、滑液、便、唾液、痰、嚢胞液、羊水、脳脊椎液、腹膜液、肺洗浄液、精液、リンパ液、涙、および前立腺液から成る群より選ばれる、請求項35に記載のバイオセンサー。
- 内側表面として請求項24に記載のバイオセンサーを含む、液体収容容器。
- 容器がミクロタイタープレート、試験管、ペトリ皿およびミクロ流体チャネルから成る群より選ばれる、請求項37に記載の液体収容容器。
- 請求項24に記載のバイオセンサー、バイオセンサーに光を導く光源、およびバイオセンサーから反射したまたは透過した光を検出する検出器を含む検出システムであって、偏光フィルタが光源とバイオセンサーとの間に存在する検出システム。
- (a)1またはそれ以上の結合パートナーをバイオセンサーに適用すること、ここで該バイオセンサーは
(i)低屈折率を有する材料を含む1つの1次元格子表面構造;
(ii)低屈折率1次元格子層の頂部に適用される高屈折率材料層;および
(iii)低屈折率を有する材料を含む1次元格子表面構造の反対側の高屈折率層の表面に固定化された1またはそれ以上の特異的結合物質;
を含み、
1またはそれ以上の特異的結合物質およびそれぞれの結合パートナーはラベル不要である;バイオセンサーが照らされるときに共鳴格子効果が反射した放射スペクトル上で発生し、1次元格子の深さおよび断面周期が共鳴格子効果の波長より短い;
(b)バイオセンサーを光で照らすこと;および
(c)最大波長値(PWV)を検出すること;
を含む、1またはそれ以上の特異的結合物質のそれぞれの結合パートナーへの結合を検出する方法であって、
1またはそれ以上の特異的結合物質がそれぞれの結合パートナーに結合した場合に、PWVが変位する方法。 - (a)1またはそれ以上の結合パートナーをバイオセンサーに適用すること、ここで該バイオセンサーは
(i)低屈折率を有する材料を含む1つの1次元格子表面構造;
(ii)低屈折率1次元格子層の頂部に適用される高屈折率材料層;および
(iii)低屈折率を有する材料を含む1次元格子表面構造の反対側の高屈折率層の表面に、別個の位置のアレイとして固定化された1またはそれ以上の特異的結合物質;
を含み、
1またはそれ以上の特異的結合物質およびそれぞれの結合パートナーはラベル不要である;バイオセンサーが照らされるときに共鳴格子効果が反射した放射スペクトル上で発生し、1次元格子の深さおよび断面周期が共鳴格子効果の波長より短い;
(b)バイオセンサーの各々の別個の位置を光で照らすこと;および
(c)バイオセンサーの各々の別個の位置について最大波長値(PWV)を検出すること;
を含む、1またはそれ以上の特異的結合物質のそれぞれの結合パートナーへの結合を検出する方法であって、
1またはそれ以上の特異的結合物質が別個の位置でそれぞれの結合パートナーに結合した場合に、PWVが変位する方法。 - (a)1またはそれ以上の酵素をバイオセンサーに適用すること、ここで該バイオセンサーは
(i)低屈折率を有する材料を含む1つの1次元格子表面構造;
(ii)低屈折率1次元格子層の頂部に適用される高屈折率材料層;および
(iii)低屈折率を有する材料を含む1次元格子表面構造の反対側の高屈折率層の表面に固定化された1またはそれ以上の特異的結合物質;
を含み、
1またはそれ以上の特異的結合物質はラベル不要である;バイオセンサーが照らされるときに共鳴格子効果が反射した放射スペクトル上で発生し、1次元格子の深さおよび断面周期が共鳴格子効果の波長より短い;
(b)バイオセンサーを洗浄すること;
(c)バイオセンサーを光で照らすこと;および
(d)PWVを検出すること;
を含む、酵素の活性を検出する方法であって、
1またはそれ以上の酵素が酵素活性によりバイオセンサーの1またはそれ以上の特異的結合物質を変化させた場合に、PWVが変位する方法。 - (a)バイオセンサーを光で照らすこと、ここで該バイオセンサーは
(i)低屈折率を有する材料を含む1つの1次元格子表面構造;
(ii)低屈折率1次元格子層の頂部に適用される高屈折率材料層;および
(iii)低屈折率を有する材料を含む1次元格子表面構造の反対側の高屈折率層の表面に固定化された1またはそれ以上の特異的結合物質;
を含み、
1またはそれ以上の特異的結合物質およびそれぞれの結合パートナーはラベル不要である;バイオセンサーが照らされるときに共鳴格子効果が反射した放射スペクトル上で発生し、1次元格子の深さおよび断面周期が共鳴格子効果の波長より短い;
(b)バイオセンサーからのPWVを検出すること;
(c)1またはそれ以上の結合パートナーを含む試験サンプルをバイオセンサーに適用すること;
(d)バイオセンサーを光で照らすこと;および
(e)バイオセンサーからのPWVを検出すること;
を含む、試験サンプル中の1またはそれ以上の結合パートナーの量を測定する方法であって、
工程(b)および工程(e)のPWVの違いが試験サンプル中の1またはそれ以上の結合パートナーの量の測定値である方法。 - (a)1またはそれ以上のタグを含む1またはそれ以上の結合パートナーをバイオセンサーに適用すること、ここで該バイオセンサーは
(i)低屈折率を有する材料を含む1つの1次元格子表面構造;
(ii)低屈折率1次元格子層の頂部に適用される高屈折率材料層;および
(iii)低屈折率を有する材料を含む1次元格子表面構造の反対側の高屈折率層の表面に固定化された1またはそれ以上の特異的結合物質;
を含み、
1またはそれ以上の特異的結合物質およびそれぞれの結合パートナーはラベル不要である;バイオセンサーが照らされるときに共鳴格子効果が反射した放射スペクトル上で発生し、1次元格子の深さおよび断面周期が共鳴格子効果の波長より短い;
(b)バイオセンサーを光で照らすこと;および
(c)バイオセンサーからのPWVを検出すること;
を含む、1またはそれ以上の特異的結合物質のそれぞれの結合パートナーへの結合を検出する方法であって、
1またはそれ以上の特異的結合物質がそれぞれの結合パートナーに結合した場合に、反射した光の波長が変位する方法。 - 1またはそれ以上のタグが、ビオチン、サクシンイミジル−6−[a−メチル−a−(2−ピリジル−ジチオ)トルアミド]ヘキサノエート(SMPT)、ジメチルピメリミデート(DMP)、およびヒスチジンから成る群より選ばれる、請求項44に記載の方法。
- 1またはそれ以上のタグが、バイオセンサーを光で照らす工程の前に、ストレプトアビジン、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、およびストレプトアビジン被膜ナノ粒子から成る群より選ばれる構成物と反応する、請求項44に記載の方法。
- 表面修飾層が、低屈折率材料層の反対側の1次元格子層の表面に存在し、1またはそれ以上の特異的結合物質が、表面修飾層の表面に固定化される、請求項1に記載のバイオセンサー。
- 表面修飾層が酸化ケイ素を含む、請求項47に記載のバイオセンサー。
- 表面修飾層の厚さが、約5nmから約15nmである、請求項47に記載のバイオセンサー。
- 表面修飾層が、低屈折率材料層の反対側の1次元格子層の表面に存在し、1またはそれ以上の特異的結合物質が、表面修飾層の表面に固定化される、請求項17、18、19、20、または21に記載の方法。
- 表面修飾層が酸化ケイ素を含む、請求項50に記載の方法。
- 表面修飾層の厚さが、約5nmから約15nmである、請求項50に記載の方法。
- 界面層が、低屈折率を有する材料を含む1次元格子表面構造と高屈折率材料層との間に存在する、請求項24に記載のバイオセンサー。
- 界面層が、酸化ケイ素、酸窒化ケイ素、ホウケイ酸ガラス、リンケイ酸ガラス、パイレックス、ガラス、および金属酸化物から成る群より選択される材料を含む、請求項53に記載のバイオセンサー。
- 界面層が約1nmから約200nmの厚さである、請求項53に記載のバイオセンサー。
- 界面層が、低屈折率を有する材料を含む1次元格子表面構造と高屈折率材料層との間に存在する、請求項40、41、42、43、または44に記載の方法。
- 界面層が、酸化ケイ素、酸窒化ケイ素、ホウケイ酸ガラス、リンケイ酸ガラス、パイレックス、ガラス、および金属酸化物から成る群より選択される材料を含む、請求項56に記載の方法。
- 界面層が約1nmから約200nmの厚さである、請求項56に記載の方法。
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