KR100543705B1 - 2차원적 격자가 형성되어 있는 기판을 포함하는 마이크로 어레이 및 그를 이용하는 표적 분자의 검출방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 제1 회절 격자와 제2 회절 격자가 수직으로 형성되어 있는 기판을 포함하는 마이크로 어레이를 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 마이크로어레이 상의 회절 격자 상에 표지된 표적 분자를 포함하는 시료를 첨가하여 상기 회절 격자 상에 고정화되어 있는 프로브 분자와 반응시키는 단계; 상기 표적 분자와 프로브 분자의 반응물에 입사 전자기파를 조사하는 단계; 및 상기 표지된 프로브 분자로부터 발생하는 방출 전자기파를 검출하는 단계를 포함하는, 시료 중의 표적 분자를 검출하는 방법을 제공한다.
마이크로어레이, 격자

Description

2차원적 격자가 형성되어 있는 기판을 포함하는 마이크로 어레이 및 그를 이용하는 표적 분자의 검출방법{A microarray comprising a substrate formed with two dimensional grating and method for detecting a target molecule by using the same}
도 1은 본 발명의 마이크로 어레이 기판의 평면 확대도를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 마이크로 어레이 기판의 측면 확대 단면도를 나타낸다.
도 3은 도 1에 나타낸 본 발명의 마이크로 어레이의 평면도로서 격자를 라인으로서 나타낸 것이다.
도 4는 도 1에 나타낸 본 발명의 마이크로 어레이의 사시도이다.
도 6은 일차원 격자가 빛의 국지화를 저해함을 도식적으로 나타낸 것이다.
도 7은 2차원 격자에 의하여 빛의 국지화가 촉진된다는 것을 도식적으로 나타낸 것이다.
도 8은 2차원 격자가 형성된 기판을 포함하는 마이크로 어레이에 대하여 측정된 형광의 세기가 종래의 마이크로 어레이에 비하여 강하다는 것을 나타내는 실험 결과이다.
본 발명은 2차원적 격자가 형성된 기판을 포함하는 마이크로 어레이 및 이를 이용한 표적 분자의 분석 방법에 관한 것이다.
마이크로 어레이는 특정 분자가 기판 상에 일정한 면적에 고밀도로 고정화되어 있는 것을 말한다. 이러한 마이크로 어레이에는 예를 들면, 폴리뉴클레오티드 또는 단백질 마이크로 어레이가 포함된다. "폴리뉴클레오티드 어레이"란 기판 상에 폴리뉴클레오티드의 그룹이 높은 밀도로 고정화되어 있는 것으로서, 상기 폴리뉴클레오티드 그룹은 각각 일정한 영역에 고정화되어 있는 마이크로어레이를 의미한다. 이러한 마이크로어레이는 당업계에 잘 알려져 있다. 마이크로어레이에 관하여는 예를 들면, 미국특허 제5,445,934호 및 제5,744,305호에 개시되어 있다. 또한, 상기 마이크로어레이의 제조방법에는 일반적으로 포토리소그래피를 이용하는 방법이 알려져 있다. 포토리소그래피를 이용하는 경우, 제거가능한 기로 보호된 단량체가 도포된 기판 표면 상의 일정한 영역을 에너지 원에 노출시켜 보호기를 제거하고, 제거가능한 기로 보호된 단량체를 커플링시키는 단계를 반복함으로써, 폴리뉴클레오티드의 어레이를 제조할 수 있다. 이 경우, 폴리뉴클레오티드 어레이 상에 고정화되는 폴리뉴클레오티드는 단량체를 하나씩 연장시키는 방식으로 합성하거나, 이미 합성된 폴리뉴클레오티드를 일정한 위치에 고정화시키는 방법(스팟팅(spotting) 법이라고도 한다)에 의하여 고정화될 수 있다. 이러한 폴리뉴클레오티드 어레이의 제조방법은 예를 들면, 미국특허 제5,744,305호, 제5,143,854호 및 제5,424,186호에 개시되어 있다. 폴리뉴클레오티드 어레이 및 그의 제조방법에 관한 상기 문헌은 원 용에 의하여 본 명세서에 그 전체로서 포함되어진다.
종래 격자를 사용한 집적-광학 화학 및/또는 생화학적 센서가 개시된 바 있다. 예를 들면, 미국특허 제6,483,096호에는 공명 도파로(resonant waveguide) 구조를 갖는 여러 센서들이 개시되어 있다. 상기 특허에 의하면, 검출되어질 물질인 화학 및/또는 생물학적 물질은 상기 도파로 구조의 표면에 침적된다. 입사광은 제1 세트의 자유도(degrees of freedom)를 이용하여, 격자 구조에 의하여 도파로(waveguide) 구조로 커플링-인되어 들어간다. 상기 도파로에 커플링된 빛은 도파로 표면에 지수적으로(exponentially) 감소하는 소멸파(evanescent wave)를 발생시키고, 도파로 표면에 흡착된 상기 물질과 상호작용하여, 형광을 발광한다. 형광은 적어도 하나의 자유도에 있어서 상기 제1 세트의 자유도와 다른 제2 세트의 자유도를 이용하여, 동일한 격자 구조로부터 커플링-아웃되어 나온다. 이렇게 함으로써, 발광된 커플링-아웃되어 나오는 빛은, 다른 출력각으로 커플링-아웃되어 나오는 여기광과 명확하게 분리된다. 그러나, 이러한 종래 기술은 1차원적 격자를 사용하고 있으며, 측정되는 빛은 도파로 구조와 회절 격자에 의하여 커플링-아웃되어 나오는 빛이다. 따라서, 측정되는 빛의 강도는 여기광에 의하여 직접적으로 발광되는 형광을 측정하는 것에 비하여 훨씬 약하다는 단점이 있다.
본 발명자들은 이러한 종래 기술의 문제점을 해결하고자 적의 연구하던 중, 2차원적 격자 구조를 갖는 기판을 포함하는 마이크로 어레이를 사용하는 경우, 여기광의 손실을 줄일 수 있다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하기 이르렀다.
따라서, 본 발명은 2차원적 격자 구조를 갖는 기판을 포함하고 있어서, 여기광의 손실이 적은 마이크로 어레이를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 마이크로 어레이를 이용한 노이즈에 대한 신호의 비율이 높은 표적 분자의 검출 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 제1 회절 격자와 제2 회절 격자가 수직으로 형성되어 있고, 상기 각 격자의 표면은 기판의 재질 보다 고굴절인 물질이 코팅되어 있는 기판을 포함하는 마이크로 어레이를 제공한다.
본 발명에 있어서, "격자(grating)"란 많은 수의 홈(groove)(라인(line)이라고도 한다)이 평행하게 식각되어 있는 굴절이 큰 표면을 의미한다. 격자의 주기는 의도하는 파장의 영역에 따라 달라질 수 있으나, 일반적으로 mm 당 600 라인 내지 2000 라인이다. 그러나, 이들 예의 범위에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 상기 격자의 주기는 300 nm 내지 600 nm인 것이다. 상기 격자의 모양은 이진형, 트라피조이드(trapezoid), 삼각형, 사인파형 또는 블레즈형일 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다 (도 5 참조). 도 5에서, (1), (2), (3) 및 (4)는 이진형, 트라피조이드(trapezoid), 삼각형 및 블레즈형의 격자를 나타낸다.
본 발명에 있어서, 상기 고굴절 물질은 마이크로 어레이 기판에 비하여 고굴절이면 특정한 물질에 한정되는 것은 아니며, 예를 들면, TiO2, Ta3O5, HfO2, ZrO2, ZnO 및 Nb2O5로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것일 수 있다. 통상적으로 마이크 로 어레이 기판의 재질은 당업계에 잘 알려져 있으며, 일반적으로 유리, 실리콘, 및 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 및 폴리스티렌과 같은 플라스틱 물질이 주로 사용되고 있다.
또한, 본 발명에 있어서, 상기 마이크로 어레이는 특정 분자가 기판 상에 일정한 면적에 고밀도로 고정화되어 있는 것을 말하는 것으로, 예를 들면, 폴리뉴클레오티드 또는 단백질 마이크로 어레이가 포함된다(미국특허 제5,445,934호 참조). 예를 들면, 폴리뉴클레오티드 마이크로 어레이는 일정한 알려진 영역(discrete known region) 내의 표면에 공유적으로 부착된 다른(different), 알려진 서열을 가진 103 개 이상의 올리고뉴클레오티 군을 포함하는 표면을 갖는 기판으로서, 103 개 이상의 올리고뉴클레오티 군은 기판상의 1 cm2 보다 적은 면적을 차지하는 것일 수 있다.
본 발명은 또한, 본 발명의 마이크로 어레이 상의 회절 격자 상에 표지된 표적 분자를 포함하는 시료를 첨가하여 상기 회절 격자 상에 고정화되어 있는 프로브 분자와 반응시키는 단계;
상기 표적 분자와 프로브 분자의 반응물에 입사 전자기파를 조사하는 단계; 및
상기 표지된 프로브 분자로부터 발생하는 방출 전자기파를 검출하는 단계를 포함하는, 시료 중의 표적 분자를 검출하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법에 있어서, 상기 마이크로 어레이는 폴리뉴클레오티드 또는 단백질 어레이인 것일 수 있다. 상기 표지는 발광 표지인 것이 바람직하며, 예를 들면, 형광 또는 인광 표지가 포함된다.
본 발명의 방법의 일 구체예는 다음과 같은 것일 수 있다. 먼저, 제1 회절 격자와 제2 회절 격자가 수직으로 형성되어 있고, 상기 각 격자의 표면은 기판의 재질 보다 고굴절인 물질이 코팅되어 있는 기판에 특정한 표적 폴리뉴클레오티드 서열에 대하여 특이적으로 결합하는 프로브 폴리뉴클레오티드를 고정화하여, 폴리뉴클레오티드 어레이를 제조한다. 다음으로, 표적 분자를 포함하는 시료 중의 표적 분자를 형광 표지하고 상기 시료를 프로브 폴리뉴클레오티드에 첨가하여 혼성화 반응 조건하에서 혼성화 반응을 수행한다. 반응이 종결된 후, 반응하지 않은 시료를 세척하여 제거한다. 그 결과 얻어진 프로브 폴리뉴클레오티드와 표적 분자간의 특이적 결합 산물에 입사 전자기파를 조사하고, 그로부터 발생하는 방출 전자기파를 측정함으로써, 표적 분자를 검출한다.
본 발명의 방법에 있어서, 제1 회절 격자와 제2 회절 격자가 수직으로 형성되어 있고, 상기 각 격자의 표면은 기판의 재질 보다 고굴절인 물질이 코팅되어 있는 기판을 포함하는 마이크로 어레이에 입사 전자기파를 조사하면, 상기 입사 전자기파가 상기 2차원적 격자에 의하여 국지화(localization)되어 소멸파(evanescent wave)나 유도파(guided wave) 등으로 손실되는 것이 감소하여, 표지된 표적 분자를 보다 강한 빛으로 조사함으로써 종래 기술에 비하여 강한 검출 신호를 얻을 수 있다. 본 발명에 있어서 "국지화(localization)"란 용어는 입사광을 입사되는 위치로부터 짧은 거리에 위치하는 영역, 예를 들면, 수 마이크론 이내에 가두어 두는(trap) 것을 의미한다. 2차원 격자에 의하여 빛의 국지화가 촉진되는 현상을 도 6과 7에 도식적으로 나타내었다. 도 6은 일차원 격자가 빛의 국지화를 저해함을 도식적으로 나타낸 것이다. 도 6에 나타낸 바와 같이, 코리니어(collinear) 입사가 아닌 경우, 전자기파의 일부 성분이 격자의 방향과 일정한 각을 이루게 되고, 그에 따라 진행하는 빛의 일부가 격자축 방향으로 커플링(coupling)되어 입사 전자기파, 즉 여기광의 국지화는 감소한다. 입사하는 전자기파의 x 축 방향 성분이 존재하면(Ex≠0), 격자에 입사한 후 격자의 경계 조건에 따라 격자 축(x 축) 방향으로 일부 성분이 빠져 나가게 된다. 도 7은 2차원 격자에 의하여 빛의 국지화가 촉진된다는 것을 도식적으로 나타낸 것이다. 상기 조건으로 기판에 입사한 전자기파의 일부 성분이 격자 구조의 배치에 따라 기판 표면에 포획되어 강한 전기장을 형성하여 표면에 흡착된 형광 물질을 여기시킨다.
이하 본 발명을 도면을 통하여 보다 상세하게 설명한다.
도 1은 본 발명의 마이크로 어레이 기판의 평면 확대도를 나타낸다.
도 1에서, G1과 G2는 각각 기판(2) 상에 식각되어 있는 제 1 및 제2 격자를 나타낸다. 도 2는 본 발명의 마이크로 어레이 기판의 측면 확대 단면도를 나타낸다. G2는 기판 상에 식각되어 있는 제 2 격자를 나타내고, 식각된 홈과 식각되지 않은 기판의 표면은 고굴절 물질(4)로 코팅되어 있다. 도 3은 도 1에 나타낸 본 발명의 마이크로 어레이의 평면도로서 격자를 라인으로서 나타낸 것이다. 도 3에서 별표는 표적 분자가 마이크로 어레이 상의 프로브 분자와 결합되어 있는 것을 나타낸다. 본 발명의 방법에 따르면 상기 표적 분자는 예를 들면, 형광 표지로 표지되어 있을 수 있고, 입사 전자기파를 기판 상에서 조사하고, 그로부터 발생하는 방출 전자기파를 검출함으로써 표적 분자를 검출할 수 있다. 도 4는 도 1에 나타낸 본 발명의 마이크로 어레이의 사시도이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예에는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
본 실시예에서는 2차원 격자가 형성되고 고굴절 물질이 코팅되어 있는 기판 상에 Alexa Fluor® 633 (Molecular Probes Inc. 사)로 형광 표지된 상기 1 ㎍/ml의 농도의 BSA를 결합시킨 후, 빛을 조사하여 발생하는 형광을 측정하였다.
본 발명에서 사용된 마이크로 어레이 기판은 유리 재질로 되어 있고, 먼저, 건식 식각제(dry etcher)를 사용하여 500 nm 간격으로 여러 홈을 형성하여 제 1 격자를 형성하고, 상기 제1 격자와 수직하게 500 nm 간격으로 제2 격자를 형성하였다. 다음으로, Ion Beam Asisted Coater를 이용하여 고굴절 물질인 TiO2를 165 nm 두께로 코팅하였다.
여기에 형광 표지된 BSA를 1㎍/ml의 농도로 기판 상에 고정화하고, 633 nm의 빛을 조사하고 발생되는 형광을 형광 판독기(reader)에 의하여 검출하였다. 대조군으로서, 격자가 형성되어 있지 않은 유리 재질의 기판 및 1차원의 격자가 형성된 유리 재질의 기판을 사용한 것을 제외하고는 동일하게 하여 검출하였다.
그 결과를 도 8에 나타내었다. 도 8에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 2차원 격자를 갖는 마이크로 어레이로부터 얻어지는 형광 강도가 1차원 격자가 형성된 마이크로 어레이에 비하여 약 4배 정도 강하였다. 도 8에서 나타낸 각 사진은 각각의 마이크로어레이에 대하여 측정한 형광의 세기를 나타내는 것이다.
본 발명에 따른 마이크로 어레이 기판에 의하면, 마이크로 어레이를 통한 분석 방법에 있어서 빛을 이용한 검출 과정에서 보다 강한 광학적 신호를 발생시키는데 사용될 수 있다.
본 발명의 방법에 의하면, 마이크로 어레이를 이용한 표적 분자의 분석에 있어서 광학적 검출 방법을 사용하는 경우 보다 강한 광학적 신호를 얻을 수 있으므로 효율적으로 검출할 수 있다.

Claims (9)

  1. 제1 회절 격자와 제2 회절 격자가 수직으로 형성되어 있는 기판을 포함하는 마이크로 어레이.
  2. 제1항에 있어서, 상기 격자는 이진형, 트라피조이드(trapezoid), 삼각형, 사인파형 또는 블레즈형인 것을 특징으로 하는 마이크로 어레이.
  3. 제1항에 있어서, 상기 격자의 표면은 기판의 재질 보다 고굴절인 물질이 코 팅되어 있는 것을 특징으로 하는 마이크로 어레이.
  4. 제3항에 있어서, 상기 고굴절 물질은 TiO2, Ta3O5, HfO2, ZrO 2, ZnO 및 Nb2O5로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 마이크로 어레이.
  5. 제1항에 있어서, 상기 격자의 주기는 300 nm 내지 600 nm인 것을 특징으로 하는 마이크로 어레이.
  6. 제1항에 있어서, 폴리뉴클레오티드 또는 단백질 마이크로 어레이임을 특징으로 하는 마이크로 어레이.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 마이크로 어레이 상의 회절 격자 상에 표지된 표적 분자를 포함하는 시료를 첨가하여 상기 회절 격자 상에 고정화되어 있는 프로브 분자와 반응시키는 단계;
    상기 표적 분자와 프로브 분자의 반응물에 입사 전자기파를 조사하는 단계; 및
    상기 표지된 프로브 분자로부터 발생하는 방출 전자기파를 검출하는 단계를 포함하는, 시료 중의 표적 분자를 검출하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 마이크로 어레이는 폴리뉴클레오티드 또는 단백질 어레이인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 표지는 형광 표지인 것을 특징으로 하는 방법.
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