JP4481828B2 - 骨髄異形成症候群を治療および管理するための免疫調節化合物の使用方法およびそれを含む組成物 - Google Patents
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Description
2.1 MDSの病理生物学
骨髄異形成症候群(MDS)は、造血幹細胞疾患のさまざまな群を意味する。MDSは、形態および成熟(髄鞘形成:dysmyelopoiesis)に障害のある骨髄細胞、末梢血血球減少症、ならびに急性白血病に進行する可変リスクを特徴とし、結果として血球形成が困難となる。The Merck Manual 953 (第17版、1999年)、およびListら、1990年、J. Clin. Oncol. S :1424。
現時点におけるMDSの治療は、疾患プロセスの特定フェーズに主に現れる疾患の段階および機序に基づいている。骨髄移植は、予後不良患者または後期MDS患者で用いられてきている。EpsteinおよびSlease、1985, Surg. Ann. 17: 125。しかし、この種の治療は、侵襲的方法を伴うことからドナーおよび被移植者双方にとって苦痛であるとともに、特に同種移植した被移植者に重篤かつ致命的な合併症をもたらし、関連の移植片対宿主疾患(GVHD)が起こる可能性がある。従って、GVHDのリスクから、他に重大な疾患を患っている患者に対しては骨髄移植の使用は制限される。さらに、患者のほとんどが高齢であり、少数の若年MDS患者にしか一致のドナーがいないので、骨髄移植の使用は制限される。
サリドマイドは、サロミド(登録商標)の商標名で販売されており、化学名称がα-(N-フタルイミド)-グルタルイミドまたは2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジニル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオンであるラセミ化合物である。サリドマイドは、当初、つわりを治療する目的で1950年代に開発されたものであるが、その催奇形性作用からその使用が中止された。サリドマイドは、米国では、ハンセン病における癩性結節性紅斑の皮膚症状の急性期治療で承認されている。Physicians' Desk Reference, 1154-1158 (第56版, 2002)を参照されたい。妊婦にサリドマイドを投与すると先天性異常が発生する可能性があるので、その販売は厳密に規制されている(同上)。報告によれば、サリドマイドは慢性移植片対宿主病、慢性関節リウマチ、サルコイドーシス、複数の炎症性皮膚病、および炎症性腸疾患等の他の疾患の治療で研究されている。一般には、Koch, H. P., Prog. Med. Chem. 22: 165-242 (1985)を参照されたい。また、Moller, D. R.ら, J. Immunol. 159: 5157-5161 (1997); Vasiliauskas, E. A.ら, Gastroenterology 117: 1278-1287 (1999); Ehrenpreis, E. D.ら, Gastroenterology 117: 1271-1277 (1999)も参照されたい。さらに、サリドマイドは、冠状動脈閉塞および大脳閉塞に随伴する乏血/影響を治療するための他の薬剤と組み合わせることができることが報告されている。米国特許第5,643,915号を参照されたい。なお、この特許は参照により本明細書に組み入れるものとする。
本発明は、骨髄異形成症候群(myelodysplastic syndrome, 「MDS」)を治療または予防する方法であって、かかる治療または予防が必要な患者に、治療上または予防上有効な量の免疫調節化合物、またはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる、前記方法を包含する。また本発明は、MDSを管理する(例えば、鎮静時間を延長する)方法であって、かかる管理が必要な患者に、治療上または予防上有効な量の免疫調節化合物、またはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる、前記方法を包含する。
本発明の第1の実施形態は、MDSを治療または予防する方法であって、かかる治療または予防が必要な患者に、治療上または予防上有効な量の免疫調節化合物、またはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる、前記方法を包含する。この実施形態は、不応性貧血、環状鉄芽球を伴う不応性貧血、過剰芽球を伴う不応性貧血、急性転化を来たした過剰芽球を伴う不応性貧血、および慢性骨髄単球性白血病のようなMDSの特異的なサブタイプの治療、予防または管理を包含する。
本発明で使用される化合物としては、ラセミであるか、立体異性体が濃縮されているか、あるい立体異性体的に純粋である免疫調節化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、およびプロドラッグが挙げられる。本発明で使用される好ましい化合物は、分子量が約1000g/mol以下の小型有機分子であって、かつタンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチド、少糖類または他の高分子ではない。
を有している。特定の免疫調節化合物としては、これらに限定されるものではないが、
1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-アミノイソインドリン;
1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-アミノイソインドリン;
1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-6-アミノイソインドリン;
1-オキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-7-アミノイソインドリン;
1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-4-アミノイソインドリン;および
1,3-ジオキソ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-アミノイソインドリン
が挙げられる。
である。別の実施形態では、本発明は、これらの化合物の鏡像異性体的に純粋な形態(例えば光学的に純粋な(R)または(S)鏡像異性体)の使用を包含する。
XおよびYののうちの一方はC=Oであり、他方はCH2またはC=Oであり;
R1は、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3'、C(S)NR3R3'、または(C1-C8)アルキル-O(CO)R5であり;
R2は、H、F、ベンジル、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、または(C2-C8)アルキニルであり;
R3およびR3’は、独立して、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、またはC(O)OR5であり;
R4は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルキル-OR5、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、または(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリールであり;
R5は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、または(C2-C5)ヘテロアリールであり;
R6は、それぞれ独立して、H、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2-C5)ヘテロアリール、または(C0-C8)アルキル-C(O)O-R5であるか、あるいはR6基が結合してヘテロシクロアルキル基を形成することができ;
nは0または1であり;
*はキラル炭素中心を表す)
で表される化合物、およびその製薬上許容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、ならびにその立体異性体の混合物である。
R2は、Hまたは(C1-C8)アルキルであり;
R3は、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C5-C8)アルキル-N(R6)2;(C0-C8)アルキル-NH-C(O)O-R5;(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5またはC(O)OR5であり;
他の可変部は同一の定義を有している。
である。
XおよびYのうちの一方はC=Oであり、他方はCH2またはC=Oであり;
Rは、HまたはCH2OCOR'であり;
(i)R1、R2、R3またはR4の各基は、互いに独立して、ハロゲン、炭素原子が1〜4個のアルキル、または炭素原子が1〜4個のアルコキシであるか、あるいは、(ii)R1、R2、R3またはR4の1つの基はニトロまたは-NHR5であり、残りのR1、R2、R3またはR4は水素であり;
R5は、水素、または炭素が1〜8個のアルキルであり;
R6は、水素、炭素原子が1〜8個のアルキル、ベンゾ、クロロまたはフルオロであり;
R'は、R7-CHR10-N(R8R9)であり;
R7は、m-フェニレンまたはp-フェニレンであるか、あるいはnの値が0〜4の-(CnH2n)-であり;
R8およびR9の各基は、他の基から独立して、水素、または炭素原子が1〜8個のアルキルであるか、あるいはR8およびR9は、互いに一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、または-CH2CH2[X]X1CH2CH2-(式中、[X]X1は、-O-、-S-または-NH-である)であり;
R10は、水素、炭素原子が8個のアルキル、またはフェニルであり;
*はキラル炭素中心を表す)
で表される化合物、およびその製薬上許容可能な塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、ならびにその立体異性体の混合物である。
1種以上の第2の有効成分または薬剤を、本発明の免疫調節化合物と一緒に本発明の方法および組成物において用いることができる。この第2の有効成分は、血球形成のプロセスを転換させることができるのが好ましい。また、特定の第2の有効成分は、in vitroまたはin vivoにおいて、細胞中の関連の赤血球前駆体の分裂および分化を刺激する。
本発明の方法は、様々なタイプのMDSを予防、治療および/または管理する方法を包含する。本明細書では、また特段の記載のない限り、「予防(する)」という用語は、これらに限定されるものではないが、MDSに随伴する症状を抑制または予防することが含まれる。MDSに随伴する症状としては、これらに限定されるものではないが、貧血、血小板減少症、好中球減少症、血球減少、二血球減少症(2細胞系における減少症)および汎血球減少症(3細胞系における減少症)が挙げられる。本明細書では、また特段の記載のない限り、「予防(する)」とは、特にMDSのリスクのある患者に対して症状発症前に投与することを意味し、一方、「治療(する)」という用語は、MDSの症状発症後に組成物を投与することを意味する。本明細書では、また特段の記載のない限り、「管理(する)」という用語は、MDSに罹患していた患者のMDSの再発の予防、MDSに罹患していた患者の小康状態にある時間の延長、またはMDS罹患のリスクのある患者のMDSの発生の予防を包含する。
別の方法は、1)本発明の免疫調節化合物、またはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグと、2)第2の有効剤または有効成分とを投与することを含んでいる。本発明の免疫調節化合物の例は、本明細書に記載されており(例えば、4.1節を参照)、第2の有効成分の例も本明細書に記載されている(例えば、4.2節を参照)。
さらに別の実施形態では、本発明は、MDSを治療、予防または管理する方法であって、移植治療と併用して、本発明の免疫調節化合物、またはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる、前記方法を包含する。本明細書の他の箇所に記載されているように、MDSの治療は、疾患の段階および機序によって決まる。回避不可能な白血病の移行がMDSの特定の段階で発症する場合、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物、または骨髄の移植が必要となり得る。本発明の免疫調節化合物と移植治療とを併用すると、予期しない特有の相助作用が得られる。特に、本発明の免疫調節化合物は、MDS患者の移植治療と同時に投与した場合、相加効果または相乗効果を提供し得る免疫調節活性を示す。移植治療と組み合わせた本発明の免疫調節化合物は、移植侵襲法に随伴する合併症および関連の移植片対宿主疾患(GVHD)のリスクを低減するように機能し得る。本発明は、MDSを治療、予防または管理する方法であって、患者(例えばヒト)に、臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物、または骨髄を移植する前、途中または後に、本発明の免疫調節化合物、またはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグを投与することを含んでなる、前記方法を包含する。本発明の方法での使用に好適な幹細胞の例は、R. Haririらによって2002年4月12日に出願された、米国仮特許出願第60/372,348号に記載されている。なお、この出願の全体は参照により本明細書に組み入れるものとする。
特定の実施形態では、本発明の予防薬または治療薬は、患者に周期的に投与する。周期療法には、一定の期間に第1の薬剤を投与し、続いて一定の期間に前記薬剤および/または第2の薬剤を投与すること、ならびにこれらの連続投与を繰り返すことが含まれている。周期療法によって、1つまたは複数の治療に対して耐性が強くなることを低下させ、1つの治療に伴う副作用を回避または低減し、かつ/または治療の有効性を改善することができる。
医薬組成物は、個別の1回用量製剤の調製において用いることができる。本発明の医薬組成物および製剤は、本発明の免疫調節化合物、またはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグを含んでいる。さらに、本発明の医薬組成物および製剤は、1種または複数の賦形剤を含み得る。
経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、これらに限定されるものではないが、錠剤(例えばチュアブル錠)、カプレット、カプセル、および液剤(例えば、風味付けシロップ剤)等の個別の剤形として提供することができる。かかる製剤は所定量の有効成分を含有しており、当業者に周知の製剤方法によって調製することができる。一般に、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版, Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照されたい。
本発明の有効成分は、当業者に周知の徐放性手段または送達器具によって投与することができる。一例としては、これらに限定されるものではないが、米国特許第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号、および第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、および第5,733,566号に記載されているものが挙げられる。なお、これらの各特許は参照により本明細書に組み入れるものとする。かかる製剤は、所望の放出プロファイルを得るためのヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル剤、透析膜、浸透系、多層コーティング剤、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはそれらの組み合わせ等を様々な割合で使用し、1種または複数の有効成分を徐放または放出制御するために利用することができる。本明細書に記載されているものをはじめとする当業者に周知の好適な徐放製剤は、本発明の有効成分との併用にあたって容易に選択することができる。従って、本発明は、放出制御に好適な錠剤、カプセル、ジェルキャップ、およびカプレット等(これらに限定されるものでない)の経口投与に好適な1回用量製剤を包含する。
非経口製剤は、これらに限定されるものではないが、皮下投与、静脈内投与(ボーラス注射を含む)、筋肉内投与、および動脈内投与をはじめとする、様々な経路によって患者に投与することができる。一般に、これらの投与は患者本来の不純物に対する防御系を通さないものであるので、非経口製剤は、殺菌されているか、あるいは患者に投与する前に殺菌可能なものであるのが好ましい。非経口製剤の例としては、これらに限定されるものではないが、注射用溶液、注射用の製薬上許容可能なビヒクル中に溶解または懸濁可能な乾燥製剤、注射用懸濁液、およびエマルジョンが挙げられる。
本発明の局所製剤および粘膜製剤としては、これらに限定されるものではないが、スプレー、エアロゾル、溶液、エマルジョン、懸濁液または当業者に周知の他の製剤が挙げられる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第16版および第18版, Mack Publishing, Easton PA (1980および1990);およびIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 第4版, Lea & Febiger, Philadelphia (1985)を参照されたい。口腔内の粘膜組織の治療に好適な製剤は、口内洗浄液として、または経口ゲル剤として製剤化することができる。
一般には、本発明の有効成分は、患者に同時に、または同一の投与経路により投与されないことが望ましい。従って、本発明は、医師によって用いられる場合に、患者への適当量の有効成分の投与を簡素化することができるキットを包含する。
MDS患者の骨髄血漿では、増殖阻害サイトカインであるTNF-αの過剰産生が実証されている。TNF-αはMDS疾患で赤血球前駆体の残存に関する重要な負のレギュレーターとしてが関与している。その結果として、免疫調節化合物を用いた試験を実施した。
ヒト被験者における本発明の免疫調節化合物の臨床評価の立証を目的として、一連の非臨床薬理試験および毒性試験を実施した。これらの試験は、特に断りのない限り、研究計画用の国際的に認可されているガイドラインに従い、かつ安全性試験の実施に関する基準(GLP)の要件に従って実施する。
3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンによるヒトPBMCおよびヒト全血におけるLPS刺激後のTNF-α産生の阻害をin vitroで調べた(Mullerら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9: 1625-1630, 1999)。PBMCおよびヒト全血におけるLPS刺激後のTNF-α産生の阻害については3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンのIC50はそれぞれ〜100nM(25.9ng/mL)および〜480nM(103.6ng/ml)であった。対照的に、サリドマイドのPBMCのLPS刺激後のTNF-α産生の阻害のIC50は〜194μM(50.2μg/ml)であった。
プロトコル
4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-イソインドリン-1,3-ジオンのような本発明の免疫調節化合物を、MDS患者に対して、16週間1日当たり約0.1mgから約25mgの量で投与し、続いて患者の血液応答について評価する。応答速度は、リスク群について定義されている国際的予後スコアリングシステム(International Prognostic Scoring System:IPSS)に従って、白血病に移行するMDSサブタイプの可能性によって階層化された群(cohort)(すなわち、IPSS 低リスクおよび中間リスクI;対 IPSS 中間リスクIIおよび高リスク)で評価する。
赤血球輸血依存症(red blood cell transfusion-dependence)(>4単位/8週)または続発性貧血(Hgb<10g/dl)のMDS患者における3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの寛解効力についての臨床試験を行った。1日に25mgの経口用量で3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンによる連続処置を患者に施した。処置を16週間行った後、応答をIWG基準にしたがって評価した。処置を受けている15人の患者の中で、11人の患者については毒性評価可能であり、9人の患者については応答評価可能であり(>8週間の治療)、3人の患者については胆嚢炎、自己免疫性溶血性貧血、または患者拒絶のために早期に治療を中止した(<2週間)。患者の中央年齢は、78歳であった(51〜82歳の範囲)。MDS患者のFABタイプには、RA[4人の患者]、RARS [4人の患者]、RAEB [6人の患者]およびRAEB-T[l人の患者]があり、11人の患者におけるLow/Int-1および4人の患者におけるInt-2/HighのIPSSカテゴリーに対応している。最初の10人の患者において、骨髄抑制(グレード3を超える通常の毒性基準または白血球および血小板の数の50%減少(9人の患者)、およびグレード3の疲労度(1人の患者)を特徴とする)で、10mgまで用量を低減することを余儀なくされた。それに続く患者すべてに、1日に10mgの経口投与を開始した。グレード1、2の薬物関連副作用は25mgの用量に限定され、かかる副作用には、かゆみ症(pruritus)または頭皮痒み(itchy scalp)(6人の患者)および筋肉痛(1人の患者)があった。9人の評価可能な患者のうち6人(66%)が、血液学的利益(二重系統(dual lineage)、1人の患者)を受け、6/7(86%)の患者がIPSS Low/Int-lであった。血液学的応答には、RBC輸血非依存性[4人の患者]、50%を超えるRBC輸血の減少[1人の患者]、1.5gを超えるHgbの上昇[1人の患者]、および1人のマイナーな血小板応答(30000μLを超える上昇)があった。細胞遺伝学的応答について評価可能な5人の患者の中で、3人の患者が完全または部分的な(50%を超える異常な中期の減少)寛解を受けた。応答は、芽球のパーセンテージの正常化(1人の患者)、BM細胞学的異形成のグレード低下、BM多能前駆体(multipotent progenitor)(CFU-GEMM)の40倍を超える改善50%、および赤血球バースト((BFU-E)形成に関連していた。アポトーシス指数、血管形成性(細胞/血漿VEGF、微小管密度)、サイトカイン産生および増殖率(Ki67)における変化との相関は進行中である。この試験の結果から、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンが、MDSの低/中間-1リスクを有する患者において、顕著な赤血球新生および細胞遺伝学的寛解活性を有することがわかる。臨床的利益は、細胞学的異形成の消散(resolution)に関連した、低/中間-1の疾患または5q-シンドロームの患者において最大を示す。アポトーシス指数の上昇、CFCの回復、および核型異常性の抑制は、化合物が骨髄異形成クローンの消滅を促進することを示唆している。これらのデータに基づき、この試験をさらなる被検者の治療に広げた。連続的な経口1日用量としての10mgでの処置は、最小の骨髄抑制で十分許容された。
臨床試験を、さらに16人のMDS患者に拡大して少なくとも8週間行った。IPSSによれば、これらの患者のうちの13人は、低リスクまたは中間-1リスクの患者に分類され、3人の患者は中間-2リスクまたは高リスクの患者に分類された。FAB分類によれば、不応性貧血(RA)または環状鉄芽球を伴うRA(RARS)を有する患者が11人、過剰芽球を伴うRA(RAEB)、急性転化を来たしたRAEB(RAEB-T)の患者が5人であった。最初の13人の患者についての3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの出発用量は1日25mgであり、残りの3人の患者については1日10mgであった。出発用量25mgを投与された全患者が、8週間治療の完了までに用量を減少する必要があった。少なくとも8週間のモニタリングを終えたこれらの16人の中で、9人の患者が、国際MDSワーキンググループ基準によって評価されたとおりの赤血球応答を達成した。赤血球応答は、以前から輸血依存症の患者7人における輸血依存症、輸血非依存性貧血患者1人における血中ヘモグロビン濃度の>2g/dLの上昇、および輸血依存性患者1人におけるRBC輸血必要量の>50%の減少からなっていた。したがって、16人の患者のうちの8人で大きな赤血球応答が生じ、1人の患者において小さな赤血球応答が観察された。赤血球応答を示した9人の患者全員が低リスク患者または中間-1リスク患者であった。1人の患者は小さな血小板応答も示した。さらに、ベースラインにて異常な核型を有する8人の患者のうちの5人において完全な細胞遺伝学的応答が生じた。完全な細胞遺伝学的応答を示したこれらの5人の患者全員が、Del5q31-33異常を有しており、これはMDSについての良好な予後因子であることが見出されている。実際、この試験で5q-シンドロームに登録されている5人の患者全員が、完全な細胞遺伝学的応答および大きな赤血球応答を達成した。この試験から、この治療と骨髄異形成前駆体についてのアポトーシス指数の上昇および正常な造血前駆細胞の回復との関連性が示された。
上記のとおり、MDS患者に本発明の免疫調節化合物を周期的に投与する。周期治療には、一定の期間第1の薬剤を投与し、続いて一定の期間前記薬剤および/または第2の薬剤を投与すること、ならびにこれらの連続投与を繰り返すことが含まれている。周期治療によって、1つまたは複数の治療に対して耐性が強くなることを低下させ、1つの治療に伴う副作用を回避または低減し、かつ/または治療の有効性を改善することができる。
特定の実施形態では、予防薬または治療薬を約16週のサイクルで毎日1回または2回投与する。1サイクルは、治療薬または予防薬の投与と、少なくとも1週間、2週間または3週間の休止を含み得る。投与する周期数は、約1〜約12サイクル、さらに詳しくは約2〜約10サイクル、より詳しくは約2〜約8サイクルである。
本試験の目的は、MDS患者における3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの経口投与の有効性および安全性を評価することである。患者に、16週間に4週のサイクル(4サイクル)または24週間に4週のサイクル(6サイクル)で、28日間毎に21日間10mg/dまたは15mg/dの量の化合物を投与する。対象の群には、基準(治療試験の第1日目)の8週以内に少なくとも2ユニットのRBCが投与されている、赤血球輸血依存貧血のある低リスクMDS患者または中間リスク1のMDS患者(国際的予後スコアリングシステム)が含まれている。血液検査のモニタリングの他に、細胞発生分析を含む骨髄穿刺/生検を基準時と3サイクルの終了後および6サイクルの終了後に行なう。この試験を通して、骨髄所見、安全性および有効性データを検討し、リスクに対する有益性を評価する。この試験は、国際MDSワーキンググループ分類(International MDS Working Group Criteria)に従って、赤血球輸血非依存性(red blood cell transfusion independence)および大きな赤血球応答を検討する。さらに、本試験では、8週間にわたって、5q欠失細胞遺伝学的異常を有する患者のサブグループにおける赤血球輸血非依存性;血小板応答、好中性応答、骨髄応答および細胞遺伝学的応答;赤血球輸血必要量における>50%(ただし<100%)の減少という小さな赤血球応答を観察する。さらに本試験では、有害事象、血液試験、血清化学、TSH、尿検査、尿または血清妊娠試験、バイタルサイン、ECGおよび生理学的検査をモニターする。
本試験の目的は、MDS患者において、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの経口投与の有効性と安全性とを偽薬および標準治療の場合と比較することである。患者は、16週間に4週のサイクル(4サイクル)または24週間に4週のサイクル(6サイクル)で治療を受ける。対象の群には、基準(治療試験の第1日目)の8週以内に少なくとも2ユニットのRBCが投与されている、赤血球輸血依存貧血のある低リスクMDS患者または中間リスク1のMDS患者(国際的予後スコアリングシステム)が含まれている。安全性と有効性を評価する試験臨検を4週間毎に行い、血液検査のモニタリングは2週間毎に行なう。細胞発生分析を含む骨髄穿刺/生検を基準時と3サイクルの終了後および6サイクルの終了後に行なう。この試験を通して、骨髄所見、安全性および有効性データを検討し、リスクに対する有益性を評価する。本化合物の投与による継続治療に関する延長試験は、6サイクルの治療から臨床上の有効性を得ている患者に対して可能であり、偽薬に関して任意抽出した被験体に本治療にクロスオーバーする機会を提供するものである。
Claims (45)
- 化合物が製薬上許容可能な塩である、請求項1に記載の組成物。
- 化合物が製薬上許容可能な溶媒和物である、請求項1に記載の組成物。
- 化合物が製薬上許容可能な立体異性体である、請求項1に記載の組成物。
- 立体異性体が鏡像異性体的に純粋なR体である、請求項4に記載の組成物。
- 立体異性体が鏡像異性体的に純粋なS体である、請求項4に記載の組成物。
- 治療または予防有効成分として第2の有効成分をさらに含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 第2の有効成分が血球形成を改善し得るものである、請求項7に記載の組成物。
- 第2の有効成分が、サイトカイン、造血成長因子、抗癌剤、抗生物質、プロテアソーム阻害剤、または免疫抑制剤である、請求項7に記載の組成物。
- 第2の有効成分が、エタネルセプト、イマチニブ、抗TNF-α抗体、インフリキシマブ、G-CSF、GM-CSF、EPO、トポテカン、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、イリノテカン、ビンブラスチン、デキサメタゾン、IL2、IL8、IL18、Ara-C、ビノレルビン、イソトレチノイン、13-cis-レチノイン酸、三酸化ヒ素、またはその薬理学的に有効な変異体もしくは誘導体である、請求項7に記載の組成物。
- 骨髄異形成症候群が、不応性貧血、環状鉄芽球を伴う不応性貧血、過剰芽球を伴う不応性貧血、急性転化を来たした過剰芽球を伴う不応性貧血、または慢性骨髄単球性白血病である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
- 臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物、または骨髄を患者へ移植する前、途中または後に投与される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物。
- 化合物が製薬上許容可能な塩である、請求項13に記載の組成物。
- 化合物が製薬上許容可能な溶媒和物である、請求項13に記載の組成物。
- 化合物が製薬上許容可能な立体異性体である、請求項13に記載の組成物。
- 立体異性体が鏡像異性体的に純粋なR体である、請求項16に記載の組成物。
- 立体異性体が鏡像異性体的に純粋なS体である、請求項16に記載の組成物。
- 治療または予防有効成分として第2の有効成分をさらに含む、請求項13〜19のいずれか1項に記載の組成物。
- 第2の有効成分が血球形成を改善し得るものである、請求項20に記載の組成物。
- 第2の有効成分が、サイトカイン、造血成長因子、抗癌剤、抗生物質、プロテアソーム阻害剤、または免疫抑制剤である、請求項20に記載の組成物。
- 第2の有効成分が、エタネルセプト、イマチニブ、抗TNF-α抗体、インフリキシマブ、G-CSF、GM-CSF、EPO、トポテカン、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、イリノテカン、ビンブラスチン、デキサメタゾン、IL2、IL8、IL18、Ara-C、ビノレルビン、イソトレチノイン、13-cis-レチノイン酸、三酸化ヒ素、またはその薬理学的に有効な変異体もしくは誘導体である、請求項22に記載の組成物。
- 骨髄異形成症候群が、不応性貧血、環状鉄芽球を伴う不応性貧血、過剰芽球を伴う不応性貧血、急性転化を来たした過剰芽球を伴う不応性貧血、または慢性骨髄単球性白血病である、請求項13〜23のいずれか1項に記載の組成物。
- 臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物、または骨髄を患者へ移植する前、途中または後に投与される、請求項13〜24のいずれか1項に記載の組成物。
- 第2の有効成分がデキサメタゾンである、請求項23に記載の組成物。
- 組成物を投与される患者が、骨髄異形成症候群について以前には治療を受けていない、請求項13に記載の組成物。
- 組成物を投与される患者が、骨髄異形成症候群について以前に治療を受けている、請求項13に記載の組成物。
- 経口投与される、請求項13に記載の組成物。
- カプセルまたは錠剤の形状で投与される、請求項29に記載の組成物。
- 周期的に投与される、請求項13に記載の組成物。
- 1サイクルが、組成物の投与と、少なくとも1週間、2週間、または3週間の休止を含む、請求項31に記載の組成物。
- 周期数が、1〜12サイクルである、請求項31に記載の組成物。
- 3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンを含有する組成物が、化合物に基づいて1日当たり5〜25mgの量を28日中21日間、16または24週間にわたり投与される、請求項31に記載の組成物。
- 溶媒和物が水和物である、請求項15に記載の組成物。
- 化合物に基づいて1日当たり5〜25mgの量で投与される、請求項19に記載の組成物。
- 化合物に基づいて1日当たり10mgの量で投与される、請求項19に記載の組成物。
- 化合物に基づいて1日当たり15mgの量で投与される、請求項19に記載の組成物。
- 化合物に基づいて1日当たり25mgの量で投与される、請求項19に記載の組成物。
- 化合物に基づいて1日おきに25〜50mgの量で投与される、請求項19に記載の組成物。
- 約16週間の周期で、毎日1回または2回投与される、請求項19に記載の組成物。
- 周期が少なくとも1週間、2週間、または3週間の休止を含む、請求項41に記載の組成物。
- 化合物に基づいて1日当たり10mgまたは15mgの量で、28日間のブロック中、21日間投与される、請求項19に記載の組成物。
- カプセルとして、化合物に基づいて1日当たり5mgの量で経口投与される、請求項19に記載の組成物。
- カプセルとして、化合物に基づいて1日当たり10mgの量で経口投与される、請求項19に記載の組成物。
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