CN101557806A - 使用免疫调节化合物治疗和控制螺旋体和其它专性胞内菌疾病的方法和组合物 - Google Patents

使用免疫调节化合物治疗和控制螺旋体和其它专性胞内菌疾病的方法和组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了治疗、预防和/或控制螺旋体和/或其它专性胞内菌疾病或病症的方法。具体的方法包括单独施用免疫调节化合物，或与第二活性剂联合施用。

Description

使用免疫调节化合物治疗和控制螺旋体和其它专性胞内菌疾病的方法和组合物
1.发明领域
本发明涉及单独使用免疫调节化合物或与其它治疗联合，从而治疗、预防和/或控制各种螺旋体和其它专性胞内菌疾病或病症的方法。本发明也涉及药物组合物和剂量方案。
2.发明背景
2.1螺旋体和其它专性胞内菌疾病
螺旋体和其它专性胞内菌疾病可以是难以治疗的。传统上，对这样的疾病的治疗是高剂量的抗生素。但是，由于在较长时间段内，疾病的进展存在多个阶段，这些疾病中的许多出现了抗生素抗性。尽管抗生素的使用是对这样的疾病的第一线防御，有一点起初被低估了，那就是螺旋体和其它专性胞内菌疾病经常具有多个阶段，每个都有它自己一套独特的潜在病理。这些疾病包括但不限于关节、皮肤、神经、胃肠、眼睛和牙周组织的慢性炎症，以及类似疟疾的症状，包括回归热。
螺旋体细菌疾病的一个实例是莱姆病。莱姆病是一种蜱传播的疾病，由三种致病螺旋体细菌引起：布氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、阿氏疏螺旋体(B.afzelii)和伽氏疏螺旋体(B.garinii)。莱姆病是北美洲、欧洲和亚洲特有的，而且在美国是最常被报告的媒介节肢动物疾病。在2000年，超过18,000例被报告。莱姆病的临床表现可以包括局部红斑迁移，接着是散布感染，特别影响神经系统、心脏或关节，以及随后的后期或持续感染。一些患者在初始的静脉注射或口服抗生素治疗的数月或甚至数年后，仍然显示持续的关节炎症。此外，尽管有初始的抗生素治疗，一定百分比的患者持续表现症状，例如肌肉骨骼疼痛、神经认知困难或疲劳，它们可能持续数年。(Steere，A.C，N.Engl.J.Med.，354(2)：115-125(2001)和Steere等，J.Clin.Invest.，113：1093-1101(2004))。
尽管各种常规治疗例如抗生素目前被考虑用于螺旋体和其它专性胞内菌疾病例如莱姆病，对安全、有效且方便地治疗这些疾病仍然存在着持续的需要。特别需要的是能够治疗、预防和/或控制螺旋体和其它专性胞内菌病症感染所导致的急性和/或慢性症状的治疗。
2.2IMiDsTM
以提供能够用来安全而有效地治疗伴随TNF-α异常生产的疾病的化合物为目的，进行了许多研究。参见，例如Marriott，J.B.等，Expert Opin.Biol.Ther.1(4)：1-8(2001)；G.W.Muller等，Journal of Medicinal Chemistry，39(17)：3238-3240(1996)；和G.W.Muller等，Bioorganic & MedicinalChemistry Letters，8：2669-2674(1998)。一些研究聚焦在一组因为其有力地抑制由LPS刺激的PBMC产生的TNF-α的能力而被挑选的化合物上。L.G.Corral等，Ann.Rheum.Dis.58：(Suppl I)1107-1113(1999)。这些用IMiDsTM(Celgene Corporation)或免疫调节药物指代的化合物，不仅显示对TNF-α的有力抑制，而且也对LPS诱导的单核白细胞IL-Iβ和IL-12的产生显示了抑制。尽管是部分地，LPS诱导的IL-6也被免疫调节化合物抑制。这些化合物是LPS诱导的IL-10的有效刺激物。IMiDTM的特定的实例，包括但不限于美国专利号6,281,230和6,316,471中描述的取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)邻苯二甲酰亚胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚，两个专利都属于G.W.Muller等。
3.发明概述
本发明包括治疗、预防和/或控制螺旋体和/或其它专性胞内菌疾病或病症的方法。该方法包括对需要这样的治疗、预防或控制的患者施用治疗或预防有效量的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体或前药。
在一些实施方案中，免疫调节化合物与传统上用来治疗、预防或控制螺旋体和/或其它专性胞内菌疾病或病症的治疗联合施用。
本发明包括药物组合物、单一单位剂型、剂量方案和试剂盒，其包含免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，以及第二或附加的活性剂。第二活性剂包括药物的特定组合或“鸡尾酒”。
4.发明详述
在一实施方案中，本发明包括治疗、控制和/或预防螺旋体和/或其它专性胞内菌疾病或病症的方法，所述方法包括对患者施用治疗或预防有效量的本发明的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。
在另一实施方案中，免疫调节化合物与另一种药物(“第二活性剂”)或者治疗、控制和/或预防螺旋体和/或其它专性胞内菌疾病或病症的方法联合施用。可以与免疫调节化合物的施用联合使用的方法或治疗，包括但不限于抗生素的施用。
在其它实施方案中，包含免疫调节化合物的组合物和试剂盒，任选地与第二活性剂例如但不限于抗生素药剂联合，也被本发明所包括。
4.1定义
如本发明使用的，除非另外规定，术语“药学上可接受的盐”指由药学上可接受的无毒酸，包括无机酸和有机酸制备的盐。合适的无毒酸包括无机和有机酸，例如但不限于：醋酸、海藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、葡萄糖酸、谷氨酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、缩水甘油酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、丙酸、磷酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。合适的是盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸。
如本发明使用的，除非另外规定，术语“溶剂化物”指本发明的化合物或其盐，其进一步包含通过非共价分子间作用力结合的化学计量或非化学计量量的溶剂。当溶剂是水时，该溶剂化物是水合物。
如本发明使用的，除非另外规定，术语“前药”指化合物的衍生物，其可以在生理条件下(在体外或体内)水解、氧化或以其它方式反应提供该化合物。前药的实例包括但不限于：包含可生物水解部分，例如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲、以及可生物水解的磷酸酯类似物的化合物。前药的其它实例包括含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的化合物。前药典型地可以使用公知的方法，例如Burger′s Medicinal Chemistry and DrugDiscovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolff编辑，1995第五版)和Designof Prodrugs(H.Bundgaard编辑，Elselvier，纽约1985)中描述的那些方法来制备。
如本发明使用的，除非另外规定，术语“可生物水解的氨基甲酸酯”、“可生物水解的碳酸酯”、“可生物水解的酰脲”和“可生物水解的磷酸酯”分别指化合物的氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲和磷酸酯，它们：1)不干扰化合物的生物活性，但是可以在体内赋予该化合物有利特性，例如摄取、作用持续时间、或作用发生；或者2)不是生物活性的，但是在体内转换成生物活性化合物。可生物水解的氨基甲酸酯的实例，包括但不限于：低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟烷基胺、杂环和杂芳环胺、以及聚醚胺。
如本发明使用的，除非另外规定，术语“立体异构体”包括所有对映异构/立体异构体纯的和对映异构/立体异构富集的本发明的化合物。
如本发明使用的，除非另外指出，术语“立体异构纯”或“对映异构纯”指化合物包含一种立体异构体而且基本不含它相反的立体异构体或对映异构体。举例来说，当化合物包含80％、90％、或95％或更多的一种立体异构体和20％、10％、或5％或更少的相反立体异构体时，该化合物是立体异构或对映异构体纯的。在某些情况下，相对于手性中心，当化合物是约80％ee(对映体过量)或更多，优选地，相对于特定的手性中心等于或大于90％ee，并且更优选地相对于特定的手性中心是95％ee时，本发明的化合物被认为是光学活性的或立体异构/对映异构体纯的(即基本为R-型或基本为S-型)。
如本发明使用的，除非另外指出，术语“立体异构富集”或“对映异构富集”包括本发明化合物的立体异构体的外消旋混合物和其它混合物(例如R/S＝30/70、35/65、40/60、45/55、55/45、60/40、65/35和70/30)。
如本发明使用的，除非另外规定，术语“治疗”意指在患者患有特定疾病或病症时发生的行为，它降低了疾病或病症的严重程度，或者阻碍或减慢了疾病或病症的进展。
如本发明使用的，除非另外规定，术语“预防”意指在患者开始患有特定疾病或病症前发生的作用，它抑制或降低了疾病或病症的严重程度。在一些实施方案中，对疾病或病症的发生，术语“预防”可以与术语“预先治疗”是同义的。
如本发明使用的，除非另外指出，术语“控制”包括预防特定疾病或病症在已经患有该疾病或病症的患者中的复发，和/或延长已经患有该疾病或病症的患者停留在缓解期的时间。该术语包括调节疾病或病症的域值、发展和/或持续时间，或改变患者对疾病或病症应答的方式。
如本发明使用的，除非另外规定，术语化合物的“治疗有效量”是在疾病或病症的治疗或控制中足以提供治疗益处的量，或者足以延迟或最小化与疾病或病症相关的一种或多种症状的量。化合物的治疗有效量，指单独或与其它治疗联合，在疾病或病症的治疗或控制中，提供治疗益处的治疗剂的量。术语“治疗有效量”可以包括改善整体治疗的量，减少或消除疾病或病症的症状或起因的量，或者提高另一种治疗剂的治疗功效的量。
如本发明使用的，除非另外规定，术语化合物的“预防有效量”是足以预防疾病或病症、或者与疾病或病症相关的一种或多种症状，或者预防其复发的量。化合物的预防有效量，指单独或与其它药剂联合，在疾病的预防中，提供预防益处的治疗剂的量。术语“预防有效量”可以包括改善整体预防的量，或者提高另一种预防剂的预防功效的量。
如本发明使用的，除非另外规定，术语“提高”，当与免疫反应连用时，指通过本领域中已知的测定抗体水平的任何常规方法例如浊度法、免疫电泳、放射免疫测定和ELISA法来测定，对已经或正在采用免疫调节化合物治疗的个体施用抗原或免疫原性药剂时，与单独施用了同样数量的抗原或免疫原性药剂的个体相比，存在增加的抗体形成。在一些实施方案中，当使用本发明的方法时，与没有使用这样的方法时获得的抗体形成相比，抗体形成增加了约5％、10％、20％、50％、或100％或更多。
如本发明使用的，除非另外规定，术语“免疫原”指在个体中可以引发免疫反应即抗体形成的任何外来物体。免疫原包括但不限于来自动物、植物、细菌、原生动物、寄生虫、病毒或其组合物的抗原。免疫原可以是任何在个体中导致免疫反应的物质，包括但不限于多肽、肽、蛋白、糖蛋白和多糖。
4.2免疫调节化合物
本发明的化合物可以商业购买，或依照本发明公开的专利或专利公开文本中描述的方法来制备。此外，光学纯的组合物可以使用已知的拆分剂或手性柱以及其它标准有机化学合成技术不对称地合成或拆分。本发明中使用的化合物可以包括外消旋的、立体异构富集的或立体异构体纯的免疫调节化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和前药。
本发明中使用的化合物可以是分子量小于约1,000g/mol的小的有机分子，并且不是蛋白、肽、寡核苷酸、寡糖或其它大分子。
如本发明使用的，除非另外指出，术语“免疫调节化合物”和“IMiDTM”(Celgene Corporation)包括小的有机分子，它们显著地抑制TNF-α、LPS诱导的单核白细胞IL-1B和IL-12，而且部分抑制IL-6的产生。具体的免疫调节化合物如下讨论。
TNF-α是巨噬细胞和单核白细胞在急性炎症期间产生的炎性细胞因子。TNF-α对细胞内的多种范围的信号事件负责。不受限于理论，本发明的免疫调节化合物产生的一种生物效应是减少TNF-α的合成。本发明的免疫调节化合物提高了TNF-αmRNA的降解。
此外，不受限于理论，本发明中使用的免疫调节化合物也可以是T细胞的强共刺激分子，并以剂量依赖性方式显著地提高细胞的增殖。本发明的免疫调节化合物还可以对CD8+T细胞子集产生比对CD4+T细胞子集更大的共刺激效应。另外，所述化合物优选地具有抗炎症性质，并有效地共刺激T细胞。此外，不受某一特定理论的限制，本发明中使用的免疫调节化合物可以能够间接地通过细胞因子活化作用和直接地对自然杀伤(“NK”)细胞起作用，并且提高NK细胞产生有益的细胞因子例如但不限于IFN-γ或IL-12的能力。此外，不受某一特定理论的限制，被免疫调节化合物活化的NK细胞可以通过附着在感染的细胞上并释放NK细胞的细胞内容物，例如但不限于粒酶B和穿孔素直接杀死感染的红细胞。
此外，不受限于理论，本发明的免疫调节化合物通过树突细胞和NK细胞活化可以减少和/或消除红细胞中的螺旋体细菌载量。此外，不受理论的限制，通过抗炎症介质的免疫调节，本发明的免疫调节化合物可以被用来治疗螺旋体或其它专性胞内菌疾病或病症的慢性疾病症状。
免疫调节化合物的具体实例包括但不限于取代的苯乙烯的氰基和羧基衍生物，例如在美国专利号5,929,117中公开的那些；例如在美国专利号5,874,448和5,955,476中描述的1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟代哌啶-3-基)异吲哚啉和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟代哌啶-3-基)异吲哚啉；在美国专利号5,798,368中描述的四取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉；1-氧代和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉(例如沙利度胺的4-甲基衍生物)，包括但不限于在美国专利号5,635,517、6,476,052、6,555,554和6,403,613中公开的那些；美国专利号6,380,239中描述的在吲哚啉环的4-或5-位被取代的1-氧代和1，3-二氧代异吲哚啉(例如4-(4-氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸)；美国专利号6,458,810中描述的在2-位被2，6-二氧代-3-羟基哌啶-5-基取代的异吲哚啉-1-酮和异吲哚啉-1，3-二酮(例如2-(2，6-二氧代-3-羟基-5-氟代哌啶-5-基)-4-氨基异吲哚啉-1-酮)；在美国专利号5,698,579和5,877,200中公开的一类非多肽环酰胺；氨基沙利度胺，以及氨基沙利度胺的类似物、水解产物、代谢物、衍生物和前体，以及取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)邻苯二甲酰亚胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚，例如美国专利号6,281,230和6,316,471中描述的那些；以及异吲哚-酰亚胺化合物，例如2003年3月6号公开的美国专利公开号2003-0045552A1、2006年8月15号授权的美国专利号7,091,353、和国际申请号PCT/US01/50401(国际公开号WO 02/059106)中描述的那些。本发明提及的每一专利和专利申请均通过引用以整体并入本文。免疫调节化合物不包括沙利度胺。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于在苯并环上被氨基取代的1-氧代-和1，3二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉，如美国专利号5,635,517中描述的，其内容通过参考并入本文。这些化合物具有结构I：
Figure A20078004579100161
其中X和Y中的一个是C＝O，X和Y中的另一个是C＝O或CH2，而且R2是氢或低级烷基，具体是甲基。具体的免疫调节化合物包括但不限于：
1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异吲哚啉；
1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基异吲哚啉；
1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-6-氨基异吲哚啉；
1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-7-氨基异吲哚啉；
1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异吲哚啉；和
1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基异吲哚啉。
本发明的其它具体免疫调节化合物属于一类取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)邻苯二甲酰亚胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚，例如美国专利号6,281,230、6,316,471、6,335,349、和6,476,052，以及国际专利申请号PCT/US97/13375(国际公开号WO 98/03502)中描述的那些，其各自均通过参考并入本文。代表性的化合物具有式：
Figure A20078004579100162
其中：
X和Y中的一个是C＝O，而X和Y中的另一个是C＝O或CH2；
(i)各个R1、R2、R3和R4彼此独立地是卤素、1到4个碳原子的烷基、或1到4个碳原子的烷氧基，或者(ii)R1、R2、R3和R4中的一个是-NHR5，并且剩下的R1、R2、R3和R4是氢；
R5是氢、或1到8个碳原子的烷基；
R6是氢、1到8个碳原子的烷基、苯甲基、或卤素；
如果X和Y是C＝O而且(i)各个R1、R2、R3和R4是氟或(ii)R1、R2、R3或R4中的一个是氨基，那么R6不是氢。
这一类的代表性化合物具有式：
Figure A20078004579100171
其中R1是氢或甲基。在不同的实施方案中，本发明包括使用这些化合物的对映异构纯的形式(例如光学纯的(R)或(S)对映异构体)。
本发明的其它具体免疫调节化合物属于在美国专利公开号US2003/0096841和US2003/0045552、以及国际申请号PCT/US01/50401(国际公开号WO 02/059106)中公开的一类异吲哚-酰亚胺，其各自均通过引用并入本文。代表性的化合物具有式II：
Figure A20078004579100181
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、和立体异构体的混合物，其中：
X和Y中的一个是C＝O，而另一个是CH2或C＝O；
R1是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苯甲基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂环芳基、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3NR3′、C(S)NR3NR3′或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；
R2是H、F、苯甲基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、或(C2-C8)炔基；
R3和R3′是独立的(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苯甲基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂环芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5、或C(O)OR5；
R4是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)烷基-OR5、苯甲基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、或(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂环芳基；
R5是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苯甲基、芳基、或(C2-C5)杂环芳基；
每次出现的R6是独立的H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苯甲基、芳基、(C2-C5)杂环芳基、或(C0-C8)烷基-C(O)O-R5，或者R6基团可以结合形成杂环烷基；
n是0或1；而且
*代表手性碳中心。
在具体的式II化合物中，当n是0时，那么R1是(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苯甲基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂环芳基、C(O)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(S)NHR3、或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；
R2是H或(C1-C8)烷基；而且
R3是(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苯甲基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂环芳基、(C5-C8)烷基-N(R6)2；(C0-C8)烷基-NH-C(O)O-R5；(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5、或C(O)OR5；并且其它变量具有相同的定义。
在其它具体的式II化合物中，R2是H或(C1-C4)烷基。
在其它具体的式II化合物中，R1是(C1-C8)烷基或苯甲基。
在其它具体的式II化合物中，R1是H、(C1-C8)烷基、苯甲基、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、或
Figure A20078004579100191
在式II化合物的另一实施方案中，R1是
Figure A20078004579100192
其中Q是O或S，而且每次出现的R7是独立的H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苯甲基、芳基、卤素、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂环芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5、或C(O)OR5，或者邻近出现的R7可以合在一起形成双环烷基或芳基环。
在其它具体的式II化合物中，R1是C(O)R3。
在其它具体的式II化合物中，R3是(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂环芳基、(C1-C8)烷基、芳基、或(C0-C4)烷基-OR5。
在其它具体的式II化合物中，杂环芳基是吡啶基、呋喃基或噻吩基。
在其它具体的式II化合物中，R1是C(O)OR4。
在其它具体的式II化合物中，C(O)NHC(O)中的H可以被(C1-C4)烷基、芳基、或苯甲基代替。
这一类化合物的进一步的实例包括但不限于：[2-(2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基]-酰胺、(2-(2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯、4-(氨基甲基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮、N-(2-(2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基)-乙酰胺、N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基}环丙基-甲酰胺、2-氯-N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基}乙酰胺、N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)-3-吡啶基甲酰胺、3-{1-氧代-4-(苯甲基氨基)异吲哚啉-2-基}哌啶-2，6-二酮、2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-4-(苯甲基氨基)异吲哚啉-1，3-二酮、N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基}丙酰胺、N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基}-3-吡啶基甲酰胺、N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基}庚酰胺、N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基}-2-呋喃基甲酰胺、{N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基甲酰基}甲基醋酸酯、N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺、N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)-2-噻吩基甲酰胺、N-{[2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基]甲基}(丁基氨基)甲酰胺、N-{[2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基]甲基}(辛基氨基)甲酰胺、和N-{[2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基]甲基}(苯甲基氨基)甲酰胺。
其它具体的本发明的免疫调节化合物属于美国专利申请公开号US2002/0045643、国际公开号WO 98/54170、和美国专利号6,395,754中公开的一类异吲哚-酰亚胺，其各自均通过引用并入本文。代表性的化合物具有式III：
Figure A20078004579100211
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、和立体异构体的混合物，其中：
X和Y中的一个是C＝O，而另一个是CH2或C＝O；
R是H或CH2OCOR′；
(i)各个R1、R2、R3或R4彼此独立地是卤素、1到4个碳原子的烷基、或1到4个碳原子的烷氧基，或者(ii)R1、R2、R3或R4中的一个是硝基或-NHR5，而剩下的R1、R2、R3或R4是氢；
R5是氢或1到8个碳原子的烷基；
R6是氢、1到8个碳原子的烷基、苯并、氯或氟；
R′是R7-CHR10-N(R8R9)；
R7是间亚苯基或对亚苯基、或-(CnH2n)-，其中n的值是0到4；
各个R8和R9彼此独立地是氢或1到8个碳原子的烷基，或者R8和R9一起是四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-、或-NH-；
R10是氢、最多8个碳原子的烷基、或苯基；并且
*代表手性碳中心。
其它代表性的化合物具有式：
Figure A20078004579100221
其中：
X和Y中的一个是C＝O，而X和Y中的另一个是C＝O或CH2；
(i)各个R1、R2、R3或R4彼此独立地是卤素、1到4个碳原子的烷基、或1到4个碳原子的烷氧基，或者(ii)R1、R2、R3和R4中的一个是-NHR5，而剩下的R1、R2、R3和R4是氢；
R5是氢或1到8个碳原子的烷基；
R6是氢、1到8个碳原子的烷基、苯并、氯或氟；
R7是间亚苯基或对亚苯基、或-(CnH2n)-，其中n的值是0到4；
各个R8和R9彼此独立地是氢或1到8个碳原子的烷基，或者R8和R9一起是四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-、或-NH-；
R10是氢、最多8个碳原子的烷基、或苯基。
其它代表性的化合物具有式：
Figure A20078004579100231
其中
X和Y中的一个是C＝O，而X和Y中的另一个是C＝O或CH2；
各个R1、R2、R3和R4彼此独立地是卤素、1到4个碳原子的烷基、或1到4个碳原子的烷氧基，或者(ii)R1、R2、R3和R4中的一个是硝基或被保护的氨基，而剩下的R1、R2、R3和R4是氢；并且
R6是氢、1到8个碳原子的烷基、苯并、氯或氟。
其它代表性的化合物具有式：
其中：
X和Y中的一个是C＝O，而X和Y中的另一个是C＝O或CH2；
(i)各个R1、R2、R3和R4彼此独立地是卤素、1到4个碳原子的烷基、或1到4个碳原子的烷氧基，或者(ii)R1、R2、R3和R4中的一个是-NHR5，而剩下的R1、R2、R3和R4是氢；
R5是氢、1到8个碳原子的烷基、或CO-R7-CH(R10)NR8R9，其中各个R7、R8、R9和R10如本发明的定义；并且
R6是1到8个碳原子的烷基、苯并、氯或氟。
化合物的具体的实例具有式：
Figure A20078004579100241
其中：
X和Y中的一个是C＝O，而X和Y中的另一个是C＝O或CH2；
R6是氢、1到8个碳原子的烷基、苯甲基、氯或氟；
R7是间亚苯基、对亚苯基、或-(CnH2n)-，其中n的值是0到4；
各个R8和R9彼此独立地是氢或1到8个碳原子的烷基、或者R8和R9一起是四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；并且
R10是氢、1到8个碳原子的烷基、或苯基。
本发明最优选的免疫调节化合物是4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮和3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。化合物可以通过标准合成方法获得(参见，例如美国专利号5,635,517，通过参考并入本文)。化合物可从Celgene Corporation，Warren，NJ购得。4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮具有以下化学结构：
化合物3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮具有以下化学结构：
Figure A20078004579100252
在另一实施方案中，本发明的具体免疫调节化合物包括3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的多种晶型，例如2005年5月5日公开的美国专利公开号2005-0096351A1中公开的晶型A、B、C、D、E、F、G和H，其通过参考并入本文。举例来说，3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶型A是一种非溶剂化的晶体材料，其可以从非水的溶剂体系中获得。晶型A具有的X射线粉末衍射图谱包括位于约8、14.5、16、17.5、20.5、24和26度2θ处的显著的峰，并且具有的差示扫描量热法的最大熔化温度为约270℃。晶型A是轻微吸湿或不吸湿的，而且似乎是3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮迄今为止发现的热动力学最稳定的无水多晶型物。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶型B是一种半水合的晶体材料，其可以从各种溶剂体系中获得，包括但不限于己烷、甲苯和水。晶型B具有的X射线粉末衍射图谱包括位于约16、18、22和27度2θ处的显著的峰，而且在DSC曲线的约146和268℃处具有吸热，其通过热台显微镜实验鉴定是脱水和熔化。互变研究显示，晶型B在水溶剂体系中转变成晶型E，并且在丙酮和其它无水体系中转变成其它晶型。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶型C是一种半溶剂化的晶体材料，可以从溶剂例如但不限于丙酮中获得。晶型C具有的X射线粉末衍射图谱包括位于约15.5和25度2θ处的显著的峰，并且具有的差示扫描量热法最大熔化温度为约269℃。晶型C在低于约85％RH时是不吸湿的，但可以在更高的相对湿度下转变成晶型B。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶型D是一种晶体状的、溶剂化的多晶型物，其从乙腈和水的混合物制备。晶型D具有的X射线粉末衍射图谱包括位于约27和28度2θ处的显著的峰，并且具有的差示扫描量热法的最大熔化温度为约270℃。晶型D是轻微吸湿或不吸湿的，但在更高的相对湿度下加压时会典型地转变成晶型B。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶型E是一种二水合的晶体材料，可以通过在水中浆化3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮并在丙酮：水比率约9∶1的溶剂体系中缓慢蒸发3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮来获得。晶型E具有的X射线粉末衍射图谱包括位于约20、24.5和29度2θ处的显著的峰，而且具有的差示扫描量热法的最大熔化温度为约269℃。晶型E可以在丙酮溶剂体系中转变成晶型C，而在THF溶剂体系中转变成晶型G。在水溶剂体系中，晶型E似乎是最稳定的晶型。对晶型E进行的去溶剂化实验显示，在约125℃加热约五分钟时，晶型E可以转变成晶型B。在175℃加热约五分钟时，晶型B可以转变成晶型F。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶型F是一种非溶剂化的晶体材料，其可以由晶型E脱水获得。晶型F具有的X射线粉末衍射图谱包括位于约19、19.5和25度2θ处的显著的峰，并且具有的差示扫描量热法的最大熔化温度为约269℃。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶型G是一种非溶剂化的晶体材料，其可以通过在溶剂例如但不限于四氢呋喃(THF)中浆化晶型B和E来获得。晶型G具有的X射线粉末衍射图谱包括位于约21、23和24.5度2θ处的显著的峰，并且具有的差示扫描量热法的最大熔化温度为约267℃。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的晶型H是一种部分水合(约0.25摩尔)的晶体材料，可以通过将晶型E暴露于0％相对湿度下获得。晶型H具有的X射线粉末衍射图谱包括位于约15、26和31度2θ处的显著的峰，并且具有的差示扫描量热法的最大熔化温度为约269℃。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟代哌啶-3-基)异吲哚啉和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟代哌啶-3-基)异吲哚啉，例如美国专利号5,874,448和5,955,476中描述的那些，其各自均通过引用并入本文。代表性的化合物具有式：
其中Y是氧或H2，而且
各个R1、R2、R3和R4彼此独立地是氢、卤素、1到4个碳原子的烷基、1到4个碳原子的烷氧基、或氨基。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于美国专利号5,798,368中描述的四取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉，其被通过参考并入本文。代表性的化合物具有式：
Figure A20078004579100281
其中各个R1、R2、R3和R4彼此独立地是卤素、1到4个碳原子的烷基、或1到4个碳原子的烷氧基。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于美国专利号6,403,613中公开的1-氧代和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉，其被通过参考并入本文。代表性的化合物具有式：
Figure A20078004579100282
其中
Y是氧或H2，
R1和R2中的第一个是卤素、烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、或氨基甲酰基，R1和R2中的第二个，独立于第一个，是氢、卤素、烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基、或氨基甲酰基，而且
R3是氢、烷基或苯甲基。
化合物的具体的实例具有式：
Figure A20078004579100283
其中R1和R2中的第一个是卤素、1到4个碳原子的烷基、1到4个碳原子的烷氧基、其中各个烷基是1到4个碳原子的二烷基氨基、氰基、或氨基甲酰基，
R1和R2中的第二个，独立于第一个，是氢、卤素、1到4个碳原子的烷基、1到4个碳原子的烷氧基、其中烷基是1到4个碳原子的烷基氨基、其中各个烷基是1到4个碳原子的二烷基氨基、氰基、或氨基甲酰基，并且
R3是氢、1到4个碳原子的烷基、或苯甲基。具体的实例包括但不限于1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-甲基异吲哚啉。
其它代表性的化合物具有式：
Figure A20078004579100291
其中R1和R2中的第一个是卤素、1到4个碳原子的烷基、1到4个碳原子的烷氧基、其中各个烷基是1到4个碳原子的二烷基氨基、氰基、或氨基甲酰基，
R1和R2中的第二个，独立于第一个，是氢、卤素、1到4个碳原子的烷基、1到4个碳原子的烷氧基、其中烷基是1到4个碳原子的烷基氨基、其中各个烷基是1到4个碳原子的二烷基氨基、氰基、或氨基甲酰基，而且
R3是氢、1到4个碳原子的烷基、或苯甲基。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于美国专利号6,380,239和2006年4月20号公开的未决的美国专利公开号2006-0084815A1中描述的，在吲哚啉环的4-或5-位被取代的1-氧代和1，3-二氧代异吲哚啉，其被通过参考并入本文。代表性的化合物及其盐具有式：
Figure A20078004579100301
其中，标有C*的碳原子构成手性中心(当n不是零而且R1与R2不一样时)；X1和X2中的一个是氨基、硝基、一到六个碳原子的烷基、或NH-Z，而X1或X2中的另一个是氢；各个R1和R2彼此独立地是羟基或NH-Z；R3是氢、一到六个碳原子的烷基、卤素、或卤代烷基；Z是氢、芳基、一到六个碳原子的烷基、甲酰基、或一到六个碳原子的酰基；而且n的值是0、1或2；条件是如果X1是氨基，而且n是1或2，那么R1和R2不都是羟基。
进一步的代表性的化合物具有式：
Figure A20078004579100302
其中，当n不是零而且R1不是R2时，标有C*的碳原子构成手性中心；X1和X2中的一个是氨基、硝基、一到六个碳原子的烷基、或NH-Z，而X1或X2中的另一个是氢；各个R1和R2彼此独立地是羟基或NH-Z；R3是一到六个碳原子的烷基、卤素或氢；Z是氢、芳基、或一到六个碳原子的烷基或酰基；而且n的值是0、1或2。
具体的实例包括但不限于分别具有以下结构的2-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-4-氨基甲酰基-丁酸和4-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-4-氨基甲酰基-丁酸，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药和立体异构体：
Figure A20078004579100311
其它代表性的化合物具有式：
Figure A20078004579100312
及其盐，
其中当n不是零而且R1不是R2时，标有C*的碳原子构成手性中心；X1和X2中的一个是氨基、硝基、一到六个碳原子的烷基、或NH-Z，而X1或X2中的另一个是氢；各个R1和R2彼此独立地是羟基或NH-Z；R3是一到六个碳原子的烷基、卤素或氢；Z是氢、芳基、或一到六个碳原子的烷基或酰基；而且n的值是0、1或2。
具体的实例包括但不限于分别具有以下结构的4-氨基甲酰基-4-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸、4-氨基甲酰基-2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丁酸、2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-4-苯基氨基甲酰基-丁酸、和2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-戊二酸，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药和立体异构体，：
Figure A20078004579100321
化合物的其它具体实例具有式：
Figure A20078004579100322
其中X1和X2中的一个是硝基或NH-Z，而X1或X2中的另一个是氢；
各个R1和R2彼此独立地是羟基或NH-Z；
R3是一到六个碳原子的烷基、卤素或氢；
Z是氢、苯基、一到六个碳原子的酰基、或一到六个碳原子的烷基；而且
n的值是0、1或2；
条件是如果X1和X2中的一个是硝基，而且n是1或2，那么R1和R2不是羟基；并且
如果-COR2和-(CH2)nCOR1是不同的，那么标有C*的碳原子构成手性中心。其它代表性的化合物具有式：
Figure A20078004579100331
其中X1和X2中的一个是一到六个碳原子的烷基；
各个R1和R2彼此独立地是羟基或NH-Z；
R3是一到六个碳原子的烷基、卤素或氢；
Z是氢、苯基、一到六个碳原子的酰基、或一到六个碳原子的烷基；并且
n的值是0、1或2；而且
如果-COR2和-(CH2)nCOR1是不同的，那么标有C*的碳原子构成手性中心。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于美国专利号6,458,810中描述的在2-位被2，6-二氧代-3-羟基哌啶-5-基取代的异吲哚啉-1-酮和异吲哚啉-1，3-二酮，其被通过参考并入本文。代表性的化合物具有式：
Figure A20078004579100332
其中：
标有*的碳原子构成手性中心；
X是-C(O)-或-CH2-；
R1是1到8个碳原子的烷基、或-NHR3；
R2是氢、1到8个碳原子的烷基、或卤素；
并且
R3是氢，
1到8个碳原子的烷基，其未取代或被1到8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基、或1到4个碳原子的烷基氨基取代，
3到18个碳原子的环烷基，
苯基，其未取代或被1到8个碳原子的烷基、1到8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基、或1到4个碳原子的烷基氨基取代，
苯甲基，其未取代或被1到8个碳原子的烷基、1到8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基、或1到4个碳原子的烷基氨基取代，或-COR4，其中
R4是氢，
1到8个碳原子的烷基，其未取代或被1到8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基、或1到4个碳原子的烷基氨基取代，
3到18个碳原子的环烷基，
苯基，其未取代或被1到8个碳原子的烷基、1到8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基、或1到4个碳原子的烷基氨基取代，或者
苯甲基，其未取代或被1到8个碳原子的烷基、1到8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基、或1到4个碳原子的烷基氨基取代。
本发明的化合物可以商业购买，或依照本发明公开的专利或专利公开文本中描述的方法来制备。此外，光学纯的化合物可以使用已知拆分剂或手性柱以及其它标准有机合成化学技术进行不对称地合成或拆分。
本发明的各种免疫调节化合物包含一个或多个手性中心，并且可以作为对映异构体的外消旋混合物或非对映异构体的混合物存在。本发明包括使用这样的化合物的立体异构纯形式，以及使用那些形式的混合物。举例来说，包含本发明的特定免疫调节化合物的等量或不等量对映异构体的混合物可以在本发明的方法和组合物中使用。这些异构体可以使用标准技术例如手性柱或手性拆分剂不对称地合成或拆分。参见，例如Jacques，J.等，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience，纽约，1981)；Wilen，S.H.等，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，E.L.，Stereochemistry ofCarbon Compounds(McGraw-Hill，纽约，1962)；和Wilen，S.H.，Tables ofResolving Agents and Optical Resolutions，第268页(E.L.Eliel编辑，Univ.ofNotre Dame Press，Notre Dame，印第安那州，1972)。
应该注意到，如果描述的结构和该结构的命名之间存在差异，则以描述的结构为准。另外，如果结构或结构的一部分的立体化学没有用例如黑体或虚线标识，则该结构或结构的一部分被解释为包含其所有的立体异构体。
4.3第二活性剂
在本发明的方法中，免疫调节化合物可以与其它药理学活性化合物(“第二活性剂”)组合使用。相信某些组合在螺旋体和/或其它专性胞内菌病症的治疗、预防和/或控制中协同起效。免疫调节化合物也可以作用用于减轻与某些第二活性剂相关的副作用，而一些第二活性剂可以被用来减轻与免疫调节化合物相关的副作用。
一种或多种第二活性成分或药剂可以在本发明的方法中与免疫调节化合物一起使用。第二活性剂可以是大分子(例如蛋白)或小分子(例如合成的无机分子、有机金属分子、或有机分子)。
在本发明的一实施方案中，第二活性剂减少、消除或防止了与施用免疫调节化合物相关的副作用。取决于具体的免疫调节化合物和被治疗的疾病或病症，副作用可以包括但不限于：瞌睡和嗜睡、眩晕和起立性低血压、中性粒细胞减少、中性粒细胞减少导致的感染、增加的HIV病毒载量、心动过缓、Stevens-Johnson综合症和中毒性表皮坏死溶解、和发作(例如惊厥大发作)。
具体的第二活性剂包括但不限于：治疗或预防抗生素，例如但不限于氨苄青霉素、四环素、青霉素、头孢菌素、链霉素、克拉霉素、卡那霉素、红霉素、阿奇霉素、多西环素、头孢曲松、氧氟沙星、和左氧氟沙星。
在一实施方案中，本发明包括治疗或控制螺旋体或其它专性胞内菌疾病的方法，其包括对需要其的患者施用治疗有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，以及第二活性剂。第二活性剂的实例包括但不限于：氨苄青霉素、四环素、青霉素、头孢菌素、链霉素、卡那霉素、红霉素、阿奇霉素、多西环素、头孢曲松、氧氟沙星、和左氧氟沙星。
在一实施方案中，本发明包括预防螺旋体或其它专性胞内菌疾病的方法，其包括对需要其的患者施用预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，以及第二活性剂。第二活性剂的实例包括但不限于：氨苄青霉素、四环素、青霉素、头孢菌素、链霉素、卡那霉素、红霉素、阿奇霉素、多西环素、头孢曲松、氧氟沙星、和左氧氟沙星。
4.4治疗和预防的方法
本发明的方法包括治疗、预防和/或控制各种螺旋体和/或其它专性胞内菌疾病或病症的方法。
本发明包括的方法包括对患有或可能患有螺旋体和/或其它专性胞内菌疾病或病症的患者(例如人)施用本发明的一种或多种免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。
不受某一特定理论的限制，本发明中使用的化合物被认为能够增加NK细胞的功能能力，通过直接对NK细胞起效，或通过刺激细胞因子的产生，从而来增加NK细胞的功能能力。这种加强的固有免疫反应被认为是本发明中使用的化合物具有功效的原因。
本发明的一实施方案包括对莱姆病——本发明描述的一种螺旋体细菌疾病的治疗、预防和/或控制。本发明的另一实施方案包括对与莱姆病相关的症状的治疗、预防和/或控制。
本发明的一实施方案包括对回归热——一种螺旋体细菌疾病的治疗、预防和/或控制。回归热已经被公认为蜱传播疾病超过一个世纪了，而且在世界范围包括美国被观察到。引起回归热的细菌来自许多疏螺旋体属(Borrelia)菌株的任何一种，而且通常在形态学和生理学方面类似于引起莱姆病的细菌。一些种类的回归热也可以是虱媒的。回归热的临床特征包括伴随寒颤的高烧、头痛、肌痛、关节痛和咳嗽、以及其它症状。(Parola和Raoult，Clin.Infect.Dis.，32：897-928(2001)和Stedman′s Medical Dictionary，第26版，Williams & Wilkins，Baltimore(1995))。本发明的另一实施方案包括对与回归热相关的症状的治疗、预防和/或控制。
本发明的一实施方案包括对属于被称作立克次氏体病的一类专性胞内菌疾病的疾病的治疗、预防和/或控制。立克次氏体病是已知的最古老的媒介节肢动物疾病之一。蜱媒的立克次氏体病在美洲、欧洲、亚洲和非洲是已知的。在美国，立克次氏体病的一个著名的种类是落基山斑疹热，其由革蜱属(Dermacentor)的两种或更多种蜱种携带的立氏立克次氏体(Rickettsiarickettsii)感染引起。立克次氏体病的典型临床表现包括发烧、头痛、肌肉痛、皮疹、局部淋巴结肿大和其它症状。其它类型的立克次氏体病包括但不限于：流行性斑疹伤寒、地方性斑疹伤寒、鼠型斑疹伤寒、丛林斑疹伤寒、复发性斑疹伤寒、东方斑疹热、墨西哥斑疹伤寒、澳大利亚斑疹伤寒、Stuttgart病、欧洲斑疹伤寒、斑疹伤寒、南欧斑疹热、满州斑疹伤寒、墨西哥斑疹伤寒、恙虫病、立克次氏体痘、斑疹伤寒小发作、北昆士兰斑疹伤寒、昆士兰斑疹伤寒、Brill-Zinsser病、城市斑疹伤寒、和西伯利亚斑疹伤寒。(Parola和Raoult，Clin.Infect.Dis.，32：897-928(2001)和Stedman′s MedicalDictionary，第26版，Williams & Wilkins，Baltimore(1995))。本发明的另一实施方案包括对立克次氏体病相关的症状的治疗、预防和/或控制。
本发明的一实施方案包括对钩端螺旋体病——一种螺旋体细菌疾病的治疗、预防和/或控制。Weil病和其它类型的钩端螺旋体病是由来自钩端螺旋体属(Leptospira)的螺旋体细菌感染引起的。钩端螺旋体病，据推测是世界上最广泛分布的动物传染病，在温暖气候下尤其常见。美国的最高发病率在夏威夷州。它通过与被感染的动物的尿直接或间接接触来传播。症状的范围极为广阔，Weil病是严重表现的代表。钩端螺旋体病的一般症状包括发烧、寒颤、头痛、肌痛、腹痛和结膜充血、以及其它。一定百分比的患有钩端螺旋体病的患者，患有疾病的黄疸型，一种伴随黄疸而且死亡率在5和10％之间的严重类型。钩端螺旋体病可能伴随着与莱姆病的那些症状类似的慢性症状。(Levett，P.N.Clin.Microbiol.Rev.，14(2)：296-326(2001))。本发明的另一实施方案包括对与钩端螺旋体病相关的症状的治疗、预防和/或控制。
本发明的一实施方案包括对衣原体病——一种专性胞内菌疾病的治疗、预防和/或控制。衣原体病是一种常见的两性传播疾病，在美国每年侵袭数百万人，它由细菌中的沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)感染引起。虽然衣原体感染可以是无症状的，严重的后遗症可以包括骨盆炎症疾病、宫外孕、和不育或不孕、以及其它。(Centers for Disease Control andPrevention，Morbidity and Mortality Weekly Report，51(RR-6)：1-86(2002))。本发明的另一实施方案包括与衣原体病相关的症状的治疗、预防和/或控制。
本发明的一实施方案包括对螺旋体细菌疾病、梅毒、雅司病、品他病和/或非性病梅毒的治疗、预防和/或控制。梅毒是一种全身性的性病，其由螺旋体细菌种苍白密螺旋体(Treponema palladium)感染引起。原发感染后，梅毒按数个感染阶段进行，通过渐增的症状严重程度分类。梅毒各个阶段的迹象和症状包括感染部位的溃疡或下疳，皮疹，粘膜皮肤损害，淋巴结病，和心脏、眼和听觉的异常、以及其它。神经性梅毒可以发生在梅毒的任何阶段，可以伴随着认知障碍、运动或感觉缺陷、脑神经麻痹、和脑膜炎的症状或迹象。(Centers for Disease Control and Prevention，Morbidity andMortality Weekly Report，51(RR-6)：1-86(2002))。梅毒的非性交种类也是已知的。雅司病，一种传染性热带疾病，是一类非性交的梅毒，其由细弱密螺旋体(Treponema pertenue)属的螺旋体感染引起。雅司病的症状包括覆硬皮的肉芽肿溃疡在四肢上的发展，并且在某些情况下可能导致骨的病变。其它类型的非性交梅毒包括品他病，其由品他病密螺旋体(T.carateum)属的螺旋体引起，和非性病梅毒，其由苍白密螺旋体(T.palladium)引起。(Stedman′sMedical Dictionary，第26版，Williams & Wilkins，Baltimore(1995))。本发明的另一实施方案包括对与梅毒、雅司病、品他病和/或非性病梅毒相关的症状的治疗、预防和/或控制。
本发明的一实施方案包括对被称作牙周病的细菌疾病的治疗、预防和/或控制。牙周病涉及包围牙齿的韧带的慢性炎症，是菌斑累积的结果，所述菌斑可以包括专性胞内菌或其副产物。牙周病的发生是由邻近牙齿上的菌斑引起的，其特征是牙龈炎、牙槽骨和牙周韧带的破坏、牙齿松动、以及其它症状。(Stedman′s Medical Dictionary，第26版，Williams & Wilkins，Baltimore(1995))。本发明的另一实施方案包括对与牙周病相关的症状的治疗、预防和/或控制。
本发明的一实施方案包括对由如下细菌感染引起的专性胞内菌疾病和病症的治疗、预防和/或控制，所述细菌来自但不限于：无形体属(Anaplasma)、巴尔通体属(Bartonella)、疏螺旋体属(Borrelia)、衣原体属(Chlamydia)、柯克斯体属(Coxiella)、埃立克体属(Ehrlichia)、立克次氏体属(Rickettsia)和密螺旋体属(Treponema)的。本发明的另一实施方案包括对与来自但不限于上面提到的属的细菌感染相关的症状的治疗、预防和/或控制。
本发明的另一实施方案包括对由如下细菌感染引起的专性胞内菌疾病和病症的治疗、预防和/或控制，所述细菌例如但不限于：嗜吞噬细胞无形体(Anaplasma phagocytophilum)、五日热巴尔通体(Bartonella quintana)、汉氏巴尔通体(B.henselae)、杆状巴尔通体(B.bacilliformis)、伊丽莎白巴尔通体(B.elizabethae)、伯氏疏螺旋体(B.burgdorferi)、高加索疏螺旋体(B.caucasica)、麝钩疏螺旋体(B.crocidurae)、杜通氏疏螺旋体(B.duttonii)、赫姆斯氏疏螺旋体(B.hermsii)、西班牙疏螺旋体(B.hispanica)、拉氏疏螺旋体(B.latyschewii)、马氏疏螺旋体(B.mazzottii)、帕克氏疏螺旋体(B.parkeri)、波斯疏螺旋体(B.persica)、回归热疏螺旋体(B.recurrentis)、特里蜱疏螺旋体(B.turicatae)、委内瑞拉疏螺旋体(B.venezuelensis)、肺炎衣原体(Chlamydiapneumoniae)、鹦鹉热衣原体(C.psittaci)、沙眼衣原体(C.trachomatis)、贝氏柯克斯体(Coxiella burnetti)、犬埃立克体(Ehrlichia canis)、查菲埃立克体(E.chaffeensis)、尤因埃立克体(E.ewingii)、问号钩端螺旋体(Leptospirainterrogans)、螨立克次氏体(Rickettsia akari)、澳大利亚立克次氏体(R.australis)、康氏立克次氏体(R.conorii)、日本立克次氏体(R.japonica)、莫氏立克次氏体(R.mosseri)、普氏立克次氏体(R.prowazekii)、立氏立克次氏体(R.rickettsii)、腺热立克次氏体(R.sennetsu)、西伯利亚立克次氏体(R.sibirica)、恙虫病立克次氏体(R.tsutsugamushi)、斑疹伤寒立克次氏体(R.typhi)、品他病密螺旋体(Treponema carateum)、苍白密螺旋体(T.palladium)和细弱密螺旋体(T.pertenue)。本发明的另一实施方案包括对与包括但不限于上面提到的细菌的感染相关的症状的治疗、预防和/或控制。
本发明的另一实施方案包括对专性胞内菌疾病和病症的治疗、预防和/或控制，所述专性胞内菌疾病和病症包括但不限于：无形体病、战壕热、猫抓病、Carrion病、奥罗亚热、心内膜炎、莱姆病、回归热、鹦鹉热、衣原体病、Q热、埃立克体病、腺热、钩端螺旋体病、Weil病、立克次氏体病、立克次氏体痘、南欧斑疹热、东方斑疹热、地方性斑疹伤寒、流行性斑疹伤寒、复发性斑疹伤寒、Brill-Zinsser病、落基山斑疹热、恙虫病、满州斑疹伤寒、澳大利亚斑疹伤寒、Stuttgart病、欧洲斑疹伤寒、斑疹伤寒、北昆士兰斑疹伤寒、昆士兰斑疹伤寒、城市斑疹伤寒、西伯利亚斑疹伤寒、品他病、梅毒、雅司病和牙周病。本发明的另一实施方案包括对与包括但不限于上面提到的专性胞内菌疾病和病症相关的症状的治疗、预防和/或控制。
需要预防螺旋体和/或其它专性胞内菌疾病或病症的患者，可以基于各种因素来决定，所述因素包括但不限于人口统计学特征、遗传因子和工作环境。住在可能高强度地暴露于细菌的地区或去那里旅行的人，是这类患者的一个实例。典型地暴露于高强度的细菌和可以传播这类细菌的昆虫媒介的人(例如病区中的研究者)，是这类患者的另一实例。
在本发明的一实施方案中，本发明的免疫调节化合物可以约为0.10到约150mg/天的量，以单一或分开的日剂量来口服施用。在一特定的实施方案中，4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮可以每天约0.1到约1mg，或可选择地，每隔一天约0.1到约5mg的量来施用。
在具体实施方案中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮可以每天约1到约25mg，或可选择地，每隔一天约10到约50mg的量施用。在另一实施方案中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮可以每天约50mg的量来施用。在另一实施方案中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮可以每天约25mg的量来施用。在另一实施方案中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮可以每天约10mg的量来施用。
4.4.1.与第二活性剂或治疗联合治疗
本发明的具体方法包括与一种或多种第二活性剂或其它治疗组合施用本发明的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。本发明的免疫调节化合物的实例在本说明书中有公开(参见，例如5.2部分)。第二活性剂和其它治疗的实例也在本说明书中有公开(参见，例如5.3部分)。
对患者施用免疫调节化合物和第二活性剂可以通过相同或不同的施用途径同时或按顺序进行。对具体活性剂使用的具体施用途径的适合性将取决于活性剂自身(例如它是否可以口服施用而不会在进入血流前分解)和被治疗的疾病。本发明的免疫调节化合物的具体的施用途径是口服。本发明的第二活性剂或成分的具体施用途径是本领域中普通的技术人员公知的。参见，例如The Merck Manual，1023-1041(第17版，1999)。
施用的第二活性剂的量可以基于具体使用的药剂、被治疗或控制的疾病类型、疾病的严重程度和阶段、以及同时对患者施用的本发明的免疫调节化合物和任何可任选的其它活性剂的量来确定。那些本领域中的普通技术人员，依照本领域公知的常规方法，可以确定具体的量。首先可以从治疗中常规使用的第二活性剂的量开始，并依照上述的因素来调整量。参见，例如Physician′s Desk Reference(第56版，2004)。
在本发明的一实施方案中，第二活性剂是以每天一或两次，以约1到约1000mg，约5到约500mg，约10到约350mg，或约50到约200mg的量静脉内或皮下施用的。第二活性剂的具体量将取决于具体使用的药剂、被治疗或控制的疾病类型、疾病的严重程度和阶段、以及同时对患者施用的本发明的免疫调节化合物和任何任选的其它活性剂的量。
在一实施方案中，免疫调节化合物可以每天单独地或与本发明公开的第二活性剂(参见，例如5.3部分)组合，在使用常规治疗之前、期间或之后，以约0.1到约150mg，而且优选地约1到约25mg，更加优选地约2到约10mg的量来口服施用。
4.4.2.循环治疗
在某些实施方案中，本发明的预防或治疗剂是对患者循环施用的。循环治疗包括施用活性剂一段时间，接着休息一段时间，并重复这种按顺序施用。循环治疗可以减少对一种或多种治疗产生的抗性，避免或减少其中一种治疗的副作用，和/或改善治疗的功效。
因此，在本发明的一具体的实施方案中，本发明的免疫调节化合物在四到六周的循环中，每天以单一或分开的剂量施用，并休息约一周或两周。本发明进一步允许增加给药循环的频率、数量和长度。因此，本发明的另一具体的实施方案包括将本发明的免疫调节化合物以比它单独施用时的典型循环更多的循环来施用。在本发明的另一具体的实施方案中，本发明的免疫调节化合物以更大数量的循环来施用，所述循环在没有被施用第二活性成分的患者中通常会引起剂量限制性毒性。
在一实施方案中，本发明的免疫调节化合物连续三或四周，以约0.1到约150mg/天的量每天施用，随后中止一或两周。4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮优选地以初始剂量0.1到5mg/天每天连续施用，只要治疗容许，剂量以1到10mg/天逐渐增加(每周)，直至最大剂量50mg/天。在一特定的实施方案中，在四或六周的循环中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮以约1、5、10或25mg/天的量，优选地，以约10mg/天的量施用三到四周，接着中止一周或两周。
在本发明的一实施方案中，在四到六周的循环期间，口服施用本发明的免疫调节化合物和第二活性成分，其中在施用第二活性成分前30到60分钟施用本发明的免疫调节化合物。在本发明的另一实施方案中，本发明的免疫调节化合物和第二活性成分的组合在每个循环中通过静脉内注射在约90分钟内施用。在一具体的实施方案中，一个循环包括以约1到约25mg/天的量施用3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮，并以约50到约200mg/m2/天的量施用第二活性成分，持续三到四周，然后休息一或两周。在另一具体的实施方案中，每个循环包括以约5到约10mg/天的量施用4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮，并以约50到约200mg/m2/天的量施用第二活性成分，持续3到4周，接着休息一或两周。典型地，对患者施用组合治疗期间，循环的数量为约一个到约24个循环，更加典型地，约两个到约16个循环，更加典型地，约四个到约三个循环。
4.5药物组合物和剂型
药物组合物可用于制备单独的单一单位剂型。本发明药物组合物和剂型包含免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、或前药，和第二活性剂。本发明药物组合物和剂型还可以包含一种或多种赋形剂。
本发明的药物组合物和剂型也可以包含一种或多种其它活性成分。因此，本发明的药物组合物和剂型包含本发明公开的活性成分(例如，免疫调节化合物和第二活性剂)。任选的第二活性成分或其它活性成分的实例在本说明书中有公开(参见，例如5.3部分)。
本发明的单一单位剂型适合对患者口服、粘膜(例如鼻、舌下、阴道、口腔或直肠)、肠胃外(例如皮下、静脉、团注、肌肉或动脉)、局部(例如滴眼液或其它眼科制剂)、透皮、或经皮施用。剂型的实例包括但不限于：片剂；囊片；胶囊例如软的带弹性的明胶胶囊；扁囊剂；含片；锭剂；分散剂；栓剂；粉末；气溶胶(例如鼻喷雾剂或吸入剂)；凝胶；适合对患者口服或粘膜施用的液体剂型，包括悬浮液(例如水或非水液体的悬浮液、油包水乳剂、或水包油的液体乳剂)、溶液、和酏剂；适合对患者肠胃外施用的液体剂型；适合局部施用的滴眼液或其它眼科制剂；和无菌固体(例如结晶或无定形固体)，其可以重新构建以提供适合对患者肠胃外施用的液体剂型。
本发明的剂型的组成、形状和类型一般根据其应用而变化。例如，与用于相同疾病的慢性治疗的剂型相比，用于疾病急性治疗的剂型可含有更多量的一种或多种活性成分。类似地，与用于治疗相同疾病的口服剂型相比，肠胃外剂型可含有更少量的一种或多种活性成分。本发明的特定剂型从一种改变为另一种的这些和其它方法对于本领域技术人员来说是显而易见的。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的药物组合物和剂型含有一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是药学领域的普通技术人员所熟知的，合适的赋形剂的非限制性例子在本说明书中有提供。具体赋形剂是否适于掺入药物组合物或剂型，这取决于本领域众所周知的多种因素，包括但不限于将该剂型给予患者的方式。例如，口服剂型(如片剂)可含有不适合用于肠胃外剂型的赋形剂。具体赋形剂的适用性可取决于剂型中的特定活性成分。例如，一些赋形剂(如乳糖)，或当暴露于水时可加速一些活性成分的分解。含有伯胺或仲胺的活性成分对这种加速分解特别敏感。因此，本发明包括含有极少(若有的话)乳糖其它单糖或二糖的药物组合物和剂型。在本发明中，所使用的术语″无乳糖″表示乳糖的含量(若有的话)不足以在实质上加快活性成分的降解速度。
本发明的无乳糖组合物可含有本领域熟知的赋形剂，这些赋形剂列在，例如，《美国药典》(USP)25-NF20(2002)中。通常，无乳糖组合物含有药学上可相容的且药学上可接受量的活性成分、粘合剂/填料和润滑剂。优选无乳糖剂型含有活性成分、微晶纤维素、预胶凝淀粉和硬脂酸镁。
本发明还包括含有活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可能会促进某些化合物的降解。例如，为了测定制剂随时间变化的性质，如保存期或稳定性，加入水(例如5％)作为一种模拟长期储存的方式在制药领域是被广泛接受的。参见例如，Jens T.Carstensen，Drug Stability：Principles & Practice，第二版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80页。实际上，水和热将加速一些化合物的分解。因此，水对于制剂的作用非常显著，因为水分和/或湿气在制剂的制造、处理、包装、储存、装运和使用过程中经常遇到。
本发明的无水的药物组合物和剂型可用无水或水分含量低的成分并在低湿度条件下制造。如果预计在生产、包装和/或储存期间会与水分和/或湿气发生实质性接触，那么包含乳糖和至少一种含有伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型优选是无水的。
无水药物组合物应以保持其无水特性的方式制备和储存。因此，无水组合物优选用已知可防止暴露于水的材料来包装，因此可将它们装在合适的制剂盒中。合适的包装的例子包括但不限于密封的薄膜、塑料、单位剂量容器(如药瓶)、水泡包装和窄条包装。
本发明还包括含有一种或多种可降低活性成分分解速度的化合物的药物组合物和剂型。这种化合物在本文称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂(如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂。
如同赋形剂的量和类型一样，剂型中特定活性成分的类型和量可根据各种因素而改变，这些因素包括但不限于向患者的给药途径。然而，本发明的典型剂型包含约0.10到约150mg本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。典型的剂型包含约0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150或200mg本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。在一特定的实施方案中，剂型包含约1、2、5、10、25或50mg的4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮。在一特定的实施方案中，剂型包含约5、10、25或50mg的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。典型的剂型包含1到约1000mg、约5到约500mg、约10到约350mg、或约50到约200mg的第二活性成分。当然，药剂的具体剂量将取决于具体使用的药剂、被治疗或控制的疾病或病症类型、以及同时对患者施用的本发明的免疫调节化合物和任何任选的其它活性剂的量。
4.5.1.口服剂型
适合口服给药的本发明的药物组合物可制成分散剂型，例如但不限于片剂(例如咀嚼片)、囊片、胶囊和液体(例如风味糖浆)。这种剂型含有预定量的活性成分，并可用本领域的普通技术人员所熟知的制药方法来制备。通常可参见《雷明顿药物科学》，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的口服剂型是按照常规药物化合技术通过将活性成分与至少一种赋形剂充分混合而制得的。根据给药所需的制剂形式，赋形剂可呈多种不同的形式。例如，适用于口服液体或气雾剂剂型的赋形剂包括但不限于水、二醇、油、醇、风味剂、防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如粉剂、片剂、胶囊和囊片)的赋形剂的实例包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
由于其易于给药，使用固体赋形剂的片剂和胶囊代表最有利的口服单位剂型。如果需要，可通过标准的水或非水化技术将片剂包衣。这种剂型可通过任何制药方法制得。药物组合物和剂型一般这样制得：将活性成分与液体载体、良好分散的固体载体或二者均匀充分混合，然后如果需要的话将产物制成所需的形状。
例如，片剂可通过压缩或压模来制得。压缩片可通过在合适的机器中压缩自由流动形式，例如粉末或颗粒形式的活性成分来制得，任选地与赋形剂混合。压模片可通过在合适的机器中压模粉末状化合物的混合物来制备，该粉末状化合物用惰性液体稀释剂润湿。
可以在本发明的口服剂型中使用的赋形剂的实例包括但不限于：粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适合在药物组合物和剂型中使用的粘合剂，包括但不限于：玉米淀粉、土豆淀粉、或其它淀粉、明胶、天然和合成的树胶例如阿拉伯树胶、藻酸钠、海藻酸、其它藻酸盐、粉末黄蓍胶、瓜尔豆胶、纤维素和它的衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预糊化淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如2208、2906、2910号)、微晶纤维素、及其混合物。
微晶纤维素的合适形式包括但不限于：以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(可从FMCCorporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA处购得)出售的材料，及其混合物。一种具体的粘合剂是以AVICEL RC-581名义出售的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分的赋形剂或添加剂，包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500LM。
适合在本发明公开的药物组合物和剂型中使用的填充剂的实例包括但不限于：滑石、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末纤维素、葡聚糖、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预糊化淀粉、及其混合物。本发明药物组合物中粘合剂或填充剂以占药物组合物或剂型重量的约50％到约99％的量存在。
在本发明组合物中使用崩解剂以提供在暴露于水环境时发生崩解的片剂。含有太多崩解剂的片剂在储存时可能会崩解，而含有太少崩解剂的片剂可能不会以所需速度崩解或者在所需条件下不崩解。因此，应当使用既不太多也不太少的决定性地改变活性成分的释放的足量崩解剂以形成本发明的固体口服剂型。所用崩解剂的量随着制剂的类型而改变，并且易于由本领域技术人员来决定。典型的药物组合物包含约0.5％到约15％重量的崩解剂，优选约1％到约5％重量的崩解剂。
可以在本发明的药物组合物和剂型中使用的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、波拉克林钾、羟基乙酸淀粉钠、土豆或木薯淀粉、其它淀粉、预糊化淀粉、其它淀粉、粘土、其它褐藻胶、其它纤维素、树胶、及其混合物。
可以在本发明的药物组合物和剂型中使用的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其它乙二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂、和它们的混合物。附加的润滑剂包括，例如syloid硅胶(AEROSIL200，马里兰州Baltimore的W.R.Grace公司制造)、人造二氧代化硅的凝固气溶胶(德克萨斯州Piano的Degussa公司销售)、CAB-O-SIL(马萨诸塞州Boston的Cabot公司出售的高热制成的二氧代化硅产品)、及其混合物。如果完全使用，润滑剂典型地以小于其所掺入的药物组合物或剂型的约1重量百分比的量使用。
本发明的特定固体口服剂型包含本发明的免疫调节化合物、无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶质的无水氧化硅、和明胶。
4.5.2.缓释剂型
本发明活性成分可以通过控释装置或本领域技术人员公知的递送装置给药。实例包括但不限于在以下专利中描述的那些：美国专利号3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566，其分别引入本文作为参考。通过使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可渗透性膜、等渗系统、多层包衣、微颗粒、脂质体、微球或其组合来产生不同比例的理想释放效果，这种剂型可用来缓释或控释一种或多种活性成分。合适的控释制剂包括本文所述的那些，其是本领域技术人员公知的，且易于选择以与本发明的活性成分一起使用。因此，本发明包括适于控释并适于口服给药的单一单位剂型，包括但不限于片剂、胶囊、凝胶胶囊和囊片。
所有控释药物产品都具有以下共同目标：提高药物疗果以超过其非受释产品所达到的疗效。理想地，在医疗中使用最优设计的控释制剂的特征在于：采用最少药物，在最短的时间内治愈或控制病症。控释制剂的优点包括延长药物活性、降低给药频率和提高患者依从性。此外，控释制剂可用于影响作用开始的时间或其它特征，例如药物的血液水平，以及由此影响副作用(例如不利副作用)的发生率。
大部分控释制剂被设计成在开始时释放出能够立即产生所需治疗效果的药物(活性成分)量，并且逐渐和连续释放其它药物量以在延长的时间内维持该水平的治疗或预防效果。为了在体内保持恒定的药物水平，该药物必须以一定的速率从剂型中释放，该速率将弥补代谢掉的和从体内排泄出的药物量。活性成分的控释可通过各种条件来刺激，包括但不限于pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。
4.5.3.肠胃外剂型
肠胃外剂型可通过各种途径，包括但不限于皮下、静脉内(包括弹丸注射)、肌内内和动脉内途径来对患者给药。由于其给药一般绕过了患者对污染物的天然防御，所以肠胃外剂型优选是无菌的，或者能够在对患者给药之前灭菌。肠胃外剂型的实例包括但不限于注射溶液、可溶解或悬浮在药学上可接受的载体中以用于注射的干燥产品、注射悬浮液和乳剂。
可用于提供本发明的肠胃外剂型的合适的载体是本领域技术人员公知的。实例包括但不限于：USP注射用水；水性载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸化林格注射液；可与水混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
还可以将能够提高本发明所公开的一种或多种活性成分的溶解度的化合物掺入到本发明的肠胃外剂型中。举例来说，可使用环状糊精及其衍生物来提高本发明的免疫调节化合物及其衍生物的溶解度。参见，例如美国专利号5,134,127，其被通过参考并入本文。
4.5.4.局部和粘膜剂型
本发明的局部和粘膜剂型包括但不限于：喷雾剂、气溶胶、溶液、乳剂、悬浮液、滴眼液或其它眼科制剂，或本领域技术人员已知的其它形式。参见，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第16和18版，MackPublishing，Easton PA(1980 & 1990)；和Introduction to PharmaceuticalDosage Forms，第4版，Lea & Febiger，费城(1985)。适合治疗口腔内的粘膜组织的剂型可以被配制为漱口剂或口服凝胶。
可用于制备本发明所包括的局部和经粘膜给药剂型的合适的赋形剂(例如载体和稀释剂)以及其它材料是制药领域技术人员公知的，且取决于给定药物组合物或剂型所施用到的具体组织。事实上，典型的赋形剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕桐酸异丙酯、矿物油及其混合物，以形成无毒且药学上可接受的溶液、乳剂或凝胶剂。如果需要的话，还可以将增湿剂或湿润剂加到药物组合物和剂型中。这种其它成分的实例是本领域公知的。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16和18版，MackPublishing，Easton PA(1980&1990)。
还可以调节药物组合物或剂型的pH来提高一种或多种活性成分的递送。类似地，可以调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力来提高递送。还可以将化合物例如硬脂酸酯加到药物组合物或剂型中以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性来提高递送。在这方面，硬脂酸酯可以用作制剂的脂质载体、乳化剂或表面活性成分以及递送促进剂或渗透促进剂。还可以使用活性成分的不同盐、水合物或溶剂化物来调节所得组合物的性质。
4.5.5.试剂盒
本发明的活性成分一般优选不在同一时间或通过相同的给药途径给药。因此，本发明包括试剂盒，在由医务人员使用时，该试剂盒可简化向患者给予适量的活性试剂的给药过程。
本发明的典型试剂盒包括本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药的剂型。本发明包括的试剂盒可以进一步包括其它活性成分。其它活性成分的实例，包括但不限于本说明书所公开的那些(参见，例如5.3部分)。
本发明的试剂盒还可以包含用于施用所述活性成分的装置。这种装置的实例包括但不限于注射器、滴液袋、贴片和吸入剂。
本发明的试剂盒还可以包含能够用于施用一种或多种活性成分的药学上可接受的载体。例如，如果活性成分是固体形式，且必须配制成以进行肠胃外给药，那么该试剂盒可以包含含有适当载体的密封容器，该活性成分可溶解在该载体中而形成适于肠胃外给药的不含颗粒的无菌溶液。药学上可接受的载体的实例包括但不限于：USP注射用水；含水载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸化林格注射液；可与水混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水化载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
5.实施例
本发明的某些实施方案通过以下非限制性实施例来说明。
5.1细胞因子生产的调节
已进行了一系列非临床的药理学和毒理学研究，以支持本发明的免疫调节化合物在人类个体中的临床评估。除非另有说明，这些研究根据国际认可的研究设计指导原则的要求进行并符合良好实验室质量管理规范(GLP)。
在体外研究了4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮、3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-基)哌啶-2，6-二酮和沙利度胺对人PBMC和人全血经LPS刺激后产生TNF-α的抑制(Muller等，Bioorg.Med.Chem.Lett.9：1625-1630，1999)。4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮抑制PBMC和人全血经LPS刺激后产生TNF-α的IC50值分别是～24nM(6.55ng/mL)和～25nM(6.83ng/mL)。体外研究表明，3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-基)哌啶-2，6-二酮的药理学活性属性类似于沙利度胺，但比它强至少200倍。体外研究也证明，2.73到27.3ng/mL(0.01到0.1μM)浓度的4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮达到了MM.IS和HsSultan细胞增殖的50％抑制。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-基)哌啶-2，6-二酮抑制PBMC和人全血经LPS刺激后产生TNF-α的IC50值分别是～100nM(25.9ng/mL)和～480nM(103.6ng/mL)。相比之下，沙利度胺抑制PBMC经LPS刺激后产生TNF-α的IC50值是～194μM(50.2μg/mL)。体外研究表明，3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-基)哌啶-2，6-二酮的药理学活性属性类似于沙利度胺，但比它强50到2000倍。已经显示出，在刺激通过T-细胞受体(TCR)活化初级诱导后的T-细胞增殖方面，该化合物比沙利度胺强约50-100倍。在TCR活化PBMC(IL-2)或T-细胞(IFN-γ)后在增加IL-2和IFN-γ的产生方面，3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-基)哌啶-2，6-二酮也比沙利度胺强约50到100倍。另外，3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-基)哌啶-2，6-二酮对PBMC通过LPS刺激产生前炎症性细胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6显示出剂量依赖性抑制，同时增加抗炎症细胞因子IL-10的产生。
5.2功效测定
免疫调节化合物的抗螺旋体细菌功效可以用本领域中已知的方法测定。通常，将用免疫调节化合物预处理的PMBC或NK细胞与被螺旋体细菌感染的红细胞一起共培养。对该组合培养的细胞，使用本领域已知的方法测量细菌载量和/或细胞因子分布，以评估免疫调节化合物的抗螺旋体细菌活性。
5.3毒理学研究
在麻醉的狗中，观察3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮对心血管和呼吸功能的影响。使用两组猎兔犬(2/性别/组)。一组仅仅服用三剂量的载体，而另一组服用三个递增剂量的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(2、10和20mg/kg)。在所有情况下，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或载体的剂量通过颈静脉注入连续施用，间隔时间为至少30分钟。
与载体对照组比较，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮引起的心血管和呼吸变化在所有的剂量都极小。载体组和治疗组之间在统计上的唯一显著差异是在施用低剂量的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮后，动脉血压有小幅升高(从94mmHg到101mmHg)。这一效应持续了约15分钟，并且在更高的剂量中没有观察到。股动脉血流量、呼吸参数和Qtc间隔时间方面的偏差在对照组和治疗组中普遍存在，且认为是不与治疗相关。本发明引用的所有参考文献都通过引用全文并入本文。当本发明描述具体实施方案时，在不背离如所附的权利要求所述的本发明的主旨和范围的情况下，可以进行各种改变和修正，这对于本领域普通技术人员来说是显而易见的。
5.4患者中的循环治疗
在一具体的实施方案中，对患有寄生性或原虫性疾病的患者循环施用本发明的免疫调节化合物。循环治疗包括施用第一种药剂一段时间，接着休息一段时间，并重复这种依次施用。循环治疗可以减少对一种或多种治疗形成的抗性，避免或减少其中一种治疗的副作用，和/或改善治疗的功效。
在一具体的实施方案中，预防或治疗剂在约4到6周的循环中，每天施用约一或两次。一个循环可以包括施用治疗或预防剂三到四周，并至少休息一周或两周。施用循环的数量是约一个到约24个循环，更加典型地，约两个到约16个循环，而更加典型地，约四个到约八个循环。
举例来说，在四周的循环中，在第1天，开始施用剂量为25mg/天的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。在第22天，停止施用化合物，休息一周。在第29天，开始施用计量为25mg/天的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。
上面描述的本发明的实施方案仅仅是示范性的，并且本领域普通技术人员，使用不超过常规的实验，就会认识到或能够确定具体化合物、材料和方法的大量等同物。所有这样的等同物被认为是在本发明的范围之内，而且被所附的权利要求所涵盖。

Claims (17)

1.治疗、控制或预防螺旋体和/或其它专性胞内菌疾病或病症的方法，其包括对患者施用治疗或预防有效量的免疫调节化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体。
2.治疗、控制或预防螺旋体和/或其它专性胞内菌疾病或病症的方法，其包括对患者施用治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体，以及治疗或预防有效量的第二活性剂。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述疾病或病症是无形体病、战壕热、猫抓病、Carrion病、奥罗亚热、心内膜炎、莱姆病、回归热、鹦鹉热、衣原体病、Q热、埃立克体病、腺热、钩端螺旋体病、Weil病、立克次氏体病、立克次氏体痘、南欧斑疹热、东方斑疹热、地方性斑疹伤寒、流行性斑疹伤寒、复发性斑疹伤寒、Brill-Zinsser病、落基山斑疹热、恙虫病、满州斑疹伤寒、澳大利亚斑疹伤寒、Stuttgart病、欧洲斑疹伤寒、斑疹伤寒、北昆士兰斑疹伤寒、昆士兰斑疹伤寒、城市斑疹伤寒、西伯利亚斑疹伤寒、品他病、梅毒、雅司病或牙周病。
4.如权利要求1或2所述的方法，其中所述疾病或病症是由来自如下种的细菌引起的：无形体属(Anaplasma)、巴尔通体属(Bartonella)、疏螺旋体属(Borrelia)、衣原体属(Chlamydia)、柯克斯体属(Coxiella)、埃立克体属(Ehrlichia)、钩端螺旋体属(Leptospira)、立克次氏体属(Rickettsia)或密螺旋体属(Treponema)。
5.如权利要求1或2所述的方法，其中所述疾病或病症是由来自如下种的细菌引起的：嗜吞噬细胞无形体(Anaplasma phagocytophilum)、五日热巴尔通体(Bartonella quintana)、汉氏巴尔通体(B.henselae)、杆状巴尔通体(B.bacilliformis)、伊丽莎白巴尔通体(B.elizabethae)、埃氏疏螺旋体(Borreliaafzelii)、伯氏疏螺旋体(B.burgdorferi)、高加索疏螺旋体(B.caucasica)、麝钩疏螺旋体(B.crocidurae)、杜通氏疏螺旋体(B.duttonii)、伽氏疏螺旋体(B.garinii)、赫姆斯氏疏螺旋体(B.hermsii)、西班牙疏螺旋体(B.hispanica)、拉氏疏螺旋体(B.latyschewii)、马氏疏螺旋体(B.mazzottii)、帕克氏疏螺旋体(B.parkeri)、波斯疏螺旋体(B.persica)、回归热疏螺旋体(B.recurrentis)、特里蜱疏螺旋体(B.turicatae)、委内瑞拉疏螺旋体(B.venezuelensis)、肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)、鹦鹉热衣原体(C.psittaci)、沙眼衣原体(C.trachomatis)、贝氏柯克斯体(Coxiella burnetti)、犬埃立克体(Ehrlichia canis)、查菲埃立克体(E.chaffeensis)、尤因埃立克体(E.ewingii)、腺热埃立克体(E.sennetsu)、问号钩端螺旋体(Leptospira interrogans)、螨立克次氏体(Rickettsiaakari)、澳大利亚立克次氏体(R.australis)、康氏立克次氏体(R.conorii)、日本立克次氏体(R.japonica)、莫氏立克次氏体(R.mosseri)、普氏立克次氏体(R.prowazekii)、立氏立克次氏体(R.rickettsii)、腺热立克次氏体(R.sennetsu)、西伯利亚立克次氏体(R.sibirica)、恙虫病立克次氏体(R.tsutsugamushi)、斑疹伤寒立克次氏体(R.typhi)、品他病密螺旋体(Treponema carateum)、苍白密螺旋体(T.palladium)或细弱密螺旋体(T.pertenue)。
6.如权利要求2所述的方法，其中所述第二活性剂是抗生素。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述抗生素是氨苄青霉素、四环素、青霉素、克拉霉素、头孢菌素、链霉素、卡那霉素、红霉素、阿奇霉素、多西环素、头孢曲松、氧氟沙星、或左氧氟沙星。
8.如权利要求1或2所述的方法，其中所述免疫调节化合物是4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述免疫调节化合物是对映异构体纯的。
10.如权利要求1或2所述的方法，其中所述免疫调节化合物是3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述免疫调节化合物是对映异构体纯的。
12.如权利要求1或2任一所述的方法，其中所述免疫调节化合物具有式(I)：
Figure A2007800457910004C1
其中X和Y中的一个是C＝O，X和Y中的另一个是C＝O或CH2，而且R2是氢或低级烷基。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述免疫调节化合物是对映异构体纯的。
14.如权利要求1或2任一所述的方法，其中所述免疫调节化合物具有式(II)：
Figure A2007800457910005C1
其中
X和Y中的一个是C＝O，而另一个是CH2或C＝O；
R1是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苯甲基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂环芳基、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3′、C(S)NR3R3′或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；
R2是H、F、苯甲基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、或(C2-C8)炔基；
R3和R3′独立地是(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苯甲基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂环芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5、或C(O)OR5；
R4是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)烷基-OR5、苯甲基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、或(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂环芳基；
R5是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苯甲基、芳基、或(C2-C5)杂环芳基；
每次出现的R6是独立的H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苯甲基、芳基、(C2-C5)杂环芳基、或(C0-C8)烷基-C(O)O-R5，或者R6基团联合形成杂环烷基；
n是0或1；而且
*代表手性碳中心。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述免疫调节化合物是对映异构体纯的。
16.药物组合物，包含免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体，以及第二活性成分，其中该第二活性成分是抗生素。
17.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述抗生素是氨苄青霉素、四环素、青霉素、头孢菌素、链霉素、卡那霉素、红霉素、阿奇霉素、多西环素、头孢曲松、氧氟沙星、或左氧氟沙星。
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