JP4467650B2 - 味のよい基本医用組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、改良された腸用低アレルギー誘発性(hypoallergenic)栄養調合物に関し、さらに詳しくは、味のよい低アレルギー誘発性調合物に関する。さらに、本発明は、複数の食物アレルギー、短腸症候群(short gut syndrome)、嚢胞性繊維症、膵臓疾患、胃腸炎、炎症性腸疾患、難治性の下痢、栄養不良、タンパク質の消化不良、感染性疾患を患う個体、または火傷や外傷の犠牲者や癌患者などの代謝亢進を有する患者のための、栄養学的に完璧な低アレルギー誘発性食品を提供する。
発明の背景技術
低アレルギー誘発性調合物または組成物(基本調合物とも称する)は、免疫学的に非反応性のタンパク質加水分解産物または遊離のアミノ酸を含むことを特徴とする。タンパク質加水分解産物は、たとえば、牛乳やダイズタンパク質ベースの調合物に見出されるような完全なタンパク質の代わりに短いペプチド断片および/または遊離のアミノ酸を含む。これら短いペプチド断片および遊離のアミノ酸は、完全なタンパク質に比べて免疫原性またはアレルギー誘発性が小さいことがわかっている。
タンパク質加水分解産物および/または遊離のアミノ酸に加えて、最も栄養学的にバランスのとれた基本的なまたは低アレルギー誘発性調合物は、炭水化物、脂質、ビタミンおよびミネラルを含んでおり、栄養学的に完璧な調合物を提供する。これら調合物は、完全なタンパク質に対してアレルギーまたは感受性を有する乳幼児、子供および成人に食事を与えるのに利用されたり、嚢胞性繊維症、慢性の下痢、小腸切除、脂肪便およびタンパク質−カロリー栄養不良の治療のためにしばしば医学的に用いられる。
基本的なまたは低アレルギー誘発性調合物の調製に際して一つのよく知られた問題は、生成物の不安定性である。そのような調合物に利用して調合物を低アレルギー誘発性とする短いペプチドやアミノ酸を提供するには、タンパク質を酸または酵素により充分に加水分解する必要がある。これら充分に消化したタンパク質またはアミノ酸は、まずい味や脂質を乳化する能力の喪失等の望ましくない特性を有し、それゆえ、明確な相分離を呈さない物理的に安定なエマルジョンを形成することができない。
Schmidlらの米国特許第4,414,238号は、炭水化物、アミノ酸および/または低分子量ペプチドおよび脂質を含む基本食組成物を開示している。この特許の基本食は、脂質、モノおよびジグリセリドよりなる群から選ばれた乳化剤、および無水コハク酸で修飾したデンプンからなるエマルジョンの形態の脂質成分を有する。
Mahmoudの米国特許第4,670,268号には、コハク酸オクテニル無水物により修飾したデンプンを唯一の脂質乳化剤として利用して、優れた物理的安定性を有する栄養学的によくバランスのとれた食調合物を提供する、腸用低アレルギー誘発性の栄養調合物が開示されている。
Crissingerの米国特許第5,411,751号には、遊離の長鎖(C16〜C22)脂肪酸およびそのトリグリセリドを下刺激性(subirritant)レベルを超えない量で含む乳幼児調合物が開示されている。この特許は、トリグリセリドの消化産物、とりわけ長鎖脂肪酸およびモノグリセリドが乳幼児の消化管の上皮に障害を与え、壊死性の全腸炎などの疾患の発症を引き起こしうることを教示している。この特許は、L−グルタミン酸およびL−アスパラギン酸を本質的に含まない味のよい基本的なまたは低アレルギー誘発性の医用食品を示唆も開示もしていない。
Katzらの米国特許第5,234,702号には、アスコルビルパルミテート、ベータカロテンおよび/または混合したトコフェロールおよびクエン酸を含む油分成分を保護するために抗酸化系を用いた粉末栄養製品が開示されている。この特許の教示を参照のため本明細書中に引用する。
米国特許第Re.35,233号には、グルタミンまたはその機能性誘導体を0.4〜3.0g/kg/日の範囲で腸内投与することを含む、骨格筋および小腸粘膜の萎縮の治療方法が開示されている。
本発明による栄養調合物は、それを消費する患者の唯一の栄養源となりうる栄養製品を提供すべく注意深く調合されている。ヒトの乳幼児、子供および成人に有効な栄養を付与するために、本発明はその最も特別の態様において、微量および極微量のミネラル類のバイオアベイラビリティーおよび微量元素が関与する食事相互作用(dietary interactions)を注意深く考慮に入れている。それゆえ、ForbesらのBioavailability of Trace Mineral Elements,Ann.Rev.Nutr.1983,3:213-231およびMillsのDietary Interactions Involving the Trace Elements,Ann.Rev.Nutr.1985,5:173-193を参照のため本明細書中に引用する。
Acostaらの米国特許第5,326,569号および同第5,550,146号には、脂肪、炭水化物、ビタミン、ミネラルおよび微量元素に富む商標登録されていない(generic)粉末ベースであって特定のアミノ酸とともに投与して幾つかの異なる治療製品を与えるものが開示されており、これは種々の遺伝性の代謝疾患を患う成人および子供の栄養学的サポートに用いられる。これら特許は、L−グルタミン酸およびL−アスパラギン酸を本質的に含まない本発明の栄養学的に完璧な低アレルギー誘発性調合物を示唆も開示もしていない。
多くの胃腸の病気の病因は、ある場合には食物のタンパク質アレルゲンによって引き起こされることが示されている。そのような病気の一つは好酸性胃腸炎である。好酸性胃腸炎は、末梢好酸球増加症、好酸球の腸壁への浸潤、および種々の胃腸兆候を特徴とする。小児科の場合は、食物の抗原が好酸性胃腸炎の最も普通の原因である。速やかな回復のためには、基本的な低アレルギー誘発性の食事をAlimentumRなどの充分すぎるくらい加水分解したカゼインベースの調合物として投与する必要がある。Protein Hydrolysate Formula With Iron(ロス・プロダクツ・ディビジョン、アボット・ラボラトリーズ、コロンビア、オハイオ)は、アレルギー性の最も感受性の個体においてアレルギー応答を引き起こすほど充分に大きなペプチド断片を含む。
Masorらの米国特許第5,492,899号には、リボヌクレオチドを特定のレベルで含む腸用栄養調合物が開示されている。この特許の調合物は、炭水化物、脂質、タンパク質、ビタミンおよびミネラルおよび4つの特定のヌクレオチドを特定のレベルおよび割合で含む。本発明の一つの好ましい態様は、基本的な低アレルギー誘発性医用食品中のヌクレオチドの存在を含む。米国特許第5,492,899号の教示を参照のため本明細書中に引用する。
Neylanらの米国特許第5,340,603号は、慢性の肺疾患を有するヒトの幼児の栄養をサポートする高カロリー(hypercaloric)調合物に関する。この特許の調合物は、調合物1リットル当たり少なくとも800kcalのカロリー密度を有し、その際、該調合物中の全カロリーの56%以上が脂肪に由来する。さらに、この文献の高カロリー調合物は、高品質タンパク質源からの全カロリーの15%未満および炭水化物源からの全カロリーの約20〜27%を含む。この特許の調合物はまた、調合物1リットル当たり少なくとも50mgの濃度のm−イノシトールを含む。
Buistらの米国特許第5,411,757号は、必須アミノ酸代謝に生まれつきの障害を有する患者の治療のための味のよい平衡医用食に関する。この特許のダイエットは、L−アミノ酸を特定の重量および割合で使用している。さらに詳しくは、この特許は、L−アミノ酸のタンパク質価(protein equivalent)がL−アミノ酸のアセチル化またはエステル化によって生成される味のよい医用食を開示している。対照的に、本発明は、アスパラギン酸の代わりのL−アスパラギンおよびグルタミン酸の代わりのL−グルタミンに置換すること以外はアミノ窒素を提供するためにL−アミノ酸を使用する。
VivonexR Pediatricとして知られる現在入手可能な製品は、胃腸に障害を有する子供のためにSandoz Nutrition(ミネアポリス、ミネソタ)の臨床製品部により市場に出回っている。VivonexR Pediatricは、100%の遊離アミノ酸を含み、1kcal/mlの標準希釈で490mOsm/kg H2Oの浸透度を有する。この製品は、全カロリーの25%が脂肪からのものであり、これらカロリーの68%は中鎖トリグリセリドからのものである。
Scientific Hospital Supplies,Inc.(SHS)(ノース・アメリカ、ゲイサーズバーグ、メリーランド)により市販されているNeocateR One+は、液体および粉末形態で市販され1歳以上の子供用にデザインされた小児科用基本栄養食である。この液体製品は、100%のアミノ窒素を遊離のL−アミノ酸の形態で含み、標準希釈(100kcal/100ml)で835mOsm/kg H2Oの浸透度を有する。NeocateR One+粉末(味はつけられていない)は、100kcal/100mlを与えるように混合したときに610mOsm/kg H2Oの浸透度を有する。これら製品は、100mL当たり3.5グラムの脂肪を100kcal/100mLのカロリー密度で含む。NeocateRはまたSHSにより英国、スカンジナビアおよび米国でも市販されており、炭水化物源としてマルトデキストランを使用し、遊離L−アミノ酸からの11.4%のカロリーおよび脂肪からの44.3%のカロリーを含み、該脂肪は精製ラード、落花生油およびココヤシ油の混合物である。
一般に、従来の基本的または低アレルギー誘発性調合物は、味のまずさ(器官感覚受容特性(organoleptic properties))、高い浸透度および低いカロリー密度という問題がある。対照的に、本発明は許容しうる器官感覚受容特性を有し、それによって患者による経口摂取を容易にするとともに食事制限に対する患者のコンプライアンスをも高めるものである。改良された器官感覚受容特性は、一部、調合物からL−グルタミン酸およびL−アスパラギン酸を本質的に排除し、これらをL−グルタミンおよびL−アスパラギン一水和物で置換することにより達成される。さらに、本発明は、脂肪からの高カロリー含量を含み、このことが器官感覚受容特性を改善し、浸透度を低下させ、全体のカロリー密度を高める点で従来技術とは区別される。さらに、本発明の特別の脂肪ブレンドは、必須脂肪酸であるリノール酸およびa−リノレン酸をバランスよく容易に吸収しうる形態で提供する。
発明の要約
本発明は、炭水化物、脂質、遊離のL−アミノ酸、ビタミンおよびミネラルを含む改良された基本調合物に関する。本発明は、一部、L−アスパラギン酸の代わりのL−アスパラギン一水和物およびL−グルタミン酸の代わりのL−グルタミンの使用と組み合わせた脂質成分としての中鎖トリグリセリド(MCT)または分別した(fractionated)ココヤシ油、ダイズ油、エステル化したグリセリン乳化剤および高オレインベニバナ油の使用が低アレルギー誘発性調合物の器官感覚受容特性を著しく改善するという発見に基づいている。本発明はまた、低浸透度の製品という結果となる高レベルの脂肪を使用し、少量で必要なエネルギー要求をも満たす。
本発明の一つの側面は、本質的にL−グルタミン酸およびL−アスパラギン酸を含まない基本医用食の調製に関する。本発明では、L−グルタミン酸(C5H9NO4、分子量147.13)をグルタミン酸のモノアミドであるL−グルタミン(C5H10N2O3、分子量146.15)で置換し、L−アスパラギン酸(C4H7NO4、分子量133.10)を1分子の水を含むアスパラギン酸のモノアミドであるL−アスパラギン一水和物(C4H8N2O3・H2O、分子量150.13)で置換している。本明細書および請求の範囲において使用する「本質的にL−グルタミン酸およびL−アスパラギン酸を含まない」という表現は、100gの粉末製品中に5mg以下(50ppm以下)の各酸が存在していなければならないことを意味する。
本発明はまた、子供にアレルゲン不含食を与えるのに適した完璧な小児科用低アレルギー誘発性調合物に関する。本発明による調合物は、アミノ窒素源として遊離のL−アミノ酸を用い、1〜3才の子供には1000kcalおよび4〜6才の子供には1500kcalというリコメンデッドダイエタリーアラウアンス(recommended dietary allowance)(RDA)に適合したものである。本明細書および請求の範囲において使用する「タンパク質価」なる語は、調合物中に存在するアミノ窒素の量(グラム)に6.25を掛けたものを意味する。
ヒトに投与するための基本医用食であって、(a)該食の全カロリー含量の38〜56%を含む炭水化物成分;(b)該食の全カロリー含量の38〜50%を含む脂質成分であって、該脂質成分は高オレインベニバナ油、分別したココヤシ油(中鎖トリグリセリド)、ダイズ油およびエステル化したグリセリンのブレンドであるもの;および(c)該食の全カロリー含量の10〜20%を含むアミノ酸成分であって、該アミノ酸成分は本質的にL−グルタミン酸およびL−アスパラギン酸を含まない(粉末製品100g当たり5mg未満)もの、を含む基本医用食が開示される。「本質的に含まない」なる語は、各アミノ酸の濃度が粉末製品100g当たり5mg(50ppm)未満であることを意味する。
複数の食物アレルギー、短腸症候群、嚢胞性繊維症、膵臓疾患、胃腸炎、炎症性腸疾患、難治性の下痢、栄養不良、タンパク質の消化不良、HIVなどの感染性疾患、代謝亢進、外傷、好酸性胃腸炎および胃食道の逆流よりなる群から選ばれた疾患を患うヒトに栄養学的サポートを付与する方法もまた開示され、該方法は、該ヒトに本発明による低アレルギー誘発性調合物を投与することを含む。
さらに詳しくは、本発明は、基本医用食およびその使用法に関するものであり、その際、炭水化物成分は組成物の全カロリー含量の38〜56%を含み、脂質成分は組成物の全カロリー含量の38〜50%を含み、アミノ酸またはタンパク質価成分は組成物の全カロリー含量の10〜20%を含む。さらに好ましい態様において、脂質成分は組成物の全カロリー含量の38〜46%を含む。本発明の脂質成分は、粉末製品の2〜8重量%をリノール酸として(全カロリーの5〜15%)、および粉末製品の0.4〜1.0重量%をa−リノレン酸として(全カロリーの0.8〜2%)提供する。
好ましくは、本発明の炭水化物成分は、本質的に23またはそれゆえ以下のデキストロース価(dextrose equivalent)(DE)のコーンシロップ固形分からなる。
安定剤系を本発明の調合物に用い、単一の成分であるかまたは公知の複数の安定剤の混合物であってよい。上記でも記載したように、基本栄養組成物を開発するうえでの主たる挑戦は、物理的安定性である。物理的安定性は調合物の油/水エマルジョンと関係する。当業者であれば、遊離のアミノ酸および加水分解したタンパク質は経時的に安定なエマルジョンを生成しないことを理解するであろう。エマルジョンの水相および油相への分離が調合物の味のよさを大いに低減させ、不適当な栄養摂取という結果ともなることから、本発明の基本医用食が許容しうる物理的安定性を有することは重要である。
本願の発明者らは多くのエマルジョン安定剤を評価し、モノグリセリドのジアセチル酒石酸エステルなどのエステル化したグリセリン乳化剤が本発明において非常に有用であることを決定した。モノグリセリドのジアセチル酒石酸エステル(以下、「DATEM」という)は市販されており、一般にUSFDAによりヒトが消費するのに安全であるとみなされている。本発明において有用な代表的なDATEMエマルジョン安定剤としては、Grinsted Products,Inc.(カンザス、米国)によって販売されているPanodanR系列のエマルジョン安定剤が挙げられる。PanodanRは可食性の精製植物性脂肪から製造される。
本発明の一つの態様において、DATEMエマルジョン安定剤が唯一のエマルジョン安定剤であり、本発明の基本医用食中に脂質の8重量%までのレベルで存在する。DATEMは、消化によりエステラーゼが酒石酸残基から脂肪酸残基を開裂するので、脂質成分に分類される。ついで、脂肪酸は吸収、代謝され、一方、酒石酸は代謝されずに体内から排泄される。Grinstedにより販売されているPanodanRのプロフィールは下記のとおりである。
本発明の他の重要な側面は、脂質成分の酸化を低減するための抗酸化剤系の使用に関係する。当業者であれば、粉末基本製品中での不飽和油の使用が特別の問題を引き起こすことが評価されるであろう。粉末製品中の油の酸化を克服するために、本発明はその一つの好ましい態様において、パルミチン酸アスコルビル、ベータカロテンおよびクエン酸を含む抗酸化剤系を使用する。発明の名称が粉末栄養製品のための抗酸化系であるKatzらの米国特許第5,234,702号の教示を参照のため本明細書中に引用する。
発明の詳細な説明
本発明の調合物の成分はすべて多くの販売者から市販されている。たとえば、好ましくは23未満のDEを有するコーンシロップである炭水化物源はGrain Processing Corporation(マスカチン、アイオワ)から入手できる。アミノ酸は、日本の協和発酵、味の素および田辺、およびドイツのDegussaから入手できる。脂質は、Stephan Co.(マイウッド、ニュージャージー)およびCalifornia Oils(リッチモンド、カリフォルニア)から入手できる。L−グルタミンは日本の協和発酵から入手でき、L−アスパラギンはDegussaから入手できる。
本発明によれば、調合物の浸透度は、4.2gの該粉末組成物を水に加えて29.57mlの調合物を生成したときに、300〜400mOsm/kg H2Oの範囲であってよく、好ましくは350〜375mOsm/kg H2Oの範囲であってよい。当業者であれば評価するであろうように、調合物の浸透度は調合物の濃度またはカロリー密度に従って変わるであろう。たとえば、68kcal/100mlのカロリー密度ではRTF(インスタントの(ready-to-feed))調合物の浸透度は350〜375mOsm/kg H2Oの範囲でありうる。135kcal/100mlのカロリー密度では、調合物の浸透度は850〜900mOsm/kg H2Oの範囲でありうる。
本発明の一つの側面は、炭水化物源としてコーンシロップ固形分を使用することにある。とりわけ、L−アミノ酸がタンパク質価を与える場合には、これらは浸透度をかなり上昇させる小さな分子であることから、最終生成物の浸透度に悪影響を及ぼさない(高い値まで上昇させない)炭水化物源を用いることが重要である。当業者であれば、液体栄養製品での高い浸透度(すなわち、乳児の場合は約450mOsm/kg H2O以上、および子供の場合は約750mOsm/kg H2O以上)が胃の不調や下痢を引き起こしうることを認識するであろう。それゆえ、乳児の場合に約400mOsm/kg H2O以上、および子供の場合に約750mOsm/kg H2O以上に浸透度を上昇させるデキストロースやショ糖などのタイプの炭水化物の使用は認められない。好ましい態様において、本発明において使用する炭水化物は、23未満のDE(デキストロース価)を有し、コーンシロップ固形分である。DEが23を超える炭水化物をL−アミノ酸とともに使用すると腸内に浸透圧を生じ、鼓腸(bloating)、下痢および脱水へと導くであろう。これらのことは、すでに胃腸にトラブルのある患者では避けるべきことである。本発明による医用食は、カロリー密度と許容しうる浸透度との良好なバランスを付与する。当業者であれば認識するであろうように、炭水化物のDEが増加すると、調合物の浸透度もまた増加するであろう。炭水化物の好ましい源はDEが23またはそれ以下のコーンシロップ固形分である。
本発明にさらに含まれるのは、味をつけた基本医用食である。食品産業において知られた香味剤および甘味剤(好ましくは、ショ糖またはグルコースではない)は、消費する患者がそれに対してアレルギー性でなく、最終生成物の浸透度が許容しうるものである限りにおいて許容しうる。人工甘味剤であるアスパルテーム(NutraSweetR)を用いて甘味を出したバニラ風味の生成物を実施例1に基づいて製造した。この香味生成物の浸透度は、68kcal/100mlでは370mOsm/kg H2Oであり、135kcal/100mlでは895mOsm/kg H2Oであった。
本発明において使用するための脂質組成物もまた開示され、これは、脂質成分の重量パーセントに基づいて35〜43%の高オレインベニバナ油、28〜35%の分別したココヤシ油(MCT)、24〜30%のダイズ油、および0.5〜8%のエステル化グリセリンを含む。本発明の脂質成分において、リノール酸レベルは全脂質成分の15〜22重量%の範囲、a−リノレン酸レベルは2〜5重量%の範囲であってよい。
6.4gのダイズ油、9.0gの高オレインベニバナ油、7.6gの分別したココヤシ油および1.4gのDATEMからなる代表的ブレンドを本発明による基本医用食に導入し、脂肪酸含量を分析した。表1は、脂肪酸の名称、粉末100g当たりの脂肪酸のグラム数、エネルギー%および脂肪の重量%を示す。
分析では脂肪酸をPanodan、ダイズ油およびHOベニバナ油から区別することができない。
本発明のさらに他の態様において、粉末100g当たり表IIに示す成分を含む粉末状の基本医用食が開示される。
さらにより詳しくは、本発明による基本食は、該組成物100kcalに基づいて、2.8〜3.8gのタンパク質価、4.0〜5.6gの脂肪、9.0〜11.8gの炭水化物、0.4〜0.8gのリノール酸、262〜475IUのビタミンA、40〜80IUのビタミンD、2.0〜3.5IUのビタミンE、5〜20mcgのビタミンK、0.11〜0.42mgのチアミン、0.1〜0.21mgのリボフラビン、0.09〜0.17mgのビタミンB−6、0.40〜1.36mcgのビタミンB−12、1.6〜3.2mgのナイアシン、28〜60mcgの葉酸、0.40〜1.70mgのパントテン酸、4.0〜18mcgのビオチン、8.6〜85mgのビタミンC、7.5〜14.5mgの塩素、4.6〜9.9mgのイノシトール、4〜6.5mgのL−カルニチン、103〜127mgのカルシウム、76〜103mgのリン、8.0〜12.7mgのマグネシウム、1.6〜2.4mgの鉄、1.0〜1.7mgの亜鉛、0.10〜0.15mgのマンガン、0.11〜0.19mgの銅、6.7〜11.8mcgのヨウ素、2.2〜4.7mcgのセレン、2.2〜4.7mcgのクロム、2.4〜5.5mcgのモリブデン、40〜55mgのナトリウム、144〜174mgのカリウムおよび55〜85mgの塩化物を含む。
100kcal当たりの栄養の値を100g当たりの栄養の値に変換するには、100kcal当たりの値に4.75を掛ければよい。
本発明による基本食中にヌクレオチドおよび/またはヌクレオシドを含めることもまた本発明に包含される。栄養調合物中にヌクレオチドを含めることに関するMasorらの米国特許第5,492,899号、Ziroらの米国特許第3,231,385号、Gilらの米国特許第4,544,559号およびGilらの米国特許第4,994,442号の教示を参照のため本明細書中に引用する。
本発明の他の態様において、基本医用食のタンパク質価成分は表IIIに示すアミノ酸プロフィルを有する。
本発明の調合物のカロリー密度は、好ましくは約450〜500kcal/100g粉末である。もちろん、RTF製品のカロリー密度はまた水での希釈割合によっても調節できる。
本発明は、改良された腸用栄養低アレルギー誘発性調合物、さらに詳しくは、味のよい低アレルギー誘発性調合物に関する。さらに、本発明の栄養製品は、複数の食物アレルギー、短腸症候群、嚢胞性繊維症、膵臓疾患、胃腸炎、炎症性腸疾患、難治性の下痢、栄養不良、タンパク質の消化不良、感染性疾患を患う個体、または火傷や外傷の犠牲などの代謝亢進を患う患者、または癌患者のための栄養学的に完璧な低アレルギー誘発性食を提供する。
本発明はまた、食物のタンパク質アレルゲンによって引き起こされる胃腸状態または幾つかの食品アレルギーを患うヒトに栄養学的サポートを付与する方法にも関する。この方法は、本発明による低アレルギー誘発性医用食を、タンパク質アレルゲンにより誘発された胃腸状態を患う患者の腸内に投与することを含む。
本発明による基本食は腸内投与のためのものであり、小さな容量で完璧な栄養を付与する(すべてのRDAに適合する)ようにデザインされている。たとえば、エネルギー/年齢に対するRDAが本発明の基本食により提供される場合、すべての栄養が、USFDAインファントフォーミュラアクト明細(Infant Formula Act specifications)および表IVに示す容量の各年齢に対するRDAの両者に適合する。
下記表Vは、本発明の味のよい基本医用食を調製するのに用いることのできる成分の代表的なリストおよび各成分の重量%を示す。
本発明を幾つかの特別の実施例に基づいて説明するが、これら実施例は説明のためにのみ挙げたものと考えられるべきである。特に断らない限り、濃度は重量部で示す。
実施例1
一般的手順
アミノ酸混合物の調製および基本調合物の調製法に関するAcostaらの米国特許第5,326,569号の教示を、本発明による基本調合物の調製のために用い、参照のため本明細書中に引用する。本発明による腸溶調合物は、一般に粉末状前混合物(premix)ベースとアミノ酸前混合物との乾燥ブレンドにより行う。前混合物ベースの製造は、以下に要約した工程により行う。
1.ストック溶液の調製:
a.水溶性ビタミンと微量ミネラルとの混合物の調製;
b.アスコルビン酸混合物の調製;
c.油溶性ビタミンを含むブレンドの調製;および
d.炭水化物/ミネラルスラリーの調製。
2.特定の順番でのストック溶液の混合:
a.油状ブレンドと炭水化物/ミネラルスラリーとの混合;
b.該スラリーへの水溶性ビタミンの添加;および
c.該スラリーへのアスコルビン酸の添加。
3.該混合したストック溶液を乾燥して粉末状前混合物ベースを得る。
4.該粉末状前混合物ベースとアミノ酸前混合物とを乾燥ブレンドして本発明による基本調合物を得る。
商業スケール
実施例2で利用した臨床製品を商業スケールで製造した。上記方法を用いて1,00kgのバッチを製造し、表VIIに示すラベル組成物(label composition)が貯蔵寿命以上であることを保証した。
実施例2
本発明による調合物を主要な食事として4ヶ月間与えた子供の成育、耐性および生化学的応答を評価するため、本発明の調合物の臨床研究をThe Johns Hopkins Hospital(ボルチモア、メリーランド)で行った。これら子供は、本発明の調合物を消費する間、彼らが感受性を有することがわかっている食物アレルゲンを含まないもので食事した。本発明による調合物を評価するのに用いた第一の指標は、体重、身長、摂取量、大便のタイプ、血液の生化学(全血球数、血清アルブミン、フェリチン、トランスフェリン、レチノール結合タンパク質、レチノールおよび尿素窒素、および血漿アミノ酸)、および大便に隠れた血液(stool occult blood)評価であった。
非ランダム食事研究を、タンパク質感受性の好酸性胃腸炎または複数の食品タンパク質感受性を患う14人の子供で行った。各子供は、各自の自主管理下にあった。本研究に入る前にすべての被験者を、子供の現在の調合物および本発明の組成物を用いたプラセボ制御食品攻撃(placebo-controlled food challenges)に供し、アレルギー兆候を呈するか否かを決定した。各被験者についてのこれまでの医学的記録、過去12ヶ月までの成育歴、詳細な医学的および食事の履歴および経口攻撃の記録が得られた。
実施例1で製造した基本製品を350g缶中の粉末として用意し、学術栄養士の決定に従って各子供の個々の必要性に合致するように再構成した。本発明の調合物を、研究者によって決定された是認された香味剤で風味を付けた。子供らは、耐性のある食物、研究の対象となる調合物および研究者により是認された香味剤のみを摂取することが許された。
研究の1日目に血液および大便試料を採集し、被験者を研究開始の1ヶ月および4ヶ月後に再び成長、調合物の摂取、耐性および血液および大便パラメーター(4ヶ月後のみ)について評価した。
被験者をプロトコールの失敗および処置の失敗に基づいて研究からはずした。子供は、指定された検査に従わなかったとき、両親により自発的にはずされたとき、研究対象の調合物を充分な量で消費しなかったとき、または医師がその子供にとって最善であると判断したがゆえに医師によりはずされたときにプロトコールの失敗であるとされた。子供は、研究対象の調合物に対する不耐性またはアレルギー応答のために研究対象の調合物を消費することができなかったときに処置の失敗とされた。
標準的な技術および装置を用い、本研究への登録時、各訪問時および研究終了(study exit)時に体重、身長および頭囲の注意深い測定を行った。本研究の開始前の1年以内に入手できた体重および身長のデータを履歴の比較のために用いた。
4ヶ月の時点では、実施例1で製造した基本製品は子供の1日当たりの全カロリーの平均58%を提供しており、残りは認可された食品(すなわち、耐性のある食品)により供給されていた。一般に、子供は研究対象の調合物を与えていた間も成長を維持した。1人の被験者のみが研究対象の調合物を消費している間に成長速度にわずかな減少を経験したが、これは家庭の問題(両親の別居)により引き起こされたのかもしれない。
本研究の子供らは、固形の食品に対してはしばしば殆ど食欲を有せず、エネルギー摂取が推奨RDAに適合するように増加すれば体重増加は改善されたであろう。本研究の被験者のヘモグロビン濃度およびヘマトクリット濃度は本研究期間の間に有意に改善された。評価された他の血液化学は、一般に研究開始時と同様のレベルに維持された。血清ビタミンに及ぼす本研究の調合物の効果を評価するには、本願出願時には不充分なデータしか得られなかった。データは本研究において採取し続けられており、統計的に分析されるであろう。
大便のパターンは本研究期間の間にわずかに改善された;実際、2人の子供は、本研究の調合物を与え始めた後に以前の食事と比べて大便が改善されたためにトイレット訓練することができた。
結論として、本研究の予備的な結果は、本発明による調合物が複数の食物アレルギーやアレルギー性の好酸性胃腸炎を患う子供の管理に使用するのに適した低アレルギー誘発性調合物であることを支持している。子供らは、本発明の製品でエネルギー要求の大部分が提供されるときに、該製品で満足に成育できた。子供らは、本発明の調合物に対して耐性であり、その味を受け入れられることがわかった。両親および現場の関係者からの事情(anecdotal)コメントは肯定的なものであった。データは採取し続けられており、データ採取の結論時に統計的分析がなされるであろう。
実施例3
本発明による低アレルギー誘発性調合物を、実験ラットを用いたタンパク質品質の測定値であるタンパク質効率比(protein efficiency ratio)(PER)について分析した。PERは、動物の体重増加をタンパク質摂取量で除して決定される。各10匹のラットからなる2群について、AOAC method−960.48、AOAC Official Methods of Analysis、第15版、1990を用い、低アレルギー誘発性調合物およびカゼインベース調合物を28日間、食事として与えた。7日毎にラットの体重を計り、食物消費量を記録した。第28日目の最後に、これら2つのグループの全体重増加およびタンパク質消費量を計算した。これら値を用いてPERを計算した。
このラットバイオアッセイの結果を表VIIIに示すが、本発明による小児科基本食が従来のカゼインベース調合物に比べてタンパク質効率比が有意に高いことを示している。
実施例4
免疫原性
この実験は、本発明の基本医用食(実施例1で製造したもの)のアレルギー誘発性を3つの市販の低アレルギー誘発性栄養製品と比較して評価するために行った。この実験で示される低免疫原性は、栄養製品の極めて低いアレルギー誘発活性を充分に予測するものである。
3つの市販の製品は、NeocateR、NeocateR One+およびVivonexRであった。この実験では、完全フロイントアジュバント(CFA)を用いて複数回注射する活発な(vigorous)免疫プロトコールを用い、本発明による栄養製品または上記市販の製品でウサギを高度免疫した。酵素結合抗体免疫吸着アッセイ(ELISA)を用い、ウサギの全身の(IgG)抗原特異的免疫応答を測定し、各製品の相対的な免疫原性を定めた。タンパク質の免疫原性評価の一層詳細な理解は、下記文献を参照して得ることができる:
(1)Cordleら、“Immunogenicity Evaluation of Protein Hydrolysates for Hypoallergenic Infant Formula”、J.of Ped.Gastro.and Nut.,13:270-276(1991)
(2)Cordleら、“Control of Food Allergies Using Protein Hydrolysates”、Food Technology,Oct.1994;および
(3)Cordleら、“Evaluation of the immunogenicity of protein hydrolysate formulas using laboratory animal hyperimmunization”、Pediatr.Allergy Immunol.,5:14-19(1994)。
上記3つの文献の教示を参照のため本明細書中に引用する。
各製品の試料を滅菌リン酸緩衝食塩水(PBS)と混合して1.5ml(PBS溶液)当たり5mgタンパク質(アミノ酸)の濃度とする。一次免疫液を上記PBS製品溶液の1.5mlを3.0mlのCFAで乳化して調製した。ブースター免疫液を各PBS溶液の1.5mlを1.5mlのCFAと混合することにより調製した。ついで、これら試料を、2回の免疫のそれぞれについて5mgタンパク質価の投与量にて投与した。
被験動物を一次免疫の前に14日間、植物性食(ミルク、ダイズおよびコメ不含)に配し、本研究の間、この食事のままであった。免疫前の血液試料を0日目に各ウサギから採取し、ついで各ウサギを免疫した。21日目に二次免疫を行った。被験動物を35日目に放血した。血清を回収し、試験まで−20℃で貯蔵した。
抗体応答を各抗原に対して開発したELISAにより以下のようにして定量した。ELISAプレートを免疫調合物で最適の(飽和させる)濃度にてコーティングした。プレートを0.05%卵アルブミンおよび0.1%Tween 20を含むPBSでブロックして非特異的結合を排除した。被験抗血清を系列希釈し、コーティングプレートに加えた。ついで、ヤギ抗ウサギIgG西洋ワサビペルオキシダーゼコンジュゲートを加えて、免疫原に結合したウサギ抗体と反応させた。酵素基質(テトラメチルベンジジン)を加えると色の変化が起こり、これは結合した抗体の量に正比例する。抗体価は、酵素基質添加の10分後に450nmで0.3のELISA光学密度を与える血清希釈の逆数として定義した。
5匹のウサギを各栄養製品で免疫した。表IXに含まれるデータは、0日目および35日目での5匹のウサギの各群についての平均力価および標準偏差を示す。
本発明による調合物の力価は上記市販の製品すべてよりも実際に低かったが、実施例1で製造した基本調合物がNeocate One+よりは遥かに優れているとの結論のみが得られた。また、本発明による調合物が非常に低い免疫原性を示し、このことが本発明による製品は臨床的な低アレルギー誘発性の性能を示すであろうことを示しているとの結論も得られた。さらに、これらデータは、ミルクタンパク質に対する強い感受性を有するヒトまたは加水分解タンパク質調合物に過度に反応するヒトへの本発明の使用を支持している。
実施例5
器官感覚受容性試験
本発明の一つの重要な側面は、本発明に従って製造した調合物の味にある。現在利用できる殆どの基本医用食は大変に不快な味を有するため、これら調合物を使用する患者は必要なカロリー摂取を消費しにくく、治療に従えないことさえもある。
実施例1で製造した基本医用食の味を4つの市販の調合物に対して試験した。評価した各製品についての製品名および試料番号を表Xに示す。
すべての試料は味をつけていない粉末として提供され、表XIに示すように水で再構成した。
51人のボランティアを雇って上記4つの市販の基本医用食と比較した本発明による調合物の相対的な許容性を評価した。この器官感覚受容性評価の手順は、本発明の調合物の試料を各評価者に与え、その味をみてもらい、ついで本発明の調合物の味を上記4つの市販の調合物の味と比較することからなっていた。各資料を24℃で評価し、下記スケールに従って評価した。
9=実施例1に比べて極めて良好
8=実施例1に比べて非常に良好
7=実施例1に比べて中位に良好
6=実施例1に比べてわずかに良好
5=実施例1に比べて良くも悪くもない
4=実施例1に比べてわずかに悪い
3=実施例1に比べて中位に悪い
2=実施例1に比べて非常に悪い
1=実施例1に比べて極めて悪い
各評価者からの未処理のデータを回収した。平均、標準偏差およびp値を計算した。有意性を95%信頼レベル、Turkey Criteriaにて決定した。実施例1の比較は、Bonferroni Criteriaを用い、p値が<0.0125の場合に有意と考えられた。この器官感覚受容性試験の結果を表XIIに示す。
統計群の表題の下に同じ文字が付された試料は有意の差異がない。表XIIに示すデータから、市販の製品AおよびBが実施例1に比べて有意に悪いことが明らかである。それゆえ、本発明による調合物は、充分に許容しうる味を呈する基本医用食を提供するものである。
産業上の利用可能性
本発明は、タンパク質アレルギーを患うヒトの栄養学的保持のための、味のよい低アレルギー誘発性/基本製品を提供するものである。医療社会では常に、その患者のために完璧な食事を快適な味マトリックスにて提供する改良された調合物を探求し続けている。実施例において示したように、本発明による調合物は製造が容易であり、該調合物を消費する患者に許容しうる成育と耐性とをもたらすものである。
本発明の態様は、もちろん、本発明の精神および本質的な特性から外れることなく、本明細書に示したもの以外の他の特定の仕方で行うことができる。それゆえ、本発明の態様は、あらゆる意味において説明のためのものであって、制限することを意図するものではない。
Claims (16)
- ヒトに投与するための基本医用食であって、
(a)該食の全カロリー含量の38〜47.1%を含む炭水化物成分;
(b)該食の全カロリー含量の38〜50%を含む脂質成分であって、該脂質成分は高オレインベニバナ油、分別したココヤシ油、エステル化したグリセリンおよびダイズ油のブレンドであるもの;および
(c)該食の全カロリー含量の10〜20%を含むアミノ酸成分であって、該アミノ酸成分はL−グルタミン酸およびL−アスパラギン酸を含まないもの
を含む基本医用食。 - 該炭水化物成分が該食の全カロリー含量の38〜47.1%を含み、該脂質成分が該食の全カロリー含量の38〜50%を含み、該アミノ酸成分が該食の全カロリー含量の10〜20%を含む、請求項1に記載の基本医用食。
- 該アミノ酸成分が、2.3〜3.2重量%のL−ヒスチジン;5.9〜8.5重量%のL−イソロイシン;9.5〜14.0重量%のL−ロイシン;6.6〜9.7重量%のL−バリン;5.2〜7.6重量%のL−リジン;2.2〜3.2重量%のL−メチオニン;4.9〜7.1重量%のL−フェニルアラニン;3.8〜5.7重量%のL−トレオニン;1.4〜2.2重量%のL−トリプトファン;3.0〜4.2重量%のL−アラニン;5.3〜7.7重量%のL−アルギニン;8.6〜12.4重量%のL−アスパラギン一水和物;1.1〜1.9重量%のL−シスチン二塩酸塩;11.0〜15.8重量%のL−グルタミン;2.3〜3.2重量%のグリシン;3.0〜4.1重量%のL−プロリン;3.0〜4.2重量%のL−セリン;および5.0〜7.1重量%のL−チロシンからなる、請求項1に記載の基本医用食。
- 該炭水化物成分が、デキストロース価(DE)が23かまたはそれ以下であるコーンシロップ固形分からなる、請求項1に記載の基本医用食。
- 粉末の形態である、請求項1に記載の基本医用食。
- 4グラムの該組成物を水に添加して30mlとし、300〜400mOsm/kg H2Oの浸透度を有する、請求項1に記載の基本医用食。
- 該脂質成分の全重量に基づいて、37〜41%の高オレインベニバナ油;28〜35%の分別したココヤシ油;24〜30%のダイズ油および0.5〜8%のエステル化グリセリンを含む、請求項1に記載の基本医用食。
- ヌクレオシド、ヌクレオチド、抗酸化系、天然の香味料、人工香味料、人工甘味剤、主要な微量ミネラルおよび極微量ミネラル、ミネラル、ビタミンおよびm−イノシトールよりなる群から選ばれた少なくとも一つの要素をさらに含む、請求項1に記載の基本医用食。
- 該組成物が、0.68kcal/mlのカロリー密度および350〜375mOm/kg H2Oの浸透度を有する、請求項6に記載の基本医用食。
- 該組成物100kcalに基づいて、2.8〜3.8gのタンパク質価;4.0〜5.6gの脂肪、9.0〜11.8gの炭水化物;0.4〜0.8gのリノール酸;262〜475IUのビタミンA;40〜80IUのビタミンD;2.0〜3.5IUのビタミンE;5〜20mcgのビタミンK;0.11〜0.42mgのチアミン、0.1〜0.21mgのリボフラビン;0.09〜0.17mgのビタミンB−6;0.40〜1.36mcgのビタミンB−12;1.6〜3.2mgのナイアシン;28〜60mcgの葉酸;0.40〜1.70mgのパントテン酸;4.0〜18.0mcgのビオチン;8.6〜85mgのビタミンC;7.5〜14.5mgのコリン;4.6〜9.9mgのイノシトール;4.0〜6.5mgのL−カルニチン;103〜127mgのカルシウム;76〜103mgのリン;8.0〜12.7mgのマグネシウム;1.6〜2.4mgの鉄;1.0〜1.7mgの亜鉛;0.10〜0.15mgのマンガン;0.11〜0.19mgの銅;6.7〜11.8mcgのヨウ素;2.2〜4.7mcgのセレン;2.2〜4.7mcgのクロム;2.4〜5.5mcgのモリブデン;40〜55mgのナトリウム;144〜174mgのカリウムおよび55〜85mgの塩化物を含む、請求項1に記載の基本医用食。
- 粉末100gに基づいて、14.3gのタンパク質価;22.6gの脂質;46.7gの炭水化物;2.85gのリノール酸;0.48gのa−リノレン酸;515mgのカルシウム;385mgのリン;390mcgのビタミンA;5mcgのビタミンD;6.7mgのビタミンE;30mcgのビタミンK;1.0mgのチアミン、0.50mgのリボフラビン;0.48mgのビタミンB−6;2.0mcgのビタミンB−12;8.0mgのナイアシン;140mcgの葉酸;2.0mgのパントテン酸;20mcgのビオチン;43mgのビタミンC;38mgのコリン;24mgのイノシトール;23mgのL−カルニチン;40mgのマグネシウム;8.4mgの鉄;5.3mgの亜鉛;0.50mgのマンガン;0.60mgの銅;34mcgのヨウ素;11mcgのセレン;11mcgのクロム;12mcgのモリブデン;9.35mEqのナトリウム;18.29mEqのカリウムおよび8.04mEqの塩化物を含む、請求項5に記載の基本医用食。
- 該炭水化物成分がデキストロース価(DE)が23かまたはそれ以下のコーンシロップ固形分であり、該脂質成分が、35〜41重量%の高オレインベニバナ油、28〜35重量%の分別したココヤシ油、24〜30重量%のダイズ油、および0.5〜8重量%のモノグリセリドのジアセチル酒石酸エステルを含み、該アミノ酸成分がL−アスパラギン一水和物およびL−グルタミンを含む、請求項1に記載の基本医用食。
- 食物タンパク質アレルギーを患うヒトに栄養学的サポートを付与すべく腸内投与するためのものである、請求項1ないし12のいずれかに記載の基本医用食。
- 食物タンパク質アレルギー、または好酸性胃腸炎、短腸症候群、胃腸炎、炎症性腸疾患、難治性の下痢および胃食道の逆流よりなる群から選ばれた胃腸状態を患うヒトに栄養学的サポートを付与するためのものである、請求項1ないし12のいずれかに記載の基本医用食。
- 重篤な食物アレルギー、短腸症候群、嚢胞性繊維症、膵臓疾患、胃腸炎、炎症性腸疾患、難治性の下痢、栄養不良、タンパク質の消化不良、壊死性全腸炎、感染性疾患、代謝亢進、外傷、好酸性胃腸炎および胃食道の逆流よりなる群から選ばれた疾患を患うヒトに栄養学的サポートを付与するためのものである、請求項1ないし12のいずれかに記載の基本医用食。
- 低アレルギー誘発性医用食である、請求項1ないし15のいずれかに記載の基本医用食。
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