JP4331796B2 - 医療用具 - Google Patents

Description

本発明は、人体または動物の体内の通路へ挿入するために外表面コーティングを有する、細長いシャフトを呈する医療用具に関し、主として、表面がコーティングされたカテーテルに関するが、これに限定されない。
多くの医療用具は細長いシャフト、例えば、生体の通路例えば尿管路および心臓血管系の中へおよびそれを通して挿入することを意図したチューブを含んでいる。この一般的分類の医療用具の最も普通のタイプは、カテーテルとして知られている。典型的なカテーテルは、泌尿器科学、血管形成術および弁形成術の用途のために設計されたもの、すなわちそれぞれ、生体(通常は人体)の尿道、血管の内腔および心臓通路へ挿入するのに適したものを含む。
このような医療用具は特定の用途を有するため、細長いシャフトを製造する材料には、あるパラメータを満たす必要がある。この材料は、柔軟性、良好なよじれ耐性、良好な寸法安定性、加工性(例えば、形成および接着がしやすい)、および、放射線、蒸気、エチレンオキシドまたは他の手段によって滅菌することができる、といった要件を満たさなければならない。材料はさらに、医療用具に所望される表面特性、例えば滑らかさ、親水性および血液適合性を与える表面処理を受ける必要がある。この後者の目的のために、基体材料の化学が重要である。というのは、これは、基体をコーティングできるかどうかに影響を及ぼすからである。
カテーテルのような身体通路に挿入するための細長いシャフトを有する医療用具を製造するために、長い間、ポリビニルクロライド（ＰＶＣ）が、先の段落に記載された要求を満たすものとして使用されてきた。
例えば、先の欧州特許出願公開第0,093,093号（Astra Meditec AB）からは、湿らせたときに低い摩擦係数を示す、親水性の外表面コーティングを有するＰＶＣ尿カテーテルを製造する方法が公知である。この方法は、０．０５〜４０％（重量／体積、すなわちkg／リットル）のイソシアナート化合物を含む溶液および０．５〜５０％（重量／体積）を含むポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の溶液を、カテーテルの外表面に、例えば浸漬によって逐次施与することによって、ＰＶＣカテーテルに親水性の表面コーティングを形成し、次いでこの親水性コーティングを温度を上げて、有利には水分を含んだ気体、例えば大気の存在下で硬化することを含む。
しかし、カテーテルのような医療用具に対するＰＶＣの適性については、現在、環境上の理由より、さらにはＰＶＣに添加される可塑剤の毒性のために、疑問視されている。さらに、例えば欧州特許出願公開第0,093,093号の方法によるＰＶＣカテーテルのコーティングは、コーティングプロセス中に使用される操作温度のため、長手方向におけるＰＶＣカテーテルのかなりの収縮、典型的には元の長さの６〜７％の収縮をもたらす。そのようなかなりの収縮の明らかな不都合は、収縮を考慮して、最終的に要求される長さよりも長いＰＶＣカテーテルを使用しなければならないという意味で、材料の浪費である。さらに、コーティングプロセスの品質管理は、この顕著な収縮によって理想よりも複雑になる。
したがって、親水性の表面コーティングの施与の際にあまり収縮を受けない、身体通路へ挿入するための、親水性の表面コーティングがなされた非ＰＶＣの細長いシャフトを呈する医療用具が要求されている。
このために、本発明は、身体通路へ挿入するための、親水性の表面コーティングがなされた細長いシャフトを呈する医療用具の製造方法であって、ポリエーテルブロックアミドおよびスチレンブロックコポリマーから成る群より選択される熱可塑性エラストマー物質から細長いシャフトを形成する工程、０．０５〜４０％（重量／体積）のイソシアナート化合物を含む溶液および０．５〜５０％（重量／体積）のポリビニルピロリドンを含む溶液を、細長いシャフトの表面に逐次施与することによって、細長いシャフトに親水性のコーティングを形成する工程、および温度を上げて硬化する工程を含む方法を提供する。
ポリエーテルブロックアミドまたはスチレンブロックコポリマーの使用は、親水性コーティングの施与の際に、ＰＶＣに比べて、長手方向において実質的に収縮を受けない細長いシャフトをもたらすだけでなく、身体通路へ挿入するのに必要な通常の特性を有する細長いシャフトを提供する。したがって本発明は、上記したＰＶＣに基づくカテーテルの不都合と取り組み、とりわけ、出発物質の浪費がより少なくなり、かつ品質管理のためにＴＶモニタを使用することができるようになる、カテーテルを提供することを可能にする。
先の欧州特許出願公開第0,566,755号（Cordis Corp.）の背景技術の節から、身体通路へ挿入することを意図した医療用具チューブの製造においてポリエーテルブロックアミドの使用がそれ自体公知であることは分かっているが、欧州特許出願公開第0,566,755号には、コーティング(例えば、チューブに滑らかさを与えるためのコーティング)がチューブへ付着するのが妨げられる時間貯蔵した後に、そのようなチューブ材料において望ましくないブルーミングが発生することが教示されている。欧州特許出願公開第0,566,755号によるブルーミング問題に対する解決手段は、ポリエーテルブロックアミドを実質的にエステル結合を含まないポリエーテルアミド成分とブレンドすることである。
数ヶ月貯蔵した後でもブルーミングが観察されることがあるという事実にもかかわらず、本発明の方法に従うと、親水性コーティングのポリエーテルブロックアミドへの付着に伴ういかなるそのような問題も生じることはない。このことは、親水性のコーティングを、本発明の方法で細長いシャフトに施与することに拠るところが大きい。
本発明で使用するポリエーテルブロックアミドは、次の構造を有すると考えられる：

（式中、ＰＡはポリアミドであり、ＰＥはポリエーテルであり、ｎは１より大きい整数であって、コポリマーの分子式中でのコポリマー分子の繰り返し単位のブロックの数を表す）。代表的なポリエーテルブロックアミド物質としては、Pebax（商標）ポリマー（Elf Atochem S.A.）が挙げられる。
本発明の実施態様において、スチレンブロックコポリマーは、スチレン-エチレン／ブチレン-スチレンブロックコポリマー、例えばEvoprene（商標）Ｇ（Evode Plastics Ltd.）である。
細長いシャフト表面へイソシアナート溶液を施与することにより、未反応イソシアナート基を有するコーティングが細長いシャフト表面に形成される。次いで細長いシャフト表面へポリビニルピロリドン溶液を施与することにより、親水性のポリビニルピロリドン-ポリ尿素共重合体(interpolymer)コーティングが細長いシャフト表面に形成される。この親水性のコーティングを硬化することにより、イソシアナート化合物が一緒に結合して、親水性のポリビニルピロリドンを結合する安定な非反応性ネットワークを形成する。有利には、硬化を水分を含んだ気体、例えば大気の存在下で行って、イソシアナート基が水と反応してアミンを生成するのを可能する。このアミンは他のイソシアナート基とすぐに反応して尿素架橋を形成する。
本発明の実施態様において、本方法は、ポリビニルピロリドン溶液の施与に先立ち、イソシアナート溶液の溶媒を蒸発させる工程、および親水性コーティングの硬化に先立ち、ポリビニルピロリドン溶液の溶媒を蒸発させる工程をさらに含む。これは、例えば空気乾燥によって行なうことができる。
本発明の実施態様において、イソシアナート化合物は、１分子当たり少なくとも２個の未反応イソシアナート基を含む。イソシアナートは、2,4-トルエンジイソシアナートおよび4,4’-ジフェニルメタンジイソシアナート、またはヘキサメチレンジイソシアナートの５量体およびシアヌレートタイプのトルエンジイソシアナート、または３量体化したヘキサメチレンジイソシアナートビウレットまたはこれらの混合物から選択することができる。
イソシアナート化合物のための溶媒は好ましくは、イソシアナート基と反応しないものである。好ましい溶媒は塩化メチレンであるが、例えば酢酸エチル、アセトン、クロロホルム、メチルエチルケトンおよび二塩化エチレンを使用することも可能である。
イソシアナート溶液は有利には、０．５〜１０％（重量／体積）のイソシアナート化合物を含むことができ、好ましくは１〜６％（重量／体積）のイソシアナート化合物を含むことができる。一般に、イソシアナート溶液は、表面と短く例えば５〜６０秒接触する必要があるだけである。
細長いシャフト表面への親水性コーティングの付着を増すために、細長いシャフトを、適当な溶媒であらかじめ膨潤させてもよい。別の方法は、コーティングすべき細長いシャフト表面を膨潤させるかまたは溶解することができる、イソシアナート溶液用の溶媒を選択することである。
必要な反応時間および硬化時間を短縮するために、イソシアナートを硬化させる適当な触媒を添加することができる。これらの触媒は、イソシアナート溶液およびポリビニルピロリドン溶液のいずれに溶解させてもよく、好ましくは後者に溶解させる。異なるタイプのアミンが特に有用であり、例えばジアミンが挙げられるが、例えばトリエチレンジアミンでもよい。好ましくは、コーティングのために使用される乾燥温度および硬化温度で揮発性であり、さらに非毒性である脂肪族アミンを使用する。適当なアミンの例は、N,N’-ジエチルエチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、エチレンジアミン、パラジアミノベンゼン、1,3-プロパンジオール-パラ-アミノ安息香酸ジエステルおよびジアミノビシクロ-オクタンである。
触媒がポリビニルピロリドン溶液中にある場合、溶液中の触媒の割合は、適当にはポリビニルピロリドンの量の０．１〜５０重量％、好ましくは０．１〜１０重量％である。上記したアミンのいくつか、特にジアミンは、イソシアナートと反応することもでき、そのため、親水性コーティングとポリマー表面との間の所望の強い付着を与えるイソシアナート化合物の架橋に寄与することができる。
好ましく使用されるポリビニルピロリドンは、１０⁴〜１０⁷の平均分子量、最も好ましくは約１０⁵の平均分子量を有する。そのような分子量を有するポリビニルピロリドンは、例えば商標Kollidon（BASF）で市販されている。使用することができるポリビニルピロリドンのための適当な溶媒の例は、塩化メチレン（好ましい）、酢酸エチル、アセトン、クロロホルム、メチルエチルケトンおよび二塩化エチレンである。溶液中のポリビニルピロリドンの割合は、好ましくは０．５〜１０％（重量／体積）、最も好ましくは２〜８％（重量／体積）である。溶液中のポリビニルピロリドンは、浸漬、噴霧等によって、短時間例えば５〜５０秒間で施与される。
コーティングの硬化は好ましくは、５０〜１３０℃の温度にて、例えばオーブン中で、５〜３００分間行う。
本発明によれば、本発明の方法によって製造された、身体の通路へ挿入するための親水性表面コーティングがなされた細長いシャフトを呈する医療用具がさらに提供される。
本発明によれば、身体の通路へ挿入するための細長いシャフトを呈する医療用具であって、この細長いシャフトは、ポリエーテルブロックアミドまたはスチレンブロックコポリマーからできており、かつ、ポリビニルピロリドンとポリ尿素との相互貫入ネットワークから形成された親水性の外表面コーティングを備えている、前記医療用具がさらに提供される。
本発明によれば、身体の通路へ挿入するための細長いシャフトを呈する医療用具であって、細長いシャフトは、ポリエーテルブロックアミドまたはスチレンブロックコポリマーからできており、かつ高い浸透圧重量モル濃度(osmolality)を有するポリビニルピロリドン親水性外表面コーティングを備えている、前記医療用具がさらに提供される。
本発明の実施態様において、親水性コーティングは、浸透圧重量モル濃度を増加する化合物、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、安息香酸ナトリウムおよび安息香酸カリウムから選ばれる無機塩を含む。浸透圧重量モル濃度を増加する化合物は、先の欧州特許出願公開第0,217,771号に詳述された方法で施与することができる。
本発明の実施態様において、医療用具は、カテーテル、例えば泌尿器科学、血管形成術および弁形成術の用途等のために設計されたものである。この場合、細長いシャフトのために選択されたポリエーテルブロックアミドまたはスチレンブロックコポリマーはそれぞれ、２５ショアＤ〜７０ショアＤおよび４０ショアＡ〜７０ショアＤの範囲の硬さを有する。医療用具が尿カテーテルである場合には、ポリエーテルブロックアミドについては２５ショアＤ〜４５ショアＤの範囲の硬さ、およびスチレンブロックコポリマーについては４０ショアＡ〜４５ショアＤの範囲の硬さが理想的であり、血管内カテーテルについてはより大きい硬さが好ましい。
本発明によれば、身体の通路へ挿入するための細長いシャフトを呈する医療用具の製造方法において、スチレンブロックコポリマーを使用することがまた提供される。
以下、実施例によって本発明を説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
実施例１
ジイソシアナート（商品名Desmodur IL）を、２％（重量／体積）の濃度になるよう塩化メチレンに溶解した。硬さ７０ショアＤを有する、Pebax（商標）から限定的にまたは本質的に限定的に形成された尿カテーテル（以後、「Pebax（商標）尿カテーテル」）を、この溶液に１５秒間浸漬し、次いで周囲温度で６０秒間乾燥した。カテーテルを次に、塩化メチレンに溶解したポリビニルピロリドン（K90;平均分子量〜360000）を６％（重量／体積）含む溶液中に１秒間浸漬した。カテーテルを次に、周囲温度で６０秒間乾燥させ、最後に、１００℃で５０分間硬化させた。カテーテルは最終的に室温まで冷却し、次いで水ですすいだ。このカテーテルは、湿ったとき、つるつるした付着性の表面を有する。
イソシアナート浴中の浸漬時間を５秒〜１分間の範囲で変えて、実験を繰り返したが、浸漬時間を増加しても好結果は得られなかった。
実施例２
ジイソシアナート（商品名Desmodur IL）を、２％（重量／体積）の濃度になるよう酢酸エチルに溶解した。硬さ３５ショアＤを有するPebak（商標）尿カテーテルを、この溶液に１５秒間浸漬し、次いで周囲温度で６０秒間乾燥した。カテーテルを次に、乳酸エチル（５０％）および酢酸エチル（５０％）に溶解したポリビニルピロリドン（K90;平均分子量〜360000）を６％（重量／体積）含む溶液中に１秒間浸漬した。カテーテルを次に、周囲温度で６０秒間乾燥させ、最後に、８０℃で５０分間硬化させた。カテーテルは最終的に室温まで冷却し、次いで水ですすいだ。このカテーテルは、湿ったとき、つるつるした付着性の表面を有する。
実施例３
ジイソシアナート（商品名Desmodur IL）を、２％（重量／体積）の濃度になるよう塩化メチレン（７５％）およびトリクロロエチレン（２５％）に溶解した。硬さ６３ショアＤを有するPebax（商標）尿カテーテルを、この溶液に１５秒間浸漬し、次いで周囲温度で６０秒間乾燥した。カテーテルを次に、塩化メチレン（７５％）およびトリクロロエチレン（２５％）に溶解したポリビニルピロリドン（K90;平均分子量〜360000）を６％（重量／体積）含む溶液中に１秒間浸漬した。カテーテルを次に、周囲温度で６０秒間乾燥させ、最後に、１００℃で５０分間硬化させた。カテーテルは最終的に室温まで冷却し、次いで水ですすいだ。このカテーテルは、湿ったとき、つるつるした付着性の表面を有する。
実施例４
ジイソシアナート（商品名Desmodur IL）を、２％（重量／体積）の濃度になるよう酢酸エチルに溶解した。硬さ６５ショアＡを有する、Evoprene（商標）Ｇから製造した尿カテーテルを、この溶液に１５秒間浸漬し、次いで周囲温度で６０秒間乾燥した。カテーテルを次に、塩化メチレンに溶解したポリビニルピロリドン（K90;平均分子量〜360000）を６％（重量／体積）含む溶液中に１秒間浸漬した。カテーテルを次に、周囲温度で６０秒間乾燥させ、最後に、１００℃で５０分間硬化させた。カテーテルは最終的に室温まで冷却し、次いで水ですすいだ。このカテーテルは、湿ったとき、つるつるした付着性の表面を有する。
実施例に従って製造された尿カテーテルは、低い摩擦、良好なよじれ耐性、良好な寸法安定性および滅菌可能性を示す。さらに、コーティングプロセスの結果としてのカテーテルの長手方向の収縮は、元の長さの１％未満であった。
実施例は尿カテーテルの製造に言及するが、本発明はこの一つの適用に限定されるものではなく、他の形状のカテーテル、さらには、全体として身体の通路へ挿入するのに適した細長いシャフトを有する広い範囲の医療用具の内にある他の構造、例えば拡張性の機能不全を処置するための経尿道用具および、屈曲した空洞の形状で身体の通路へ挿入するための屈曲したドレーンに、等しく適用できることが理解されるべきである。

Claims (20)

1. 身体通路へ挿入するための、親水性の表面コーティングがなされた細長いシャフトを呈するカテーテルの製造方法であって、ポリエーテルブロックアミドおよびスチレンブロックコポリマーから成る群より選択される熱可塑性エラストマー物質から細長いシャフトを形成する工程、０．０５〜４０％（重量／体積）のイソシアナート化合物を含む溶液および０．５〜５０％（重量／体積）のポリビニルピロリドンを含む溶液を、細長いシャフトの表面に逐次施与することによって、細長いシャフトに親水性のコーティングを形成する工程、および温度を上げて硬化する工程を含み、ポリビニルピロリドンとポリ尿素との相互貫入ネットワークから形成された親水性の外表面コーティングが形成される、前記方法。
2. イソシアナート化合物が、１分子当たり少なくとも２個の未反応イソシアナート基を含む請求項１記載の方法。
3. イソシアナート溶液の溶媒が、イソシアナートと反応しない有機溶媒である請求項１または２記載の方法。
4. ポリビニルピロリドン溶液の施与に先立ち、イソシアナート溶液の溶媒を蒸発させる工程および、硬化に先立ち、ポリビニルピロリドン溶液の溶媒を蒸発させる工程をさらに含む請求項１、２または３記載の方法。
5. 硬化を、水分を含んだ気体の存在下で行う請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
6. 硬化を、５０〜１３０℃の温度で行う請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
7. スチレンブロックコポリマーが、スチレン-エチレン／ブチレン-スチレンブロックコポリマーである請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
8. 細長いシャフトのために選ばれたポリエーテルブロックアミドが、２５ショアＤ〜７０ショアＤの範囲の硬さを有する請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
9. 細長いシャフトのために選ばれたスチレン-エチレン／ブチレン-スチレンブロックコポリマーが、４０ショアＡ〜７０ショアＤの範囲の硬さを有する請求項７記載の方法。
10. イソシアナートが、2,4-トルエンジイソシアナートおよび4,4’-ジフェニルメタンジイソシアナート、またはヘキサメチレンジイソシアナートの５量体およびシアヌレートタイプのトルエンジイソシアナート、または３量体化したヘキサメチレンジイソシアナートビウレットまたはこれらの混合物から選択される請求項１〜９のいずれか１項記載の方法。
11. 親水性のコーティングに、浸透圧重量モル濃度を増加する化合物を含む溶液を施与する工程および、浸透圧重量モル濃度を増加する化合物を含む溶液を蒸発させる工程を含む請求項１〜10のいずれか１項記載の方法。
12. 浸透圧重量モル濃度を増加する化合物が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、安息香酸ナトリウムおよび安息香酸カリウムから選ばれる無機塩である請求項11記載の方法。
13. 請求項１〜12のいずれか１項記載の方法により製造された、身体通路へ挿入するための、親水性の表面コーティングがなされた細長いシャフトを呈するカテーテル。
14. 身体通路へ挿入するための細長いシャフトを呈するカテーテルであって、細長いシャフトが、ポリエーテルブロックアミドまたはスチレンブロックコポリマーからできており、かつ、ポリビニルピロリドンとポリ尿素との相互貫入ネットワークから形成された親水性の外表面コーティングを備えていることを特徴とする、前記カテーテル。
15. スチレンブロックコポリマーが、スチレン-エチレン／ブチレン-スチレンブロックコポリマーである請求項14記載のカテーテル。
16. 細長いシャフトが、２５ショアＤ〜７０ショアＤの範囲の硬さを有するポリエーテルブロックアミドから形成される請求項14記載のカテーテル。
17. 細長いシャフトが、４０ショアＡ〜７０ショアＤの範囲の硬さを有するスチレン-エチレン／ブチレン-スチレンブロックコポリマーから形成される請求項15記載のカテーテル。
18. 親水性コーティングが、浸透圧重量モル濃度を増加する化合物を含む請求項14〜17のいずれか１項記載のカテーテル。
19. 浸透圧重量モル濃度を増加する化合物が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、安息香酸ナトリウムおよび安息香酸カリウムから選ばれる無機塩である請求項18記載のカテーテル。
20. 尿カテーテルである請求項13〜19記載のカテーテル。