NO318558B1

NO318558B1 - Medisinsk anordning og fremgangsmate for dens fremstilling

Info

Publication number: NO318558B1
Application number: NO19986048A
Authority: NO
Inventors: Anette Israelsson; Jan Utas
Original assignee: Astrazeneca Ab Global Ip
Priority date: 1996-06-26
Filing date: 1998-12-22
Publication date: 2005-04-11
Also published as: IL127735A0; IT1292206B1; SE9602529D0; IS4921A; AU3469997A; JP4331796B2; IL127735A; PT907384E; BR9709885A; IE970466A1; RU2213582C2; NO986048L; FR2750337B1; ID20531A; DK0907384T3; PL189111B1; US6629961B1; ITMI971512A1; NZ333225A; TR199802681T2

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av en medisinske anordning som har en avlang stamme med et ytre overflatebelegg for innføring i en passasje i en menneske- eller dyrekropp og angår hovedsakelig, men ikke utelukkende, overflatebelagte katetre. Oppfinnelsen angår også selve den medisinske anordningen.

Mange medisinske anordninger innbefatter avlange stammer slik som rør som er beregnet for innføring i og gjennom passasjer i en levende kropp, slik som de i ureatralka-nalen og det kardiovaskulære systemet. Den vanligste typen i denne generelle gruppe av medisinske anordninger er kjent som katetre. Eksempler på katetre innbefatter de som er beregnet for urologisk, angioplastikk- og valvuloplastikkanvendelser, det vil si tilpasset henholdsvis for innføring i uretra, et blodkars lumen og hjertepassasjen i en levende kropp, normalt en menneskekropp.

På grunn av slike medisinske anordningers tilsiktede bruk må visse parametere tilfreds-stilles av materialet av hvilke den avlange stammen fremstilles. Materialet må oppfylle slike betingelser som mykhet, god kinkbestandighet, god dimensjonsstabilitet, proses-serbarhet, for eksempel lett å forme og lime, og mulighet for å bli sterilisert ved hjelp av stråling, damp, etylenoksid eller andre midler. Det er videre nødvendig at materialet aksepterer en overflatebehandling som vil gi de ønskede overflateegenskapene til den medisinske anordningen slik som smørbarhet, hydrofilisitet og blodkompatibilitet. For det sistnevnte formålet er substratmaterialets kjemi av avgjørende betydning fordi dette påvirker muligheten til å belegge substratet.

Polyvinylklorid (PVC) har i mange år nå blitt benyttet for å fremstille medisinske anordninger som har avlange stammer for innføring i en kroppspassasje slik som katetre fordi PVC oppfyller de ovennevnte betingelser.

Tidligere EP-patentsøknads publikasjon 0 093 093 (Astra Meditec AB) beskriver for eksempel i en fremgangsmåte for fremstilling av et PVC-urinkateter som har et hydrofilt ytre overflatebelegg som utviser en lav friksjonskoeffisient i fuktet tilstand. Fremgangsmåten innebærer dannelse av et hydrofilt overflatebelegg på PVC-kateteret ved sekvensiell påføring av en oppløsning inneholdende mellom 0,05 og 40% (vekt/volum, dvs. kg/l) av en isocyanatforbindelse og en oppløsning av polyvinylpyrrolidon (PVP) inneholdende mellom 0,5 og 50% (vekt/volum) på kateterets ytre overflate, for eksempel ved dypping og deretter herding av det hydrofile belegget ved en forhøyet temperatur fordelaktig i nærvær av en vannholdig gass slik som omgivelsesluft.

Egnetheten til PVC for medisinske anordninger slik som katetre blir imidlertid nå truk-ket i tvil av miljømessige grunner og videre på grunn av toksisiteten til myknerene som er tilsatt til PVC. Belegging av PVC-katetre ved for eksempel fremgangsmåten i EP-patentsøknads publikasjon 0 093 093 resulterer dessuten i en vesentlig krymping av PVC-katetrene i lengderetningen, typisk 6-7% av den opprinnelige lengden, på grunn av de arbeidstemperaturer som benyttes i belegningsprosessen. Den åpenbare ulempe med slik vesentlig krymping er spill av materialet i den forstand at PVC-kateteret av større lengde enn det som til slutt er nødvendig må benyttes for å ta hensyn til krympingen. I tillegg blir kvalitetskontrollen av belegningsprosessen mer komplisert enn det som ville være ideelt gjennom denne markerte krympingsgraden.

Det er derfor et behov for en medisinsk anordning som fremviser en avlang, hydrofil overflatebelagt ikke-PVC-stamme for innføring i en kroppspassasje som ikke gjennomgår noen vesentlig krymping ved påføring av det hydrofile overflatebelegget.

For dette formålet tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en medisinsk anordning som fremviser en avlang stamme med et hydrofilt overflatebelegg for innføring i en kroppspassasje, og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved trinnene med dannelse av den avlange stammen fra et termoplastisk elastomermateriale valgt fra gruppen bestående av et polyeterblokkamid og en styrenblokkopolymer og dannelse av det hydrofile belegget på den avlange stammen ved

sekvensiell påføring på overflaten til den avlange stammen av en oppløsning omfattende mellom 0,05 og 40% (vekt til volum) av en isocyanatforbindelse og en oppløsning inneholdende mellom 0,5 og 50% (vekt til volum) av polyvinylpyrrolidon og herding ved en forhøyet temperatur.

Fordelaktige og foretrukne trekk ved denne fremgangsmåten fremgår fra de medføl-gende kravene 2-12.

Bruken av et polyeterblokkamid eller en styrenblokkopolymer resulterer i en avlang stamme som i det vesentlige ikke gjennomgår noen krymping i lengderetningen sam-menlignet med PVC ved påføring av det hydrofile belegget samtidig som det tilveiebringes en avlang stamme med de normale egenskapene som er nødvendig for innføring derav i en kroppspassasje. Foreliggende oppfinnelse gjør det derfor mulig å tilveie-bringe et kateter som takler de ovennevnte ulempene til PVC-baserte katetre hvilket leder til blant annet mindre spill av utgangsmaterialer og muligheten for å benytte TV-monitorer for kvalitetskontroll.

Mens bakgrunnsdelen i tidligere EP-patentsøknadpublikasjon nr. 0 566 755 (Cordis Corp.) bekjentgjør at bruken av et polyeterblokkamid i fremstillingen av medisinsk røreanordning beregnet for innføring i en kroppspassasje er i og for seg kjent, angir EP-patentsøknadspublikasjon nr. 0566755 at uønsket utsvetting utvikles i slikt rørema-teriale etter at det har blitt lagret i et lengre tidsrom hvilket kan forstyrre vedheftingen av et belegg dertil, for eksempel et belegg for å gi røret smøreevne. Løsningen på ut-svettingsproblemet ifølge EP-patentsøknadpublikasjon 0 566 755 er å blande polyeterblokkamidet med en polyeteramidkomponent som i det vesentlige ikke har noen esterbindinger.

Et slikt problem med vedhefting av det hydrofile belegget til et polyeterblokkamid viser seg ikke når fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse følges til tross for det fak-tum at utsvetting enkelte ganger observeres etter noen måneders lagring. Dette kan til-skrives den måte på hvilken det hydrofile belegget er påført på den avlange stammen i foreliggende fremgangsmåte.

Polyeterblokkamidet som benyttes i foreliggende oppfinnelse antas å ha en struktur som følger:

hvor PA er et polyamid, PE er en polyeter og n er et helt tall større enn 1 som represen-terer antallet av blokker av molekylære kopolymergjentagelsesenheter innenfor kopoly-merens molekylformel. Representative polyeterblokkamid materialer inkluderer Pebax®-polymerene (Elf Atochem S.A.).

I en utførelse av oppfinnelsen er styrenblokkopolymeren en styrenetylen-/butylenstyrenblokkopolymer, for eksempel Evoprene® G(Evode Plastics Ltd.).

Påføring av isocyanatoppløsningen på den avlange stammeoverflaten resulterer i et belegg med ureagerte isocyanatgrupper dannet på den avlange stammeoverflaten. Påføring av polyvinylpyrrolidonoppløsningen på den avlange stammeoverflaten resulterer deretter i at det dannes et hydrofilt polyvinylpyrrolidonpolyureainter-polymerbelegg på den avlange stammeoverflaten. Herding av dette hydrofile belegget binder isocyanatforbindelsene sammen til dannelse av et stabilt ikke-reaktivt nettverk som binder den hydrofile polyvinylpyrrolidonen. Herding finner fordelaktig sted i nærvær av en vannholdig gass, for eksempel omgivelsesluft, slik at isocyanatgruppene set-tes i stand til å reagere med vann slik at det oppnås et amin som hurtig reagerer med andre isocyanatgrupper til dannelse av en ureatverrbinding.

I en utførelse av oppfinnelsen omfatter fremgangsmåten videre trinnene med inndampning av oppløsningsmiddelet av isocyanatoppløsningen før påføring av polyvinyl-pyrrolidonoppløsningen og inndampning av oppløsningsmiddelet i polyvonylpyrroli-donoppløsningen før herding av det hydrofile belegget. Dette kan for eksempel gjøres ved lufttørking.

I en utførelse av oppfinnelsen omfatter isocyanat forbindelsen minst to ureagerte iso-cycantgrupper pr molekyl. Isocyanatet kan velges fra 2,4-toluendiisocyanat og 4,4'-difenylmetandiisocyanat, eller en pentamer av heksametylendiisocyanat og toluendiisocyanat av cyanurattypen, eller trimerisert heksametylendiisocyanat biuret eller blandinger derav.

Oppløsningsmiddelet for isocyanatforbindelsen er fortrinnsvis et som ikke reagerer med isocyanatgrupper. Det foretrukne oppløsningsmiddelet er metylenklorid, men det er også mulig å benytte for eksempel etylacetat, aceton, kloroform, metyletylketon og etylendiklorid.

Isocyanatoppløsningen kan fordelaktig inneholde mellom 0,5 og 10% (vekt til volum) av isocyanatforbindelsen, og kan fortrinnsvis inneholde mellom 1 og 6% (vekt til volum) av isocyanatforbindelsen. Generelt behøver isocyanatoppløsningen bare å være i kontakt med overflaten i kort tid, for eksempel 5 til 60 sek.

For å forbedre adherens av det hydrofile belegget til den avlange stammeoverflaten kan den avlange stammen svelles på forhånd i et egnet oppløsningsmiddel. En annen måte er å velge et oppløsningsmiddel for isocyanatoppløsningen som har evne til å svelle eller oppløse den avlange stammeoverflaten som skal belegges.

For å forkorte de nødvendige reaksjonstidene og herdetidene kan egnede katalysatorer for isocyanatherding tilsettes. Disse katalysatorene kan oppløses i enten isocyanatopp-løsningen eller polyvinylpyrrolidonoppløsningen, men blir fortrinnsvis oppløst i sistnevnte. Forskjellige typer av aminer er spesielt nyttige, for eksempel diaminer, men også for eksempel trietylendiamin. Det blir fortrinnsvis benyttet et alifatisk amin som kan flyktiggjøres ved tørke- og herdetemperaturene som benyttes for belegget, og som videre er ikke-toksisk. Eksempler på egnede aminer er N,N'-dietyletylendiamin, heksa-metylendiamin, etylendiamin, paradiaminobenzen, 1,3-propandiol-para-aminobenzo-syrediester og diaminobicyklooktan.

Når katalysatoren er polyvonylpyrrolidonoppløsningen er mengden av katalysator i oppløsningen hensiktsmessig mellom 0,1 og 50 vekt-% av mengden av polyvinylpyrrolidon, fortrinnsvis mellom 0,1 og 10 vekt-%. Noen av de ovennevnte aminene, spesielt diaminene, kan også reagere med isocyanat og derved bidra til tverrbindingen av isocyanatforbindelsene som gir den ønskede sterke vedheftingen mellom det hydrofile belegget og polymeroverflaten.

Den benyttede polyvinylpyrrolidonen har fortrinnsvis en gjennomsnittlig molekylvekt på mellom IO<4> og IO<7>, idet den mest foretrukne gjennomsnittlige molekylvekten er ca. 10<5>. Polyvinylpyrrolidon som har en slik molekylvekt er kommersielt tilgjengelig, for eksempel under varemerket Kollidon® (BASF). Eksempler på egnede oppløsningsmid-ler for polyvinylpyrrolidon som kan benyttes er metylenklorid (foretrukket), etylacetat, aceton, kloroform, metyletylketon og etylendiklorid. Andelen av polyvinylpyrrolidon i oppløsningen er fortrinnsvis mellom 0,5 og 10% (vekt til volum) og mest foretrukket mellom 2 og 8% (vekt til volum). Polyvinylpyrrolidonen i oppløsningsmiddelet påføres ved dypping, spraying eller lignende i en kort tidsperiode, for eksempel i løpet av 5 til 50 sekunder.

Herding av belegget utføres fortrinnsvis ved en temperatur i området 50-130°C, i for eksempel en ovn, i en varighet av mellom 5 til 300 minutter.

Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes videre en medisinsk anordning som fremviser en avlang stamme med et hydrofilt overflatebelegg for innføring i en kroppspassasje, og denne anordningen er kjennetegnet ved at den er fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen som definert i medfølgende krav 1-12.

Ifølge oppfinnelsen er det ytterligere tilveiebrakt en medisinsk anordning som fremviser en avlang stamme for innføring i en kroppspassasje, og denne anordningen er kjennetegnet ved den avlange stammen er fremstilt av et polyeterblokkamid eller en styrenblokkopolymer og forsynt med et hydrofilt ytre overflatebelegg dannet av et interpenetrerende nettverk av polyvinylpyrrolidon og polyurea.

Foretrukne og fordelaktige trekk ved foreliggende medisinske anordning fremgår fra de medfølgende kravene 15-21.

Styrenblokkopolymeren kan fortrinnsvis være en styrenetylen-/butylenstyrenblokkopolymer.

I en utførelse av oppfinnelsen inneholder det hydrofile belegget en osmolalitetforøkende forbindelse, for eksempel et uorganisk salt valgt fra natrium- og kaliumklorider, iodider, citrater og benzoater. Den osmolalitetforøkende forbindelsen kan påføres på den måte som i detalj er omtalt i tidligere EP-patentsøknadpublikasjon nr. 0217771.

I en utførelse av oppfinnelsen er den medisinske anordningen et kateter, for eksempel de som er beregnet for urologisk, angioplastikk -og valvuloplastikkbruk eller lignende. I dette tilfellet har polyeterblokkamidet eller styrenblokkopolymeren som henholdsvis er valgt for den avlange stammen, en hardhet i området 25 Sh D - 70 Sh D og 40 shore A til 70 shore D. Når den medisinske anordningen er et urinkateter er en hardhet i området 25 Sh D til 45 Sh D for blokkpolyamidet og 40 shore A til 45 shore D for styrenblokkopolymeren ideelt, idet høyere hardheter er foretrukket for intravaskulære katetre.

Oppfinnelsen vil nå bli illustrert gjennom følgende eksempler.

Eksempel 1

Et diisocyanat (betegnet Desmodur IL) oppløses i metylenklorid til en konsentrasjon på 2% (vekt/volum). Et urinkateter dannet utelukkende eller i det vesentlige utelukkende av Pebax® (i det følgende et 'Tebax®-urinkateter") med en hardhet på 70 shore D, dyppes i denne oppløsningen i 15 sekunder og tørkes deretter ved omgivelsestemperatur i 60 sekunder. Kateteret dyppes deretter i 1 sekund i en oppløsning inneholdende 6%

(vekt/volum) av polyvinylpyrrolidon (K90; gjennomsnittlig molekylvekt -360 000) oppløst i metylenklorid. Kateteret får deretter tørke ved omgivelsestemperatur i 60 sekunder og blir til slutt herdet i 50 minutter ved 100°C. Kateteret far til slutt avkjøles til romtemperatur og skylles deretter i vann. Kateteret har en glatt og adherende overflate i fuktig tilstand.

Forsøket ble gjentatt med variasjoner i dyppetiden i isocyanatbadet varierende fra 5 sekunder til 1 minutt, men ingen fordel ble oppnådd ved å øke dyppetiden.

Eksempel 2

Et diisocyanat (betegnet Desmodur IL) oppløses i etylacetat til en konsentrasjon på 2%

(vekt/volum). Et Pebax®-urinkateter med en hardhet på 35 shore D dyppes i denne oppløsningen i 15 sekunder og tørkes deretter ved omgivelsestemperatur i 60 sekunder. Kateteret dyppes så i 1 sekund i en oppløsning inneholdende 6% (vekt/volum) av polyvinylpyrrolidon (K90; gjennomsnittlig molekylvekt -360 000) oppløst i etyllaktat (50%) og etylacetat (50%). Kateteret får deretter tørke ved omgivelsestemperatur i 60 sekunder og blir til slutt herdet i 50 minutter ved 80°C. Kateteret får til slutt avkjøles til romtemperatur og skylles deretter i vann. Kateteret har en glatt og adherende overflate i fuktig tilstand.

Eksempel 3

Et diisocyanat (betegnet Desmodur IL) oppløses i metylenklorid (75%) og trikloretylen (25%) til en konsentrasjon på 2% (vekt/volum). Et Pebax®-urinkateter med en hardhet på 63 shore D dyppes i denne oppløsningen i 15 sekunder og tørkes deretter ved omgivelsestemperatur i 60 sekunder. Kateteret dyppes så i 1 sekund i en oppløsning inneholdende 6% (vekt/volum) av polyvinylpyrrolidon (K90; gjennomsnittlig molekylvekt -360 000) oppløst i metylenklorid (75%) og trrikloretylen (25%). Kateteret får deretter tørke ved omgivelsestemperatur i 60 sekunder og blir til slutt herdet i 50 minutter ved 100°C. Sluttlig far kateteret avkjøles til romtemperatur og skylles deretter i vann. Kateteret har en glatt og adherende overflate i våt tilstand.

Eksempel 4

(vekt/volum). Et urinkateter fremstilt fra Evoprene® G med en hardhet på 65 shore A dyppes i denne oppløsningen i 15 sekunder og tørkes deretter ved omgivelsestemperatur i 60 sekunder. Kateteret dyppes så i 1 sekund i en oppløsning inneholdende 6%

(vekt/volum) polyvinylpyrrolidon (K90; gjennomsnittlig molekylvekt ~360 000) oppløst i metylenklorid. Kateteret får deretter tørke ved omgivelsestemperatur i 60 sekunder og blir til slutt herdet i 50 minutter ved 100°C. Sluttlig får kateteret avkjøles til romtemperatur og skylles deretter i vann. Kateteret har en glatt og adherende overflate i fuktig tilstand.

Urinkateterene fremstilt ifølge de ovenfor angitte eksempler viser lav friksjon, god kinkbestandighet, god dimensjonsstabilitet og evne til å bli sterilisert. Dessuten var lengde-krympingen av kateterene som et resultat av belegningsprosessen mindre enn 1% av den opprinnelige lengden.

Mens eksemplene refererer til fremstillingen av urinkateteret skal det forstås at oppfinnelsen ikke er begrenset til denne eneste anvendelsen, men er like anvendbar på andre former for katetre og dessuten andre konstruksjoner som omfattes av den brede klassen av medisinske anordninger som har en avlang stamme for innføring i en kroppspassasje, for eksempel transuretalanordninger for behandling av erektil dysfunksjon og sårdrenanordninger for innføring i kroppspassasjer i form av sårkaviteter.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en medisinsk anordning som fremviser en avlang stamme med et hydrofilt overflatebelegg for innføring i en kroppspassasje, karakterisert ved trinnene med dannelse av den avlange stammen utfra et termoplastisk elastomermateriale valgt fra gruppen bestående av et polyeterblokkamid og en styrenblokkopolymer og dannelse av det hydrofile belegget på den avlange stammen ved påføring sekvensielt på den avlange stammens overflate av en oppløsning innbefattende mellom 0,05 og 40% (vekt til volum) av en isocyanatforbindelse og en oppløsning inneholdende mellom 0,5 og 50% (vekt til volum) av polyvinylpyrrolidon og herding ved en forhøyet temperatur.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at isocyanatforbindelsen omfatter minst to ureagerte isocyanatgrupper pr molekyl.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert v e d at oppløsningsmiddelet i isocyanatoppløsningen er et organisk oppløsnings-middel som ikke reagerer med isocyanat.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,2 eller 3, karakterisert v e d at fremgangsmåten ytterligere omfatter trinnene med inndampning av oppløs-ningsmiddelet i isocyanatoppløsningen før påføring av polyvinylpyrrolidonoppløs-ningen og inndampning av oppløsningsmiddelet i polyvinylpyrrolidonoppløsningen før herding.

5. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at herdingen utføres i nærvær av en vannholdig gass.

6. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at herdingen utføres ved en temperatur mellom ca 50 og 130°C.

7. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at styrenblokkopolymeren er en styrenetylen-/butylenstyrenblokkopolymer.

8. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at polyeterblokkamidet valgt for den avlange stammen har en hardhet i området 25 Sh D til 70 Sh D.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at styrenetylen-/butylenstyrenblokkopolymeren valgt for den avlange stammen har en hardhet i området 40 Sh A til 70 Sh D.

10. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at isocyanatet velges fra 2,4-toluendiisocyanat og 4,4'-difenylmetandiisocyanat, eller en pentamer av heksametylendiisocyanat og toluendiisocyanat av cyanurattypen, eller trimerisert heksametylendiisocyanatbiuret eller blandinger derav.

11. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter trinnene med påføring på det hydrofile belegget av en oppløsning inneholdende en osmolalitetforøkende forbindelse og inndampning av oppløsningen inneholdende den osmolalitetforøkende forbindelsen.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at den osmolalitetforøkende forbindelsen er et uorganisk salt valgt fra natrium- og kaliumklorider, iodider, citrater og benzoater.

13. Medisinsk anordning som fremviser en avlang stamme med et hydrofilt overflatebelegg for innføring i kroppspassasje, karakterisert ved at den er fremtilt ved fremgangsmåten ifølge hvilket som helst av kravene 1-12.

14. Medisinsk anordning som fremviser en avlang stamme for innføring i en kroppspassasje, karakterisert ved at den avlange stammen er fremstilt fra et polyeterblokkamid eller en styrenblokkopolymer og er forsynt med et hydrofilt ytre overflatebelegg dannet fra et interpenetrerende nettverk av polyvinylpyrrolidon og polyurea.

15. Medisinsk anordning, ifølge krav 14, karakterisert ved at styrenblokkpolymeren er en styrenetylen-/butylenstyrenblokkopolymer.

16. Medisinsk anordning ifølge krav 14, karakterisert ved at den avlange stammen er dannet fra et polyeterblokkamid som har en hardhet i området 25 Sh D til 70 Sh D.

17. Medisinsk anordning ifølge krav IS, karakterisert ved at den avlange stammen er dannet fra en styrenetylen-/butylenstyrenbIokkopolymer som har en hardhet i området 40 Sh A til 70 Sh D.

18. Medisinsk anordning ifølge hvilket som helst av kravene 14-17, karakterisert ved at det hydrofile belegget inneholder en osmolalitet-forøkende forbindelse.

19. Medisinsk anordning ifølge krav 18, karakterisert ved at den osmolalitetsforøkende forbindelsen er et uorganisk salt valg fra natrium- og kaliumklorider, iodider, citrater og benzoater.

20. Medisinsk anordning ifølge hvilket som helst av kravene 13-19, karakterisert ved at anordningen er et kateter.

21. Medisinsk anordning ifølge krav 20, karakterisert ved at anordningen er et urinkateter.