JPH1024100A - 医用物品の製造方法 - Google Patents
医用物品の製造方法Info
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- JPH1024100A JPH1024100A JP9086587A JP8658797A JPH1024100A JP H1024100 A JPH1024100 A JP H1024100A JP 9086587 A JP9086587 A JP 9086587A JP 8658797 A JP8658797 A JP 8658797A JP H1024100 A JPH1024100 A JP H1024100A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 医用物品の製造方法を提供すること。
【解決手段】 生体内で抗菌剤を放出することができる
医用物品の製造方法であって、 （i）ポリウレタン部材の少なくとも外面に、水性液体
との接触時に潤滑性になる親水性被膜を形成する工程
と； （ii）被覆された部材をベンズアルコニウムハライド又
は他の抗菌剤の水溶液と接触させて該被膜に前記ハライ
ドを含浸させる工程と； （iii）含浸された被膜を乾燥させる工程と； （iv）このように処理されたポリウレタン部材を少なく
とも３０分間、湿った雰囲気中に浸漬し、それによっ
て、被膜内のベンズアルコニウムハライド又は他の抗菌
剤を再分配させる工程とを含む方法。
医用物品の製造方法であって、 （i）ポリウレタン部材の少なくとも外面に、水性液体
との接触時に潤滑性になる親水性被膜を形成する工程
と； （ii）被覆された部材をベンズアルコニウムハライド又
は他の抗菌剤の水溶液と接触させて該被膜に前記ハライ
ドを含浸させる工程と； （iii）含浸された被膜を乾燥させる工程と； （iv）このように処理されたポリウレタン部材を少なく
とも３０分間、湿った雰囲気中に浸漬し、それによっ
て、被膜内のベンズアルコニウムハライド又は他の抗菌
剤を再分配させる工程とを含む方法。
Description
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は医用物品、特に、例
えばベンズアルコニウムハライド又は他の抗菌剤を含浸
させた潤滑性被膜を有するカテーテルのような、医用物
品に関する。
えばベンズアルコニウムハライド又は他の抗菌剤を含浸
させた潤滑性被膜を有するカテーテルのような、医用物
品に関する。
【０００２】
【従来の技術】例えばカテーテルのような、成形された
医用物品を適当な抗菌剤（１種類又は複数種類）をその
中に又はその上部に組み入れることによって抗菌性にす
るための種々な方法に関する広範囲な刊行物が存在す
る。
医用物品を適当な抗菌剤（１種類又は複数種類）をその
中に又はその上部に組み入れることによって抗菌性にす
るための種々な方法に関する広範囲な刊行物が存在す
る。
【０００３】例えば、米国特許第４，８６３，４４４号
は重合前のモノマーに抗菌剤を混合することを開示して
いる。重合中又は重合後に得られるポリマーを所望の形
状に成形する。米国特許第４，４７９，７９５号は、抗
菌剤を硬化前のポリマーと混合するような特許刊行物の
典型的なものである。しかし、ベンズアルコニウムハラ
イドを含む抗菌剤を用いて、このような方法を実施する
ならば、抗菌剤を分解させずに満足な重合を達成するこ
とに困難が生じると考えられる。
は重合前のモノマーに抗菌剤を混合することを開示して
いる。重合中又は重合後に得られるポリマーを所望の形
状に成形する。米国特許第４，４７９，７９５号は、抗
菌剤を硬化前のポリマーと混合するような特許刊行物の
典型的なものである。しかし、ベンズアルコニウムハラ
イドを含む抗菌剤を用いて、このような方法を実施する
ならば、抗菌剤を分解させずに満足な重合を達成するこ
とに困難が生じると考えられる。
【０００４】米国特許第５，０１３，３０６号は、抗菌
剤をポリマーと混合し、押出成形して、全体に抗菌剤が
分布した所望の医用物品を形成する、かなりの数の特許
刊行物の代表的なものである。種々な量の抗菌剤を含有
するポリマー混合物を用いて、同時押出成形方法によっ
て異なる濃度の抗菌剤を含有する層を有する、例えばカ
テーテルのような成形物品を形成することができる。し
かし、ポリマーとベンズアルコニウムハライドとのこの
ような組合せは分解問題を生起せずには不可能である。
剤をポリマーと混合し、押出成形して、全体に抗菌剤が
分布した所望の医用物品を形成する、かなりの数の特許
刊行物の代表的なものである。種々な量の抗菌剤を含有
するポリマー混合物を用いて、同時押出成形方法によっ
て異なる濃度の抗菌剤を含有する層を有する、例えばカ
テーテルのような成形物品を形成することができる。し
かし、ポリマーとベンズアルコニウムハライドとのこの
ような組合せは分解問題を生起せずには不可能である。
【０００５】したがって、ＥＰ−Ａ−０５２０１６０
は、ポリウレタンカテーテルを塩素化又はフッ素化炭化
水素（特に塩化メチレン）中のベンズアルコニウムハラ
イド若しくは同様な抗菌剤と接触させることによる抗菌
性カテーテルの形成方法を開示している。
は、ポリウレタンカテーテルを塩素化又はフッ素化炭化
水素（特に塩化メチレン）中のベンズアルコニウムハラ
イド若しくは同様な抗菌剤と接触させることによる抗菌
性カテーテルの形成方法を開示している。
【０００６】ポリウレタンカテーテルに水性媒質に暴露
されたときに潤滑性になる物質を意味する潤滑性物質の
被膜を与えることが、一般に望ましいと見なされる。そ
れ故、ＥＰ−Ａ−０５２０１６０はベンズアルコニウム
ハライド抗菌剤で被覆されたデバイスを潤滑性物質の層
で被覆することを薦めている。換言すると、ポリウレタ
ンカテーテルに抗菌剤を含浸させ、その後に初めてカテ
ーテルを潤滑性物質の層で被覆する。このような手順を
適用する理由の１つは、ベンズアルコニウムハライドが
カテーテルの表面の被膜に混入される場合にはイオンの
ベンズアルコニウムハライドが比較的迅速にカテーテル
から生体内に放出されて、カテーテルが有効な抗菌性保
護を与えることができる期間を減ずる傾向があるからで
ある。しかし、カテーテルに抗菌剤を含浸させ、その後
にカテーテルを被覆することによって、抗菌剤があまり
にも迅速に放出されるという問題が回避される。
されたときに潤滑性になる物質を意味する潤滑性物質の
被膜を与えることが、一般に望ましいと見なされる。そ
れ故、ＥＰ−Ａ−０５２０１６０はベンズアルコニウム
ハライド抗菌剤で被覆されたデバイスを潤滑性物質の層
で被覆することを薦めている。換言すると、ポリウレタ
ンカテーテルに抗菌剤を含浸させ、その後に初めてカテ
ーテルを潤滑性物質の層で被覆する。このような手順を
適用する理由の１つは、ベンズアルコニウムハライドが
カテーテルの表面の被膜に混入される場合にはイオンの
ベンズアルコニウムハライドが比較的迅速にカテーテル
から生体内に放出されて、カテーテルが有効な抗菌性保
護を与えることができる期間を減ずる傾向があるからで
ある。しかし、カテーテルに抗菌剤を含浸させ、その後
にカテーテルを被覆することによって、抗菌剤があまり
にも迅速に放出されるという問題が回避される。
【０００７】塩化メチレンのような溶媒が、複腔(plura
l lumen)カテーテルに典型的に存在する薄壁の結合性を
危くする可能性があることを、我々はさらに発見してい
る。したがって、場合によっては、ＥＰ−Ａ−０５２０
１６０による方法は商業的な使用のために不適切であ
る。
l lumen)カテーテルに典型的に存在する薄壁の結合性を
危くする可能性があることを、我々はさらに発見してい
る。したがって、場合によっては、ＥＰ−Ａ−０５２０
１６０による方法は商業的な使用のために不適切であ
る。
【０００８】ポリウレタンカテーテルと潤滑性被膜との
間のベンズアルコニウムハライドの存在がカテーテルと
被膜との間の結合を危くしうることを、我々はさらにな
お発見している。したがって、塩化メチレンを異なる溶
媒に単に代えることは、我々が発見した問題の充分な解
決法ではない。
間のベンズアルコニウムハライドの存在がカテーテルと
被膜との間の結合を危くしうることを、我々はさらにな
お発見している。したがって、塩化メチレンを異なる溶
媒に単に代えることは、我々が発見した問題の充分な解
決法ではない。
【０００９】実際に、ベンズアルコニウムクロリドを含
む抗菌剤を全て含浸させた種類のカテーテルを商業的な
規模で提供することには重大な問題が存在することを、
上記から知ることができる。したがって、この抗菌剤は
中空又は管状ポリウレタン物質の最初の押出成形中にポ
リウレタン中に混入するために不適切である。塩化メチ
レン含浸用溶液の使用はポリウレタンカテーテル自体を
侵食する。抗菌剤をポリウレタン部材と潤滑性被膜との
間でカテーテル中に導入することを試みるならば、ベン
ズアルコニウムハライドがカテーテルと潤滑性被膜との
結合を妨げる。被覆後にカテーテルに含浸させようと試
みるならば、有効な抗菌作用期間が減少する。
む抗菌剤を全て含浸させた種類のカテーテルを商業的な
規模で提供することには重大な問題が存在することを、
上記から知ることができる。したがって、この抗菌剤は
中空又は管状ポリウレタン物質の最初の押出成形中にポ
リウレタン中に混入するために不適切である。塩化メチ
レン含浸用溶液の使用はポリウレタンカテーテル自体を
侵食する。抗菌剤をポリウレタン部材と潤滑性被膜との
間でカテーテル中に導入することを試みるならば、ベン
ズアルコニウムハライドがカテーテルと潤滑性被膜との
結合を妨げる。被覆後にカテーテルに含浸させようと試
みるならば、有効な抗菌作用期間が減少する。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】これらの問題を解消す
ることができる医用物品の製造方法を提供することが、
本発明の目的である。
ることができる医用物品の製造方法を提供することが、
本発明の目的である。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明によると、生体内
で抗菌剤を放出することができる医用物品の製造方法で
あって、 （i）ポリウレタン部材の少なくとも外面に、水性液体
との接触時に潤滑性になる親水性被膜を形成する工程
と； （ii）被覆された部材をベンズアルコニウムハライド又
は他の抗菌剤の水溶液と接触させて該被膜に前記ハライ
ドを含浸させる工程と； （iii）含浸された被膜を乾燥させる工程と； （iv）このように処理されたポリウレタン部材を少なく
とも３０分間、湿った雰囲気中に浸漬し、それによっ
て、被膜内のベンズアルコニウムハライド又は他の抗菌
剤を再分配させる工程とを含む方法を提供する。
で抗菌剤を放出することができる医用物品の製造方法で
あって、 （i）ポリウレタン部材の少なくとも外面に、水性液体
との接触時に潤滑性になる親水性被膜を形成する工程
と； （ii）被覆された部材をベンズアルコニウムハライド又
は他の抗菌剤の水溶液と接触させて該被膜に前記ハライ
ドを含浸させる工程と； （iii）含浸された被膜を乾燥させる工程と； （iv）このように処理されたポリウレタン部材を少なく
とも３０分間、湿った雰囲気中に浸漬し、それによっ
て、被膜内のベンズアルコニウムハライド又は他の抗菌
剤を再分配させる工程とを含む方法を提供する。
【００１２】被膜中にベンズアルコニウムハライドを再
分配させる結果として、ベンズアルコニウムハライドに
よって与えられる有効抗菌性保護の期間が延長される。
再分配の現象は全く予想外であり、生体内でのカテーテ
ルの抗菌性能のかなりの改良を提供する。
分配させる結果として、ベンズアルコニウムハライドに
よって与えられる有効抗菌性保護の期間が延長される。
再分配の現象は全く予想外であり、生体内でのカテーテ
ルの抗菌性能のかなりの改良を提供する。
【００１３】好ましくは、前記期間は被膜中のベンズア
ルコニウムハライドの均一な分配が得られるために充分
な期間である。高温はこの分配を促進する。４５〜７０
℃の範囲内の温度を用いることが好ましい。このような
温度を選択する場合に、浸漬期間は３〜５時間の範囲内
である。低温は被膜中にベンズアルコニウムハライドの
均一な分配を得るための望ましい期間をより長くする。
ルコニウムハライドの均一な分配が得られるために充分
な期間である。高温はこの分配を促進する。４５〜７０
℃の範囲内の温度を用いることが好ましい。このような
温度を選択する場合に、浸漬期間は３〜５時間の範囲内
である。低温は被膜中にベンズアルコニウムハライドの
均一な分配を得るための望ましい期間をより長くする。
【００１４】本発明はまた、本発明による方法によって
製造される医用物品をも提供する。
製造される医用物品をも提供する。
【００１５】本発明による方法は単腔カテーテル又は複
腔カテーテル、例えば静脈カテーテルの製造に用いるた
めに特に適する。
腔カテーテル、例えば静脈カテーテルの製造に用いるた
めに特に適する。
【００１６】典型的に、本発明によって製造した完成カ
テーテルは、カテーテルのゲージと、カテーテルが用い
る管腔の数とに依存して、１ｃｍの被覆長さにつき３０
〜２６０（好ましくは１００〜２００）μｇのベンズア
ルコニウムハライドを含有する。
テーテルは、カテーテルのゲージと、カテーテルが用い
る管腔の数とに依存して、１ｃｍの被覆長さにつき３０
〜２６０（好ましくは１００〜２００）μｇのベンズア
ルコニウムハライドを含有する。
【００１７】被覆ポリウレタン部材中に混入されるベン
ズアルコニウムハライドの実際の量は、含浸用溶液中の
ベンズアルコニウムハライドの濃度、親水性層の厚さと
粘度、及びポリウレタン部材が含浸用溶液と接触する時
間の長さを適当に選択することによって制御することが
できる。５〜６０秒間（典型的には、１５〜５０秒間）
の時間と１〜１０重量％（典型的には、２〜４重量％）
の溶液中のベンズアルコニウムハライド濃度とが適切で
ある。これらのパラメータの好ましい値はカテーテル中
の管腔の数又は通路とカテーテルの直径（ゲージ）とに
依存する。含浸時間と含浸用溶液の濃度とを選択する場
合に、カテーテルの単位長さあたりのベンズアルコニウ
ムハライドの重量があまりに低いと、生体内でのベンズ
アルコニウムハライドの放出速度が低すぎて抗菌剤とし
て臨床的に有効でなくなるが、カテーテルの単位長さあ
たりのベンズアルコニウムハライドの重量があまりに高
いと、生体内でのベンズアルコニウムハライドの放出速
度が、軽度な(mild)溶血を生じるほど大きくなる可能性
があることに留意する必要がある。これらの限定内で、
溶血を生じずに生体内で有効な速度で抗菌剤を放出する
ことができる抗菌性カテーテルが製造されうるように、
含浸時間と含浸用溶液の濃度とを容易に選択することが
できる充分な余地がある。
ズアルコニウムハライドの実際の量は、含浸用溶液中の
ベンズアルコニウムハライドの濃度、親水性層の厚さと
粘度、及びポリウレタン部材が含浸用溶液と接触する時
間の長さを適当に選択することによって制御することが
できる。５〜６０秒間（典型的には、１５〜５０秒間）
の時間と１〜１０重量％（典型的には、２〜４重量％）
の溶液中のベンズアルコニウムハライド濃度とが適切で
ある。これらのパラメータの好ましい値はカテーテル中
の管腔の数又は通路とカテーテルの直径（ゲージ）とに
依存する。含浸時間と含浸用溶液の濃度とを選択する場
合に、カテーテルの単位長さあたりのベンズアルコニウ
ムハライドの重量があまりに低いと、生体内でのベンズ
アルコニウムハライドの放出速度が低すぎて抗菌剤とし
て臨床的に有効でなくなるが、カテーテルの単位長さあ
たりのベンズアルコニウムハライドの重量があまりに高
いと、生体内でのベンズアルコニウムハライドの放出速
度が、軽度な(mild)溶血を生じるほど大きくなる可能性
があることに留意する必要がある。これらの限定内で、
溶血を生じずに生体内で有効な速度で抗菌剤を放出する
ことができる抗菌性カテーテルが製造されうるように、
含浸時間と含浸用溶液の濃度とを容易に選択することが
できる充分な余地がある。
【００１８】含浸時間と含浸用溶液の濃度とをこのよう
に選択することによって、カテーテルのベンズアルコニ
ウムハライド含量の約３０％〜約４５％（典型的には、
３８％〜４２％）が生体内で最初の約２４時間にわたっ
て放出されることができる。
に選択することによって、カテーテルのベンズアルコニ
ウムハライド含量の約３０％〜約４５％（典型的には、
３８％〜４２％）が生体内で最初の約２４時間にわたっ
て放出されることができる。
【００１９】カテーテルにコロニー形成するようになる
細菌からの感染の最大の危険性が存在するのは、このよ
うな最初の２４時間中である。その後に、放出速度は緩
慢になる。典型的に、カテーテルから有効濃度のベンズ
アルコニウムハライドが７〜１０日間の期間にわたって
連続的に放出される。殺菌工程が存在しない場合には、
ベンズアルコニウムハライドの６０〜７０％が最初の２
４時間に放出され、その結果、ベンズアルコニウムハラ
イドが有効に放出される期間が短くなる。
細菌からの感染の最大の危険性が存在するのは、このよ
うな最初の２４時間中である。その後に、放出速度は緩
慢になる。典型的に、カテーテルから有効濃度のベンズ
アルコニウムハライドが７〜１０日間の期間にわたって
連続的に放出される。殺菌工程が存在しない場合には、
ベンズアルコニウムハライドの６０〜７０％が最初の２
４時間に放出され、その結果、ベンズアルコニウムハラ
イドが有効に放出される期間が短くなる。
【００２０】乾燥した被膜を有する物品又はカテーテル
は湿った雰囲気内で好ましく殺菌される。それ故、殺菌
中にベンズアルコニウムクロリドの必要な再分配が行わ
れるように殺菌雰囲気と殺菌時間とを選択されることが
できるので、分離した浸漬工程と殺菌工程とを設ける必
要性は典型的になく、殺菌雰囲気と殺菌時間との選択は
本発明にとって重要ではない。しかし、本発明による含
浸済み物品の各バッチが同じ条件下で殺菌され、その結
果、生体内でのベンズアルコニウムハライド放出パター
ンがバッチ毎に定常であることが望ましい。殺菌ガス混
合物が水蒸気と、エチレンオキシドと、非反応性ガスと
を含むガス混合物を含有することが好ましい。非反応性
ガスは二酸化炭素又はフルオロカーボン（例えば、Ｒ１
３４又はＲ１２３ａ）であることができる。殺菌温度は
典型的に４５〜７０℃の範囲内である。殺菌時間は典型
的に３〜５時間の範囲内である。
は湿った雰囲気内で好ましく殺菌される。それ故、殺菌
中にベンズアルコニウムクロリドの必要な再分配が行わ
れるように殺菌雰囲気と殺菌時間とを選択されることが
できるので、分離した浸漬工程と殺菌工程とを設ける必
要性は典型的になく、殺菌雰囲気と殺菌時間との選択は
本発明にとって重要ではない。しかし、本発明による含
浸済み物品の各バッチが同じ条件下で殺菌され、その結
果、生体内でのベンズアルコニウムハライド放出パター
ンがバッチ毎に定常であることが望ましい。殺菌ガス混
合物が水蒸気と、エチレンオキシドと、非反応性ガスと
を含むガス混合物を含有することが好ましい。非反応性
ガスは二酸化炭素又はフルオロカーボン（例えば、Ｒ１
３４又はＲ１２３ａ）であることができる。殺菌温度は
典型的に４５〜７０℃の範囲内である。殺菌時間は典型
的に３〜５時間の範囲内である。
【００２１】或いは、別々の浸漬工程と殺菌工程とを実
施することができる。
施することができる。
【００２２】ポリウレタン幕の形成に用いられるポリウ
レタンは芳香族又は脂肪族ポリイソシアネート（例え
ば、トルエンジイソシアネート）と例えばフェノール、
アルコール、アミノアルコール又はカルボン酸のような
多官能性(plural functional)ヒドロキシル含有物質
（以下では、集約的にポリオールと呼ぶことにする）と
の縮合反応によって典型的に製造される。塩基性ポリウ
レタンポリマー単位は次のタイプの反応によって形成さ
れる： Ｒ1ＮＣＯ＋Ｒ2ＯＨ−−−−−→Ｒ1ＮＨＣＯＯＲ2 上記反応に有用なポリイソシアネートは、トルエン−
２，３−ジイソシアネート；トルエン−２，６−ジイソ
シアネート；トルエン−２，４−ジイソシアネートとト
ルエン−２，６−ジイソシアネートとの商業的混合物、
シクロヘキシレン−１，４−ジイソシアネート；ｍ−フ
ェニレンジイソシアネトジフェニルエーテル；２，４−
ジメチル−１，３−フェニレンジイソシアネート；４，
４−ジイソシアナトジフェニルエーテル；及び２，４，
５−トルエントリイソシアネートを含有する。
レタンは芳香族又は脂肪族ポリイソシアネート（例え
ば、トルエンジイソシアネート）と例えばフェノール、
アルコール、アミノアルコール又はカルボン酸のような
多官能性(plural functional)ヒドロキシル含有物質
（以下では、集約的にポリオールと呼ぶことにする）と
の縮合反応によって典型的に製造される。塩基性ポリウ
レタンポリマー単位は次のタイプの反応によって形成さ
れる： Ｒ1ＮＣＯ＋Ｒ2ＯＨ−−−−−→Ｒ1ＮＨＣＯＯＲ2 上記反応に有用なポリイソシアネートは、トルエン−
２，３−ジイソシアネート；トルエン−２，６−ジイソ
シアネート；トルエン−２，４−ジイソシアネートとト
ルエン−２，６−ジイソシアネートとの商業的混合物、
シクロヘキシレン−１，４−ジイソシアネート；ｍ−フ
ェニレンジイソシアネトジフェニルエーテル；２，４−
ジメチル−１，３−フェニレンジイソシアネート；４，
４−ジイソシアナトジフェニルエーテル；及び２，４，
５−トルエントリイソシアネートを含有する。
【００２３】上記反応に有用なポリオールは、ポリカル
ボン酸、好ましくはジカルボン酸、例えばアジピン酸、
フタル酸、蓚酸、マロン酸、シクロヘキサン−１，２−
ジカルボン酸、ナフタレン−１，２−ジカルボン酸、フ
マル酸、イタコン酸等と；ポリオール、好ましくはジオ
ール、例えばエチレングリコール、ジエチレングリコー
ル、ソルビトール、トリエタノールアミン、ジ（β−ヒ
ドロキシエチル）エーテル等と；アミノアルコール、例
えばエタノールアミン、３−アミノプロパノール、１０
−アミノデカノール、６−アミノ−５−メチルヘキサノ
ール−１、ｐ−ヒドロキシメチルベンジルアミン等とか
ら得られるポリエステルポリオールを包含する。開環又
はラクトンと、例えば上記ポリアルコールのいずれかの
ような多官能性化合物との縮合から得られるポリエステ
ルも、本発明の熱可塑性ポリウレタンポリマーを形成す
るために用いることができる。
ボン酸、好ましくはジカルボン酸、例えばアジピン酸、
フタル酸、蓚酸、マロン酸、シクロヘキサン−１，２−
ジカルボン酸、ナフタレン−１，２−ジカルボン酸、フ
マル酸、イタコン酸等と；ポリオール、好ましくはジオ
ール、例えばエチレングリコール、ジエチレングリコー
ル、ソルビトール、トリエタノールアミン、ジ（β−ヒ
ドロキシエチル）エーテル等と；アミノアルコール、例
えばエタノールアミン、３−アミノプロパノール、１０
−アミノデカノール、６−アミノ−５−メチルヘキサノ
ール−１、ｐ−ヒドロキシメチルベンジルアミン等とか
ら得られるポリエステルポリオールを包含する。開環又
はラクトンと、例えば上記ポリアルコールのいずれかの
ような多官能性化合物との縮合から得られるポリエステ
ルも、本発明の熱可塑性ポリウレタンポリマーを形成す
るために用いることができる。
【００２４】本発明によって用いるために好ましい生理
学的に受容される熱可塑性ポリウレタンの例は、ポリテ
トラメチレンエーテルグリコールジフェニルメタンジイ
ソシアネート（ＭＤＩ）；ポリテトラメチレンエーテル
グリコールトルエンジイソシアネート（ＴＤＩ）；ポリ
（１，４−オキシブチレン）グリコールジフェニルメタ
ンジイソシアネート；ポリプロピレングリコールトルエ
ンジイソシアネート；ポリエチレンアジペートジフェニ
ルメタンジイソシアネート；ポリエチレンポリプロピレ
ンアジペートイソホロンイソシアネートポリウレタン
等；及びこれらの混合物を包含する。好ましい生理学的
に受容されるポリウレタンは、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能なＰｅｌｌｅｔｈａｎ
ｅ（登録商標）シリーズ２３６３、Ｔｈｅｎｏｄｉｃｓ
から商業的に入手可能なＴｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商
標）、Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｗｉｃｈから商業的に入手可能
なＥｓｔａｎｅ（登録商標）、Ｍｏｂａｙ Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ Ｃｏから商業的に入手可能なＴｅｘｉｎ（登録
商標）等を包含する。最も好ましい実施態様では、生理
学的に受容されるポリウレタンは、メチレンビス−（ｐ
−フェニルイソシアナト）ポリテトラメチレングリコー
ルと１，４−ブタンジオールとから合成されるポリエー
テルポリウレタンであるＰｅｌｌｅｔｈａｎｅ（登録商
標）シリーズ２３６３である。
学的に受容される熱可塑性ポリウレタンの例は、ポリテ
トラメチレンエーテルグリコールジフェニルメタンジイ
ソシアネート（ＭＤＩ）；ポリテトラメチレンエーテル
グリコールトルエンジイソシアネート（ＴＤＩ）；ポリ
（１，４−オキシブチレン）グリコールジフェニルメタ
ンジイソシアネート；ポリプロピレングリコールトルエ
ンジイソシアネート；ポリエチレンアジペートジフェニ
ルメタンジイソシアネート；ポリエチレンポリプロピレ
ンアジペートイソホロンイソシアネートポリウレタン
等；及びこれらの混合物を包含する。好ましい生理学的
に受容されるポリウレタンは、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能なＰｅｌｌｅｔｈａｎ
ｅ（登録商標）シリーズ２３６３、Ｔｈｅｎｏｄｉｃｓ
から商業的に入手可能なＴｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商
標）、Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｗｉｃｈから商業的に入手可能
なＥｓｔａｎｅ（登録商標）、Ｍｏｂａｙ Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ Ｃｏから商業的に入手可能なＴｅｘｉｎ（登録
商標）等を包含する。最も好ましい実施態様では、生理
学的に受容されるポリウレタンは、メチレンビス−（ｐ
−フェニルイソシアナト）ポリテトラメチレングリコー
ルと１，４−ブタンジオールとから合成されるポリエー
テルポリウレタンであるＰｅｌｌｅｔｈａｎｅ（登録商
標）シリーズ２３６３である。
【００２５】溶解性と熱可塑性とを有するためにポリウ
レタンは一般に線状であるが、ポリマーの溶媒溶液に充
分な量の架橋剤を加えることによって、又は架橋剤を溶
融ポリマー混合物中にポリマーがまだ塑性状態であると
きに混入することによってポリウレタンを架橋させるこ
とができる。このような架橋剤の例はイソシアネート、
ポリカルボン酸、過酸化物、有機チタネート等である。
レタンは一般に線状であるが、ポリマーの溶媒溶液に充
分な量の架橋剤を加えることによって、又は架橋剤を溶
融ポリマー混合物中にポリマーがまだ塑性状態であると
きに混入することによってポリウレタンを架橋させるこ
とができる。このような架橋剤の例はイソシアネート、
ポリカルボン酸、過酸化物、有機チタネート等である。
【００２６】水素含有二官能性化合物（例えば、水、ジ
アミン又はアミノ酸）を含む連鎖延長剤を用いることも
できる。有用な連鎖延長剤は１，４−ブタンジオール、
ヘキサメチレンジアミン、４，４−メチレン−ビス−
（２−クロロアニリン）（ＭＯＣＡ）、トリメチロール
プロパン及びエタノールアミンを包含する。他の有用な
添加剤は、ポリウレタンの性質を改良し、修飾する、促
進剤、触媒、安定剤、可塑剤等を包含する。このような
有用な添加剤の例はジクミルペルオキシド、ベンゾチア
ゾールジスルフィド、ポリプロピレンアジペート、及び
例えば酢酸カリウム、ナフテン酸コバルト及び塩化亜鉛
のような金属塩を包含する。
アミン又はアミノ酸）を含む連鎖延長剤を用いることも
できる。有用な連鎖延長剤は１，４−ブタンジオール、
ヘキサメチレンジアミン、４，４−メチレン−ビス−
（２−クロロアニリン）（ＭＯＣＡ）、トリメチロール
プロパン及びエタノールアミンを包含する。他の有用な
添加剤は、ポリウレタンの性質を改良し、修飾する、促
進剤、触媒、安定剤、可塑剤等を包含する。このような
有用な添加剤の例はジクミルペルオキシド、ベンゾチア
ゾールジスルフィド、ポリプロピレンアジペート、及び
例えば酢酸カリウム、ナフテン酸コバルト及び塩化亜鉛
のような金属塩を包含する。
【００２７】ベンズアルコニウムハライドは下記式
（Ｉ）の範囲内に入る任意の化合物から選択されること
ができる： ［Ｃ6Ｈ5ＮＲ1Ｒ2Ｒ3］+Ｘ- （Ｉ） 式中、Ｒ1とＲ2はメチル基であり、Ｒ3は高級アルキル
基であり、Ｘはハロゲンである。ベンジル基は置換基
（例えば、１個以上の塩素ラジカル）を含有することが
できる。ベンズアルコニウムハライドは式Ｉの範囲内に
入る任意の化合物から又はこのような化合物の混合物か
ら選択されることができる。ベンズアルコニウムハライ
ドは典型的にアルキルジメチルベンジルアンモニウム化
合物のハロゲン化物塩（アルキル基は炭素数８〜１８の
基の混合物である）の混合物又はアルキルジメチルジク
ロロベンジルアンモニウム化合物である。好ましいベン
ズアルコニウム化合物は、テトラデシルジメチルベンジ
ルアンモニウムハライド；ヘキサデシル（セチル）ジメ
チルベンジルアンモニウムハライド；及びオクタデシル
（ステアリル）ジメチルベンジルアンモニウムハライド
並びにこれらの混合物から成る群から選択される。好ま
しいハロゲン化物は塩化物である。ベンズアルコニウム
ハライドはグラム陽性菌とグラム陰性菌の両方と酵母と
に対する広範囲な抗菌活性を実証されている。これらは
中枢(central)静脈カテーテル敗血症に一般に関連する
微生物、特にＳｔａｐｈｙｌｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅ
ｒｍｉｓ、最も一般的な病因、及びＳｔａｐｈｙｌｃｏ
ｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ Ｃ
ａｌｉ、及びある種のＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ種、Ｐｒｏ
ｔｅｕｓ種及びＣａｎｄｉｄｉａ種に対して良好な活性
を実証されている。
（Ｉ）の範囲内に入る任意の化合物から選択されること
ができる： ［Ｃ6Ｈ5ＮＲ1Ｒ2Ｒ3］+Ｘ- （Ｉ） 式中、Ｒ1とＲ2はメチル基であり、Ｒ3は高級アルキル
基であり、Ｘはハロゲンである。ベンジル基は置換基
（例えば、１個以上の塩素ラジカル）を含有することが
できる。ベンズアルコニウムハライドは式Ｉの範囲内に
入る任意の化合物から又はこのような化合物の混合物か
ら選択されることができる。ベンズアルコニウムハライ
ドは典型的にアルキルジメチルベンジルアンモニウム化
合物のハロゲン化物塩（アルキル基は炭素数８〜１８の
基の混合物である）の混合物又はアルキルジメチルジク
ロロベンジルアンモニウム化合物である。好ましいベン
ズアルコニウム化合物は、テトラデシルジメチルベンジ
ルアンモニウムハライド；ヘキサデシル（セチル）ジメ
チルベンジルアンモニウムハライド；及びオクタデシル
（ステアリル）ジメチルベンジルアンモニウムハライド
並びにこれらの混合物から成る群から選択される。好ま
しいハロゲン化物は塩化物である。ベンズアルコニウム
ハライドはグラム陽性菌とグラム陰性菌の両方と酵母と
に対する広範囲な抗菌活性を実証されている。これらは
中枢(central)静脈カテーテル敗血症に一般に関連する
微生物、特にＳｔａｐｈｙｌｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅ
ｒｍｉｓ、最も一般的な病因、及びＳｔａｐｈｙｌｃｏ
ｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ Ｃ
ａｌｉ、及びある種のＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ種、Ｐｒｏ
ｔｅｕｓ種及びＣａｎｄｉｄｉａ種に対して良好な活性
を実証されている。
【００２８】本発明に用いるためのポリウレタン部材は
当該技術分野で慣用的な任意の手段、例えば、押出成
形、キャスティング(casting)、射出成形によって製造
されることができ、射出成形が好ましい。カテーテルは
任意の標準ゲージであることができ、単腔又は複腔のい
ずれでもよい。
当該技術分野で慣用的な任意の手段、例えば、押出成
形、キャスティング(casting)、射出成形によって製造
されることができ、射出成形が好ましい。カテーテルは
任意の標準ゲージであることができ、単腔又は複腔のい
ずれでもよい。
【００２９】ポリウレタン部材を、体液と接触する時に
潤滑性になる層で被覆する、この被膜は好ましくは、メ
チルエチルケトン、エチルラクテート及びトリクロロエ
チレンの混合物を含む溶媒中に親水性ポリ（Ｎ−ビニル
ラクタム）を含むコーティング溶液中に浸漬することに
よって施用される。本明細書で用いる“ポリ（Ｎ−ビニ
ルラクタム）”なる用語はＮ−ビニルピロリドン、Ｎ−
ビニルブチロラクタム、Ｎ−ビニルカプロラクタム等及
びこれらの混合物のようなＮ−ビニルラクタムの生理学
的に受容されるホモポリマーとコポリマーを意味する。
潤滑性になる層で被覆する、この被膜は好ましくは、メ
チルエチルケトン、エチルラクテート及びトリクロロエ
チレンの混合物を含む溶媒中に親水性ポリ（Ｎ−ビニル
ラクタム）を含むコーティング溶液中に浸漬することに
よって施用される。本明細書で用いる“ポリ（Ｎ−ビニ
ルラクタム）”なる用語はＮ−ビニルピロリドン、Ｎ−
ビニルブチロラクタム、Ｎ−ビニルカプロラクタム等及
びこれらの混合物のようなＮ−ビニルラクタムの生理学
的に受容されるホモポリマーとコポリマーを意味する。
【００３０】好ましい実施態様では、ポリ（Ｎ−ビニル
ラクタム）は、好ましくは約１，１００，０００の重量
平均分子量を有するポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）ホ
モポリマーであり、被膜層溶液は約１〜約１０重量％、
好ましくは約２．５〜５重量％のＰＶＰを含む。一般
に、被膜層溶液は室温において溶媒中にポリ（Ｎ−ビニ
ルラクタム）を溶解することによって調製される。この
溶液を例えばディッピング(dipping)、噴霧(spraying)
等の慣用的手段によってカテーテルと接触させる。次
に、過剰なコーティング溶液を除去して、被覆されたポ
リウレタン部材をオーブン中で乾燥させて、高温におい
て溶媒を除去する。
ラクタム）は、好ましくは約１，１００，０００の重量
平均分子量を有するポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）ホ
モポリマーであり、被膜層溶液は約１〜約１０重量％、
好ましくは約２．５〜５重量％のＰＶＰを含む。一般
に、被膜層溶液は室温において溶媒中にポリ（Ｎ−ビニ
ルラクタム）を溶解することによって調製される。この
溶液を例えばディッピング(dipping)、噴霧(spraying)
等の慣用的手段によってカテーテルと接触させる。次
に、過剰なコーティング溶液を除去して、被覆されたポ
リウレタン部材をオーブン中で乾燥させて、高温におい
て溶媒を除去する。
【００３１】潤滑性被膜に好ましくは、本発明によって
室温においてベンズアルコニウムハライドの水溶液中に
浸漬することによってベンズアルコニウムハライドを含
浸させる。
室温においてベンズアルコニウムハライドの水溶液中に
浸漬することによってベンズアルコニウムハライドを含
浸させる。
【００３２】本発明による好ましい浸漬操作はベンズア
ルコニウムハライド（好ましくはベンズアルコニウムク
ロリド）の３０重量％水溶液中に３０秒間浸漬すること
である。浸漬後に、カテーテルを直ちに溶液から取り出
し、水気を切り、高温（好ましくは約５０℃〜６０℃）
に２０〜６０分間維持する。
ルコニウムハライド（好ましくはベンズアルコニウムク
ロリド）の３０重量％水溶液中に３０秒間浸漬すること
である。浸漬後に、カテーテルを直ちに溶液から取り出
し、水気を切り、高温（好ましくは約５０℃〜６０℃）
に２０〜６０分間維持する。
【００３３】本発明によってベンズアルコニウムハライ
ドを含浸されたカテーテルは、既述したように、体液と
の最初の接触の約２４時間内にベンズアルコニウムハラ
イドの約３０％〜約４２％を放出し、その後に続く７〜
１０日間にわたって残部を徐々に放出すると言う点で予
想外に有利である。本発明のカテーテルは体液との最初
の接触から１４日間程の長い期間にわたって有効な抗菌
活性を実証されている。文献、特に、米国特許第４，７
６９，０１４号、からは、ベンズアルコニウムハライド
が潤滑性被膜中でＰＶＰによって複合体化されて、複合
体として放出されると推定されたと思われるので、この
放出パターンは予想されることができなかった。本発明
によって処理されたカテーテルからベンズアルコニウム
ハライドが複合体として放出されないことが判明してい
る。
ドを含浸されたカテーテルは、既述したように、体液と
の最初の接触の約２４時間内にベンズアルコニウムハラ
イドの約３０％〜約４２％を放出し、その後に続く７〜
１０日間にわたって残部を徐々に放出すると言う点で予
想外に有利である。本発明のカテーテルは体液との最初
の接触から１４日間程の長い期間にわたって有効な抗菌
活性を実証されている。文献、特に、米国特許第４，７
６９，０１４号、からは、ベンズアルコニウムハライド
が潤滑性被膜中でＰＶＰによって複合体化されて、複合
体として放出されると推定されたと思われるので、この
放出パターンは予想されることができなかった。本発明
によって処理されたカテーテルからベンズアルコニウム
ハライドが複合体として放出されないことが判明してい
る。
【００３４】ベンズアルコニウムハライド含浸カテーテ
ルの抗菌性はＴｅｂｂ等，Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ
Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ（Ｅｎｇｌａｎｄ），１９９３年２
月，３１（３），２６１〜２７１頁と、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃ
ｌｉｎ．ＭｉｃｒｏｂｉｏｌＩｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．１
９９４年２月，１３（２），１１１〜１１７頁によって
報告されている。
ルの抗菌性はＴｅｂｂ等，Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ
Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ（Ｅｎｇｌａｎｄ），１９９３年２
月，３１（３），２６１〜２７１頁と、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃ
ｌｉｎ．ＭｉｃｒｏｂｉｏｌＩｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．１
９９４年２月，１３（２），１１１〜１１７頁によって
報告されている。
【００３５】これに述べられたカテーテルはＥＰ−Ａ−
５２０，１６０による方法によって製造されている。
５２０，１６０による方法によって製造されている。
【００３６】本発明による方法を次に下記実施例に関連
して説明する。
して説明する。
【００３７】
【実施例】実施例 Ｄｏｗ Ｐｅｌｌｅｔｈａｎｅ２３６３ポリウレタンの
三腔１４ゲージ管状部材（２０ｃｍ長さ）に、２．８重
量％の固形分を含有するＰＶＰ溶液中に浸漬することに
よって本質的にその全長にわたってポリビニルピロリド
ン（ＰＶＰ）被膜を与えた。（この溶液はメチルエチル
ケトンとトリクロロエチレンとエチルラクテートとの混
合物を含む。） ポリウレタン部材をコーティング溶液
中に２５℃及び１ｂａｒの圧力において６０秒間浸漬維
持した。得られた被覆部材を５５℃の温度においてオー
ブン内で１時間乾燥させた。
三腔１４ゲージ管状部材（２０ｃｍ長さ）に、２．８重
量％の固形分を含有するＰＶＰ溶液中に浸漬することに
よって本質的にその全長にわたってポリビニルピロリド
ン（ＰＶＰ）被膜を与えた。（この溶液はメチルエチル
ケトンとトリクロロエチレンとエチルラクテートとの混
合物を含む。） ポリウレタン部材をコーティング溶液
中に２５℃及び１ｂａｒの圧力において６０秒間浸漬維
持した。得られた被覆部材を５５℃の温度においてオー
ブン内で１時間乾燥させた。
【００３８】得られた被覆カテーテルを次にＳＴＥＰＡ
Ｎ ＢＴＣ ５０ ＵＳＰ（商標）（Ｓｔｅｐａｎ Ｃ
ｏｍｐａｎｙ（アメリカ合衆国，イリノイ州，ノースフ
ィールド，６００９３）から入手可能）３重量％の有効
成分を含む抗菌剤の希薄水溶液中に浸漬した。有効成分
は全て次式を有した：
Ｎ ＢＴＣ ５０ ＵＳＰ（商標）（Ｓｔｅｐａｎ Ｃ
ｏｍｐａｎｙ（アメリカ合衆国，イリノイ州，ノースフ
ィールド，６００９３）から入手可能）３重量％の有効
成分を含む抗菌剤の希薄水溶液中に浸漬した。有効成分
は全て次式を有した：
【化１】 式中、Ｒは高級アルキル基であった。Ｒは有効成分の５
０重量％ではＣ18Ｈ25であり、３０％ではＣ14Ｈ29基で
あり、１７％ではＣ16Ｈ33基であり、３％ではＣ18Ｈ37
基であった。カテーテルを２５℃及び１ｂａｒにおいて
３０秒間浸漬維持した。得られたベンズアルコニウムク
ロリド含浸カテーテルを５５℃の温度及び１ｂａｒの圧
力において１時間の時間内で乾燥させた。得られたカテ
ーテルはカテーテル１ｃｍにつき１９４μｇのベンズア
ルコニウムクロリドを吸収していることが判明した。
０重量％ではＣ18Ｈ25であり、３０％ではＣ14Ｈ29基で
あり、１７％ではＣ16Ｈ33基であり、３％ではＣ18Ｈ37
基であった。カテーテルを２５℃及び１ｂａｒにおいて
３０秒間浸漬維持した。得られたベンズアルコニウムク
ロリド含浸カテーテルを５５℃の温度及び１ｂａｒの圧
力において１時間の時間内で乾燥させた。得られたカテ
ーテルはカテーテル１ｃｍにつき１９４μｇのベンズア
ルコニウムクロリドを吸収していることが判明した。
【００３９】次に、含浸させたカテーテルを室内の７５
容量％のエチレンオキシドと２５容量％の二酸化炭素と
から成る殺菌ガス混合物の湿った雰囲気内で５０℃の温
度と８５ｋＰａの圧力において４時間殺菌した。（湿気
(humidity)は雰囲気中に３時間及び４時間の殺菌時間中
の１／４時間のみ存在した。） 殺菌後に最初の２４時
間にカテーテルから放出されるベンズアルコニウムクロ
リド量が殺菌されなかったカテーテルで実施された実験
からの予測量の約５０％であった。
容量％のエチレンオキシドと２５容量％の二酸化炭素と
から成る殺菌ガス混合物の湿った雰囲気内で５０℃の温
度と８５ｋＰａの圧力において４時間殺菌した。（湿気
(humidity)は雰囲気中に３時間及び４時間の殺菌時間中
の１／４時間のみ存在した。） 殺菌後に最初の２４時
間にカテーテルから放出されるベンズアルコニウムクロ
リド量が殺菌されなかったカテーテルで実施された実験
からの予測量の約５０％であった。
【００４０】この実施例によって製造されたカテーテル
の臨床性能は、患者に３日間挿入した後に１５ｍｍに等
しい、Ｓｔａｐｈｙｌｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉ
ｓ阻害帯を示すような性能であった。
の臨床性能は、患者に３日間挿入した後に１５ｍｍに等
しい、Ｓｔａｐｈｙｌｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉ
ｓ阻害帯を示すような性能であった。
【００４１】栄養寒天に微生物を接種し、接種済み寒天
にカテーテル断片を挿入し、２４時間インキュベート
し、その後に、カテーテル周囲の阻害帯を測定すること
による分析法を提供する。
にカテーテル断片を挿入し、２４時間インキュベート
し、その後に、カテーテル周囲の阻害帯を測定すること
による分析法を提供する。
【００４２】カテーテルを患者に３日間挿入し、取り出
して、分析した。
して、分析した。
Claims (13)
- 【請求項１】 生体内で抗菌剤を放出することができる
医用物品の製造方法であって、 （i）ポリウレタン部材の少なくとも外面に、水性液体
との接触時に潤滑性になる親水性被膜を形成する工程
と； （ii）被覆された部材をベンズアルコニウムハライド又
は他の抗菌剤の水溶液と接触させて該被膜に前記ハライ
ドを含浸させる工程と； （iii）含浸された被膜を乾燥させる工程と； （iv）このように処理されたポリウレタン部材を少なく
とも３０分間、湿った雰囲気中に浸漬し、それによっ
て、被膜内のベンズアルコニウムハライド又は他の抗菌
剤を再分配させる工程とを含む方法。 - 【請求項２】 浸漬時間が被膜中にベンズアルコニウム
ハライドの均一な分配が得られるために充分である、請
求項１記載の方法。 - 【請求項３】 物品がカテーテルである、請求項１記載
の方法。 - 【請求項４】 完成されたカテーテルが１ｃｍの被覆長
さにつき３０〜２６０μｇのベンズアルコニウムハライ
ドを含有する、請求項１記載の方法。 - 【請求項５】 被覆ポリウレタン部材を前記ベンズアル
コニウムハライドの含浸用水溶液中への浸漬によって含
浸させる、請求項１記載の方法。 - 【請求項６】 選択された長さのポリウレタン部材を含
浸用溶液中に５〜６０秒間浸漬させて維持する、請求項
５記載の方法。 - 【請求項７】 含浸用溶液が２〜４重量％のベンズアル
コニウムハライドを含有する、請求項５記載の方法。 - 【請求項８】 雰囲気が４５〜７０℃の範囲内の温度を
有する、請求項１記載の方法。 - 【請求項９】 湿った雰囲気がエチレンオキシド含有雰
囲気である、請求項１記載の方法。 - 【請求項１０】 ベンズアルコニウムハライド抗菌剤が
式： ［Ｃ6Ｈ5ＮＲ1Ｒ2Ｒ3］+Ｘ- ［式中、Ｒ1とＲ2は両方ともメチル基であり、Ｒ3は炭
素数８〜１８の高級アルキル基であり、Ｘはハロゲンで
ある］で示される化合物類とこれらの混合物とから成る
群から選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の方
法。 - 【請求項１１】 ベンズアルコニウムハライド抗菌剤が
テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムハライド；
ヘキサデシルジメチルベンジルアンモニウムハライド；
及びオクタデシルジメチルアンモニウムハライドから成
る群から選択される、請求項１０記載の方法。 - 【請求項１２】 該ハライド又は各ハライドが塩化物で
ある、請求項１０記載の方法。 - 【請求項１３】 潤滑性被膜がポリビニルピロリドンホ
モポリマーを含む、請求項１記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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