NO971525L - Medisinsk utstyr - Google Patents

Description

MEDISINSK UTSTYR

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av medisinsk utstyr, spesielt en medisinsk gjenstand, f. eks. Ett kateter som har et smørende belegg impregnert med benzalkoniumhalogenid eller et annet anti-mikrobemiddel.

Det foreligger en stor mengde publikasjoner vedrørende forskjellige fremgangsmåter hvorved formede medisinske gjenstander slik som katetere, blir gjort anti-mikrobielle ved inkorporering der i eller der på av et egnet anti-mikrobemiddel eller midler.

For eksempel beskriver US. Patent nr, 4.863.444 blanding av anti-mikrobemiddelet med monomeren før polymerisering. Den resulterende polymer blir dannet til den ønskede form enten under polymerisering eller deretter. US Patent nr. 4.479.795 er typisk for de patentpublikasjoner hvori anti-mikrobemiddelet blir blandet med polymeren før herding. Det ville imidlertid oppstå vanskeligheter med å oppnå tilfredsstillende polymerisering uten nedbrytning av anti-mikrobemiddelet, dersom slike fremgangsmåter skulle praktiseres med et anti-mikrobemiddel omfattende et benzalkoniumhalogenid.

US Patent nr. 5.013.306 er representativt for et betydelig antall patentpublikasjoner hvori anti-mikrobemiddelet blir kombinert med polymeren og ekstrudert under dannelse av den ønskede medisinske gjenstand som har anti-mikrobemiddelet fordelt i seg. Ved anvendelse av polymerblandinger inneholdende forskjellige mengder av anti-mikrobemiddel, kan det dannes formede gjenstander, slik som katetere, ved koekstruderings-teknikker under dannelse av sjikt inneholdende forskjellige konsentrasjoner av anti-mikrobemiddelet. Slik kombinasjon av polymeren med et benzalkoniumhalogenid er imidlertid ikke mulig uten at nedbrytningsproblemet oppstår.

Følgelig beskriver EP-A-0 520 160 en fremgangsmåte til å forme et anti-mikrobielt kateter ved å bringe et polyuretankateter i kontakt med en løsning av benzalkoniumhalogenid eller lignende anti-mikrobemiddel i et klorert eller fluorert hydrokarbon, spesielt metylenklorid.

Det blir generelt anerkjent som ønskelig for et polyuretankateter å bli gitt et belegg av et smørende materiale hvor med menes et materiale som er smørende når det eksponeres for et vandig medium. EP-A-0 520 160 anbefaler derfor å belegge med et sjikt av det smørende materiale de anordninger som er behandlet med ant-mikrobemiddelet av benzalkoniumhalogenid. Med andre ord blir polyuretankateteret impregnert med anti-mikrobemiddelet, og først deretter belagt med sjiktet av det smørende materialet. En grunn til å adoptere en slik fremgangsmåte er at det er en tendens til at ionisk benzalkoniumhalogenid blir frigitt in vivo fra kateteret relativt hurtig, dersom benzalkoniumhalogenidet er inkorporert i belegget på overflaten av kateteret, hvilket vil redusere det tidsrom over hvilket kateteret er i stand til å gi anti-mikrobiell beskyttelse. Ved impregnering av polyuretankateteret med anti-mikrobemiddelet og deretter belegging, unngås imidlertid problemet med altfor hurtig frigiving av anti-mikrobemiddel..

Vi har videre oppdaget at slike løsningsmidler som metylklorid kan bringe i fare integriteten av tynne vegger som typisk er tilstede i kateteret med flere hulrom. I noen tilfeller vil derfor fremgangsmåten i følge EP-A-0 520 160 være uegnet for kommersiell anvendelse.

Vi har ytterligere videre oppdaget at tilstedeværelsen av benzalkoniumhalogenid mellom et polyuretankateter og et smørende belegg, kan bringe i fare bindingen mellom kateteret og belegget. Bare å anvende et annet løsningsmiddel istedenfor metylkloridet er følgelig ikke en tilfredsstillende løsning på de problemer vi har oppdaget.

I virkeligheten kan det bli forstått ut i fra det foregående at det er et hovedproblem og tilveiebringe på kommersiell basis en rekke katetere alle impregnert med et anti-mikrobemiddel omfattende benzalkoniumklorid. Middelet er uegnet for inkorporering i polyuretan under den opprinnelige ekstrudering av hult eller tubulært polyuretan-materiale. Anvendelse av et metylenklorid impregneringsløsning vil angripe selve polyuretankateteret. Dersom det blir forsøkt å innføre anti-mikrobemiddelet i kateteret mellom polyuretanskroget og det smørende belegg, vil benzalkonium halogenidet påvirke bindingen av katateret til det smørende belegget. Dersom det blir forsøkt å impregnere kateteret etter belegging, blir varigheten av den effektive anti-mikrobe virkningen redusert.

Det er et mål i følge den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av en medisinsk gjenstand som er i stand til å møte disse vanskeligheter.

I følge den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en medisinsk gjenstand som er i stand til frigi et anti-mikrobemiddel in vivo omfattende: (I) å danne i alle fall på den ytre overflate av et polyuretanskrog et hydrofilt belegg som blir smørende ved kontakt med vandig væske (II) å bringe det belagte skrog i kontakt med en vandig løsning av benzalkoniumhalogenid eller annet anti-mikrobemiddel slik at belegget impregneres med

nevnte halogenid.

(III) å tørke det impregnerte belegg; (IV) å senke de således behandlede polyuretanskrog ned i en fuktig atmosfære i et tidsrom av minst 30 minutter hvorved omfordeling av benzalkoniumhalogenidet finner sted inne i belegget.

Som resultat av omfordelingen av benzalkoniumhalogenidet i belegget, vil varigheten av effektiv anti-mikrobiell beskyttelse som tilveiebringes av benzalkoniumhalogenidet bli øket. Fenomenet med omfordeling er fullstendig uventet og tilveiebringer en betydelig forbedring i den anti-mikrobielle kvalitet av kateteret in vivo. Fortrinnsvis vil nevnte tidsrom være av tilstrekkelig varighet til å oppnå en jevn fordeling av benzalkoniumhalogenid i belegget. Forhøyet temperatur vil akselerere omfordelingen. Fortrinnsvis anvendes en temperatur i området fra 45 til 70°C. Dersom det velges en slik temperatur vil tidsrommet for neddykking være i området fra 3 til 5 timer. Lavere temperaturer gjør det ønskelig med lengre neddykkingstider for å oppnå en jevn fordeling av benzalkoniumhalogenidet i belegget.

Oppfinnelsen tilveiebringer også en medisinsk gjenstand laget ved fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelse.

Fremgangsmåten i følge denne oppfinnelse er særlig egnet for anvendelse til fremstilling av katetere med enkelt eller flere hulrom, for eksempel venekatetere.

Et ferdig kateter laget i følge denne oppfinnelse vil typisk inneholde fra 30 til 260 (fortrinnsvis 100 til 200) mikrogram benzalkoniumhalogenid pr. cm av belagt lengde avhengig av kateterets dimensjon og det antall hulrom det anvender.

Den aktuelle mengde av benzalkoniumhalogenid inkorporert i det belagte polyuretanskrog kan kontrolleres ved hensiktsmessig valg av konsentrasjonen av benzalkoniumhalogenid i impregneringsløsningen, tykkelsen og viskositeten av det hydrofile sjikt og lengden av det tidsrom hvor igjennom polyuretanskroget er i kontakt med impregneringsløsningen. Typisk har vi funnet at et tidsrom på fra 5 til 60 sekunder (mere typisk 15 til 50 sekunder) og en konsentrasjon av benzalkoniumhalogenid i løsningen på fra 1 til 10 vekt % (typisk 2 til 4 vekt %) vil være egnet. Foretrukne verdier av disse parametere er avhengig av antallet hulrom eller passasjer i kateteret og den ytre diameter dimensjon av kateteret. Ved valg av impregneringstid og konsentrasjonen av impregneringsløsningen, må man huske på at dersom vekten av benzalkoniumhalogenid pr. lengde enhet av kateteret er altfor lav, vil frigivingshastigheten av benzalkoniumhalogenid in vivo være altfor lav til å være klinisk effektiv som et anti-mikrobielt middel, men dersom vekten av benzalkoniumhalogenid pr. lengde enhet av kateteret er altfor høy, kan frigivingshastigheten av benzalkoniumhalogenid in vivo være tilstrekkelig stor til å forårsake mild hemolyse. Innenfor disse grenser er det tilstrekkelig rom til lett å være i stand til å velge en impregneringstid og konsentrasjonen av impregneringsløsning til å gjøre det mulig og lage et anti-mikrobielt kateter som er i stand til å frigi anti-mikrobemiddel med en effektiv hastighet in vivo uten å forårsake noen hemolyse.

Ved således å velge impregneringstid og konsentrasjonen av impregnerings-løsningen, kan mellom ca. 30% og 45% (typisk mellom 38% og 42%) av benzalkoniumhalogenid innholdet av et kateter bli frigitt over ca. De første 24 timer in vivo. Det er under et slikt tidsrom på 24 timer i begynnelsen at det er den største risiko for infeksjon fra bakterier som kan komme til å kolonisere kateteret. Deretter vil frigivingshastigheten bli langsommere. Typisk vil det være en kontinuerlig frigiving fra kateteret av en effektiv konsentrasjon av benzalkoniumhalogenid over et tidsrom på 7 til 10 dager. I fravær av steriliseringstrinn ville fra 60 til 70% av benzalkoniumhalogenidet bli frigitt innenfor de første 24 timer med det resultat at det tidsrom over hvilket der er effektiv frigiving av benzalkoniumhalogenid ville bli redusert.

Gjenstanden eller kateteret med det tørkede belegg blir fortrinnsvis sterilisert i en fuktig atmosfære. Det er derfor typisk intet behov for å ha adskilte neddykkings- og steriliseringstrinn, fordi steriliseringsatmosfæren og tiden kan velges slik at den nødvendige omfordeling av benzalkoniumkloridet finner sted under sterilisering, og valget av steriliseringsatmosfære og steriliseringstid ikke er kritisk for denne oppfinnelse. Det er imidlertid ønskelig at hver sats av impregnerte gjenstander i følge denne oppfinnelse blir sterilisert under de samme betingelser, med det resultat at frigivingsmønsteret for benzalkoniumhalogenid in vivo er konstant fra sats til sats. Den steriliserende gassblanding vil fortrinnsvis inneholde en gassblanding omfattende en blanding av damp, etylenoksid og ikke reaktiv gass. Den ikke reaktive gass kan være karbondioksyd eller et fluorkarbon (f.eks. R134 eller R123a). Steriliserings-temperaturen er typisk i området fra 45 til 70°C. Steriliseringstiden er typisk i området fra 3 til 5 timer.

Alternativt kan det gjennomføres adskilte neddykkings og steriliseringstrinn.

Polyuretanet som anvendes til fremstilling av polyuretanskroget, fremstilles typisk ved kondensasjonsreaksjon av et aromatisk eller alifatisk polyisocyanat (slik som toluen-diisocyanat) og et flerfunksjonelt hydroksylholdig materiale så som fenol, alkohol, aminoalkohol eller karboksylsyre (i det følgende referert til kollektivt som «polyoler»). Grunnenheten av polyuretanpolymer blir dannet ved følgende typen av omsetning:

Anvendelige polyisocyanater i reaksjonen ovenfor inkluderer i toluen-2,3-diisocyanat, toluen-2,6-diisocyanat; kommersielle blandinger av toluen-2,4 og 2,6-diisocyanater; cykloheksylen-1,4-diisocyanat; m-fenylen diisocyanatodefenyleter; 2,4-dimetyl-1,3-fenylendiisocyanater; 4,4-diisocyanatodefenyleter; og 2,4,5-toluentriisocyanat.

Anvendelige polyoler i reaksjonen ovenfor vil inkludere polyester polyoler fremstilt ved kondensasjon av polykarboksylsyrer, fortrinnsvis dikarboksylsyrer, slik som adipinsyre, ftalsyre, oksalsyre, malonsyre, sykloheksan-1,2-dikarboksylsyre, naftalen-1,2-dikarboksylsyre, fumarsyre, itakonsyre og lignende, med polyoler, fortrinnsvis dioler, slik som etylenglykol, dietylenglykol, sorbitol, trietanolamin,di(beta-hydroksyetyl)eter, og lignende, og aminoalkoholer slik som etanolamin, 3-aminopropanol, 10-amino-dekanol, 6-amino-5-metylheksanol-1, p-hydroksymetylbensylamin, og lignende. Polyestere avledet ved ringåpning eller kondensasjon av laktoner med polyfunksjonelle forbindelser slik som hvilke som helst av polyalkoholene fremsatt ovenfor, kan også anvendes for å tilveiebringe de termoplastiske polyuretanpolymerer i følge den foreliggende oppfinnelse.

Eksempler på foretrukne termoplastiske fysiologisk akseptable polyuretaner for anvendelse ifølge den foreliggende oppfinnelse inkluderer: polytetrametyleneter glykoldifenylmetan-diisocyanat (MDI); polytetrametyleneterglykoltoluen-diisocyanat (TDI); poly(1,4-oksybutylen)-glykoldefenylmetan-diisocyanat; polypropylenglykol-toluen-diisocyanat; polyetylenadipatdifenylmetan-diisocyanat; polyetylenpoly-propylenadipatisoforonisocyanat-polyuretaner; og lignende, og blandinger derav. Foretrukne fysiologisk akseptable polyuretaner inkluderer Pellethane® serien 2363 tilgjengelig fra Dow Chemical Company, Tecothane®, kommersielt tilgjengelig fra Thenodics, Estane®, kommersielt tilgjengelig fra B F Goodwich, Texin®, kommersielt tilgjengelig fra Mobay Chemical Co og lignende. I en mest foretrukket utførelse vil det fysiologisk akseptable polyuretan være Pellethane®, serie 2363, som er et polyeter-polyuretan syntetisert fra metylen bis-(p-fenyl isocyanat)polytetrametylen glykoler og 1,4-butandiol.

Selvom polyuretanene vanligvis er lineære, for å gi løselighet og termoplastisitet, kan de være tverrbundet ved å tilsette en tilstrekkelig mengde av et tverrbindingsmiddel til en løsningsmiddel-løsning av polymeren, eller ved å inkorporere tverrbindingsmidlet i en smeltepolymerblanding, mens den fremdeles er i plastisk tilstand. Eksempler på slike tverrbindingsmidler er isocyanater, polykarboksylsyrer, peroksyder, organo-titanater og lignende.

Kjedeforlengere med hydrogenholdige difunksjonelle forbindelser slik som vann, diaminer, eller aminosyrer kan anvendes. Anvendelige kjedeforlengere inkluderer 1,4-butandiol, heksametylendiamin, 4,4-metylen-bis-(2-kloranilin) (MOCA), trimetylolpropan og etanolamin. Andre anvendelige additiver inkluderer akseleratorer, katalysatorer, stabilisatorer, plastifiserings midler og lignende som forbedrer eller modifiserer polyuretanets egenskaper. Eksempler på slike anvendelige additiver inkluderer dikumylperoksyd, benzotiasoldisulfid, polypropylenadipat, og metallsalter slik som kaliumacetat, koboltnaftenat og zinkklorid.

Benzalkoniumhalogenidet kan velges fra hvilke som helst forbindelser som faller innenfor rammen for (I) nedenfor:

hvor i Ri og R2 er metylgrupper og R3 er en høyere alkylgruppe og X er et halogen. Benzylgruppen kan inneholde substituenter (f.eks. ett eller flere klor-radikaler) eller kan være usubstituert. Benzalkoniumhalogenidet kan velges fra hvilke som helst forbindelser som faller innenfor rammen for formel I eller fra blandinger av slike forbindelser. Benzalkoniumhalogenidet kan typisk omfatte en blanding av halogenidsaltene av alkyldimetylbenzylammonium-forbindelser, hvor i alkylgruppen er en blanding av grupper omfattende fra 8 til 18 karbonatomer; eller alkyldimetyldiklorbenzylammonium-forbindelser. Foretrukne benzalkonium-forbindelser er valgt fra gruppen bestående av tetradesyldimetylbenzyl-ammoniumhalogenid, heksadesyl (cetyl) dimetylbenzylammoniumhalogenid, og oktadesyl (stearyl) dimetylbenzylammoniumhalogenid og blandinger derav. Foretrukket halogenid er klorid . Benzalkoniumhalogenider har demonstrert et bredt område av anti-bakteriell aktivitet mot både Gram-positive og Gram-negative bakterier og gjær. De har demonstrert god aktivitet mot de organismer som vanligvis assosieres med sentralvenekateter blodforgiftning, spesielt

Staphylcoccus epidermis, den mest overveiende årsak, og andre innbefattet Staphylcoccus aureus, Escherichia co//, og visse Klebsiella, Proteus og Candida arter.

Polyuretanskrogene for anvendelse i den foreliggende oppfinnelse kan lages på hvilken som helst måte som er vanlig i teknologien, f.eks. ekstrudering, støping, og injeksjonsstøping, hvorav injeksjonsstøping blir foretrukket. Kateterene kan være av hvilken som helst standarddimensjon og ha enten ett eller flere hulrom.

Poyuretanskroget er belagt med et sjikt som blir smørende når det kommer i kontakt med kroppsvæsker, i det belegget fortrinnsvis blir påført ved neddykking i en belegg-løsning som omfatter et hydrofilt poly(N-vinyllaktam) i et løsningsmiddel omfattende en blanding av metyletylketon, etyllaktat og trikloretylen. Betegnelsen «poly(N-vinyl-laktam)» som anvendt her i skal bety fysiologisk akseptable homopolymerer og kopolymerer av slike N-vinyl-laktamer som N-vinylpyrolidoner, N-vinylbutyrollaktom, N-vinylkaprolaktam, og lignende, og blandinger derav.

I en foretrukket utførelse vil poly(N-vinyllaktamet) være polyvinylpyrrolidon (PUP) homopolymer fotrinnsvis med en vekt mildere molekyler på ca. 1.100.000 i det beleggsjikt-løsningen omfatter fra ca. 1% til ca. 10%, fortrinnsvis ca. 2.5% til ca. 5%, etter vekt av PVP. Vanligvis blir beleggsjikt-løsningen fremstilt ved å løse poly(N-vinyllaktamet) i løsningsmiddelet ved romtemperatur. Løsningen bringes i kontakt med kateteret på konvensjonell måte slik som dypping, spraying eller lignende. Over-skuddet av beleggløsning blir deretter fjernet, og de belagte polyuretanskrog tørket i en ovn for å fjerne løsningsmiddelet ved forhøyet temperatur.

Det smørende belegg blir fortrinnsvis impregnert med benzalkoniumhalogenid i følge den foreliggende oppfinnelse ved neddykking i en vandig løsning derav ved omgivende temperatur.

En foretrukket neddykkingsfremgangsmåte i følge den foreliggende oppfinnelse er en 30 sekunders neddykking i 3 vekt % vanndig løsning av benzalkoniumhalogenid, fortrinnsvis benzalkoniumklorid. Etter neddykking blir kateterene umiddelbart fjernet fra løsningen, for renne av seg, blir oppvarmet og holdt ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis en temperatur på fra ca. 50° - 60°C i fra 20 til 60 minutter.

Kateterene impregnert med benzalkoniumhalogenid i følge den foreliggende oppfinnelse er uventet fordelaktige ved at de, som tidligere angitt, frigir fra ca. 30% til ca. 42% av benzalkoniumhalogenidet i løpet av ca. 24 timer av begynnende kontakt med kroppsvæsker og deretter gradvis frigir resten i løpet av de følgende 7 til 10 dager. De aktuelle katetere har demonstrert effektiv anti-mikrobiell aktivitet over et lengre tidsrom så lenge som 14 dager fra opprinnelig kontakt med kroppsvæsker. Dette frigivingsmønster kunne ikke ha vært forutsagt ut i fra litteraturen, spesielt US patent nr. 4.769.014, siden det ville ha vært antatt der ifra at benzalkoniumhalogenid ville ha vært kompleksert med PVP i det smørende belegg og frigitt som et kompleks. Det er blitt fastslått at benzalkoniumhalogenid ikke blir frigitt fra kateteret behandlet i følge den foreliggende oppfinnelse som et kompleks.

De anti-mikrobielle egenskaper av benzalkoniumhalogenid impregnerte katetere er rapportert av Tebbs et al J. Antimicrob Chemother (England), Feb. 1993, 31, (3), pp 261 -271, og Eur J Clin Microbid Infect Dis, Feb. 1994, 13(2), pp 111 -117.

Kateterene beskrevet der i ble fremstilt ved en fremgangsmåte i følge EP-A-520 160.

Fremgangsmåten i følge den foreliggende oppfinnelse skal nå beskrives med referanse til følgende eksempel:

Eksempel

Et tubulært 14 gauge skrog med 3 hulrom, 20 cm i lengde, av Dow Pellethane 2363 polyuretan ble gitt et polyvinylpyrrolidon (PUP) belegg i alt vesentlig over sin hele lengde ved neddykking i en løsning av PVP inneholdende 2,8 vekt% faste stoffer.

(Løsningsmiddelet omfatter en blanding av metyletylketon, trikloretylen og etylaktat). Polyuretanskroget ble holdt neddykket i beleggløsningen i 60 sekunder ved 25°C.

Det resulterende belagte kateter ble deretter neddykket i en fortynnet vandig løsning av STEPAN BTC 50 USP (varemerke) (tilgjengelig fra Stepan Company, Northfield, Illinois 60093, Forente Stater av Amerika) anti-mikrobielt middel inneholdende

3 vekt% aktive bestandeler. De aktive bestandeler hadde alle formelen :

hvor R var en høyere alkylgruppe. I 50 vekt% av de aktive bestanddeler var R en Ci8H25 gruppe; i 30% en Ci4H29 gruppe; i 17% en C16H33gruppe, og i 3% enC18H37gruppe. Kateteret ble holdt neddykket i 30 sekunder ved 25°C og 1 bar. Det resulterende benzalkoniumklorid impregnerte kateter ble etter 1 time tørket i 1 time ved en temperatur på 55°C og et trykk på 1 bar. Det resulterende kateter ble funnet å ha tatt opp 194 mikrogram benzalkoniumklorid/em av kateteret.

Det impregnerte kateter ble deretter sterilisert i et kammer i 4 timer i en fuktig atmosfære av en steriliserende gassblanding bestående av 75 volum% av etylenoksid og 25 volum% av karbondioksyd ved en tempertaur på 50°C og et trykk på 85 kPa.

(Fuktigheten var tilstede i atmosfæren i bare 3 og % time av steriliseringstiden på 4 timer). Det ble funnet at etter sterilisering var mengden av benzalkoniumklorid frigitt av kateteret i løpet av de første 24 timer ca. 50% av den som var forutsagt fra eksperi-menter gjennomført med ikke steriliserte katetere.

Den kliniske yteevne av kateteret fremstilt i følge dette eksempel har vært slik at det demonstrerer en inhiberingssone for Staphylococcus epidermisk lik 15 mm etter innsetting i pasienter i 3 dager.

Analysen gjennomføres ved inokulering av næringsagar med organismer og plassering av kateterseksjonen i den inokulerte agar, inkubering i 24 timer og deretter måling av inhiberingssonen omkring kateteret.

Kateteret var innsatt i pasienten i tre dager, fjernet og deretter analysert.

Claims (13)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av medisinsk utstyr som er i stand til å frigi et anti-mikrobemiddel in vivo, karakterisert ved : (I) å danne på i alle fall den ytre overflate av et polyuretanskrog et hydrofilt belegg som blir smørende ved kontakt med vandig væske; (II) å bringe det belagte skrog i kontakt med en vandig løsning av benzalkonium halogenid eller annet anti-mikrobemiddel for å impregnere belegget med nevnte halogenid; (III) å tørke det impregnerte belegg; (IV) å neddykke det således behandlede polyuretanskrog i en fuktig atmosfære i et tidsrom på minst 30 minutter hvorved omfordeling av benzalkoniumhalogenidet eller annet anti-mikrobemiddel finner sted inne i belegget.

2. Fremgangsmåte i følge krav 1, karakterisert ved at neddykkings-tiden er tilstrekkelig til å oppnå en jevn fordeling av benzalkoniumhalogenidet i belegget.

3. Fremgangsmåte i følge krav 1, karakterisert ved at utstyret er et kateter.

4. Fremgangsmåte i følge krav 1, karakterisert ved at det ferdige kateter inneholder fra 30 til 260 mikrogram benzalkoniumhalogenid pr. cm. belagt lengde.

5. Fremgangsmåte i følge krav 1, karakterisert ved at belagte polyuretanskrog er impregnert ved neddykking i en vandig løsning av nevnte benzalkoniumhalogenid.

6. Fremgangsmåte i følge krav 5, karakterisert ved at en valgt lengde av polyuretanskroget blir holdt neddykket i impregneringsløsningen fra 5 til 60 sekunder.

7. Fremgangsmåte i følge krav 5, karakterisert ved at nevnte impregneringsløsning inneholder fra 2 til 4 vekt% benzalkoniumhalogenid.

8. Fremgangsmåte i følge krav 1, karakterisert ved at atmosfæren har en temperatur i området 45 til 70°C.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den fuktige atmosfæren er en atmosfære som omfatter etylenoksid.

10. Fremgangsmåte i følge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at anti-mikrobemiddelet av benzalkoniumhalogenid er valgt fra forbindelser med formelen:

hvor i Ri og R2 begge er en metylgruppe, R3 er en høyere alkylgruppe med fra 8 til 18 karbonatomer, og X er et halogen, og blandinger derav.

11. Fremgangsmåte i følge krav 10, karakterisert ved at benzalkoniumhalogenid anti-mikrobemiddelet er valgt fra tetradesyldimetylbenzylammonium-halogenid; heksadesyldimetylbenzylammonium-halogenid; og oktadesyldimetyl-ammonium-halogenid.

12. Fremgangsmåte i følge krav 10, karakterisert ved at halogenidet eller hvert halogenid er et klorid.

13. Fremgangsmåte i følge krav 1, karakterisert ved at det smørende belegg omfatter en polyvinylpyrrolidon homopolymer.