JP4307255B2 - 消化酵素製剤を殺菌する方法 - Google Patents
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Description
他に特に定めがない限り、本明細書において用いられているすべての技術的および科学用語は、当該技術分野の技術者によって一般に理解されているのと同一の意味を有することを意図している。
B.特に好ましい実施形態
本発明の第1の実施形態は、放射線に感受性である1以上の消化酵素の製剤を殺菌する方法であって、該材料を殺菌し、且つ該材料を放射線から保護するのに有効な割合で、該材料を殺菌するのに有効な時間、放射線により1以上の消化酵素の製剤を照射することを含む方法に向けられる。
(実施例)
以下の例は本発明を例示するものであるが、それを限定するものではない。他の適当な修正や適応は、当業者が通常遭遇する種類のものであり、完全に本発明の精神および範囲内にある。特に断らない限り、照射はすべて60Co源を使用して行った。
トリプシン1mlアリコートを、単独で、または100mMアスコルビン酸ナトリウム(10mg/ml)とともに、3mlバイアルに入れた。試料は3通り調製し、第1乾燥サイクル(22時間、試料温度0〜10℃、保存温度35℃、10mT)または第1乾燥サイクルと第2乾燥サイクル(60時間、試料温度40℃、保存温度40℃、10mT)の組合せにより凍結乾燥した。
安定剤が存在しない状態で総線量45kGyのγ線照射に暴露した凍結乾燥トリプシンは、高い残留溶媒含有量レベル、すなわち、水約2.4%では対照活性の74%の回収を示し、より低い残留溶媒含有量レベル、すなわち、水約1.8%では対照活性の85%の回収を示した。
35mMリン酸塩バッファーおよび200mMアスコルビン酸ナトリウムの存在下、1mg/ml(約3000I単位/ml)のトリプシンの1mlアリコートをpH5と8.5の間(端点を含む)の種々のpHレベルで調製した。各溶液400μlを3mlのバイアルに入れ、次いで、凍結乾燥しγ線照射した。各溶液の残りの部分は液体としてγ線照射した。凍結乾燥試料および液体試料は、下記条件下で、同時にアッセイした。アッセイ条件:ウェル当たり5Uのトリプシン(50U/ml)+BATNA基質(1mg/ml)を、96穴プレート上に3倍ずつ連続希釈した。アッセイは、2枚の96穴プレートで行い、405nmおよび620nmで5分および20分後に吸収を読み取った。630nm(バックグラウンド)の吸収を405nmの値から差し引いて、補正した吸収値を得た。反応時間5分と15分の間この値の経時変化をプロットし、双曲線矩形方程式を使用しシグマプロットにおいてVmaxおよびKmを決定した。
総線量45kGyのγ線照射に暴露した液体トリプシン試料は、試験したpH範囲全域にわたって対照活性の約70〜75%の回収を示した。凍結乾燥したトリプシン試料は同じpH範囲にわたって対照活性の約86〜97%の回収を示した。より具体的には、以下の結果が観察された。
試料番号 pH 凍結乾燥(対照活性に対する%) 液体(対照活性に対する%)
1 5 91.11 69.87
2 5.5 94.38 74.86
3 6 85.54 75.77
4 6.47 96.26 71.79
5 7 90.40 75.59
6 7.5 96.79 75.63
7 7.8 90.62 74.55
8 8.5 89.59 71.08
この実験の結果を図2にグラフとして示す。
トリプシン1mlアリコートを、単独でまたは200mMのアスコルビン酸ナトリウム(1mg/ml)とともに3mlバイアルに入れ、−70℃で一夜凍結した。試料は4通り調製し、第1および第2の乾燥サイクル(合計20時間)を利用して凍結乾燥を施した。
安定剤が存在しない状態でγ線照射に暴露した凍結乾燥したトリプシンは対照活性の63%の回収を示した。安定剤の存在下でγ線照射に暴露した凍結乾燥したトリプシンは、対照活性の88%の回収を示した。この実験の結果を図3A〜3Bにグラフとして示す。
トリプシン1mlアリコートを、単独で、または100mMアスコルビン酸ナトリウム(10mg/ml)とともに、3mlバイアルに入れ、−70℃で一夜凍結した。試料は4通り調製し、凍結乾燥した(全実行時間69.5時間、保存温度35℃)。
安定剤が存在しない状態で総線量45kGyのγ線照射に暴露したトリプシン(水3.9%)は、対照活性の77%の回収を示した。安定剤の存在下で総線量45kGyのγ線照射に暴露したトリプシン(水0.7%)は、対照活性の86%の回収を示した。この実験の結果を図4A〜4Bにグラフとして示す。
トリプシン1mlアリコートを、単独で、または100mMアスコルビン酸ナトリウム(10mg/ml)とともに、3mlバイアルに入れた。試料は3通り調製し、第1乾燥サイクル(25時間、試料温度0〜10℃、保存温度35℃、10mT)または第1乾燥サイクルと第2乾燥サイクル(65時間、試料温度40℃、保存温度40℃、10mT)の組合せにより凍結乾燥した。
安定剤が存在しない状態で総線量45kGyのγ線照射に暴露したトリプシンは、高い残留溶媒含有量レベル、すなわち、水約5.8%では対照活性の74%の回収を示し、より低い残留溶媒含有量レベル、すなわち、水約5.4%では対照活性の77%の回収を示した。
トリプシンを、約20,000U/mlの濃度でポリプロピレングリコール400中に懸濁させ、複数の試料に分割した。固定量の水(0%、1%、2.4%、4.8%、7%、9%、10%、20%、33%)を各試料に加えた。PPG400を含まない100%の水試料も調製した。
ポリプロピレングリコール(PPG400)と水(33%以内の水)の混合物を含む照射試料は、非照射トリプシン対照の約80%の活性、すなわち同一の条件下で照射した乾燥(凍結乾燥)トリプシン対照と同等の活性を保持した。45kGyで照射した100%の水試料では活性は検出されなかった。この実験の結果を図6にグラフとして示す。
トリプシン試料(5単位/試料)は、アスコルビン酸ナトリウムの濃度を変え、単独でまたは1.5mM尿酸と組み合わせて調製した。試料は、4℃において1.9kGy/時間の割合で、総線量45kGyで照射した。
少なくとも20mMアスコルビン酸塩を含む照射試料は、非照射対照に匹敵する種々のレベルのトリプシン活性を保持した。125mM以上のアスコルビン酸塩を含む試料は、非照射対照のトリプシン活性の約75%を保持した。同様の結果は、アスコルビン酸塩を尿酸と組み合わせて含む試料でも観察された。この実験の結果を、図7にグラフとして示す。
ガラスバイアル中で、300μgの酵素(1mg/ml)を含む全量300μlを、安定剤なしまたは問題とする安定剤とともにで調製した。試料をγ線照射し(1.616kGy/時間および−21.5℃または5.35kGy/時間および−21.9℃の線量率および温度で総線量45kGy)、次いで、構造の完全性についてアッセイした。
安定剤が存在しない状態で45kGyまで照射された液体酵素試料は、顕著な材料の損失が見られ、凝集および断片化の両方の証拠を示した。アスコルビン酸塩またはアスコルビン酸塩とGly−Glyとの組合せを含む照射試料からは、はるかに大きな材料の回収が得られた。この実験の結果を図8A〜8Bに示す。
各々グリコシダーゼ溶液(5.7mg/ml)52.6μlを含み、かつ、問題とする安定剤を含むかまたは安定剤を含まない2mlガラスバイアルで、試料の全量が300μlとなるように十分な水を加えて試料を調製した。試料をγ線で照射し(1.616kGy/時間および−21.5℃または5.35kGy/時間および−21.9℃の線量率および温度で総線量45kGy)、次いで、構造の完全性についてアッセイした。
安定剤が存在しない状態で45kGyまで照射された酵素試料は、ブロードになり低くなったピ−クを示した。対照と比較したピークサイズの著しく小さな減少(図9)によって実証されるように、アスコルビン酸塩またはアスコルビン酸塩とGly−Glyの組合せを含む照射試料からは、はるかに大きな材料の回収が得られた。
1000IU/mlトリプシン溶液アリコートを3mlのバイアルに入れ、次いで、凍結乾燥し、γ線照射した。各溶液の残りの部分は液体としてγ線照射した。試料は下記条件下でアッセイした。アッセイ条件:ウェル当たり5U(50U/ml)のトリプシン+BATNA基質(1mg/ml)を、96穴プレート上に3倍ずつ連続希釈した。アッセイは、2枚の96穴プレートで行い、405nmおよび620nmで5分および20分後に吸収を読み取った。630nm(バックグラウンド)の吸収を405nmの値から差し引いて、補正した吸収値を得た。反応時間5分と15分の間この値の経時変化をプロットし、双曲線矩形方程式を使用しシグマプロットにおいてVmaxおよびKmを決定した。
総線量45kGyのγ線照射に暴露した凍結乾燥トリプシン試料は、トリスバッファーおよびアスコルビン酸ナトリウム存在下で、本質的に全トリプシン活性の回収を示し、リン酸塩バッファーおよびアスコルビン酸ナトリウム存在下でトリプシン活性の88%の回収を示した。
1mgの酵素を含むガラスバイアルを準備し、安定剤なしでまたは100mMアスコルビン酸ナトリウム(2M溶液50μl)の存在下で、十分な水を用いて1mlの試料を作成した。試料を以下の含水量レベルに凍結乾燥した。安定剤添加グリコシダーゼ:3.4%;安定剤無添加グリコシダーゼ:3.2%;安定剤添加硫酸塩:1.8%;安定剤無添加硫酸塩:0.7%。凍結乾燥試料をγ線照射し(4℃において1.8kGy/時間で総線量45kGy)、次いで、構造の完全性についてアッセイした。
安定剤が存在しない状態で45kGyに照射した凍結乾燥グリコシダーゼ試料は、若干の断片化のみを伴っていたが、完全な酵素の顕著な回収を示した。断片化は安定剤の添加によって低減された。
ガラスバイアル中で試料を調製した。各々は、300μgの凍結乾燥グリコシダーゼと、安定剤なしまたは問題とする安定剤のいずれか、とを含有する。試料に総線量を変えたγ線を照射し(0.6kGy/時間および−60℃の割合および温度で総線量10kGy、30kGyおよび50kGy)、次いで、SDS−PAGEを使用して構造の完全性についてアッセイした。
安定剤を含まない試料は照射後、酵素の約80%が回収されたが、図11A〜11Cに示すように若干の分解を伴っていた。安定剤としてアスコルビン酸塩のみを含む試料では分解の低下が観測され、安定剤としてアスコルビン酸塩とグリシルグリシンの組合せを含む試料では分解はさらに低下することが観察された。
Claims (24)
- 放射線感受性の1以上の消化酵素の製剤を殺菌する方法であって、前記方法が、
前記1以上の消化酵素の製剤に少なくとも1種のジペプチド安定剤を加える工程と、
前記製剤を殺菌するのに有効な時間の間、前記製剤を有効な割合でγ線により照射する工程と、
を含み、
前記ジペプチド安定剤の添加と照射の割合が共に、前記1以上の消化酵素の製剤を保護するのに有効であることを特徴とする方法。 - 前記製剤の残留溶媒含有量を減少させる工程をさらに含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記残留溶媒は水であることを特徴とする請求項2に記載の方法。
- 前記残留溶媒は有機溶媒であることを特徴とする請求項2に記載の方法。
- 前記残留溶媒含有量を減少させた後、前記製剤を有機溶媒に懸濁させることを特徴とする請求項2に記載の方法。
- 前記製剤を低酸素雰囲気中に維持することを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記製剤を真空中に維持することを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記残留溶媒含有量を凍結乾燥、乾燥、濃縮、溶質の添加、蒸発、化学抽出、噴霧乾燥およびガラス化からなる群から選択される方法によって減少させることを特徴とする請求項2に記載の方法。
- 前記残留溶媒含有量は、約15%未満であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記製剤に照射する前記工程の前に、少なくとも1種の増感剤を前記製剤に添加することを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記製剤は、ウイルス、バクテリア、酵母、カビ、真菌、プリオンまたは単独または組合せで伝播性海綿状脳症(TSE)の原因となる同様の作用因、および単細胞もしくは多細胞の寄生生物からなる群から選択される少なくとも1種の生物学的汚染物質または病原体を含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記ジペプチド安定剤は、グリシルグリシン(Gly−Gly)、カルノシンおよびアンセリンからなる群から選択されることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記γ線照射は、周囲温度より低い温度で行われることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記γ線照射は、前記製剤の凝固点より低い温度で行われることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記γ線照射は、前記製剤の共融点より低い温度で行われることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 1以上の消化酵素の製剤と、γ線による殺菌の後にその意図した使用のために前記製剤を保存するのに有効な量の少なくとも1種のジペプチド安定剤とを含むことを特徴とする組成物。
- 請求項16の組成物であって、前記製剤が、γ線による殺菌の後にその意図した使用のために前記製剤をγ線から保護するのに有効なレベルの残留溶媒含有量を含むことを特徴とする組成物。
- 前記残留溶媒含有量は、約15%未満であることを特徴とする請求項17の組成物。
- 前記製剤はガラス質またはガラス化されていることを特徴とする請求項17の組成物。
- 前記消化酵素は、トリプシン、キモトリプシン、膵臓リパーゼ、膵臓アミラーゼ、プチアリン、腸の酵素、グリコシダーゼおよびスルファターゼからなる群から選択される少なくとも1種の消化酵素を含むことを特徴とする請求項17の組成物。
- 前記製剤の全タンパク質濃度は少なくとも約1%であることを特徴とする請求項17の組成物。
- 前記製剤の全タンパク質濃度は少なくとも約5%であることを特徴とする請求項17の組成物。
- ジペプチド安定剤でない安定剤をさらに含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 請求項23の方法であって、前記ジペプチド安定剤でない安定剤が、アスコルビン酸またはその塩若しくはそのエステル、グルタチオン、6−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトロメチルクロマン−2−カルボン酸、尿酸またはその塩若しくはそのエステル、メチオニン、ヒスチジン、N−アセチルシステイン、リポ酸、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、没食子酸、没食子酸プロピル、およびそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする方法。
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