JP4306901B2 - トリフルオロ安息香酸の製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の背景】
本発明は、次式のトリフルオロ安息香酸の製造方法に関する。
【0002】
【化4】
【0003】
上記の様な、6位が基Rにより置換されている2,4,5−トリフルオロ安息香酸は、2位置換3,4,6−トリフルオロ安息香酸とも呼ばれ、抗細菌作用を有するキノリン誘導体の製造に重要な出発物質である。Bioorganic & Medicinal Chemistry 3 (1995) 1699-1706 で、H. Miyamoto et al. は、グラム陽性菌に対して高い活性を有する5−メチルキノリンカルボン酸誘導体を、3,4,6−トリフルオロ−2−メチル安息香酸(=6−メチル−2,4,5−トリフルオロ安息香酸)から出発して製造する方法を開示している(1699頁、左欄も参照)。
【0004】
3,4,6−トリフルオロ−2−メチル安息香酸(=6−メチル−2,4,5−トリフルオロ安息香酸)の製造は、下記の反応図式により簡略化された形式で示されている(1700頁、化合物1〜4の製造も参照)。
【0005】
【化5】
【0006】
多数の個別工程を特徴とし、2,4,5−トリフルオロアニリンから出発する製造は、1703頁、左欄において、3,4,6−トリフルオロ−2−メチルアニリン、3,4,6−トリフルオロ−2−メチルベンゾニトリルおよび3,4,6−トリフルオロ−2−メチル安息香酸(=6−メチル−2,4,5−トリフルオロ安息香酸)の製造に関する例として記載されている。この製造には、一方で、比較的多数の個別工程、とりわけ、3,4,6−トリフルオロ−2−メチルアニリンの製造にジメチルスルフィドの使用を必要とするが、これは問題であり、他方、出発物質として使用されている2,4,5−トリフルオロアニリンは、簡単に入手することはできず、多工程合成によってのみ得られる。
【0007】
さらに、3,4,6−トリフルオロ−2−メチルアニリンの収率は40%に過ぎず、3,4,6−トリフルオロ−2−メチルベンゾニトリルの収率は38%に過ぎず、また3,4,6−トリフルオロ−2−メチル安息香酸(=6−メチル−2,4,5−トリフルオロ安息香酸)の収率は79%である。これは、全体的な収率としたとき2,4,5−トリフルオロアニリンに対して12%に相当するだけである。この様に全体的な収率が非常に低いことから、この製造経路を工業的規模で実現することは不可能である。
【0008】
1−ブロモ−2,4,5−トリフルオロベンゼンから出発し、下記の反応図式により簡略化された形式で表される別の4工程製造方法が、J. Heterocycl. Chem. 27 (1990) 1609-1616に記載されている。
【0009】
【化6】
【0010】
【化7】
【0011】
この製造経路は非常に経費がかかる。第一および第二合成工程には、それぞれテトラヒドロフラン中、−78℃におけるブチルリチウムおよびジイソプロピルアミンによる反応が関与し、第三の合成工程には、エーテル中、同じく−78℃におけるブチルリチウムによる反応が関与している。第一工程では、1−ブロモ−2,4,5−トリフルオロベンゼンを先ずリチウムジイソプロピルアミドと、次いで塩化トリメチルシリルと反応させ、得られた1−ブロモ−2,4,5−トリフルオロ−3−(トリメチルシリル)ベンゼン(88%収率)を再度リチウムジイソプロピルアミドと、続いてトリフルオロメタンスルホン酸メチルと反応させ、得られた1−ブロモ−2,4,5−トリフルオロ−6−メチル−3−(トリメチルシリル)ベンゼン(75%収率)をブチルリチウムと、続いてドライアイスの形態のCO2 と反応させ、得られた2,4,5−トリフルオロ−6−メチル−3−(トリメチルシリル)−安息香酸(62%収率)をアセトニトリル中でフッ化セシウムと反応させ、6−メチル−2,4,5−トリフルオロ安息香酸を得る(89%収率)。
【0012】
この合成経路は、多くの個別の工程を含んでなり、ある種の非常に高価な材料(例えばトリフルオロメタンスルホン酸メチルおよびフッ化セシウム)を使用し、得られる最終生成物の全体的な収率は、1−ブロモ−2,4,5−トリフルオロベンゼンに対して36.4%に過ぎない(J. Heterocycl. Chem. 27 (1990)、1612頁、右欄の下、および1614頁の左欄の例も参照)。
【0013】
【発明の概要】
本発明の目的は、上記の欠点を考慮して、これらの欠点を回避し、容易に入手できる出発物質を使用し、妥当な経費で実現でき、所望の最終生成物を妥当な収率で得ることができる製法を提供することである。
【0014】
この目的は、次式のトリフルオロ安息香酸の製造方法により達成される。
【0015】
【化8】
【0016】
(式中、Rは直鎖または分岐鎖の1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、置換されていないフェニル基、1個または2個の、それぞれの場合に1〜4個の炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ基を含む置換されたフェニル基、または7〜12個の炭素原子を有する芳香脂肪族基である)
【0017】
この方法は、式
【0018】
【化9】
【0019】
[式中、R1およびR2は、同一であるか、または異なるものであって、−CN、−COOR3(ここでR3はH、Li、Na、K、MgCl、MgBr、MgI、 1/2Mg、 1/2Caまたは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基である)、または−CONR4R5(ここでR4およびR5は、同一であるか、または異なるものであって、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基である)である]
【0020】
の化合物を、式CuR、CuLiR2 、MgXR、ZnR2 、LiR、AlX2R、AlXR2、AlR3またはAl2Cl3R3(式中、Rは式(1)で定義した通りであり、XはCl、BrまたはIである)の少なくとも1種の有機金属化合物と、不活性溶剤の存在下で温度−80〜+150℃で反応させ、反応生成物を水の存在下で、酸の不存在下または存在下で0〜250℃で処理し、得られた式
【0021】
【化10】
【0022】
のトリフルオロイソフタル酸を80〜280℃で脱カルボキシル化することを特徴とする。
【0023】
【発明の具体的説明】
本発明の方法に必要な式(2)の出発物質は、容易に入手できるテトラクロロイソフタロニトリルから出発し、比較的簡単な様式で、良好な収率で製造することができる。このテトラクロロイソフタロニトリルは塩素−フッ素交換(KFとの反応)によりテトラフルオロイソフタロニトリルに容易に転化することができ、必要であれば、テトラフルオロイソフタロニトリルを一般的な方法により反応させ、テトラフルオロイソフタル酸、テトラフルオロイソフタル酸の塩、テトラフルオロイソフタル酸エステルおよびテトラフルオロイソフタルアミドを得ることができる。
【0024】
本発明の方法は、3工程だけの一連の短い反応、すなわち
1.式(2)の化合物を有機金属化合物と反応させる工程、
2.得られた反応生成物を、水の存在下で酸で処理する工程、および
3.トリフルオロイソフタル酸を脱カルボキシル化し、式(1)の所望の最終生成物、すなわち6位が置換されている2,4,5−トリフルオロ安息香酸、を得る工程
に基づいている。
【0025】
カルボニル基と有機金属化合物の反応、例えばニトリルまたはカルボン酸エステルとグリニャール試薬の反応では、通常、イミンまたはアミン、およびケトンまたはアルコール、がそれぞれ形成される。驚くべきことに、これらの反応は本発明の方法では起きない。
【0026】
4−メチル−2,3,5,6−テトラフルオロベンゾニトリルが形成されるテトラフルオロテレフタロニトリルと臭化メチルマグネシウムの反応(J. Organometallic Chem. 302 (1986), 147-152 )における様な、ニトリル基の、グリニャール試薬のアルキル基に対する交換は起こらない。これも予期しなかったことであり、驚くべきことである。
【0027】
本発明の別の利点は、合成の第一工程で、6位のフッ素が基Rに高い選択性で交換し、他のフッ素基の交換により生じる他の異性体は比較的少量形成されるだけであることにある。
その上、合成の最後の工程で、6位置換2,4,5−トリフルオロイソフタル酸の脱カルボキシル化が非常に高い選択性で進行し、6位置換されている対応する2,4,5−トリフルオロ安息香酸が形成されることは驚くべきことである。
【0028】
本方法の出発物質として、式(2)を有し、R1およびR2が、同一であるか、または異なるものであって、−CNまたは−COOR3であり、R3がH、Li、Na、K、MgCl、MgBr、MgI、 1/2Mg、 1/2Caまたは1〜6、好ましくは1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、特にNa、K、MgClまたはMgBr、好ましくはNa、KまたはMgClである化合物を使用し、良好な結果を得ることができる。
【0029】
多くの場合、式(2)を有し、基R1およびR2が同一であり、式(2)における意味を有する化合物、特にこれらの基が同一であり、−CN、−COONaまたは−COOMgCl、好ましくは−COONaまたは−COOMgClである化合物を出発物質として使用するのが好ましいことが分かっている。
【0030】
不活性溶剤中でテトラフルオロイソフタル酸を有機金属化合物LiR6、MgClR6、MgBrR6またはMgIR6(式中、R6は、直鎖または分岐鎖の1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、置換されていないフェニル基、1または2個の、それぞれの場合に1〜4個の炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ基を含む置換されたフェニル基、7〜12個の炭素原子を有する芳香脂肪族基である)と反応させることにより製造された、式(2)の、基R1 およびR2 が、同一であり、−COOLi、−COOMgCl、−COOMgBrまたは−COOMgIである化合物を出発物質として使用するのが有利であることが分かっている。
【0031】
不活性溶剤中でテトラフルオロイソフタル酸をMgClR6、MgBrR6またはMgIR6、特にMgClR6またはMgBrR6、好ましくはMgClR6(式中、R6は、o−トリル基である)と反応させることにより製造された、式(2)の、基R1およびR2が、同一であり、−COOMgCl、−COOMgBrまたは−COOMgI、特に−COOMgClまたは−COOMgBr、好ましくは−COOMgClである化合物を出発物質として使用することにより、本方法は特に有利に実行できる。
【0032】
式(2)の、R1およびR2がそれぞれ−COOHである化合物に相当するテトラフルオロイソフタル酸の反応は、化合物(2)と基Rを含む有機金属化合物との反応に使用される条件下で一般的に行なわれる。
【0033】
テトラフルオロイソフタル酸は、基R6を含む有機金属化合物と、−80〜+150℃、特に−70〜100℃、好ましくは0〜80℃で反応させる。使用する不活性溶剤は、以下により詳細に説明する不活性溶剤の1種でよい。化合物(2)を、基Rを含む有機金属化合物と反応させるのに使用する溶剤と同じ溶剤を使用するのが特に簡単である。
【0034】
上記の様に、式CuR、CuLiR2、MgXR、ZnR2、LiR、AlX2R、AlXR2、AlR3またはAl2Cl3R3、特にMgXR、LiR、AlX2R、AlXR2、AlR3またはAl2Cl3R3、好ましくはMgXR、LiRまたはAlR3を使用する。
【0035】
有機金属化合物の混合物、例えば(CuR+CuLiR)、(MgClR+MgBrR)、(MgClR+MgIR)、(MgClR+MgBrR+MgIR)、(AlX2R+AlXR2)、(AlX2R+AlR3)または(AlXR2+AlR3)、を使用することも可能である。
【0036】
多くの場合、上記の種類の単一の有機金属化合物を使用すれば十分である。
有機金属化合物で、基Rは化合物(1)で定義した通りである。Rは特に直鎖または分岐鎖の1〜6、好ましくは1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、置換されていないフェニル基、または1または2個のアルキルまたはアルコキシ基を含む置換されたフェニル基であり、好ましくは直鎖または分岐鎖の1〜6、好ましくは1〜4個の炭素原子を有するアルキル基または置換されていないフェニル基であり、特に好ましくは直鎖または分岐鎖の1〜6、好ましくは1〜4個の炭素原子を有するアルキル基である。
【0037】
化合物(2)と有機金属化合物の反応は、不活性溶剤または不活性溶剤混合物、すなわち反応条件下で反応しない溶剤または溶剤混合物、の存在下で行なう。
【0038】
使用する不活性溶剤は、6〜14、好ましくは6〜10個の炭素原子を有する芳香族炭化水素、アルキル基1個あたり1〜18、好ましくは2〜12個の炭素原子を有するトリアルキルアミン(アルキル基は、置換基として1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基を含むことができる)、アルキル基1個あたり1〜6個の炭素原子を有する脂肪族エーテル、環中に4〜6個の炭素原子を有する環状脂肪族エーテル、アルコール基中に2〜6個の炭素原子を有し、アルキル基1個あたり1〜4個の炭素原子を有する多価アルコールのアルキルエーテル、2〜22、特に3〜12、好ましくは3〜8エチレングリコール単位を有し、アルキル基1個あたり1〜4、特に1〜2個の炭素原子を有するポリエチレングリコールのアルキルエーテル、またはこれらの溶剤の混合物、特にアルキル基1個あたり1〜6、好ましくは2〜4個の炭素原子を有する脂肪族エーテル、環中に4〜6、好ましくは4〜5個の炭素原子を有する環状脂肪族エーテル、アルコール基中に2〜6、好ましくは2〜4個の炭素原子を有し、アルキル基1個あたり1〜4、好ましくは1〜2個の炭素原子を有する多価アルコールのアルキルエーテル、2〜22、特に3〜12、好ましくは3〜8エチレングリコール単位を有し、アルキル基1個あたり1〜4、特に1〜2個の炭素原子を有するポリエチレングリコールのアルキルエーテル、またはこれらの溶剤の混合物でよい。
【0039】
上記の不活性溶剤の例として、下記の溶剤、すなわちトルエン、オルト−キシレン、メタ−キシレン、パラ−キシレン、キシレン異性体の工業用混合物、ジフェニルメタン、アルキル基1個あたり6〜14個の炭素原子を有するトリアルキルアミン、これらのトリアルキルアミンの混合物、例えばアルキル基1個あたり8〜10個の炭素原子を有するトリアルキルアミンの混合物(Hostarex A327 、Hoechst AGの市販製品)、メチルt−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、PEG−ジメチルエーテル250、トリブチルアミン、ジグライム、トリグライム、特にトルエン、を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。多くの場合、トルエンまたはテトラヒドロフランが特に好適であることが分かっている。
【0040】
すでに上に述べた様に、式(2)の化合物と有機金属化合物の反応は−80〜+150℃、特に−70〜+100℃、好ましくは−50〜+70℃で行なう。ここで、選択すべき温度は、使用する有機金属化合物および化合物(2)中の基R1およびR2によってある程度異なることに注意しなければならない。活性化する基R1およびR2との組合せで非常に反応性が高い有機金属化合物は、比較的低い温度、例えば−80〜+50℃、特に−50℃〜+30℃、を必要とし、平均的な反応性を有する有機金属化合物は、僅かに高い温度、例えば−20〜+100℃、特に0〜80℃、を必要とするのに対し、反応性が比較的低い有機金属化合物は、比較的高い温度、例えば50〜150℃、特に70〜140℃、で使用する。
【0041】
LiR、MgXRおよびCuLiR2は非常に反応性が高く、ZnR2、AlR3およびCuRは平均的な反応性を有し、AlX2RおよびAlXR2は反応性が比較的低いと言える。
【0042】
活性化する基R1、R2は−CN、−COOR3(R3=アルキル)であり、あまり活性化しない基は−CONR4R5であり、−COOR3(R3=H、Li、Na、K、MgCl、MgBr、MgI、 1/2Mgまたは 1/2Ca)は反応性が低く、選択性が高い。
【0043】
式(2)の化合物は、不活性溶剤中、1〜1000、特に10〜500、好ましくは50〜300g/不活性溶剤1リットル、の濃度で使用する。
【0044】
有機金属化合物および式(2)の化合物は、通常、(0.1〜5):1、特に(0.2〜2):1、好ましくは(0.3〜1.2):1、特に好ましくは(0.5〜1.1):1、のモル比で使用する。
【0045】
一般的に、有機金属化合物は、不活性溶剤1リットルあたり有機金属化合物0.5〜10モル、特に1〜5モル、好ましくは1.5〜4モル、を含んでなる溶液の形態でも使用される。
【0046】
化合物(2)の必要量の全部または一部を最初に装填し、次いで有機金属化合物を、攪拌しながら反応温度で加えることができる。化合物(2)および有機金属化合物を個別に、ただし同時に、攪拌しながら加え、反応させることもできる。
【0047】
反応が終了した後、攪拌を短時間続け、なお存在する有機金属化合物を水の使用により破壊し、不活性溶剤を除去し、式(2)の化合物と有機金属化合物の反応で形成された反応生成物を、水の存在下で、酸の不存在下または存在下で、特に水性酸で処理する。使用する酸は、鉱酸または1〜4個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸、特にハロゲン化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸またはそれらの混合物でよく、好ましくは硫酸である。
【0048】
多くの場合、酸処理の前に、反応生成物を蒸留により精製し、未反応の出発物質を回収するのが有利である。
【0049】
酸による処理は、0〜250℃で行なう。反応生成物が−CN、−COOR3(R3=アルキル)または−CONR4R5基を含む場合、酸による処理は温度50〜250℃、特に100〜200℃、好ましくは120〜180℃で行ない、これらの基を対応するカルボン酸に転化する。
【0050】
反応生成物が−COOLi、−COONa、−COOK、−COOMgCl、−COOMgBr、−COOMgI、−COOMg/2または−COOCa/2基を含む場合、化学量論的に比較的低い過剰量の、1〜100、特に5〜20、好ましくは10〜15%の酸を温度0〜50℃で使用すれば、−COOH基を生じるのに十分である。ここでは高温は必要としない。
【0051】
式(2)の、R1、R2が−CN、−CONR4R5、−COOR3(R3=アルキル)でる化合物と有機金属化合物の反応により形成される反応生成物を水と、通常は式(2)の化合物に対して100:1〜0.5:1、特に10:1〜1:1、の重量比で反応させる。ここで、酸は、使用する水に対して、一般的に0.001:1〜10:1、特に0.01:1〜5:1、好ましくは0.1:1〜2:1の重量比で使用する。水の存在下で酸で処理することにより、加水分解により、式
【0052】
【化11】
のトリフルオロイソフタル酸が形成される。
【0053】
式(3)のトリフルオロイソフタル酸を含んでなる反応混合物から、適当であれば水で希釈した後、水と混和しない溶剤で抽出することにより、トリフルオロイソフタル酸を得る。
【0054】
抽出の代わりに、高沸点溶剤の不存在下または存在下で、式(3)のトリフルオロイソフタル酸を含んでなる反応混合物を濃縮し、式(3)のトリフルオロイソフタル酸を濾別し、次いで脱カルボキシル化するか、または式(3)のトリフルオロイソフタル酸を高沸点溶剤の存在下で脱カルボキシル化することができる。
トリフルオロイソフタル酸の抽出に使用する、水と混和しない溶剤は、例えば、水と混和しないか、または水に不溶であれば、上記の不活性溶剤または溶剤混合物の1種でよい。
【0055】
水と混和しない溶剤の例としては、アルキル基1個あたり1〜6、特に2〜4個の炭素原子を有するジアルキルエーテル、6〜12、特に6〜9個の炭素原子を有する芳香族炭化水素、6〜12、特に6〜9個の炭素原子を有するモノまたはポリ塩素化芳香族炭化水素、5〜12個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素、1〜8、特に1〜6個の炭素原子を有するモノまたはポリ塩素化脂肪族炭化水素、5〜12、特に6〜9個の炭素原子を有する環状脂肪族炭化水素、5〜12、特に6〜9個の炭素原子を有するモノまたはポリ塩素化環状脂肪族炭化水素、4〜12、特に5〜10個の炭素原子を有する脂肪族ケトン、1〜6個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸のエステル、および1〜4個の炭素原子を有する脂肪族アルコール、またはこれらの溶剤の混合物があるが、これらに限定されるものではない。
【0056】
好適な水と混和しない溶剤の例は、ジエチルエーテル、メチルt−ブチルエーテル、ジブチルエーテル、ベンゼン、トルエン、オルト−キシレン、メタ−キシレン、パラ−キシレン、キシレン異性体の混合物、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロトルエン、ジクロロトルエン、ヘキサン、ジクロロメチレン、クロロホルム、トリクロロエタン、シクロヘキサン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、ジ−n−ブチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、酪酸メチルまたはこれらの溶剤の混合物である。
【0057】
所望により、溶剤を除去した後に得られる残留物を再結晶により精製することができる。この目的に好適な溶剤は、例えば、水、水性酸、特に水性鉱酸、酢酸、1〜4個の炭素原子を有する脂肪族アルコール、および5〜12個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素である。
水、水性酸およびヘキサンが特に好ましい。
【0058】
脱カルボキシル化は、不活性溶剤または塩基、特にN含有有機化合物、の存在下で、あるいは不活性溶剤および塩基、特にN含有有機化合物、の存在下で行なう。
【0059】
式(3)のトリフルオロイソフタル酸の脱カルボキシル化は、通常、不活性溶剤中で加熱することにより行なう。不活性溶剤としては、8〜20個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素、6〜15個の炭素原子を有する芳香族炭化水素、8〜20個の炭素原子を有する塩素化脂肪族炭化水素、6〜15個の炭素原子を有する塩素化芳香族炭化水素、1〜6個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸のジアルキルアミド、および1〜4個の炭素原子を有するジアルキルアミン、例えばジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、テトラメチル尿素、脂肪族スルホン、例えばジメチルスルホキシドまたはスルホラン(sulfolane) 、脂肪族または芳香族ニトリル、例えばアセトニトリルまたはベンゾニトリル、アルキル基1個あたり4〜10個の炭素原子を有する脂肪族エーテル、アルコール基中に2〜6、好ましくは2〜4個の炭素原子およびアルキル基1個あたり1〜4、好ましくは1〜2個の炭素原子を有する多価アルコールのアルキルエーテル、2〜22、特に3〜12、好ましくは3〜8個のエチレングリコール単位およびアルキル基1個あたり1〜4、特に1〜2個の炭素原子を有するポリエチレングリコールのアルキルエーテル、例えばトリグライムまたはPEG 250 、4〜10個の炭素原子を有する脂肪族アルコール、2〜6個の炭素原子を有する脂肪族ジオール、例えばエチレングリコール、脂肪族トリオール、例えばグリセロール、である。多くの場合、不活性溶剤として、スルホラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはトリグライムを使用するのが有利であることが分かっている。
【0060】
すでに最初に説明した様に、脱カルボキシル化に必要な反応温度は80〜280℃である。多くの場合、脱カルボキシル化を行なうには、100〜270、特に120〜250、好ましくは120〜230℃の反応温度で十分であることが分かっている。
【0061】
脱カルボキシル化は、水溶性塩基または非水溶性有機塩基の存在下で、特に非水溶性塩基の存在下で行なうことができる。
好適な有機塩基は、N含有有機化合物、特に非水溶性アミンである。
【0062】
水溶性または非水溶性有機塩基、特に非水溶性アミン、は比較的少ない量で使用できるが、比較的大きい量でも使用できる。一般的に、式(3)のトリフルオロイソフタル酸1モルあたり、0.001〜50、特に0.01〜2、好ましくは0.05〜1、特に好ましくは0.1〜0.5モルの有機塩基、特に非水溶性アミンを使用する。上記の不活性溶剤の1種を加えずに、有機塩基だけを使用することも可能である。しかし、不活性溶剤および塩基の両方の存在下で脱カルボキシル化を行なうこともできる。
【0063】
用語非水溶性アミンは、水に難溶性またはまったく不溶性のアミンを意味するものとする。一般的に、使用する非水溶性アミンは、6〜30個の炭素原子を有するアルキルアミン、アルキル基1個あたり6〜30個の炭素原子を有するジアルキルアミン、アルキル基1個あたり4〜30個の炭素原子を有するトリアルキルアミン、N含有複素環式化合物または上記の物質の混合物、特にアルキル基中に8〜20個の炭素原子を有するアルキルアミン、アルキル基1個あたり8〜20個の炭素原子を有するジアルキルアミン、アルキル基1個あたり6〜20個の炭素原子を有するトリアルキルアミン、非アルキル化またはアルキル化キノリンまたはピリジン、例えばコリジン、ルチジンまたはピコリンまたは上記物質の混合物、好ましくはアルキル基1個あたり6〜20、特に6〜14、好ましくは8〜12個の炭素原子を有するトリアルキルアミン、またはこれらのトリアルキルアミンの混合物である。
【0064】
好適なアミンの例としては、n−ヘキシルアミン、イソヘキシルアミン、N−ヘプチルアミン、イソヘプチルアミン、n−オクチルアミン、イソオクチルアミン、N−ノニルアミン、イソノニルアミン、n−デシルアミン、イソデシルアミン、n−ドデシルアミン、イソドデシルアミン、n−ヘキサデシルアミン、イソヘキサデシルアミン、ジ−n−ヘキシルアミン、ジイソヘキシルアミン、ジ−n−ヘプチルアミン、ジイソヘプチルアミン、ジ−n−オクチルアミン、ジイソオクチルアミン、ジ−n−ノニルアミン、ジイソノニルアミン、ジ−n−デシルアミン、ジイソデシルアミン、ジ−n−ドデシルアミン、ジイソドデシルアミン、ジ−n−ヘキサデシルアミン、ジイソヘキサデシルアミン、トリ−n−ヘキシルアミン、トリイソヘキシルアミン、トリ−n−ヘプチルアミン、トリイソヘプチルアミン、トリ−n−オクチルアミン、トリイソオクチルアミン、トリ−n−デシルアミン、トリイソデシルアミン、トリ−n−ドデシルアミン、トリイソドデシルアミン、6〜14個の炭素原子の直鎖および/または分岐鎖を有するトリアルキルアミン、ピリジン、α−ピコリン、β−ピコリン、γ−ピコリン、2,4−ジメチルピリジン(α,γ−ルチジン)、2,6−ジ−t−ブチルピリジン、2,4,6−トリメチルピリジン(コリジン)、トリエチルピリジン、キノリン、メチルキノリン、エチルキノリン、混合アミン、例えばブチルジヘキシルアミン、ジオクチルデシルアミン、ヘキシルジオクチルアミン、ジヘキシルオクチルアミン、ジヘプチルオクチルアミン、ジデシルオクチルアミン、ジドデシルオクチルアミン、ジドデシルデシルアミン、ジデシルドデシルアミン、ジオクチルドデシルアミン、ジノニルオクチルアミン、ジノニルデシルアミン、ジノニルドデシルアミンがあるが、これらに限定されるものではない。
【0065】
一般的に、上記の非水溶性アミン、特に異なったアルキル−、ジアルキル−およびトリアルキルアミンの混合物、好ましくは6〜14、特に8〜12個の炭素原子を有する異なったトリアルキルアミンの混合物を使用することもできる。
【0066】
脱カルボキシル化は、通常の脱カルボキシル化触媒の存在下または不存在下で行なうことができる。好適な脱カルボキシル化触媒は、銅、銅(I) 化合物または銅(II)化合物、例えば酸化銅(I) 、酸化銅(II)、硫酸銅(I) 、硫酸銅(II)、塩化銅(I) 、塩化銅(II)、フッ化銅(I) 、フッ化銅(II)、炭酸銅、水酸化銅(I) 、水酸化銅(II)、好ましくは酸化銅(I) および酸化銅(II)である。上記化合物のいずれかの混合物を使用することもできる。
【0067】
脱カルボキシル化触媒は、通常、式(3)のトリフルオロイソフタル酸に対して0.1〜10モル%、特に0.5〜3モル%の量で使用する。
【0068】
非水溶性の不活性溶剤を使用する場合、脱カルボキシル化が終了した後、混合物を水性塩基、例えば水酸化ナトリウム水溶液または水酸化カリウム水溶液、で抽出し、反応生成物の塩基性抽出物を得る。
【0069】
水溶性の不活性溶剤を使用する場合、脱カルボキシル化が終了した後、混合物を水性酸で酸性化し、次いで非水溶性溶剤を使用して反応生成物を抽出する。
【0070】
水性塩基を使用し、式(1)のトリフルオロ安息香酸の塩をこの抽出液から再抽出し、続いて塩基性抽出液として分離する。塩基性抽出液を酸性化し、酸性化により放出された式(1)のトリフルオロ安息香酸を、非水溶性有機溶剤を使用して結晶化または抽出する。有機相から溶剤を蒸発させるか、または結晶化により、トリフルオロ安息香酸を得る。所望により、例えば水または水性酸またはヘキサンから再結晶化することにより、トリフルオロ安息香酸をさらに精製することができる。一般的に、得られるトリフルオロ安息香酸はすでに高純度を有するので、さらに精製する必要は無い。
【0071】
本方法は連続式またはバッチ式で行なうことができる。本方法は減圧、大気圧または高圧で行なうことができる。
【0072】
本発明はさらに、化合物2,4,5−トリフルオロ−6−メチルイソフタロニトリル
【0073】
【化12】
および2,4,5−トリフルオロ−6−メチルイソフタル酸
【0074】
【化13】
に関する。
【0075】
いずれの化合物も、抗細菌作用を有するキノリン誘導体の製造にとって重要な出発物質である2,4,5−トリフルオロ−6−メチル安息香酸を製造するために有利な原料である。
【0076】
下記の例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
【0077】
【実施例】
実験
出発物質の製造
下記の実験AおよびBは、本発明の主題の一部を形成するものではないが、出発物質が簡単な様式で製造できることを立証するのに役立つものである。
【0078】
実験A:テトラフルオロイソフタロニトリルの製造
テトラクロロイソフタロニトリル200g、フッ化カリウム250g、臭化テトラフェニルホスホニウム16g、およびトルエン250gを最初にスルホラン750gに加え、次いで留出物245gを留別し、温度を215℃に上げる。3時間後、反応混合物を冷却し、濾過し、反応混合物を蒸留することにより、テトラフルオロイソフタロニトリル112g(沸点7mbarで148〜151℃、純度GCにより>98%)が得られる。これは収率75%に相当する。
融点:77〜78℃
【0079】
実験B:テトラフルオロイソフタル酸の製造
70%濃度の硫酸80g中でテトラフルオロイソフタロニトリル20gを160℃に30分間加熱し、次いで混合物を冷却し、氷240gの上に注ぎ、メチルイソブチルケトン80gで抽出する。溶剤を除去することにより、テトラフルオロイソフタル酸22.8g(純度HPLCにより>99%)が残る。これは収率95.7%に相当する。
融点:216℃(DSCにより測定)、文献値:212〜215℃
【0080】
下記の例により、本発明の方法を例示する。
2,4,5−トリフルオロ−6−メチルイソフタロニトリルの製造
例1a 過剰量の臭化メチルマグネシウム
複数の口を有する100mlフラスコ中に、テトラフルオロイソフタロニトリル5.04g(25.2ミリモル)をテトラヒドロフラン50mlに溶解させた溶液を保護ガス雰囲気中で最初に入れ、−50℃に冷却する。次いで、この温度で、臭化メチルマグネシウムの3M溶液11.3ml(34ミリモル)を1時間かけて滴下して加える。1時間攪拌後、−50℃で、反応混合物を水20ml中に注ぎ込み、塩酸を使用してpHを1にする。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、溶剤を除去する。残留物として明黄色のオイル6.3gが残る。GC分析により、この反応生成物は下記の組成を有することが分かる。
【0081】
<1%(GC−FID)のテトラフルオロイソフタロニトリル
58.7%(GC−FID)の2,4,5−トリフルオロ−6−メチルイソフタロニトリル(選択性58%、転化率>99%)
41.3%(GC−FID)の副生成物
【0082】
HPLC(w/w) により、反応生成物は、2,4,5−トリフルオロ−6−メチルイソフタロニトリル43%を含み、これは収率55%に相当する。
【0083】
例1b 準化学量論的量の臭化メチルマグネシウム
例1aの手順を使用するが、テトラフルオロイソフタロニトリル2g(10ミリモル)および臭化メチルマグネシウム溶液3ml(9ミリモル)を使用し、下記の組成を有する粗製生成物が得られる。
【0084】
42.2%(GC−FID)のテトラフルオロイソフタロニトリル
53.6%(GC−FID)の2,4,5−トリフルオロ−6−メチルイソフタロニトリル(GCによる選択性93%、転化率58%)
4.1%(GC−FID)の副生成物
【0085】
テトラフルオロイソフタロニトリルから2,4,5−トリフルオロ−6−メチル安息香酸の製造
例2
a)2,4,5−トリフルオロ−6−メチルイソフタロニトリルの製造
テトラフルオロイソフタロニトリル250gをテトラヒドロフラン2.5リットルに溶解させ、この混合物を−50℃で最初に装填する。この温度で、臭化メチルマグネシウムの3M溶液420mlを8時間かけて滴下して加える。反応混合物を水(5リットル)中に注ぎ込み、合計1リットルのジクロロメタンで抽出し、溶剤を除去した後、反応生成物320.3gを得る。分別により、2,4,5−トリフルオロ−6−メチルイソフタロニトリル(GCによる純度97%)97.4gおよびテトラフルオロイソフタロニトリル(GCによる純度>98%)87gが得られ、後者を次のバッチに再使用した。同様の手順を使用し、次のバッチから2,4,5−トリフルオロ−6−メチルイソフタロニトリル(GCFIDによる純度97%)33.5gおよびテトラフルオロイソフタロニトリル29.3gが得られ、後者の再使用により、2,4,5−トリフルオロ−6−メチルイソフタロニトリル11gが得られる。
【0086】
従って、これらの3回の反応の総収量は137.7g=最初に使用したテトラフルオロイソフタロニトリルに対して56.2%である。
2,4,5−トリフルオロ−6−メチルイソフタロニトリルの分析から、下記のデータが得られる。
【0087】
【化14】
【0088】
GC/MS: m/z=196
1HNMR、400.13 MHz、DMSO−d6、(TMS)=0
【0089】
信号 多重度 ( 1 H) Hの数 J F,H [Hz] 起因
a d 2.56 3 J 5-F,H 2.6 CH 3
【0090】
【0091】
【0092】
b)2,4,5−トリフルオロ−6−メチル安息香酸の製造
a)で製造した2,4,5−トリフルオロ−6−メチルイソフタロニトリル3.0gを70%硫酸20mlに入れ、130℃に24時間加熱する。冷却後、反応混合物を氷水80ml中に注ぎ込み、メチルイソブチルケトンで抽出する。溶剤を除去することにより、HPLCにより純度>95%を有する黄色の固体(3.4g)が得られるが、これは例3に記載する生成物と同一である。
【0093】
この固体を、それ以上精製せずに、Hostarex A 327(Hoechst AGから市販の製品である、アルキル基1個あたり8〜10個の炭素原子を有するトリアルキルアミンの混合物)10gと共に150℃で2時間加熱し、例4と同様に処理する。これによって、2,4,5−トリフルオロ−6−メチル安息香酸(HPLCによる純度97%)2.4gが得られるが、これは使用した2,5,6−トリフルオロ−4−メチルイソフタロニトリルに対する収率82%、および使用したテトラフルオロイソフタロニトリルに対する収率46%に相当する。
【0094】
テトラフルオロイソフタル酸から2,4,5−トリフルオロ−6−メチルイソフタル酸の製造
例3
保護ガス雰囲気中、最初にテトラフルオロイソフタル酸4gをテトラヒドロフラン50mlに20℃で入れ、次いで塩化メチルマグネシウム3モル溶液11.2mlを1時間かけて滴下して加え、テトラフルオロイソフタル酸のクロロマグネシウム塩を形成する。
【0095】
形成された懸濁液に、20〜30℃で、塩化メチルマグネシウム3モル溶液5.7mlをさらに加える。加えた後、さらに1時間攪拌し、次いでこの混合物を水100gで加水分解し、塩酸で酸性化する。メチルイソブチルケトンで抽出し、溶剤を除去した後、NMR分光法により2,4,5−トリフルオロ−6−メチルイソフタル酸85%および未反応テトラフルオロイソフタル酸11%を含む反応生成物3.8gを得る。従って、選択性は95%であり、収率は82%である。粗製生成物の純度はHPLCにより79%である。精製は、希塩酸から再結晶により行なう。
2,4,5−トリフルオロ−6−メチルイソフタル酸の分析から、下記のデータが得られる。
【0096】
【化15】
融点:254℃(希塩酸からDSCにより測定)
【0097】
1HNMR、400.13 MHz、DMSO−d6 、δ(DMSO−d6 )=2.50
信号 多重度 δ ( 1 H) Hの数 J F,H [Hz] 起因
a br.s 14.02 2 OH
b d 2.31 3 J 5-F,H =2.4 CH 3
【0098】
【0099】
【0100】
テトラフルオロイソフタル酸から2,4,5−トリフルオロ−6−メチル安息香酸の製造
例4
最初にテトラフルオロイソフタル酸20gをTHF250mlに入れ、20〜40℃で、塩化メチルマグネシウム3モル溶液88mlと混合する。通常の水性処理(例3参照)により、2,4,5−トリフルオロ−6−メチルイソフタル酸20.1gを得る。生成物の純度はHPLCにより85%である。
【0101】
それ以上精製せずに、この粗製物20gをHostarex A 32780gに分散させ、150℃で2時間加熱する。冷却後、混合物を、水80gおよび50%濃度の水酸化ナトリウム水溶液8gでアルカリ性抽出し、塩酸を使用して水性生成物相を酸性化し、生じた沈殿物を濾別する。これによってフィルターケーキ14.8gが得られる。50℃で乾燥させることにより、2,4,5−トリフルオロ−6−メチル安息香酸(HPLCによる純度90%)13.8gが得られる。この粗製物を水から再結晶させることにより、2,4,5−トリフルオロ−6−メチル安息香酸(HPLCによる純度99.5%)11.4gが得られるが、これは使用したテトラフルオロイソフタル酸に対して収率71%に相当する。
2,4,5−トリフルオロ−6−メチル安息香酸の分析から、下記のデータが得られる。
【0102】
【化16】
融点:121℃(水から、DSCにより測定)、文献値:116〜117℃、
【0103】
【0104】
【0105】
【0106】
テトラフルオロイソフタル酸から2,4,5−トリフルオロ−6−メチル安息香酸の製造
例4A
保護ガス雰囲気中、最初にテトラフルオロイソフタル酸36gをテトラヒドロフラン500mlに20℃で入れる。次いでTHF中塩化オルト−トリルマグネシウム1.7モル溶液160mlを滴下して加え、混合物を1時間攪拌し、テトラフルオロイソフタル酸のクロロマグネシウム塩を形成する。
【0107】
次いで、THF中塩化メチルマグネシウム3モル溶液76mlを2時間かけて加え、30分間攪拌する。
【0108】
例3と同様に処理し、HPLCにより純度73%の粗製生成物40.4gを得る。
【0109】
例4と同様に、それ以上精製せずに、この粗製物40gをHostarex A 327の中に入れ、混合物を150℃で2時間加熱する。処理により、粗製生成物(HPLCによる純度87%)13.8gが得られ、これを水から再結晶させることにより、2,4,5−トリフルオロ−6−メチル安息香酸16.5g(使用したテトラフルオロイソフタル酸に対して収率57.5%に相当する)が得られる。
【0110】
2,4,5−トリフルオロ−6−メチルイソフタル酸の脱カルボキシル化による2,4,5−トリフルオロ−6−メチル安息香酸の製造
例5〜8 使用可能な溶剤に関する予備実験
それぞれの場合に、6−メチル−2,4,5−トリフルオロイソフタル酸0.5gを溶剤5g中で加熱し、2,4,5−トリフルオロ−6−メチル安息香酸への転化率をHPLCにより測定する。
【0111】
【0112】
例9 スルホラン中での製造反応
220℃で、2,4,5−トリフルオロ−6−メチルイソフタル酸(純度90%)18gをスルホラン中で5時間加熱する。冷却し、水400gを加えた後、濃塩酸を使用して混合物を酸性化し、次いで、トルエン80gで抽出する。トルエン抽出液を水50gと混合し、水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、相を分離する。酸PETすることにより、水相から生成物(16.1g)が得られる。生成物は固化するオイルとして得られ、50℃で分離され、HPLCにより89%の純度を有する。NMR分光法により試験し、この生成物は6モル%のスルホランをなお含むことが分かる。
Claims (13)
- 次式のトリフルオロ安息香酸の製造方法であって、
式
の化合物を、式CuR、CuLiR2、MgXR、ZnR2、LiR、AlX2R、AlXR2、AlR3またはAl2Cl3R3(式中、Rは式(1)で定義した通りであり、XはCl、BrまたはIである)の少なくとも1種の有機金属化合物と、不活性溶剤の存在下で温度−80〜+150℃で反応させ、反応生成物を水の存在下で、酸の不存在下または存在下で0〜250℃で処理し、得られた式
- 式(2)を有し、R1およびR2が、同一であるか、または異なるものであって、−CNまたは−COOR3であり、R3が、Na、K、MgClまたはMgBrである化合物を使用する、請求項1に記載の方法。
- 式(2)を有し、R1およびR2が同一であり、−CN、−COONaまたは−COOMgClである化合物を出発物質として使用する、請求項1または2に記載の方法。
- 不活性溶剤中でテトラフルオロイソフタル酸を有機金属化合物LiR6、MgClR6、MgBrR6またはMgIR6(式中、R6は、直鎖または分岐鎖の1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、置換されていないフェニル基、1または2個の、それぞれの場合に1〜4個の炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ基を含む置換されたフェニル基、または7〜12個の炭素原子を有する芳香脂肪族基である)と反応させることにより製造された、式(2)の、R1およびR2が、同一であり、−COOLi、−COOMgCl、−COOMgBrまたは−COOMgIである化合物を出発物質として使用する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 不活性溶剤中でテトラフルオロイソフタル酸をMgClR6、MgBrR6またはMgIR6(式中、R6は、o−トリル基である)と反応させることにより製造された、式(2)の、R1およびR2が、同一であり、−COOMgCl、−COOMgBrまたは−COOMgIである化合物を出発物質として使用する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 式MgXR、LiR、AlX2 R、AlXR2、AlR3またはAl2Cl3R3の有機金属化合物を使用する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 式MgXR、LiRまたはAlR3の有機金属化合物を使用する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 不活性溶剤として、6〜14個の炭素原子を有する芳香族炭化水素、アルキル基1個あたり1〜18個の炭素原子を有するトリアルキルアミン(アルキル基は、置換基として1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基を含むことができる)、アルキル基1個あたり1〜6個の炭素原子を有する脂肪族エーテル、環中に4〜6個の炭素原子を有する環状脂肪族エーテル、アルコール基中に2〜6個の炭素原子を有し、アルキル基1個あたり1〜4個の炭素原子を有する多価アルコールのアルキルエーテル、2〜22エチレングリコール単位を有し、アルキル基1個あたり1〜4個の炭素原子を有するポリエチレングリコールのアルキルエーテル、またはこれらの溶剤の混合物を使用する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 不活性溶剤として、アルキル基1個あたり1〜6個の炭素原子を有する脂肪族エーテル、環中に4〜6個の炭素原子を有する環状脂肪族エーテル、アルコール基中に2〜6個の炭素原子を有し、アルキル基1個あたり1〜4個の炭素原子を有する多価アルコールのアルキルエーテル、またはこれらの溶剤の混合物を使用する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 反応を−70〜+100℃で行なう、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 反応生成物の処理に使用する酸が、鉱酸または1〜4個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 反応生成物の処理に使用する酸が硫酸である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 脱カルボキシル化が、不活性溶剤または塩基の存在下で、あるいは不活性溶剤および塩基の存在下で行なわれる、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
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