JP2005314375A

JP2005314375A - アミン類の製造法

Info

Publication number: JP2005314375A
Application number: JP2005086215A
Authority: JP
Inventors: Keisuke Yaegashi; 啓介八重樫; Masafumi Mikami; 雅史三上
Original assignee: Daiso Co Ltd
Current assignee: Osaka Soda Co Ltd
Priority date: 2004-03-30
Filing date: 2005-03-24
Publication date: 2005-11-10

Abstract

【課題】反応液濃縮のための溶媒留去の必要がなく、目的物の蒸留回収操作が簡便になり、加熱下での目的物の安定性も向上されたアミン類の製造法を提供する。
【解決手段】平均分子量が２００〜６０００である高沸点液状ポリマー中、α−アミノ酸を加熱により脱炭酸して得られるアミン類を、ワンポットで系内から直接、蒸留回収する。
【選択図】なし

Description

本発明は医薬、農薬等の合成中間体として有用なアミン類の製造法に関する。

α−アミノ酸を脱炭酸させてアミン類を製造する方法については古くより様々に研究されているが、長時間の過酷な加熱条件や危険性の高い過酸化物等の触媒の使用など工業生産上望ましくない問題点を抱えているものが多い。

しかしながら、近年、上記の問題点を解決した工業的に有用と言える製造法も幾つか報告されている。
それらを具体的に例示すると、（１）α−アミノ酸をビニルケトン触媒存在下シクロヘキサノール等の溶媒中で加熱して脱炭酸させるアミン類の製造法（特許文献１）、（２）α−アミノ酸をモノアリールケトン触媒存在下シクロヘキサノール等の溶媒中で加熱して脱炭酸させるアミン類の製造法（特許文献２）、（３）シス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンまたはトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを無触媒下シクロヘキサノール等の溶媒中で加熱して脱炭酸させるアミン類の製造法（特許文献３）、（４）α−アミノ酸と脂肪族飽和ケトンを加熱した後に水を添加するアミン類の製造法（特許文献４）等が挙げられる。
特公平４−１０４５２号公報特開平５−２５５２０４号公報国際公開第９７／０４３２５６号パンフレット特開２００１−２２０３７２号公報

ところで、α−アミノ酸の脱炭酸生成物であるアミン類は熱に対して不安定なものが多い。例えば４−ヒドロキシプロリンの脱炭酸生成物である３−ヒドロキシピロリジンにおいては熱重量分析（ＴＧ／ＤＴＡ）によると５０℃付近から重量減少が始まり、１２０℃付近で急激な熱分解が観測される。この分析結果から判るように、α−アミノ酸の不安定な脱炭酸生成物を通常の反応液濃縮−蒸留操作により単離することは難しく、操作上の危険を伴う。

よって、α−アミノ酸を脱炭酸させて得られるアミン類を再現性よく安全に単離するには何らかの具体的な対策が特に必要となる。この点、上記した報告例では次の問題点が未解決である。

すなわち、（１）から（３）の方法においては、いずれも脱炭酸反応後、目的物を塩酸塩化することで結晶化により単離精製しているが、工程が煩雑であり、目的物を遊離体の形で単離精製する方法については未確立である。（４）の方法においては、反応液に水を添加して抽出し、水層を濃縮後、減圧蒸留して目的物を遊離体の形で単離精製しているが、この通常の操作法では上記した熱分解性の問題を考慮した方法とは言えず、目的物を再現性よく安全に単離するための対策としては依然として不充分である。

本発明者らは上記問題点を解決すべく種々検討した結果、α−アミノ酸の脱炭酸生成物である熱分解性のアミン類を遊離体の形で再現性よく安全に単離できる製造法を見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、平均分子量が２００〜６０００の高沸点液状ポリマー中、α−アミノ酸を加熱により脱炭酸して得られるアミン類を、ワンポットで系内から直接、蒸留回収することを特徴とするアミン類の製法に関する。

高沸点液状ポリマーを溶媒に用いたことで、溶媒留去の必要がないことから目的物の蒸留回収操作が簡便になり、加熱下での目的物の安定性も向上された。

発明を実施するための形態

原料であるα−アミノ酸は、アミノ基とカルボキシル基が同一炭素に結合しており、かつアミノ基に１つ以上の水素が結合している化合物であれば如何なる化合物でも制限なく使用できる。
具体例としては、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、フェニルグリシン、フェニルアラニン、チロシン等の側鎖にアルキル基やアリール基を持つα−アミノ酸や、プロリン、ヒドロキシプロリン、ピペコリン酸等の環状アミノ酸、更にはアスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、オルニチン、スレオニン、メチオニン、システイン、トリプトファン等の側鎖にカルボキシル基、アミノ基、水酸基、メルカプト基、メチルメルカプト基等を持つα−アミノ酸が好ましく挙げられ、さらにこれらの誘導体やその他の置換基をもつ化合物も使用できる。

従って、α−アミノ酸がα位以外の炭素上に水酸基を有する場合は、脱炭酸反応により当該炭素上に水酸基を有するアミン類が得られ、例えば、α−アミノ酸が４−ヒドロキシプロリンである場合、アミン類として３−ヒドロキシピロリジンが得られる。
特に、当該炭素が不斉炭素であるα−アミノ酸の場合は、脱炭酸反応により対応する光学活性なアミン類が得られる。

次に、使用できる平均分子量が２００〜６０００の高沸点液状ポリマーは、ポリＣ_１−６アルキレングリコール、ポリＣ_１−６アルキレングリコールのＣ_２−７脂肪酸エステル、またはポリＣ_１−６アルキレングリコールのＣ_１−６アルキルエーテルから選択される少なくとも一種であってよい。脂肪酸は不飽和であってもよい。ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールが特に好ましい。

脱炭酸反応を行う際の反応温度は、１２０℃から２５０℃までの範囲で適宜選択され、好ましくは１４０℃から１７０℃である。反応圧力は通常は常圧であるが、加圧下で反応を行うことも可能である。反応時間は、温度、圧力等の関係で適宜決められる。

当該反応は無触媒でも進行するが、反応系に適当な触媒を添加すると反応が加速される。触媒としては２−シクロペンテン−１−オン、２−シクロヘキセン−１−オン、２−シクロヘプテン−１−オン等のビニルケトン類が好ましく挙げられ、その使用量は原料であるα-アミノ酸に対して０．０１〜０．２当量が好ましい。

反応終了後は、溶媒として使用した高沸点液状ポリマーが生成物であるアミン類よりも沸点が高いため、生成物を蒸留する際の前処理としての通常の溶媒留去操作を必要とせず、反応液をワンポットで直接、減圧下蒸留することで目的物であるアミン類を遊離体の形で回収できる。

この場合、高沸点液状ポリマーは溶媒としての機能の他、高温蒸留時における安定化剤としての役割も果たしており、蒸留操作中、生成物であるアミン類の顕著な熱分解は起こらない。

以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
なお、光学純度の測定は、目的物である３−ピロリジノールの３位の水酸基をベンゾイル化し、ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＡＳ：ダイセル化学（株）製）により行った。

[実施例１]
１Ｌ反応槽に（４Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン２５０ｇ（１．９０７ｍｏｌ）、２−シクロヘキセン−１−オン１８．３ｇ（０．１９０７ｍｏｌ）、およびポリエチレングリコール７５０ｍＬ（分子量４００）を加えて窒素ガス気流下１５０〜１６０℃で撹拌した。１０時間後、結晶が消失して均一になった時点で反応終了とし、この反応液をガスクロマトグラフィーにて定量分析したところ（Ｒ）−３−ピロリジノールの収率は８９．３％であった。続いて、同温度下、反応液を直接、減圧蒸留して１００〜１２０℃（６〜４０ｈＰａ）の留分として（Ｒ）−３−ピロリジノール１２０．４ｇ（収率７２．５％、化学純度９９．６％、光学純度９９．９％ｅｅ）を得た。

［実施例２］
５００ｍＬ反応槽にＬ−スレオニン１００ｇ（０．８３９ｍｏｌ）、２−シクロヘキセン−１−オン８．０７ｇ（０．０８４ｍｏｌ）、およびポリエチレングリコール３００ｍＬ（平均分子量４００）を加えて窒素ガス気流下１５０〜１６０℃で撹拌した。７２時間後、結晶が消失して均一になった時点で反応終了とし、この反応液をガスクロマトグラフィーにて定量分析したところ（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノールの収率は８０．６％であった。続いて、同温度下、反応液を直接、減圧蒸留して５４〜６２℃（１〜２０ｈＰａ）の留分として（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノール４４．４ｇ（収率７０．４％、化学純度９９．０％、光学純度９９．９％ｅｅ）を得た。
［実施例３］
ロイシン、イソロイシン、バリン、フェニルアラニン、リジン、メチオニンおよびトリプトファンから選ばれる一種のアミノ酸（1．０００ｍｏｌ）に、２−シクロヘキセン−１−オン（０．１００ｍｏｌ）、およびポリエチレングリコール（アミノ酸の３倍容量）を加えて窒素ガス気流下１５０〜１６０℃で撹拌する。結晶が消失して均一になった時点で反応終了とし、続いて、同温度下、反応液を直接、減圧蒸留すると原料に対応するアミン類を得ることができる。

[比較例]
（溶媒としてシクロヘキサノールを使用した通常の反応液濃縮−蒸留操作例）
３００ｍＬ反応槽に（４Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン７５．０ｇ（０．５７２ｍｏｌ）、２−シクロヘキセン−１−オン５．５０ｇ（５７．２０ｍｏｌ）、およびシクロヘキサノール２２５ｍＬを加えて窒素ガス気流下１５０〜１６０℃で撹拌した。８時間後、結晶が消失して均一になった時点で反応終了とし、この反応液をガスクロマトグラフィーにて定量分析したところ（Ｒ）−３−ピロリジノールの収率は８３．３％であった。続いて、反応液を水浴温度７０〜９０℃下減圧濃縮した後、濃縮物をガスクロマトグラフィーにて定量分析したところ（Ｒ）−３−ピロリジノールの収率は６８．８％であり、濃縮操作による分解率は１４．５％であった。さらに、この濃縮物を減圧蒸留したところ１００〜１１６℃（４ｈＰａ）の留分として標題の（Ｒ）−３−ピロリジノール２８．７５ｇ（単離収率５７．７％、化学純度９３．９％、光学純度９９．９％ｅｅ）が得られた。

本発明は、抗菌剤、気管支拡張剤などの各種の医薬、農薬および生理活性物質等を合成するために用いられる有用な合成中間体であるアミン類の製造に利用することができる。

Claims

平均分子量が２００〜６０００の高沸点液状ポリマー中、α−アミノ酸を加熱により脱炭酸して得られるアミン類を、ワンポットで系内から直接、蒸留回収することを特徴とするアミン類の製法。
高沸点液状ポリマーが、ポリＣ_１−６アルキレングリコール、ポリＣ_１−６アルキレングリコールのＣ_２−７脂肪酸エステル、またはポリＣ_１−６アルキレングリコールのＣ_１−６アルキルエーテルから選択される少なくとも一種である請求項１記載のアミン類の製法。
高沸点液状ポリマーが、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールである請求項１に記載のアミン類の製法。
α−アミノ酸がα位以外の炭素上に水酸基を有するアミノ酸であり、生成物であるアミン類が水酸基を有するアミン類である請求項１〜３のいずれかに記載のアミン類の製法。
α−アミノ酸が４−ヒドロキシプロリンであり、生成物であるアミン類が３−ヒドロキシピロリジンである請求項１〜４のいずれかに記載のアミン類の製法。
α−アミノ酸がそのα位以外に不斉炭素を有する光学活性体であり、かつ、生成物であるアミン類が光学活性体である請求項１〜５のいずれかに記載のアミン類の製法。