JP4256265B2 - 循環腫瘍細胞の検出および/または定量方法、およびその方法の早期診断、予後診断、および再発診断への使用、ならびにその方法の治療的処置の選択および評価への使用 - Google Patents
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- 特定の高価な設備を必要とし(特に、フローサイトメトリー分析のために)、
- 2種の分析、すなわちフローサイトメトリー分析と、その後の免疫細胞化学分析を必要とし、
- 感度を欠く。
Racila E.、Euhus D.、Weiss A.、Rao C.、McConnell J.、Terstappen L.、Uhr J.、「Detection and characterization of carcinoma cells in the blood」、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95:4589-4594(1998) Ghossein R.、Bhattacharya S.、Rosai J.「Molecular detection of micrometastase and circulating tumor cells in solid tumors.」Clin.Cancer 5、1950-1960(1999) Moss,T.J.、1991、N.Engl.J.Med.、324、219-226 F.Cordoba et al.、2000、British Journal of Haematology、108、549-558
(i)腫瘍マーカーの少なくとも1つの特異的結合パートナーが付着している培養面(culuture surface)の底に、既知量の上記細胞を置く工程と、
(ii)前記細胞が、培養面の底で免疫捕捉される前記腫瘍マーカーを放出または分泌するような条件下で、前記細胞を培養する工程と
(iii)洗浄によって細胞を除去する工程と、
(iv)前記腫瘍マーカーに特異的な、少なくとも1種の標識された複合体を添加する工程と、
(v)このようにして得られた標識を可視化するする工程と
を含む方法である。
・発色法、蛍光または発光によって検出可能なシグナルを発生する、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、α-ガラクトースまたはグルコース‐6‐リン酸デヒドロゲナーゼなどの酵素、
・蛍光性、発光性または色素化合物などの発色団
・32P、35S、または125Iなどの放射活性分子、および
・Alexaまたはフィコシアニンなどの蛍光分子
が挙げられる。
(iv')蛍光色素で標識された二次抗体を添加する工程、
(v')結合パートナーと腫瘍マーカーとの間に結合が生じた場合における蛍光を可視化する工程に置換される。
- サイログロブリン(TG)またはカルシトニン(CT)を産生する甲状腺腫瘍細胞、
- α-フェトプロテイン(AFP)を産生する肝臓腫瘍細胞、
- AFPまたは絨毛性ゴナドトロピンホルモン(β-HCG)を産生する精巣腫瘍細胞、
- CA15-3、カテプシンD、PS2、Her2/neu、マンマグロビンBを産生する乳房腫瘍、
- CA-125を産生する卵巣腫瘍細胞、
- PSAを産生する前立腺腫瘍細胞、
- CA19-9、CA-125、CA19-9およびACEを産生する消化器系(結腸、直腸、胃腸および膵臓)の腫瘍細胞、ならびに
- S100タンパク質を産生するメラノーマ腫瘍細胞
を計数できる。
MCF-7およびMDA-MB-231(乳癌)腫瘍細胞ライン起源の腫瘍細胞の計数
MCF-7ラインが、高濃度のCath-DおよびMUC1タンパク質を分泌する理由で使用された。MDA-MB-231ラインはCath-Dタンパク質のみを発現する理由で使用された。
本発明の方法の検出感度
本発明の最低の検出レベルを決定するために、MCF-7細胞ラインの細胞の、1ウェル当り100000、10000、1000、100、10から1細胞の連続希釈物を使用し、Cath-Dの分泌を実施例1に記載の手順に従った本発明の方法によって、また対応する培養上澄み液中でELISA技法(CisBioInternational、Saclay、フランス)によって測定した。結果を下記表1に掲載する。
循環細胞の検出
循環上皮細胞および末梢単核球を、Ficoll-Hypaque(ファーマシア、ウプサラ、スウェーデン)密度勾配遠心分離によって、the Centre de Recherche et de Lutte contre le Cancer [癌研究撲滅センター](Val d'Aurelle、Montpellier、フランス)で治療を受けている転移性乳癌を有する16患者の8〜10mlの血液サンプルから単離した。
MCF-7およびLNCAP(前立腺癌)腫瘍細胞ライン起源の腫瘍細胞の計数
LNCAPラインは高濃度のPSAタンパク質を分泌するという理由で使用され、MCF-7ラインはPSAタンパク質を発現しないという理由で使用された。
PSAを分泌する循環細胞の検出
循環上皮細胞および末梢単核球をFicoll-Hypaque(ファーマシア、ウプサラ、スウェーデン)密度勾配遠心分離によって、「Beau Soleil」クリニックおよびフランスのモントペリエ(Montpellier)のCHU(University Teaching Hospital)で治療を受けている転移性前立腺癌患者10例の8〜10mlの血液サンプルから単離した。
ML-1(甲状腺癌)細胞ライン起源の腫瘍細胞の計数
ML-1ラインは、高濃度のTGタンパク質を分泌するという理由で、使用された。
TGを分泌する循環細胞の検出
循環上皮細胞および末梢単核球をFicoll-Hypaque(ファーマシア、ウプサラ、スウェーデン)密度勾配遠心分離によって、フランスのモントペリエ(Montpellier)のCHU(University Teaching Hospital)にあるLapeyronie病院で治療を受けている転移性甲状腺癌患者15例からの8〜10mlの血液サンプルから単離した。
BG-1およびSKOV3(卵巣癌)腫瘍細胞ライン起源の腫瘍細胞の計数
BG-1ラインは高濃度のCA125タンパク質を分泌するという理由で使用され、SKOV3ラインはCA125タンパク質を発現しないという理由で、使用された。
CaCo2およびHT-29腫瘍細胞ライン(結腸直腸癌)起源の腫瘍細胞の計数
CaCo2ラインおよびHT-29ラインは、高濃度のCA19-9タンパク質およびACEタンパク質を分泌するという理由で使用された。この2つの細胞ラインを2つの腫瘍マーカーについてテストした。
肝癌細胞ライン(原発性肝癌)起源の腫瘍細胞の計数
肝癌細胞ラインは、高濃度のαタンパク質を分泌するという理由で、使用された。
Claims (21)
- 固形癌罹患患者由来の生物サンプル中の、in vitroで1種または複数の腫瘍マーカーを放出または分泌することができる循環非造血性悪性腫瘍細胞を検出および/または定量するための方法であって、
(i)前記腫瘍マーカーの少なくとも1つの特異的結合パートナーが付着している培養面の底に、細胞を計数した前記サンプルを置く工程と、
(ii)前記非造血性悪性腫瘍細胞が、培養面の底で免疫捕捉される前記腫瘍マーカーを放出または分泌するような条件下で、前記細胞を培養する工程と
(iii)洗浄によって前記細胞を除去する工程と、
(iv)前記腫瘍マーカーに特異的な、少なくとも1種の標識された複合体を添加する工程と、
(v)このようにして得られた標識を可視化する工程と
を含む方法。 - 前記生物学的サンプルが、血液または骨髄からなることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前記腫瘍マーカーが、培養面の底で切断によって放出され得る膜結合型抗原であるか、または、培養面の底で細胞によって分泌される細胞内抗原のいずれかであることを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。
- 4種以下の異なる結合パートナー、好ましくは2種以下のパートナーが、培養面の底に付着していることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腫瘍細胞が、腫瘍マーカーとしてPSA抗原を分泌することができ、前記結合パートナーが、抗PSA抗体であることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腫瘍細胞が、腫瘍マーカーとしてCA15-3タンパク質抗原を分泌することができ、前記結合パートナーが、抗CA15-3抗体であることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腫瘍細胞が、腫瘍マーカーとしてTGタンパク質抗原を分泌することができ、前記結合パートナーが、抗TG抗体であることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腫瘍細胞が、腫瘍マーカーとしてCA125タンパク質抗原を分泌することができ、前記結合パートナーが、抗CA125抗体であることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腫瘍細胞が、腫瘍マーカーとしてACEタンパク質抗原および/またはCA19-9タンパク質抗原を分泌することができ、前記結合パートナーが、抗ACE抗体および抗CA19-9抗体であることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腫瘍細胞が、腫瘍マーカーとしてα-フェトプロテインタンパク質抗原を分泌することができ、前記結合パートナーが、抗AFP抗体であることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 2つの結合パートナーが存在し、これらの結合パートナーが、好ましくは抗CA15-3抗体および抗Cath-D抗体であることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記工程(iv)および(v)が、次の
(iv')蛍光色素で標識された二次抗体を添加する工程、
(v')結合パートナーと腫瘍マーカーとの間に結合が存在するときに蛍光が可視化される工程
に置換されることを特徴とする、請求項11に記載の方法。 - 固形癌に関連した、治療処置の有効性の選択および評価における、請求項1から12のいずれかの一項に記載の方法の使用。
- 前記癌が乳癌であることを特徴とする、請求項13に記載の使用。
- 前記癌が前立腺癌であることを特徴とする、請求項13に記載の使用。
- 前記癌が甲状腺癌であることを特徴とする、請求項13に記載の使用。
- 前記癌が卵巣癌であることを特徴とする、請求項13に記載の使用。
- 前記癌が結腸直腸癌であることを特徴とする、請求項13に記載の使用。
- 前記癌が原発性肝癌であることを特徴とする、請求項13に記載の使用。
- 固形癌罹患患者に由来する循環腫瘍細胞の生存可能性を評価するための請求項1から12のいずれか一項に記載の方法の使用。
- 調査の実施が望まれる癌に特異的な腫瘍マーカーの1種または複数の結合パートナーで予め被覆した培養面、および、対応する予め標識した複合体を含む、請求項1から12のいずれか一項に記載した、固形癌罹患患者に由来する生物サンプル中の、循環する非造血性悪性腫瘍細胞の検出および/または定量のための方法を行うための診断キット。
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