JP2000131321A - 膀胱癌患者の予後診断薬 - Google Patents
膀胱癌患者の予後診断薬Info
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- JP2000131321A JP2000131321A JP10307087A JP30708798A JP2000131321A JP 2000131321 A JP2000131321 A JP 2000131321A JP 10307087 A JP10307087 A JP 10307087A JP 30708798 A JP30708798 A JP 30708798A JP 2000131321 A JP2000131321 A JP 2000131321A
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- bladder cancer
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- fas
- cancer patient
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 膀胱癌患者の予後の診断を簡単に行うことの
できる膀胱癌患者の予後診断薬を提供する。 【解決手段】 膀胱癌患者から採取した血清中の可溶性
Ｆａｓ濃度を、抗Ｆａｓ抗体を用いて測定することによ
り、膀胱癌患者の予後の良否を診断する。例えば、表在
性膀胱腫瘍における原発性膀胱癌患者の血清中の可溶性
Ｆａｓ濃度が７．７ｎｇ／ｍｌ未満の場合に予後良好と
判定し、７．７ｎｇ／ｍｌ以上の場合に予後不良と判定
する。そして、予後良好ならば、経尿道的膀胱腫瘍削除
術（ＴＵＲ−Ｂｔ）のみを行い、予後不良ならば、ＴＵ
Ｒ−Ｂｔに加えて抗ガン剤の膀胱内注入療法を併用す
る。このように、膀胱癌患者の予後が不良になるおそれ
があるか否かを患者から採取した血液又は血清から短時
間に予測でき、それに応じた適切な処置を患者に施すこ
とが可能となる。
できる膀胱癌患者の予後診断薬を提供する。 【解決手段】 膀胱癌患者から採取した血清中の可溶性
Ｆａｓ濃度を、抗Ｆａｓ抗体を用いて測定することによ
り、膀胱癌患者の予後の良否を診断する。例えば、表在
性膀胱腫瘍における原発性膀胱癌患者の血清中の可溶性
Ｆａｓ濃度が７．７ｎｇ／ｍｌ未満の場合に予後良好と
判定し、７．７ｎｇ／ｍｌ以上の場合に予後不良と判定
する。そして、予後良好ならば、経尿道的膀胱腫瘍削除
術（ＴＵＲ−Ｂｔ）のみを行い、予後不良ならば、ＴＵ
Ｒ−Ｂｔに加えて抗ガン剤の膀胱内注入療法を併用す
る。このように、膀胱癌患者の予後が不良になるおそれ
があるか否かを患者から採取した血液又は血清から短時
間に予測でき、それに応じた適切な処置を患者に施すこ
とが可能となる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、膀胱癌患者の血中
又は血清中の可溶性Ｆａｓ濃度を測定することにより予
後を診断するための膀胱癌患者の予後診断薬に関する。
又は血清中の可溶性Ｆａｓ濃度を測定することにより予
後を診断するための膀胱癌患者の予後診断薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】多細胞生物においては個体発生の過程に
おいて多くの細胞が細胞死により除去される。この細胞
死は、あらかじめ決められたプログラムによって起こっ
ていると推測されている。また、生体においても、一方
で細胞分裂により細胞数が増えると、他方で細胞死が起
こり、全体の細胞数のバランスを保っていると考えられ
る。このようなプログラム細胞死はアポトーシスと呼ば
れている。このアポトーシスの制御に深く関連すると考
えられている生体構成細胞表層に存在する膜貫通性タン
パクは、細胞表面Ｆａｓと呼ばれている。一方、膜貫通
性部位を欠いているものも存在し、これは体液に可溶で
あることから可溶性Ｆａｓと呼ばれている。また、細胞
表面Ｆａｓに結合して細胞にアポトーシスを起こすよう
な物質は、Ｆａｓリガンドと呼ばれている。なお、本明
細書において、単に「Ｆａｓ」という時、その意味は細
胞表面Ｆａｓと可溶性Ｆａｓの両方を含むものとする。
おいて多くの細胞が細胞死により除去される。この細胞
死は、あらかじめ決められたプログラムによって起こっ
ていると推測されている。また、生体においても、一方
で細胞分裂により細胞数が増えると、他方で細胞死が起
こり、全体の細胞数のバランスを保っていると考えられ
る。このようなプログラム細胞死はアポトーシスと呼ば
れている。このアポトーシスの制御に深く関連すると考
えられている生体構成細胞表層に存在する膜貫通性タン
パクは、細胞表面Ｆａｓと呼ばれている。一方、膜貫通
性部位を欠いているものも存在し、これは体液に可溶で
あることから可溶性Ｆａｓと呼ばれている。また、細胞
表面Ｆａｓに結合して細胞にアポトーシスを起こすよう
な物質は、Ｆａｓリガンドと呼ばれている。なお、本明
細書において、単に「Ｆａｓ」という時、その意味は細
胞表面Ｆａｓと可溶性Ｆａｓの両方を含むものとする。
【０００３】細胞表面ＦａｓとＦａｓリガンドは、細胞
毒性Ｔ細胞（cytotoxic T lymphocytes;ＣＴＬ）とナチ
ュラルキラー細胞（natural killer cell;ＮＫ細胞）の
両方によって媒介される細胞死活性に関与している。Ｃ
ＴＬとＮＫ細胞の活性化は、それらの膜表面にＦａｓリ
ガンドを高発現させ、それにより細胞表面Ｆａｓを表出
したターゲット細胞にアポトーシスが誘導される。
毒性Ｔ細胞（cytotoxic T lymphocytes;ＣＴＬ）とナチ
ュラルキラー細胞（natural killer cell;ＮＫ細胞）の
両方によって媒介される細胞死活性に関与している。Ｃ
ＴＬとＮＫ細胞の活性化は、それらの膜表面にＦａｓリ
ガンドを高発現させ、それにより細胞表面Ｆａｓを表出
したターゲット細胞にアポトーシスが誘導される。
【０００４】細胞表面Ｆａｓは一本の膜貫通型ドメイン
により固定されており、さまざまな組織（胸腺・肝臓・
肺・心臓・卵巣）や癌細胞でも認められている。一方、
可溶性Ｆａｓは、オールターネエイティブスプライシン
グの段階で生成される。可溶性Ｆａｓには４つのアイソ
フォームが報告されていて、最も多い可溶性Ｆａｓアイ
ソフォームは、細胞外ドメインの最後の５残基と膜貫通
ドメインの１７アミノ酸の内の１６残基をコードするエ
クソン６の欠落したものである。このアイソフォーム
は、活性化したリンパ球の上清やいくつかの癌細胞セル
ラインで同定されている。加えて、可溶性Ｆａｓ濃度の
亢進は、造血系悪性腫瘍や非造血系悪性腫瘍で観察され
ている。
により固定されており、さまざまな組織（胸腺・肝臓・
肺・心臓・卵巣）や癌細胞でも認められている。一方、
可溶性Ｆａｓは、オールターネエイティブスプライシン
グの段階で生成される。可溶性Ｆａｓには４つのアイソ
フォームが報告されていて、最も多い可溶性Ｆａｓアイ
ソフォームは、細胞外ドメインの最後の５残基と膜貫通
ドメインの１７アミノ酸の内の１６残基をコードするエ
クソン６の欠落したものである。このアイソフォーム
は、活性化したリンパ球の上清やいくつかの癌細胞セル
ラインで同定されている。加えて、可溶性Ｆａｓ濃度の
亢進は、造血系悪性腫瘍や非造血系悪性腫瘍で観察され
ている。
【０００５】細胞表面Ｆａｓの表出は、アポトーシスの
誘導には必要であるにもかかわらず、この蛋白の生物学
的な機能は予知できない。Ｆａｓ抵抗性反応のメカニズ
ムは複雑で細胞表面レセプターの状態によるのかもしれ
ないし、細胞内情報経路の変化によるのかもしれない。
例えば、抵抗性のメカニズムは、Ｆａｓ関連チロシンフ
ォスファターゼとＢｃｌ−２、Ｂｃｌ−ＸＬを含むアポ
トーシス抵抗性蛋白の過剰発現によるとの報告がある。
レセプターレベルにおいて、細胞死活性の抵抗性は可溶
性Ｆａｓ蛋白が介在している。
誘導には必要であるにもかかわらず、この蛋白の生物学
的な機能は予知できない。Ｆａｓ抵抗性反応のメカニズ
ムは複雑で細胞表面レセプターの状態によるのかもしれ
ないし、細胞内情報経路の変化によるのかもしれない。
例えば、抵抗性のメカニズムは、Ｆａｓ関連チロシンフ
ォスファターゼとＢｃｌ−２、Ｂｃｌ−ＸＬを含むアポ
トーシス抵抗性蛋白の過剰発現によるとの報告がある。
レセプターレベルにおいて、細胞死活性の抵抗性は可溶
性Ｆａｓ蛋白が介在している。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】ところで、例えば前立
腺癌であればＰＳＡ（prostate-specific antigen、前
立腺特異抗原）のような診断マーカーが存在しているも
のの、膀胱癌には現在までこのような診断マーカーは知
られていない。このため、膀胱癌では、画像診断と病理
学的な診断で予後の予測（再発治療の予測を含む）を行
い、その予測に応じて例えば化学療法を行うか否かを決
定していた。
腺癌であればＰＳＡ（prostate-specific antigen、前
立腺特異抗原）のような診断マーカーが存在しているも
のの、膀胱癌には現在までこのような診断マーカーは知
られていない。このため、膀胱癌では、画像診断と病理
学的な診断で予後の予測（再発治療の予測を含む）を行
い、その予測に応じて例えば化学療法を行うか否かを決
定していた。
【０００７】しかしながら、膀胱癌患者の予後の予測を
画像診断の結果に基づいて行う場合、設備として画像診
断装置が必要となるが、そのような設備を持たない医療
施設においては膀胱癌患者の予後の予測を行うことは困
難であった。また、画像診断には比較的長時間を要する
うえ判定が難しいため、膀胱癌患者から採取した血液等
により簡単に予後の予測を行える方法の開発が望まれて
いた。
画像診断の結果に基づいて行う場合、設備として画像診
断装置が必要となるが、そのような設備を持たない医療
施設においては膀胱癌患者の予後の予測を行うことは困
難であった。また、画像診断には比較的長時間を要する
うえ判定が難しいため、膀胱癌患者から採取した血液等
により簡単に予後の予測を行える方法の開発が望まれて
いた。
【０００８】本発明はこのような課題を解決するために
なされたものであり、膀胱癌患者の予後の診断を簡単に
行うことのできる膀胱癌患者の予後診断薬を提供するこ
とを目的とする。
なされたものであり、膀胱癌患者の予後の診断を簡単に
行うことのできる膀胱癌患者の予後診断薬を提供するこ
とを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段、発明の実施の形態及び発
明の効果】本発明は、膀胱癌患者から採取した血液又は
血清中の可溶性Ｆａｓ濃度を測定する試薬であって、測
定した可溶性Ｆａｓ濃度から膀胱癌患者の予後の良否を
診断するための膀胱癌患者の予後診断薬に関する。この
ような予後診断薬は、例えば、Ｆａｓリガンド又は抗Ｆ
ａｓ抗体を主成分とする。
明の効果】本発明は、膀胱癌患者から採取した血液又は
血清中の可溶性Ｆａｓ濃度を測定する試薬であって、測
定した可溶性Ｆａｓ濃度から膀胱癌患者の予後の良否を
診断するための膀胱癌患者の予後診断薬に関する。この
ような予後診断薬は、例えば、Ｆａｓリガンド又は抗Ｆ
ａｓ抗体を主成分とする。
【００１０】本発明者は、膀胱癌患者の血液又は血清中
の可溶性Ｆａｓ濃度が健常者のそれと比較して高いこと
を見い出し、また、可溶性Ｆａｓ濃度の低い膀胱癌患者
はその濃度の高い膀胱癌患者と比較して生存率が高くし
かも再発期間が長いことを見い出した。一方、可溶性Ｆ
ａｓ濃度の高い膀胱癌患者の群と低い膀胱癌患者の群と
の間で、年齢、性別、膀胱癌の組織学的ステージ及びグ
レードの要因による偏りは見られず、可溶性Ｆａｓ濃度
がこれらの要因に依存していないことを確認した。これ
らの事実から、膀胱癌患者から採取した血液又は血清中
の可溶性Ｆａｓ濃度を測定し、その測定した濃度と所定
の判定基準値とを照らし合わせれば、予後の良否を簡単
に診断できる可能性が高い。そして、その診断結果に基
づいて、その後の最適な治療方針を立てることができ
る。このように、本発明によれば、膀胱癌患者の予後が
不良になるおそれがあるか否かを患者から採取した血液
又は血清から簡単に（つまり短時間かつ明瞭に）診断で
き、それに応じた適切な治療を患者に施すことが可能と
なる。
の可溶性Ｆａｓ濃度が健常者のそれと比較して高いこと
を見い出し、また、可溶性Ｆａｓ濃度の低い膀胱癌患者
はその濃度の高い膀胱癌患者と比較して生存率が高くし
かも再発期間が長いことを見い出した。一方、可溶性Ｆ
ａｓ濃度の高い膀胱癌患者の群と低い膀胱癌患者の群と
の間で、年齢、性別、膀胱癌の組織学的ステージ及びグ
レードの要因による偏りは見られず、可溶性Ｆａｓ濃度
がこれらの要因に依存していないことを確認した。これ
らの事実から、膀胱癌患者から採取した血液又は血清中
の可溶性Ｆａｓ濃度を測定し、その測定した濃度と所定
の判定基準値とを照らし合わせれば、予後の良否を簡単
に診断できる可能性が高い。そして、その診断結果に基
づいて、その後の最適な治療方針を立てることができ
る。このように、本発明によれば、膀胱癌患者の予後が
不良になるおそれがあるか否かを患者から採取した血液
又は血清から簡単に（つまり短時間かつ明瞭に）診断で
き、それに応じた適切な治療を患者に施すことが可能と
なる。
【００１１】本発明では、例えば抗Ｆａｓ抗体を用いて
ＥＬＩＳＡなどの酵素免疫測定法等を行うことにより、
膀胱癌患者から採取した血液又は血清中の可溶性Ｆａｓ
濃度を測定し、その測定結果に応じて、膀胱癌患者の予
後の良否を診断する。ここで、抗Ｆａｓ抗体とは、Ｆａ
ｓに特異的に結合する抗体であり、例えば、ハイブリド
ーマ（Mouse-Mouse hybridoma)ＣＢＥ、ＷＢ３、ＶＢ
３、ＪＡＥ、ＡＸ６、ＺＢ４、ＵＢ２及びＣＨ１１から
なる群の中から選ばれた一つのハイブリド−マから産生
される抗体を用いることができる。ここで、例えば、ハ
イブリドーマＺＢ４、ＵＢ２は、ヒトＦａｓ抗原ｃＤＮ
Ａで形質転換したマウス細胞より得たリコンビナントＦ
ａｓ抗原をＢＡＬＢ／ｃマウスに免疫後、その脾細胞と
マウスミエローマ細胞（ＮＳ−１）とを融合させること
により得ることができる。また、ハイブリドーマＣＢ
Ｅ、ＷＢ３、ＶＢ３、ＪＡＥ、ＡＸ６も、ハイブリドー
マＺＢ４、ＵＢ２と同様に作製できる。一方、ハイブリ
ドーマＣＨ１１は、ヒト二倍体繊維芽細胞ＦＳ−７をＢ
ＡＬＢ／ｃマウスに免疫後、その脾細胞とマウスミエロ
ーマ細胞（ＮＳ−１）とを融合させることにより得るこ
とができる（Yonehara, S., Ishii, A. & Yonehara, M.
:"A cell killing monoclonal antibody(anti-Fas) to
a cell surface antigen co-downregulated with the
receptorof tumor necrosis factor."J. Exp. Med., 16
9:1747-1756(1989)）。
ＥＬＩＳＡなどの酵素免疫測定法等を行うことにより、
膀胱癌患者から採取した血液又は血清中の可溶性Ｆａｓ
濃度を測定し、その測定結果に応じて、膀胱癌患者の予
後の良否を診断する。ここで、抗Ｆａｓ抗体とは、Ｆａ
ｓに特異的に結合する抗体であり、例えば、ハイブリド
ーマ（Mouse-Mouse hybridoma)ＣＢＥ、ＷＢ３、ＶＢ
３、ＪＡＥ、ＡＸ６、ＺＢ４、ＵＢ２及びＣＨ１１から
なる群の中から選ばれた一つのハイブリド−マから産生
される抗体を用いることができる。ここで、例えば、ハ
イブリドーマＺＢ４、ＵＢ２は、ヒトＦａｓ抗原ｃＤＮ
Ａで形質転換したマウス細胞より得たリコンビナントＦ
ａｓ抗原をＢＡＬＢ／ｃマウスに免疫後、その脾細胞と
マウスミエローマ細胞（ＮＳ−１）とを融合させること
により得ることができる。また、ハイブリドーマＣＢ
Ｅ、ＷＢ３、ＶＢ３、ＪＡＥ、ＡＸ６も、ハイブリドー
マＺＢ４、ＵＢ２と同様に作製できる。一方、ハイブリ
ドーマＣＨ１１は、ヒト二倍体繊維芽細胞ＦＳ−７をＢ
ＡＬＢ／ｃマウスに免疫後、その脾細胞とマウスミエロ
ーマ細胞（ＮＳ−１）とを融合させることにより得るこ
とができる（Yonehara, S., Ishii, A. & Yonehara, M.
:"A cell killing monoclonal antibody(anti-Fas) to
a cell surface antigen co-downregulated with the
receptorof tumor necrosis factor."J. Exp. Med., 16
9:1747-1756(1989)）。
【００１２】尚、ハイブリドーマＣＢＥ、ＷＢ３、ＶＢ
３、ＪＡＥ、ＡＸ６、ＺＢ４、ＵＢ２及びＣＨ１１の受
託番号は、それぞれＦＥＲＭ Ｐ−１５７０１、ＦＥＲ
ＭＰ−１５７０２、ＦＥＲＭ Ｐ−１５７０３、ＦＥＲ
Ｍ Ｐ−１５７０４、ＦＥＲＭ Ｐ−１５７０５、ＦＥ
ＲＭ Ｐ−１５７０６、ＦＥＲＭ Ｐ−１５７０７、Ｆ
ＥＲＭ Ｐ−１５７０８である。また、これらのうちハ
イブリドーマＺＢ４、ＵＢ２、ＣＨ１１から産生される
モノクローナル抗体は、（株）医学生物学研究所より市
販されており、それぞれのカタログ番号はＭＤ−１１−
３、ＭＤ−１０−３、ＳＹ−００１である。
３、ＪＡＥ、ＡＸ６、ＺＢ４、ＵＢ２及びＣＨ１１の受
託番号は、それぞれＦＥＲＭ Ｐ−１５７０１、ＦＥＲ
ＭＰ−１５７０２、ＦＥＲＭ Ｐ−１５７０３、ＦＥＲ
Ｍ Ｐ−１５７０４、ＦＥＲＭ Ｐ−１５７０５、ＦＥ
ＲＭ Ｐ−１５７０６、ＦＥＲＭ Ｐ−１５７０７、Ｆ
ＥＲＭ Ｐ−１５７０８である。また、これらのうちハ
イブリドーマＺＢ４、ＵＢ２、ＣＨ１１から産生される
モノクローナル抗体は、（株）医学生物学研究所より市
販されており、それぞれのカタログ番号はＭＤ−１１−
３、ＭＤ−１０−３、ＳＹ−００１である。
【００１３】この膀胱癌患者の予後診断薬は、第１の抗
Ｆａｓ抗体を不溶性支持体に担持した固相化抗体と、第
２の抗Ｆａｓ抗体を標識物質で標識化した標識化抗体と
を含むことが好ましい。固相化抗体は、第１の抗Ｆａｓ
抗体が血液又は血清中の可溶性Ｆａｓに特異的に結合す
ることにより、可溶性Ｆａｓを不溶性支持体上にトラッ
プして複合体を形成するという作用を奏する。ここで不
溶性支持体としては、例えばポリスチレン樹脂、ポリカ
ーボネート樹脂、シリコン樹脂、ナイロン樹脂等のプラ
スチックや、ガラス等、水に不溶の材質からなる支持体
が挙げられる。この不溶性支持体に第１の抗Ｆａｓ抗体
を担持する場合、物理吸着によって担持してもよいし、
化学吸着によって担持してもよい。また、標識化抗体
は、第２の抗Ｆａｓ抗体が複合体上の可溶性Ｆａｓに特
異的に結合することにより、この複合体を標識化すると
いう作用を奏する。標識物質としては、ペルオキシダー
ゼ、β−ガラクトシダーゼ、マイクロペルオキシダー
ゼ、アルカリホスファターゼ等の各種酵素やアイソトー
プのほか、ビオチン化抗体を反応させた後にアビジンペ
ルオキシダーゼを反応させる方法も用いることもでき
る。また、放射性元素を用いれば、ＲＩＡ法により可溶
性Ｆａｓの濃度を測定できる。この場合、管理された施
設内で資格を有する者が行う必要がある。
Ｆａｓ抗体を不溶性支持体に担持した固相化抗体と、第
２の抗Ｆａｓ抗体を標識物質で標識化した標識化抗体と
を含むことが好ましい。固相化抗体は、第１の抗Ｆａｓ
抗体が血液又は血清中の可溶性Ｆａｓに特異的に結合す
ることにより、可溶性Ｆａｓを不溶性支持体上にトラッ
プして複合体を形成するという作用を奏する。ここで不
溶性支持体としては、例えばポリスチレン樹脂、ポリカ
ーボネート樹脂、シリコン樹脂、ナイロン樹脂等のプラ
スチックや、ガラス等、水に不溶の材質からなる支持体
が挙げられる。この不溶性支持体に第１の抗Ｆａｓ抗体
を担持する場合、物理吸着によって担持してもよいし、
化学吸着によって担持してもよい。また、標識化抗体
は、第２の抗Ｆａｓ抗体が複合体上の可溶性Ｆａｓに特
異的に結合することにより、この複合体を標識化すると
いう作用を奏する。標識物質としては、ペルオキシダー
ゼ、β−ガラクトシダーゼ、マイクロペルオキシダー
ゼ、アルカリホスファターゼ等の各種酵素やアイソトー
プのほか、ビオチン化抗体を反応させた後にアビジンペ
ルオキシダーゼを反応させる方法も用いることもでき
る。また、放射性元素を用いれば、ＲＩＡ法により可溶
性Ｆａｓの濃度を測定できる。この場合、管理された施
設内で資格を有する者が行う必要がある。
【００１４】そして、このように標識化された複合体に
つき、その標識物質を定量することにより、可溶性Ｆａ
ｓ濃度を定量することができる。なお、定量するに当た
っては、予め標準となるスタンダードＦａｓを用いて検
量線を作成しておき、膀胱癌患者から採取した血液又は
血清中の可溶性Ｆａｓ濃度はこの検量線に基づいて算出
するのが好ましく、このため予後診断薬の構成品として
スタンダードＦａｓを含ませておくのが好ましい。ま
た、第１、第２の抗Ｆａｓ抗体は可溶性Ｆａｓの異なる
エピトープに結合することが好ましい。
つき、その標識物質を定量することにより、可溶性Ｆａ
ｓ濃度を定量することができる。なお、定量するに当た
っては、予め標準となるスタンダードＦａｓを用いて検
量線を作成しておき、膀胱癌患者から採取した血液又は
血清中の可溶性Ｆａｓ濃度はこの検量線に基づいて算出
するのが好ましく、このため予後診断薬の構成品として
スタンダードＦａｓを含ませておくのが好ましい。ま
た、第１、第２の抗Ｆａｓ抗体は可溶性Ｆａｓの異なる
エピトープに結合することが好ましい。
【００１５】この膀胱癌患者の予後診断薬では、表在性
膀胱腫瘍（Superficial bladder cancer）における膀胱
癌患者の血清中の可溶性Ｆａｓ濃度が表在性膀胱腫瘍用
の判定濃度未満の場合に予後良好、上記判定濃度以上の
場合に予後不良と判定される。例えば、表在性膀胱腫瘍
の原発性膀胱癌患者の場合、予後良好と判定されたなら
ば経尿道的膀胱腫瘍削除術（ＴＵＲ−Ｂｔという）のみ
を行い、予後不良と判定されたならばＴＵＲ−Ｂｔに加
えてアドレアマイシン、マイトマイシンＣ、ＢＣＧ等の
抗ガン剤の膀胱内注入療法を併用する。
膀胱腫瘍（Superficial bladder cancer）における膀胱
癌患者の血清中の可溶性Ｆａｓ濃度が表在性膀胱腫瘍用
の判定濃度未満の場合に予後良好、上記判定濃度以上の
場合に予後不良と判定される。例えば、表在性膀胱腫瘍
の原発性膀胱癌患者の場合、予後良好と判定されたなら
ば経尿道的膀胱腫瘍削除術（ＴＵＲ−Ｂｔという）のみ
を行い、予後不良と判定されたならばＴＵＲ−Ｂｔに加
えてアドレアマイシン、マイトマイシンＣ、ＢＣＧ等の
抗ガン剤の膀胱内注入療法を併用する。
【００１６】一方、浸潤性膀胱腫瘍（Invastive bladde
r cancer）における膀胱癌患者の血清中の可溶性Ｆａｓ
濃度が浸潤性膀胱腫瘍用の判定濃度未満の場合に予後良
好、上記判定濃度以上の場合に予後不良と判定される。
例えば、浸潤性膀胱腫瘍の原発性膀胱癌患者の場合、予
後良好と判定されたならば膀胱全摘除術のみ行い、予後
不良と判定されたならば膀胱全摘除術に加えてネオアジ
ュバントやアジュバントを用いた全身化学療法を併用す
る。
r cancer）における膀胱癌患者の血清中の可溶性Ｆａｓ
濃度が浸潤性膀胱腫瘍用の判定濃度未満の場合に予後良
好、上記判定濃度以上の場合に予後不良と判定される。
例えば、浸潤性膀胱腫瘍の原発性膀胱癌患者の場合、予
後良好と判定されたならば膀胱全摘除術のみ行い、予後
不良と判定されたならば膀胱全摘除術に加えてネオアジ
ュバントやアジュバントを用いた全身化学療法を併用す
る。
【００１７】なお、上記判定濃度としては、例えば予め
多数の膀胱癌患者の血清中の可溶性Ｆａｓ濃度を測定し
その平均値を採用してもよい。但し、現在のところｓＦ
ａｓについては国際的な標準品が存在しないため、使用
する標準品によって判定濃度が異なる可能性がある。
多数の膀胱癌患者の血清中の可溶性Ｆａｓ濃度を測定し
その平均値を採用してもよい。但し、現在のところｓＦ
ａｓについては国際的な標準品が存在しないため、使用
する標準品によって判定濃度が異なる可能性がある。
【００１８】このように、膀胱癌患者から採取した血液
又は血清中の可溶性Ｆａｓ濃度と判定基準値とを比較す
ることで予後を予測できるため、その後のその患者に対
する処置を適切に行うことができる。
又は血清中の可溶性Ｆａｓ濃度と判定基準値とを比較す
ることで予後を予測できるため、その後のその患者に対
する処置を適切に行うことができる。
【００１９】
【実施例】［実施例１］ 膀胱癌患者及び健常者の血清 末梢血は、外科手術前又は腫瘍治療前の１７３人の原発
性膀胱癌患者から集めた。２４歳から８９歳までの男性
患者１３８名、女性患者３５名である。組織学的な診断
法により、すべての患者は膀胱細胞変腫瘍であることが
明らかにされた。それらの組織学的な分類とＴＮＭ分類
にしたがった段階分けは、それぞれＧ１（ｎ＝５０），
Ｇ２（ｎ＝５９），Ｇ３（ｎ＝６４）とＴｉｓ（ｎ＝
７），Ｔａ（ｎ＝８５），Ｔ１（ｎ＝４３），Ｔ２（ｎ
＝１０），Ｔ３（ｎ＝１８），Ｔ４（ｎ＝１０）であっ
た。血液サンプルは、１４人の健常者からも用意した。
採血後遠心分離したこれらの血清は、ＥＬＩＳＡに使用
するまで−８０℃で保存した。
性膀胱癌患者から集めた。２４歳から８９歳までの男性
患者１３８名、女性患者３５名である。組織学的な診断
法により、すべての患者は膀胱細胞変腫瘍であることが
明らかにされた。それらの組織学的な分類とＴＮＭ分類
にしたがった段階分けは、それぞれＧ１（ｎ＝５０），
Ｇ２（ｎ＝５９），Ｇ３（ｎ＝６４）とＴｉｓ（ｎ＝
７），Ｔａ（ｎ＝８５），Ｔ１（ｎ＝４３），Ｔ２（ｎ
＝１０），Ｔ３（ｎ＝１８），Ｔ４（ｎ＝１０）であっ
た。血液サンプルは、１４人の健常者からも用意した。
採血後遠心分離したこれらの血清は、ＥＬＩＳＡに使用
するまで−８０℃で保存した。
【００２０】［実施例２］ 血清中の可溶性Ｆａｓ濃度
の測定 ［２−１］ ＥＬＩＳＡキット 血清中の可溶性Ｆａｓ（以下「ｓＦａｓ」という）の濃
度は、サンドイッチＥＬＩＳＡにより測定した。尚、Ｅ
ＬＩＳＡキットとして、市販されている商品名ｓＦａｓ
（ｓ）ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ（（株）医学生物学研究所）
を用いた。このＥＬＩＳＡキットには、抗Ｆａｓポリク
ローナル抗体を担持した９６ウェル平底マイクロタイタ
ープレート（固相化抗体）と、ペルオキシダーゼ標識抗
Ｆａｓ抗体（標識化抗体）と、スタンダード・リコンビ
ナントＦａｓが含まれている。
の測定 ［２−１］ ＥＬＩＳＡキット 血清中の可溶性Ｆａｓ（以下「ｓＦａｓ」という）の濃
度は、サンドイッチＥＬＩＳＡにより測定した。尚、Ｅ
ＬＩＳＡキットとして、市販されている商品名ｓＦａｓ
（ｓ）ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ（（株）医学生物学研究所）
を用いた。このＥＬＩＳＡキットには、抗Ｆａｓポリク
ローナル抗体を担持した９６ウェル平底マイクロタイタ
ープレート（固相化抗体）と、ペルオキシダーゼ標識抗
Ｆａｓ抗体（標識化抗体）と、スタンダード・リコンビ
ナントＦａｓが含まれている。
【００２１】［２−２］ 検量線の作成 スタンダードＦａｓを一連に希釈率で希釈したものを、
抗Ｆａｓポリクローナル抗体を担持した９６ウェル平底
マイクロタイタープレートに加えた。室温で１時間反応
後、プレートをＰＢＳで３回洗浄後、ペルオキシダーゼ
標識抗Ｆａｓモノクローナル抗体溶液１００μｌ加え、
さらに室温で１時間反応させた。ＰＢＳで３回洗浄後、
反応混合液（１．０ｍＭテトラメチルベンジジン ペル
オキシダーゼ基質、１０ｍＭクエン酸、３．５ｍＭ Ｈ
2Ｏ2）１００μｌを発色反応のために加えた。室温で１
時間反応後、各ウェルに２Ｎ Ｈ2ＳＯ4を加え、酵素反
応を終了させ、発色を安定させた。マイクロカルチャー
・プレート・リーダー（イムノリーダー、（株）日本イ
ンターメッド）を用いて吸光度を４５０ｎｍで測定し
た。標準曲線を作成するためにスタンダードＦａｓを５
回測定した。
抗Ｆａｓポリクローナル抗体を担持した９６ウェル平底
マイクロタイタープレートに加えた。室温で１時間反応
後、プレートをＰＢＳで３回洗浄後、ペルオキシダーゼ
標識抗Ｆａｓモノクローナル抗体溶液１００μｌ加え、
さらに室温で１時間反応させた。ＰＢＳで３回洗浄後、
反応混合液（１．０ｍＭテトラメチルベンジジン ペル
オキシダーゼ基質、１０ｍＭクエン酸、３．５ｍＭ Ｈ
2Ｏ2）１００μｌを発色反応のために加えた。室温で１
時間反応後、各ウェルに２Ｎ Ｈ2ＳＯ4を加え、酵素反
応を終了させ、発色を安定させた。マイクロカルチャー
・プレート・リーダー（イムノリーダー、（株）日本イ
ンターメッド）を用いて吸光度を４５０ｎｍで測定し
た。標準曲線を作成するためにスタンダードＦａｓを５
回測定した。
【００２２】［２−３］ 血清中のｓＦａｓ濃度の測定 実施例１のそれぞれの血清サンプル１００μｌとその３
段階希釈品（３：４，１：２，１：４）を、抗Ｆａｓポ
リクローナル抗体を担持した９６ウェル平底マイクロタ
イタープレートに加えた。室温で１時間反応後、プレー
トをＰＢＳで３回洗浄後、ペルオキシダーゼ標識抗Ｆａ
ｓモノクローナル抗体溶液１００μｌ加え、さらに室温
で１時間反応させた。ＰＢＳで３回洗浄後、反応混合液
（１．０ｍＭテトラメチルベンジジン ペルオキシダー
ゼ基質、１０ｍＭクエン酸、３．５ｍＭ Ｈ2Ｏ2）１０
０μｌを発色反応のために加えた。室温で１時間反応
後、各ウェルに２Ｎ Ｈ2ＳＯ4を加え、酵素反応を終了
させ、発色を安定させた。マイクロカルチャー・プレー
ト・リーダーを用いて吸光度を４５０ｎｍで測定した。
血清中のｓＦａｓ濃度は、スタンダードＦａｓに基づい
て作成した投与量反応曲線から計算した。この方法は、
血清中のｓＦａｓ濃度０．１ｎｇ／ｍｌ以上の濃度を評
価することを可能にした。０．１ｎｇ／ｍｌ以上の濃度
で標準偏差（ＳＤ）は、平均の８％以下であった。繰り
返しの測定で同じ結果が得られた。
段階希釈品（３：４，１：２，１：４）を、抗Ｆａｓポ
リクローナル抗体を担持した９６ウェル平底マイクロタ
イタープレートに加えた。室温で１時間反応後、プレー
トをＰＢＳで３回洗浄後、ペルオキシダーゼ標識抗Ｆａ
ｓモノクローナル抗体溶液１００μｌ加え、さらに室温
で１時間反応させた。ＰＢＳで３回洗浄後、反応混合液
（１．０ｍＭテトラメチルベンジジン ペルオキシダー
ゼ基質、１０ｍＭクエン酸、３．５ｍＭ Ｈ2Ｏ2）１０
０μｌを発色反応のために加えた。室温で１時間反応
後、各ウェルに２Ｎ Ｈ2ＳＯ4を加え、酵素反応を終了
させ、発色を安定させた。マイクロカルチャー・プレー
ト・リーダーを用いて吸光度を４５０ｎｍで測定した。
血清中のｓＦａｓ濃度は、スタンダードＦａｓに基づい
て作成した投与量反応曲線から計算した。この方法は、
血清中のｓＦａｓ濃度０．１ｎｇ／ｍｌ以上の濃度を評
価することを可能にした。０．１ｎｇ／ｍｌ以上の濃度
で標準偏差（ＳＤ）は、平均の８％以下であった。繰り
返しの測定で同じ結果が得られた。
【００２３】健常者と膀胱癌患者の血清中のｓＦａｓ平
均濃度は、それぞれ３．０ｎｇ／ｍｌと８．２ｎｇ／ｍ
ｌであり、膀胱癌患者の血清中のｓＦａｓ濃度は健常者
の約３倍に増加していた（下記表１を参照）。また、膀
胱癌の組織学的なステージと重症度の分析は、膀胱癌患
者において疾患の進行とより高い重症度の患者が、血清
中のｓＦａｓ濃度の増加を伴う傾向を示したが、その差
異は統計学的な優位性は認められなかった（下記表２を
参照）。更に、Ｔ４，Ｎ陽性あるいはＭ陽性を伴う膀胱
癌患者のｓＦａｓ濃度は、特にデータを提示しないが、
浸潤性膀胱がん患者の濃度と同じくらいであった。予備
的な実験では、治癒性の外科手術後のｓＦａｓ濃度は、
外科手術前のｓＦａｓ濃度と比較して顕著に減少した
（下記表３参照）。なお、この予備的な実験は実施例１
の１７３名の検体の中から血清中ｓＦａｓ濃度の高いも
のを選んで行った。また、表２において表在性膀胱癌患
者のｓＦａｓ濃度平均値が７．７ｎｇ／ｍｌ、浸潤性膀
胱癌患者のｓＦａｓ濃度平均値が９．９ｎｇ／ｍｌであ
ることから、これらの平均値を予後の良否の判定濃度と
して採用し得る。
均濃度は、それぞれ３．０ｎｇ／ｍｌと８．２ｎｇ／ｍ
ｌであり、膀胱癌患者の血清中のｓＦａｓ濃度は健常者
の約３倍に増加していた（下記表１を参照）。また、膀
胱癌の組織学的なステージと重症度の分析は、膀胱癌患
者において疾患の進行とより高い重症度の患者が、血清
中のｓＦａｓ濃度の増加を伴う傾向を示したが、その差
異は統計学的な優位性は認められなかった（下記表２を
参照）。更に、Ｔ４，Ｎ陽性あるいはＭ陽性を伴う膀胱
癌患者のｓＦａｓ濃度は、特にデータを提示しないが、
浸潤性膀胱がん患者の濃度と同じくらいであった。予備
的な実験では、治癒性の外科手術後のｓＦａｓ濃度は、
外科手術前のｓＦａｓ濃度と比較して顕著に減少した
（下記表３参照）。なお、この予備的な実験は実施例１
の１７３名の検体の中から血清中ｓＦａｓ濃度の高いも
のを選んで行った。また、表２において表在性膀胱癌患
者のｓＦａｓ濃度平均値が７．７ｎｇ／ｍｌ、浸潤性膀
胱癌患者のｓＦａｓ濃度平均値が９．９ｎｇ／ｍｌであ
ることから、これらの平均値を予後の良否の判定濃度と
して採用し得る。
【００２４】
【表１】
【００２５】
【表２】
【００２６】
【表３】
【００２７】［実施例３］ 血清中のｓＦａｓ濃度と予
後診断 １７３名の膀胱癌患者は、すでに術後臨床経過の評価が
終了しているが、保存されていた血清を用いてレトロス
ペクティブにｓＦａｓ濃度と予後診断の検討を行った。
後診断 １７３名の膀胱癌患者は、すでに術後臨床経過の評価が
終了しているが、保存されていた血清を用いてレトロス
ペクティブにｓＦａｓ濃度と予後診断の検討を行った。
【００２８】術後生存率と術後再発期間はカプラン−メ
イアー分析により評価された。この分析を基本に膀胱癌
患者は、２つのグループ、即ち、血清中のｓＦａｓ濃度
が平均値（表在性膀胱腫瘍では７．７ｎｇ／ｍｌ、浸潤
性膀胱腫瘍では９．９ｎｇ／ｍｌ）以上の高濃度ｓＦａ
ｓグループと、血清中のｓＦａｓ濃度が平均値未満の低
濃度ｓＦａｓグループに分けた。
イアー分析により評価された。この分析を基本に膀胱癌
患者は、２つのグループ、即ち、血清中のｓＦａｓ濃度
が平均値（表在性膀胱腫瘍では７．７ｎｇ／ｍｌ、浸潤
性膀胱腫瘍では９．９ｎｇ／ｍｌ）以上の高濃度ｓＦａ
ｓグループと、血清中のｓＦａｓ濃度が平均値未満の低
濃度ｓＦａｓグループに分けた。
【００２９】図１は膀胱癌患者の疾患特異生存率を表す
グラフであり、その生存率はカプラン−メイヤー法によ
って決定した。図１において、実線は低濃度ｓＦａｓグ
ループ（患者数９９）、点線は高濃度ｓＦａｓグループ
（患者数７４）を表す。血清中のｓＦａｓ濃度の高い患
者と低い患者のそれぞれにつき、膀胱癌以外の疾患で死
亡した患者が３，４人いたが、術後５年で２つのグルー
プの間の生存率に顕著な差が見られた。即ち、低濃度ｓ
Ｆａｓグループは高濃度ｓＦａｓグループと比較して術
後５年での疾患特異生存率が約３０％も高かった。
グラフであり、その生存率はカプラン−メイヤー法によ
って決定した。図１において、実線は低濃度ｓＦａｓグ
ループ（患者数９９）、点線は高濃度ｓＦａｓグループ
（患者数７４）を表す。血清中のｓＦａｓ濃度の高い患
者と低い患者のそれぞれにつき、膀胱癌以外の疾患で死
亡した患者が３，４人いたが、術後５年で２つのグルー
プの間の生存率に顕著な差が見られた。即ち、低濃度ｓ
Ｆａｓグループは高濃度ｓＦａｓグループと比較して術
後５年での疾患特異生存率が約３０％も高かった。
【００３０】図２は、Ｔａ膀胱癌患者の術後の腫瘍未再
発期間を表すグラフであり、その腫瘍未再発期間はカプ
ラン−メイヤー法によって決定した。図２において、実
線は血清中ｓＦａｓ濃度の低い４３人の患者のデータで
あり、点線は血清中ｓＦａｓ濃度の高い４２人の患者の
データである。この図２からわかるように、血清中のｓ
Ｆａｓ濃度が高い患者と低い患者との間で、腫瘍未再発
のインターバルに違いが見られた。即ち、低濃度ｓＦａ
ｓグループのＴａ膀胱がん患者は、高濃度ｓＦａｓグル
ープのＴａ膀胱癌患者と比較して術後再発までの期間が
長かった。
発期間を表すグラフであり、その腫瘍未再発期間はカプ
ラン−メイヤー法によって決定した。図２において、実
線は血清中ｓＦａｓ濃度の低い４３人の患者のデータで
あり、点線は血清中ｓＦａｓ濃度の高い４２人の患者の
データである。この図２からわかるように、血清中のｓ
Ｆａｓ濃度が高い患者と低い患者との間で、腫瘍未再発
のインターバルに違いが見られた。即ち、低濃度ｓＦａ
ｓグループのＴａ膀胱がん患者は、高濃度ｓＦａｓグル
ープのＴａ膀胱癌患者と比較して術後再発までの期間が
長かった。
【００３１】表４は、高濃度ｓＦａｓグループと低濃度
ｓＦａｓグループにおける年齢・性別・膀胱癌の組織学
的グレード及びステージの統計学的に有為な差は認めら
れなかった。
ｓＦａｓグループにおける年齢・性別・膀胱癌の組織学
的グレード及びステージの統計学的に有為な差は認めら
れなかった。
【００３２】
【表４】
【００３３】以上のことから、膀胱癌患者の血清中の
ｓＦａｓ濃度は、健常者ののそれと比較して高いことを
示した、ｓＦａｓ濃度の低い膀胱癌患者は、その濃度
の高い膀胱癌患者と比較して、生存率が高くなり、再発
期間も長かった、ｓＦａｓ濃度の高い患者群と低い患
者群との間で年齢／性別／膀胱がんの組織学的ステージ
及びグレードの有為な違いは見いだされなかった、とい
う３つに集約される。このことから、膀胱癌患者におい
て血清中のｓＦａｓ濃度は重要で独立した予後パラメー
タの一つになる可能性が高く、血清中のｓＦａｓ濃度が
低濃度であることは良い予後の兆候とみなすことができ
る。
ｓＦａｓ濃度は、健常者ののそれと比較して高いことを
示した、ｓＦａｓ濃度の低い膀胱癌患者は、その濃度
の高い膀胱癌患者と比較して、生存率が高くなり、再発
期間も長かった、ｓＦａｓ濃度の高い患者群と低い患
者群との間で年齢／性別／膀胱がんの組織学的ステージ
及びグレードの有為な違いは見いだされなかった、とい
う３つに集約される。このことから、膀胱癌患者におい
て血清中のｓＦａｓ濃度は重要で独立した予後パラメー
タの一つになる可能性が高く、血清中のｓＦａｓ濃度が
低濃度であることは良い予後の兆候とみなすことができ
る。
【図１】 膀胱癌患者の疾患特異生存率を表すグラフで
ある。
ある。
【図２】 Ｔａ膀胱癌患者の術後の腫瘍未再発期間を表
すグラフである。
すグラフである。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ１２Ｑ 1/28 Ｃ１２Ｑ 1/28 (72)発明者 吉田 修 京都府京都市左京区聖護院川原町54 京都 大学医学部泌尿器科学教室内 (72)発明者 ベンジャミン ボナビダ アメリカ合衆国カリフォルニア州ロサンゼ ルスカリフォルニア州立大学ロサンゼルス 校医学部微生物学免疫学部門内 Ｆターム(参考） 2G045 AA13 AA26 CA25 CA26 DA36 DA78 FB01 FB03 FB07 4B063 QA01 QA07 QA18 QA19 QQ02 QQ79 QR84 QS03 QS15 QS28 QS33 QS36 QX01
Claims (3)
- 【請求項１】 膀胱癌患者から採取した血液又は血清中
の可溶性Ｆａｓ濃度を測定することにより、膀胱癌患者
の予後の良否を診断するための膀胱癌患者の予後診断薬
であって、 Ｆａｓリガンドを主成分とする膀胱癌患者の予後診断
薬。 - 【請求項２】 膀胱癌患者から採取した血液又は血清中
の可溶性Ｆａｓ濃度を測定することにより、膀胱癌患者
の予後の良否を診断するための膀胱癌患者の予後診断薬
であって、 抗Ｆａｓ抗体を主成分とする膀胱癌患者の予後診断薬。 - 【請求項３】 請求項２記載の膀胱癌患者の予後診断薬
であって、 第１の抗Ｆａｓ抗体を不溶性支持体に担持した固相化抗
体と、 第２の抗Ｆａｓ抗体を標識物質で標識化した標識化抗体
とを含むことを特徴とする膀胱癌患者の予後診断薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10307087A JP2000131321A (ja) | 1998-10-28 | 1998-10-28 | 膀胱癌患者の予後診断薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10307087A JP2000131321A (ja) | 1998-10-28 | 1998-10-28 | 膀胱癌患者の予後診断薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000131321A true JP2000131321A (ja) | 2000-05-12 |
Family
ID=17964882
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10307087A Pending JP2000131321A (ja) | 1998-10-28 | 1998-10-28 | 膀胱癌患者の予後診断薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000131321A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007026895A1 (ja) | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Toray Industries, Inc. | 尿路上皮ガンの検出用キットおよび方法 |
| WO2013101611A1 (en) | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Abbott Molecular Inc. | Materials and methods for diagnosis of bladder cancer and monitoring recurrence thereof |
| KR20210015259A (ko) * | 2019-08-01 | 2021-02-10 | 한국전자기술연구원 | 방광암 진단 또는 예후 분석용 바이오마커 조성물, 키트 및 이를 이용한 진단 방법 |
-
1998
- 1998-10-28 JP JP10307087A patent/JP2000131321A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007026895A1 (ja) | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Toray Industries, Inc. | 尿路上皮ガンの検出用キットおよび方法 |
| WO2013101611A1 (en) | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Abbott Molecular Inc. | Materials and methods for diagnosis of bladder cancer and monitoring recurrence thereof |
| US9290814B2 (en) | 2011-12-30 | 2016-03-22 | Abbott Molecular Inc. | Materials and methods for diagnosis of bladder cancer and monitoring recurrence thereof |
| KR20210015259A (ko) * | 2019-08-01 | 2021-02-10 | 한국전자기술연구원 | 방광암 진단 또는 예후 분석용 바이오마커 조성물, 키트 및 이를 이용한 진단 방법 |
| KR102235718B1 (ko) | 2019-08-01 | 2021-04-05 | 한국전자기술연구원 | 방광암 진단 또는 예후 분석용 바이오마커 조성물, 키트 및 이를 이용한 진단 방법 |
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