JP4252461B2 - 治療分子の細胞内伝達のためのカチオン性両親媒質、その組成物、工程およびそれらの使用 - Google Patents
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Description
非特許文献6〜非特許文献26参照。
本発明の主な目的は、極性環状頭基を含む新しいカチオン性両親媒化合物を提供することである。
本発明は、生物学的活性(治療上の)分子の前記細胞内伝達を促進する、新しいカチオン性両親媒化合物に関する。本発明はまた、生物学的活性治療分子の体細胞への伝達に有用であるカチオン性両親媒質を含む製薬組成物に関する。
本発明は、一般式(I)により表されるような、生物活性カチオン性親媒質を提供する。
R3およびR4は、ヒドロキシル基であり、
nは1、2または3、Xは無機または有機アニオンである。
R1またはR2は、それぞれ、C 8-22 飽和アルキル基または1〜3つの二重結合を有するC 8-22 不飽和アルキル基であり、
R3およびR4は、ヒドロキシル基であり、
nは1、2または3、Xは無機または有機アニオンである。
(a)第4級(quaternized)親媒質化合物を得る為、有機塩基存在下、極性非プロトン性溶媒中で、式(X)の保護された脂肪族極性中間体と、式(Y)の第2級アミンとを反応させる工程、
前記式中、R 1 またはR 2 は、それぞれ、C 8-22 飽和アルキル基または1〜3つの二重結合を有するC 8-22 不飽和アルキル基であり、
R 3 およびR 4 は、ヒドロキシル基であり、
nは1、2または3、
Xは無機または有機アニオン、
Lはトシル基またはメシル基である。
なお、(a)工程の前に、任意に以下の工程を行ってもよい。
(i)対応する脂肪族疎水性第2級アミンを得る為に、塩基存在下、極性非プロトン性溶媒中で、適切な飽和または不飽和脂肪好性脂肪族ブロマイドと、飽和または不飽和脂肪好性脂肪族アルキルアミンとをカップリングする工程、
(ii)極性非プロトン性溶媒中で、追加の極性官能基性を含む脂肪族アルコールの末端第1級アルコール基を適切な保護基で保護する工程、
R1またはR2は、それぞれ、C 8-22 飽和アルキル基または1〜3つの二重結合を有するC 8-22 不飽和アルキル基であり、
R3およびR4は、ヒドロキシル基であり、
nは1、2または3、Xは無機または有機アニオンである。
(1)前記正電荷の窒素原子と直接連結している疎水性基の存在;
(2)前記正電荷の窒素原子は、前記環状頭基の一部である;および
(3)ここで開示されているカチオン性脂質は、遺伝子を細胞へ伝達するために使用する、他の多くの商業的に利用できるグリセロール骨格をベースとするカチオン性両親媒質と異なり、それらの分子構造にグリセロール骨格を有していない。これらの独特の構造的特長は、ここで開示される前記カチオン性両親媒質の遺伝子伝達能力の増加に非常に寄与すると考えられている。
表1は、5員環状頭基を含む本発明の前記カチオン性脂質の調製(共通の構造式(I)においてn=1)に用いられる合成ストラテジーの概要である。同様の合成スキームが、7および9員環状頭基カチオン性脂質の合成に用いられる(共通の構造式(I)においてそれぞれn=2および3)。
本発明は、また、ここで開示される前記カチオン性両親媒化合物、生物学的活性な分子および補脂質を治療上効果的な量含んでいる新しい治療製剤を提供する。一つまたはそれ以上の追加の生理学的に適切な物質は、前記製剤の貯蔵を安定させるため、または前記生物学的活性分子の細胞内伝達をうまく促進するための本発明の製薬製剤に含まれる。本発明の前記実施による補脂質は、一つまたはそれ以上のカチオン性両親媒質と混合するのに有用である。コレステロールは、前記生物学的活性分子の細胞内伝達をうまく促進するための前記カチオン性脂質との組み合わせに用いる優秀な補脂質である。カチオン性親媒質と補脂質のモル比の好ましい範囲は、1:0〜1:2.5である。前記範囲をかなり広い範囲に変更することは技術の範囲内である。
ここに開示された、様々なカチオン性両親媒質存在下における前記細胞の生存能力が、"動物細胞培養、2nd Edition. Ed. I. R. L. Press, Oxford University Press (1977)"で説明されている一般的なプロトコルによって検査された。前記カチオン性脂質のトランスフェクション能力は、0-10nmolの範囲において研究され、この制限内で、前記細胞細胞毒性は最小限度に観測され、前記細胞生存能力は80%以上であると決定された。前記カチオン性両親媒質は、前記中性補脂質としてコレステロールを用いて、脂質とDNAのモル比を変化させて使用した。
本発明の前記工程は、極性環状頭基を備えるカチオン性トランスフェクション脂質の調製に利用できる。本発明の脂質は、ポリアニオン、ポリペプチドまたはヌクレオポリマーを細胞へ伝達するのに有用である。ここで開示される前記カチオン性脂質は、工業的または治療上の使用において、発現ベクターを細胞へ伝達する為に使用できる。前記発現ベクターは、公知の使用によるワクチンまたはその他の免疫調節(immunomodulatory)効果ためのホスト中での免疫応答を生じることができる、治療上有用なタンパク質を細胞へ伝達するため、または治療上有用なタンパク質分子をコードする核酸を伝達するための遺伝子治療プロトコルに用いられる。前記ベクター−形質転換細胞は、治療タンパク質または酵素(例えばエリトロポイエチン)、成長因子(例えばヒト成長ホルモン、G-CSFまたはインターロイキン)またはその他のタンパク質を製造する為のセルラインのような、商業的に有用なセルラインの製造に用いることができる。
以下の実施例は、本発明の例示の方法によって与えられている。従って、本発明の範囲を制限して解釈すべきでない。本発明によって開示された例示のカチオン性両親媒質1-5の合成手順は、以下の実施例1-5で説明している。カチオン性脂質1-5の構造を、以下に示す。
工程(a) 5gのn-ドデシルアミン(27mmol)を10mlのDMSOに溶かし、6.7gのn-ドデシルブロマイド(27mmol)および3.7gの炭酸カリウム(27mmol)を加えた。前記混合物を80℃で24時間撹拌し続けた。前記反応混合物をクロロホルム100ml中に入れ、水で洗浄し(2x150ml)、前記クロロホルム層を過剰の無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過を行った。クロロホルムをロータリー蒸発装置を用いて前記ろ液から除去し、クロロホルム中に1-2%のメタノールを含む溶媒を用いて前記残渣のカラムクロマトグラフィー精製(60-120メッシュサイズシリカを用いて)を行った。溶出液から前記所望の第2級アミン中間体、すなわち、N,N-ジ-n-ドデシルアミン(3.4g、収率35%)を与えた。
工程(a) 5gのn-テトラデシルアミン(23.4mmol)を10mlのDMSOに溶かし、6.4gのn-テトラデシルブロマイド(23.4mmol)および3.2gの炭酸カリウム(23.4mmol)を加えた。前記混合物は、80℃で24時間撹拌しつづけた。前記反応混合物をクロロホルム100ml中に入れ、水で洗浄し(2x150ml)、前記クロロホルム層を過剰の無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過を行った。クロロホルムをロータリー蒸発装置を用いて前記ろ液から除去し、クロロホルム中に1-2%のメタノールを含む溶媒を用いて前記残渣のカラムクロマトグラフィー精製(60-120メッシュサイズシリカを用いて)を行った。溶出液から前記所望の第2級アミン中間体、すなわち、N,N-ジ-n-テトラデシルアミン(3.4g、収率35%)を与えた。
工程(a) 5gのn-ヘキサデシルアミン(20.7mmol)を10mlのDMSOに溶かし、6.3gのn-ヘキサデシルブロマイド(20.7mmol)および2.9gの炭酸カリウム(20.7mmol)を加えた。前記混合物は、80℃で24時間撹拌しつづけた。前記反応混合物をクロロホルム100ml中に入れ、水で洗浄し(2x150ml)、前記クロロホルム層を過剰の無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過を行った。クロロホルムをロータリー蒸発装置を用いて前記ろ液から除去し、クロロホルム中に1-2%のメタノールを含む溶媒を用いて前記残渣のカラムクロマトグラフィー精製(60-120メッシュサイズシリカを用いて)を行った。溶出液から前記所望の第2級アミン中間体、すなわち、N,N-ジ-n-ヘキサデシルアミン(3.4g、収率35%)を与えた。
工程(a) 5gのn-オクタデシルアミン(18.5mmol)を10mlのDMSOに溶かし、6.2gのn-オクタデシルブロマイド(18.5mmol)および2.6gの炭酸カリウム(18.5mmol)を加えた。前記混合物は、80℃で24時間撹拌しつづけた。前記反応混合物をクロロホルム100ml中に入れ、水で洗浄し(2x150ml)、クロロホルムをロータリー蒸発装置を用いて前記ろ液から除去し、クロロホルム中に1-2%のメタノールを含む溶媒を用いて前記残渣のカラムクロマトグラフィー精製(60-120メッシュサイズシリカを用いて)を行った。溶出液から前記所望の第2級アミン中間体、すなわち、N,N-ジ-n-オクタデシルアミン(3.6g、収率37%)を与えた。
工程(a) 5gのn-オレイルアミン(18.7mmol)を10mlのDMSOに溶かし、6.2gのn-オクタデシルブロマイド(18.7mmol)および2.6gの炭酸カリウム(18.7mmol)を加えた。前記混合物は、80℃で24時間撹拌しつづけた。前記反応混合物をクロロホルム100ml中に入れ、水で洗浄し(2x150ml)、クロロホルムをロータリー蒸発装置を用いて前記ろ液から除去し、クロロホルム中に1-2%のメタノールを含む溶媒を用いて前記残渣のカラムクロマトグラフィー精製(60-120メッシュサイズシリカを用いて)を行った。溶出液から前記所望の第2級アミン中間体、すなわち、N-n-オクタデシル-N-オレイルアミン(2.7g、収率27.8%)を与えた。
COS-1細胞は、前記トランスフェクションの18時間前に、96-ウェルプレートに15,000細胞/ウェルの濃度でシードされた。0.15μgのプラスミドDNAを、13μlの平らなDMEM培地において、30分間、様々な量の脂質(0.05-4.3ナノモル)と結合させた。前記電荷比は、前記脂質のこの範囲を超えて、0.1:1から9:1(+/-)へと変化させた。前記複合体は、平らなDMEMで100μlに希釈され、および前記ウェルに加えられた。培養から3時間後、10%FCS含有の100μlのDMEMを前記細胞に加えた。前記培地は、24時間後に10%完全培地へ移され、前記レポーター遺伝子活性が、48時間後に測定された。前記細胞を、PBSで2度洗浄し、50μlの溶解緩衝液(0.25M Tris.HCl、pH8.0および0.5% NP40)で溶解させた。注意すべき点は、完全な溶解を確実に行うことである。ウェルごとの前記β-ガラクトシダーゼ活性は、50μlの2X基質溶液(1.33mg/mlのONPG、0.2Mリン酸ナトリウム、pH7.15および2mM塩化マグネシウム)を96-ウェルプレート中の前記溶解物へ加えることにより測定された。405nmの吸収が、純粋な市販のβ-ガラクトシダーゼ酵素によって作成された検量線を用いて、β-ガラクトシダーゼユニットに変換された。
インターカレーション-起因性蛍光増加およびDNAと結合するカチオン性脂質との競合は、カチオン性脂質-DNA相互作用の研究を行う優れたツールであるエチジウムブロマイド(EtBr)を用いた。前記例示の本発明のカチオン性脂質の脂質:DNA相互作用を評価する為に、我々は、カチオン性脂質1-5の量を増加させてEtBr:pCMV β-gal複合体を滴定した。
MTTに基づいた生存能力分析は、以前説明されているCOS-1細胞を用いて(Banerjee, R. et al. 1999)、様々な脂質:DNA電荷比における前記脂質1-5の細胞毒性を評価する為に行われた。脂質1を除き、他の全ての脂質(2-5)について、9:1の脂質:DNA電荷比においてでさえ、わずかな細胞毒性を示した(図3)。3:1の電荷比での脂質1、4および5については、毒性を処理された細胞の15-25%に変化させた。前記脂質2(短いアルキル鎖を有する)の毒性は、おそらく洗浄のような細胞-溶解活性から起こる。図3で示されるように、前記本発明の脂質2-5の細胞毒性のグラフは、リポフェクチン(lipofectin)、リポフェクタミン(lipofectamine)およびDMRIEを含むいくつかの商業的に利用できるカチオン性トランスフェクション脂質のものよりも優れている。
1 本発明の新しいカチオン性脂質は、非ウイルス遺伝子治療により遺伝子の疾患を治療するのに特に有用である。
2 本発明のカチオン性両親媒質は、分子構造中にグリセロール骨格を有しない。
3 前記カチオン性両親媒質は、ポリアニオン、ポリペプチドおよびヌクレオポリマーを細胞へ伝達するのに有用である。
Claims (22)
- n=1
R 1 =R 2 =CH 3 −(CH 2 ) 10 CH 2 −、CH 3 −(CH 2 ) 12 CH 2 −、CH 3 −(CH 2 ) 14 CH 2 −、CH 3 −(CH 2 ) 16 CH 2 −および/またはCH 3 −(CH 2 ) 7 −CH=CH(CH 2 ) 7 CH 2 −
R 3 =R 4 =ヒドロキシル基
である請求項1に記載の生物活性カチオン性両親媒質。 - Xが、ハロゲン原子、トシル基およびアセタート基から選択される、請求項1または2に記載の生物活性カチオン性両親媒質。
- 以下の工程を含む、式(I)の生体活性カチオン性両親媒質の調製方法。
(a)第4級(quaternized)親媒質化合物を得る為、有機塩基存在下、極性非プロトン性溶媒中で、式(X)の保護された脂肪族極性中間体と、式(Y)の第2級アミンとを反応させる工程、
前記式中、R 1 またはR 2 は、それぞれ、C 8-22 飽和アルキル基または1〜3つの二重結合を有するC 8-22 不飽和アルキル基であり、
R 3 およびR 4 は、ヒドロキシル基であり、
nは1、2または3、
Xは無機または有機アニオン、
Lはトシル基またはメシル基である。 - 工程(a)で用いられる前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、テトラヒドロフランから選択される、請求項4に記載の調製方法。
- 工程(a)で用いられる前記有機塩基が、トリエチルアミン、ピリジン、ピペリジンから選択される、請求項4または5に記載の調製方法。
- 工程(a)の前記反応が、50℃から100℃の間の温度において行われる、請求項4〜6のいずれかに記載の調製方法。
- 工程(b)で用いられる前記アニオン交換樹脂が、交換のためのクロライドまたはブロマイドイオンを有する樹脂から選択される、請求項4〜7のいずれかに記載の調製方法。
- 工程(b)において前記極性溶出液の成分として用いられる前記有機溶媒が、メタノール、エタノール、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチルから選択される、請求項4〜8のいずれかに記載の調製方法。
- 少なくともカチオン性両親媒質、生体に影響する分子、および補脂質(colipid)を含み、
前記カチオン性両親媒質が、請求項1〜3のいずれかに記載の生物活性カチオン性両親媒質である、生物学的に活性な分子の細胞内伝達のための製薬組成物。 - 前記生体に影響する分子が、タンパク質、核酸、オリゴヌクレオチドおよびペプチドをコードする、リボソームRNA、DNAまたはRNAのアンチセンスポリヌクレオチド、ゲノムDNAのポリヌクレオチド、cDNAまたはmRNAからなる群から選択される、請求項10に記載の製薬組成物。
- 前記核酸が、環状、鎖状プラスミドまたはRNAである、請求項11に記載の製薬組成物。
- 前記補脂質が、コレステロール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロールからなる群から選択される、請求項10〜12のいずれかに記載の製薬組成物。
- カチオン性両親媒質および補脂質の比が、1:0〜1:2.5の比である、請求項10〜13のいずれかに記載の製薬組成物。
- 前記組成物が、in vitro系の50000個の細胞について0.1〜0.5μgの範囲の実質的な量のDNAを生体に影響する分子として含む、請求項10〜14のいずれかに記載の製薬組成物。
- 静脈内、筋肉内または腹腔内(intraperitonially)に投与する用の、請求項10〜15のいずれかに記載の製薬組成物。
- 添加物をさらに含み、前記添加物が、生理学的に許容できる添加物から選択される、請求項10〜16のいずれかに記載の製薬組成物。
- 前記添加物が、前記組成物(formulation)の安定化および生物活性分子の効果的な伝達に用いられる用の、請求項17に記載の製薬組成物。
- 前記組成物が、ドキソルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル(docetaxel)および5−フルオロウラシルから選択される、脂肪好性治療抗がん剤に処方される用の、請求項10〜18のいずれかに記載の製薬組成物。
- 前記組成物が、アシクロビアから選択されるウイルス製剤に処方される用の、請求項10〜18のいずれかに記載の製薬組成物。
- 前記組成物が、アンフォテリシンBから選択される抗生物質に処方される用の、請求項10〜18のいずれかに記載の製薬組成物。
- 前記組成物が、感染症の第1部位である肺に伝達する為の抗インフルエンザ剤に処方される用の、請求項10〜18のいずれかに記載の製薬組成物。
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