JP4248392B2 - 2,4−ジデオキシヘキソース及び2,4,6−トリデオキシヘキソースの製造方法 - Google Patents
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Description
76mL(0.60モル)の50%クロロアセトアルデヒド溶液及び84mL(1.47モル)のアセトアルデヒドが、10℃において0.62Lの100mMNaHCO3溶液に添加され、その後pHは4NのNaOHによってpH7.0に調節された。酵素反応が220gの酵素溶液(2050U/g)の添加により開始された。約18時間の攪拌後、6−クロロ―2,4、6−トリデオキシヘキソースへの最大の転化がGCにより測定された。反応は1.7Lのアセトンの転化により停止された。4gのジカライトがこの混合物に添加され、約30分の攪拌後、該混合物は濾過された。濾液は5時間、40℃において真空下、気化された。得られたオイルは、シリカゲルカラム(400mL)上でカラムクロマトグラフィーにより精製され、石油エーテル(沸点:40〜70℃)と酢酸エチルとの体積比1:2の混合物からなる溶出液で溶出された。0.33のRf値を有する画分の気化の後、合計で26gの6−クロロー2,4、6−トリデオキシヘキソースが単離された。用語、画分のRf値は当業者にとって公知であり、カラムにおいてある画分が進んだ距離を、カラムにおいて移動溶媒が進んだ距離で割った値として定義されるか又はカラムにおいて、ある画分がある距離を進むのに必要とする時間を、カラムにおいて移動溶媒が同じ距離を進むのに必要とする時間で割った値として定義される。
酵素反応の間の6−クロロ―2,4,6−トリデオキシヘキソースの濃度は、ガスクロマトグラフィー分析により測定された。Hewlet Packard社の水素炎イオン化検出器付GC、クロムパックCP−Sil5CBカラム(25m*0.25mm、dr1.2μm)を装備された型式HP5890シリーズIIが使用された。アセトン中の既知の化学的純度(1)を用いて6−クロロ―2,4,6−トリデオキシヘキソースの較正曲線に基づいて濃度が測定された。
組換えEscherichia coli細胞中のDERA酵素を過剰発現させるための標準の技術が適用された。そのような技術はSambrookらのMolecular Cloning : A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor, ニューヨーク、1989年に記載されている。この場合、Escherichia coli W3110のdeoC遺伝子が市販入手可能な発現ベクターpBADMyc-HisB(インビトロジュエン社、グロニンゲン、オランダ)中でクローン化された。遺伝子(終止コドンを含む)がポリメラーゼ連鎖反応により増幅され、deoCのATG開始コドンがベクターのNcolサイト上のATGコドンと同一になるようにベクター中のNcol及びEcoRIサイトに導入された(翻訳融合)。deoCの終止コドンもまたクローン化されたので、Hisタグを有する融合たんぱく、これもまたベクター上にコードされている、の生成が妨げられた。得られるプラスミドpBADDERA2.2を有するEscherichia coli DH10B細胞(ライフテクノロジーズ、ブレダ、オランダ)が10Lの曝気されかつ攪拌されたタンク反応器において、100μg/mLのカルベニシリンを有する複合Luria Bertani培地の上で培養され、アラビノースの添加により0.01%まで誘導された。細胞密度を増加させるため、2つの追加的な水性溶液、純粋なグリセロールを含む水性溶液(フィード1)及び13%のイースト抽出物及び1.3%のトリプトン(Difco社、ミシガン州、US)を含む水性溶液(フィード2)が、細胞がLB培地を消費した後、添加された。このようにして、約350gの湿った細胞が10Lの培養液から得られ、該培養液は遠心分離により回収され、続いてpH7.2のリン酸カリウムバッファ中に再懸濁され、再び遠心分離された。ペレットが−20℃において貯蔵された後、上澄みが除去された。
DERAを合成する組換えE.Coliは、50mMのリン酸カリウムバッファ中で音波処理に付され、遠心分離されて(18,500rpm、30分)、細胞物質を除去した。得られる遊離の細胞抽出物は希釈され、リンクされた分光学的試験で使用された。この試験において、2−デオキシリボース−5−ホスフェートはD−グリセルアルデヒド―3−ホスフェートとアセトアルデヒドとに転化され、その後、トリオースホスフェートイソメエラーゼ(TIM、EC5.3.1.1)の存在下、D−グリセルアルデヒド―3−ホスフェートはジヒドロキシアセトンホスフェートに転化された。最後の段階において、ニコチンアミンアデニンジヌクレオチドが還元型(NADH)において消費され、それは340nmにおける吸収の減少の測定を通して分光学的に追跡された。典型的にはpH7.2の50mMのトリエタノールアミンバッファを2878.5μM、NADHの12mMの水溶液を30μl、30ユニットのGDH及び500ユニットのTIMを3.2Mの水性リン酸アンモニウム塩溶液中に含む酵素懸濁物を11.5μL、及び2−デオキシリボース―5−ホスフェートの50mM水溶液を30μLを含む3mlの合計体積が使用された。反応は50μlの遊離の細胞抽出物を添加することにより開始された。温度は37℃であった。活性は、U(ユニット)で表され、ここで1ユニットは37℃において1分あたり1μモルの2−デオキシリボース―5−ホスフェートの転化に対応する酵素活性に等しく、340nmにおける吸収の線形減少から計算された。
バッチ実験における6−クロロ―2,4,6−トリデオキシヘキソースの合成
45%クロロアセトアルデヒド溶液4.3mL(0.03モル)及びアセトアルデヒド3.4mL(0.06モル)が100mMのNaHCO3のバッファ溶液37mLに4℃の温度において添加された。この混合物のpHは7.3であった。酵素反応は6.3mL(5270U/g)の酵素溶液の添加により開始された。反応は7.5の一定のpHにおいて行われた。定期的に混合物はGCで分析された。反応は、6−クロロ―2,4,6−トリデオキシヘキソースの濃度が約80g/L(8質量%)に達した後、10mLのアセトンの添加により停止された。
反復バッチ実験における6−クロロ―2,4,6−トリデオキシヘキソースの製造
実施例Iの実験が繰り返された。しかし、6−クロロ―2,4,6−トリデオキシヘキソースの濃度が約80g/Lに達した後、クロロアセトアルデヒドの45%溶液がさらに4.3mL(0.03モル)、アセトアルデヒド3.4mL(0.06モル)及び6.3mLの酵素溶液(5270U/g)が再び添加された。転化が一定の値に達しさらに増加しなくなるごとに、これはもう3回繰り返された。このようにして、合計でクロロアセトアルデヒドの45%溶液が0.15モル及び0.30モルのアセトアルデヒドが添加された。反応は7.5の一定のpHにおいて行われた。反応混合物からの試料はGCを用いて分析された。最終的な6−クロロ―2,4,6−トリデオキシヘキソースの濃度は約240g/L(24質量%)であった。
反応成分の計量供給による6−クロロ―2,4,6−トリデオキシヘキソースの合成
84g(1.0モル)のNaHCO3が6.2Lの脱ミネラル化水に添加され、その後、該溶液は約2℃まで冷却された。続いて、72.3mL(0.4モル)のクロロアセトアルデヒドの45%溶液がこれに添加され、その後、溶液のpHは32%HClで7.3に調節された。酵素溶液(6.8×106U)がこの混合物に添加され、その後、体積が7.5Lに合わせられた。2時間の間に、合計で1.3L(9.5モル)の45%クロロアセトアルデヒド溶液及び0.9L(9.9モル)の50%アセトアルデヒド溶液がこの混合物に計量供給された。この後、5時間の間に、0.86L(9.5モル)の50%アセトアルデヒド溶液が添加された。反応混合物は2℃及び7.5の一定のpHにおいて一晩攪拌された。反応混合物の合計重量は10.9kgにのぼった。6−クロロ―2,4,6−トリデオキシヘキソース含有量はガスクロマトグラフィーにより測定され、126g/L(12.6質量%)であることが見出された。
反応成分の計量供給による6−クロロ―2,4,6−トリデオキシヘキソースの製造
11.8g(0.14モル)のNaHCO3が0.44Lの脱ミネラル化水に添加され、その後、該溶液は約2℃まで冷却された。続いて10.0mL(0.07モル)のクロロアセトアルデヒドの45%溶液がこれに添加され、その後溶液のpHは32%のHClで7.3のpHに調節された。酵素溶液(1.03×106ユニット)がこの混合物に添加された。2時間の間に、0.193L(1.35モル)のクロロアセトアルデヒドの45%溶液及び0.127L(1.40モル)のアセトアルデヒドの50%溶液がこの混合物に計量供給された。この後5時間の間に、アセトアルデヒドの50%溶液、0.134L(1.46モル)が添加された。反応混合物は2℃及び7.5の一定のpHにおいて一晩攪拌された。6−クロロ―2,4,6−トリデオキシヘキソース含有量はガスクロマトグラフィーにより測定され、180g/L(18.0質量%)であることが見出された。
Claims (17)
- アルドラーゼ及び水の存在下、少なくとも2の炭素原子及び少なくとも1のα―水素原子を有する置換又は無置換のカルボニル化合物及び置換又は無置換アルデヒドから2,4−ジデオキシヘキソース又は2,4,6−トリデオキシヘキソースを製造する方法において、少なくとも2の炭素原子及び少なくとも1のα―水素原子を有する置換又は無置換のカルボニル化合物と置換又は無置換アルデヒドとの反応が、高くても6モル/反応混合物リットルのカルボニル濃度において行なわれ、かつ2,4−ジデオキシヘキソース又は2,4,6−トリデオキシヘキソースの最終濃度が反応混合物の少なくとも2質量%であることを特徴とする方法。
- 2,4−ジデオキシヘキソース又は2,4,6−トリデオキシヘキソースの最終濃度が、反応混合物の5〜50質量%であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 2,4−ジデオキシヘキソース又は2,4,6−トリデオキシヘキソースの最終濃度が、反応混合物の10〜35質量%であることを特徴とする、請求項2に記載の方法。
- 合成工程の間の反応混合物中のカルボニル濃度が、0.6〜4モル/反応混合物リットルであることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも0.1モル/lの置換又は無置換アルデヒドが供給されることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも2の炭素原子及び少なくとも1のα―水素原子を有する置換又は無置換のカルボニル化合物及び/又は置換又は無置換アルデヒドが、少なくとも2回に分けて反応混合物に添加されることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも2の炭素原子及び少なくとも1のα―水素原子を有する置換又は無置換のカルボニル化合物及び/又は置換又は無置換アルデヒドが、反応混合物に時間をかけて計量供給されることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 添加された、少なくとも2の炭素原子及び少なくとも1のα―水素原子を有する置換又は無置換のカルボニル化合物の合計量:添加された、置換又は無置換アルデヒドのモル比が、1.5:1〜4:1であることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 2−デオキシリボース―5−ホスフェートアルドラーゼがアルドラーゼとして使用されることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 2−デオキシリボース―5−ホスフェートアルドラーゼが大腸菌( Escherichia coli )から由来することを特徴とする、請求項9に記載の方法。
- 置換又は無置換アルデヒドとして、式HC(O)CH2X(XはCN,ハロゲン、トシレート基、メシレート基、アシロキシ基、フェナセチルオキシ基、アルキルオキシ基、又はアリールオキシ基を表す)を有する置換アセトアルデヒドが使用されることを特徴とする、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- Xが脱離基であることを特徴とする、請求項11に記載の方法。
- アセトアルデヒドが置換又は無置換カルボニル化合物として使用されることを特徴とする、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 得られた2,4−ジデオキシヘキソース又は得られた2,4,6−トリデオキシヘキソースが、続いて対応する4−ヒドロキシ―テトラヒドロピラン―2−オンに転化されることを特徴とする、請求項12又は13のいずれか1項に記載の方法。
- 4−ヒドロキシ―テトラヒドロピラン―2−オンが、続いて2−(1,3−ジオキサン―4−イル)酢酸誘導体に転化される、請求項14に記載の方法。
- 2−(1,3−ジオキサン―4−イル)酢酸誘導体が、続いて対応する2−(6−ヒドロキシメチル―1,3−ジオキサン―4−イル)酢酸誘導体に転化される、請求項15に記載の方法。
- 2−(1,3−ジオキサン―4−イル)酢酸誘導体が2−(1,3−ジオキサン―4−イル)酢酸のt−ブチルエステルである、請求項15又は16のいずれか1項に記載の方法。
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