HU228734B1 - Eljárás 2,4-didezoxihexózok és 2,4,6-tridezoxihexózok elõállítására - Google Patents
Eljárás 2,4-didezoxihexózok és 2,4,6-tridezoxihexózok elõállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU228734B1 HU228734B1 HU0401577A HUP0401577A HU228734B1 HU 228734 B1 HU228734 B1 HU 228734B1 HU 0401577 A HU0401577 A HU 0401577A HU P0401577 A HUP0401577 A HU P0401577A HU 228734 B1 HU228734 B1 HU 228734B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- optionally substituted
- process according
- reaction mixture
- aldehyde
- mol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 28
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 24
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 102000001390 Fructose-Bisphosphate Aldolase Human genes 0.000 claims description 12
- 108010068561 Fructose-Bisphosphate Aldolase Proteins 0.000 claims description 12
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 11
- HNPRLDIJKHZNSL-RITPCOANSA-N (3s,5s)-3,5,6-trihydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)C[C@H](O)CC=O HNPRLDIJKHZNSL-RITPCOANSA-N 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- -1 phenacetyloxy Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KKZFLSZAWCYPOC-VPENINKCSA-N Deoxyribose 5-phosphate Chemical compound O[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O1 KKZFLSZAWCYPOC-VPENINKCSA-N 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical group CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical group ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 3
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 3
- IPCSIKXLXDFUAC-UHFFFAOYSA-N 2,2-dihydroxyhexanoic acid Chemical compound CCCCC(O)(O)C(O)=O IPCSIKXLXDFUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXMUAWYZLLHAEA-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxan-4-yl)acetic acid Chemical class OC(=O)CC1CCOCO1 MXMUAWYZLLHAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000928995 Caenorhabditis elegans Putative deoxyribose-phosphate aldolase Proteins 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- 102100037802 Deoxyribose-phosphate aldolase Human genes 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 101150013644 deoC gene Proteins 0.000 description 2
- GNGACRATGGDKBX-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone phosphate Chemical compound OCC(=O)COP(O)(O)=O GNGACRATGGDKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetone Chemical compound CC(=O)CO XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MSWVMWGCNZQPIA-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropropan-2-one Chemical compound CC(=O)CF MSWVMWGCNZQPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYICPZVNNCLGCU-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(hydroxymethyl)-1,3-dioxan-4-yl]acetic acid Chemical class OCC1CC(CC(O)=O)OCO1 XYICPZVNNCLGCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- WMHRYMDGHQIARA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound OC1CCOC(=O)C1 WMHRYMDGHQIARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 5,5-diethylbarbituric acid Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007989 BIS-Tris Propane buffer Substances 0.000 description 1
- 101100442929 Bacillus licheniformis (strain ATCC 14580 / DSM 13 / JCM 2505 / CCUG 7422 / NBRC 12200 / NCIMB 9375 / NCTC 10341 / NRRL NRS-1264 / Gibson 46) deoC2 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700016241 Deoxyribose-phosphate aldolases Proteins 0.000 description 1
- 102000000587 Glycerolphosphate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010041921 Glycerolphosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 102000004195 Isomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000769 Isomerases Proteins 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000005924 Triose-Phosphate Isomerase Human genes 0.000 description 1
- 102100033598 Triosephosphate isomerase Human genes 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHKZCCWKTZRCCL-UHFFFAOYSA-N bis-tris propane Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCCNC(CO)(CO)CO HHKZCCWKTZRCCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 102000030794 deoxyribose-phosphate aldolase Human genes 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- BDRTVPCFKSUHCJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;potassium Chemical compound [K].[H][H] BDRTVPCFKSUHCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 1
- XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N odevixibat Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC)C(O)=O)C=3C=CC(O)=CC=3)C=C2S(=O)(=O)NC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000012137 tryptone Substances 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/88—Lyases (4.)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/02—Monosaccharides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás 2,4-díáezoxi~hexözok és 2,4,6~tridezoxí~hex-őz.ok adott esetben szubsztítuált, legalább két szénatomos és legalább egy a-hidröcénatonsnal rendelkező karboníivegyületekbcl, valamint adott esetben szubsztituáit aldehidekből, egy aldoláz és víz jelenlétében történő előállítására.
Ilyen eljárás ismert az 5 795 749. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, ahol 2,4,6-tridezoxi-hexó~ soknak egy 4~sznbsztituáit-3-hidroxi“butanál intermedieren keresztüli szintézisét ismertetik.
Gijsen et al (1994/ (JACS 116, 8422-84231 eljárást Írnak le különböző Ü2~helyettesitett aldehideknek mint kiinduló ak~ oeptor anyagoknak és acetaidehideknek DEKA R-detoxi-ríbóz-Sfoszfát-aidóz) által katalizált reakcióira, a megfelelő 6helyettesített .2,4~diáezoxi~hexözok előállítására.
Gijsen et ai {1995} RACS tb 7585-7591] leírják 6heiyettesitett 2,4,n-tridezoxi-hsxézok sztereoszelektiv szintézisét egy-edényes dupla DEAA katalizált reakció útján, egy skceptor aldehidből és acetaldehídből kiindulva.
Ezeknek az enzímkatalizéit aikolkondenzációk egyik ismert hátrányát az alacsony termelékenység (production oapacity) jelenti. Ez elsősorban annak a következménye, hogy az ilyen aldelkondenzéciökat általában alacsony aidehidkoncentrációknál hajtják végre, mivel az általános elfogadott vélemény korábban az volt, hogy nagyobb aidehidkoncentrációknál az alkalmazott aldciáz nagymértékben inaktiválódna.
Αζ utóbbi állítás- alátámasztása nyilvánvaló például a kővetkező irodalmi helyekről: Ma.tsumura et al (1999} [Katűre Biotechnology 17, €96-701J , W.E..K, Sehoevaart tézise (2000}
Ll'SBK9ö-9-01378ö~?'] ρ, 117-118 és Greenberg et al. 12004; PHAS 101 (16) 5788-5793.
Az alkalmazott. kis koncentrációk egy további hátránya az, hogy a reakció végén a reakeiókeverékhen a 2,4,6-tridezoxi-hexó-z koncentrációja alacsony, ami jelentősen, növeli például a tisztítás költségeit.. Az előbbiek alapján nem. volt várható, hogy ki lehetne fejleszteni az említett technológián alapuló, ipari méretekben is előnyös eljárást 2,4-dídezoxi-hexózok és
2,4,6~tridezoxi“hexózok előállítására.
A jelen találmány -egy ipari méretekben is előnyös eljárást biztosít 2,4-dídezoxi~hexő-zoknak és 2,4,6-tridezoxi~hexő-zokna.k. enzi mka teli záit aldolkondenzáciők· segítségével történő előállítására .
A találmány szerinti, megoldással ezt égy valósítjuk meg, hogy az adott esetben szubsztituált, legalább két szénatomos és legalább egy a-hldrogénatómmal rendelkező ka-rfoonilvegyüiet, valamint az adott esetben szubsztituált aldehid közötti reakciót legfeljebb 6 mol/liter; re-a kelőké ver ék karbonilko-neentrációnál hajtjuk végre, és- igy a reakciókeverékben a 2,-4-dídezoxi-hexóz vagy a .2,-4,6~tr.idezoxi~he.xóz végső koncentrációja legalább 2 tömeg!.
A 2,4-didez-oxi-hexőzok és a 2,4,6-tr ídezoxi-hexózok előállításának az ismert eljárásában legfeljebb 0,4 mól ./liter reakciókeverék karbonilkoncentráciőkat alkalmaznak. Az igy nyert 2,4-didezoxí-hexóz. vagy 2,4,6-tridezoxi-hexőz végkoncentrációja a reakciókeverékben legfeljebb körülbelül I tömegl. Meglepő módon azt találtuk, hogy akár 6 mol/liter karbon!/koncentrációk Is alkalmazhatók, miközben az enzim dszaktiváibdásának a mértéke a nagy karbont!koncentráció ellenére is korlátozott, marad. Ennek eredményeként nagyobb végkoncentrácíókkal nyerhető a 24-didezoxi-hexóz vagy a 2,4,6-tridezoxí-hexóz, azaz javai a termelékenység, valamint csökkenek — egyebek mellett — a termék tisztításának a költségei. Lehetővé vált tehát ipari méretekben is előnyös eljárás kifejlesztése.
A jelen leírásban alkalmazott karbonilkoncentráció kifejezés az adott esetben szubsztituált, Legalább két szénatomos és legalább egy a-hib.rogénatommai rendelkező karbonilvegyület, az adott esetben szubsztituált aldehid, valamint az adott esetben szubsztituált, legalább két szénatomos és legalább egy α-hidrogénatommal rendelkező karbonilvegyület és az adott esetben szubsztituált aldehid közötti reakcióban képződd intermedier termék koncentrációinak az összegére vonatkozik.
A szintézis folyamata során a karbonilkoncentrációt alapvetően δ mol/liter alatti értéken tartjuk. Az ezen a területen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy inagyon) rövid ideig ennél valamivel nagyobb koncentrációknak csak csekély hátrányos hatásuk van, ezért ezek az említettnél kismértékben nagyobb koncentrációk is a találmány oltalmi, körébe tartoznak, A karbonilkoncentráció előnyösen 0,1 és 5 mol/liter reakciókeverék közötti értékű, még előnyösebben 0,6 és 4 mol/liter reakcíókeverék közötti értékű,
A 2,4-didezoxi-hexőznak vagy a 2, 4,6-tridezoxi-hexöznak a reakció végén kapott reakciőkeverékre vonatkoztatott végkoncentrációja a gyakorlatban általában 5 tömeg! és 50 tömeg! közötti értékű,· például 8 tömeg! és iö tömeg! közötti értékű, különösen 10 tömeg! és 35 tömeg! közötti értékű.
Az adott esetben szubsztituált, legalább két szénatomos és legalább egy a-hidrogénatommal rendelkező^ karbonilvegyület, az adott esetben szubsztituált aldehid és az aldoláz beadásának a sorrendje nem nagyon kritikus jellemző. Előnyösen az aidoiázt az adott esetben szubsztituált, legalább két .szénatomos és legalább egy a-hídrogénatommal rendelkező karbonilvegyület előtt adjuk hozzá a reakciókeveré-khez. Még előnyösebben az adott esetben szubsztituált, legalább két szénatomos és legalább egy α-hidrogénatommal rendelkező karbonilvegyület hozzáadása előtt az aidoiázt összekeverjük az adott esetben szubsztituált aldehid legalább egy részének egy oldatával, különösen akkor, ha a választott körülmények között az alkalmazott adott esetben szubsztituált aldehid kisebb mértékben reagál saját magával, mint az alkalmazott adott esetben szubsztituált, legalább két szénatomos és legalább egy a-hidrogénatómmal rendelkező- karbonilvegyület. Az adott esetben, szubsztituált aldehidet előnyösen 0,1 mol/liter reakciókeveréknél nagyobb koncentrációban, még előnyösebben 0,3 mol/liter reakciókaveréknél nagyobb koncentrációban., különösen előnyösen 0,6 mol/liter teákciőkeveréknél nagyobb koncentrációban alkalmazzuk. Az adott esetben szubsztituált aldehid kezdeti koncentrációjának az ily módon történő megválasztása, előnyös hatás gyakorol az enzimes folyamat kezdeti reakciósebességére. A reakció ideje alatt az ald-olázt több részletben adhatjuk vagy adagolhat juk a reakciókeverékhez .
A.z egyik találmány szerinti megoldásban az adott esetben szubsztituált, legalább két szénatomos és legalább egy a~hid~ regénatómmá1 rendelkező karbonilvegyület, az adott esetben szubsztituált aldehid és az aidoláz mindegyikét egy menetben (nem .részietekben) adjuk hozzá a .reá keié keverékhez. Ebben az esetben az adott esetben szubsztituált, legalább két szénatomos és legalább egy α-hidrogénatommal rendelkező karbonilvegyület, az adott esetben szubsztituált aldehid és az aidoláz hozzáadását elvégezhetjük egyidejűleg vagy egymás után. Ennek a találmány szerinti megoldásnak az értelmében az adott esetben -szubsztituált, legalább két szénatomos és legalább- egy hidrogénatömmal rendelkező karbonilvegyület és az adott esetben szubsztituált aldehid hozzáadott mennyiségeinek, az összege általában legfeljebb 6 mol/liter reakciókeverék, és a gyakorlatban a reakciókeverékre vontakoztatva szokásosan 7 és 15 tőmagi, különösen 5 és 2 0 tömegé közötti végtermék-koncentráció érhető el,
Sgy másik találmány szerinti, megoldásban az adott esetben szubsztituált, legalább két szénatomos és legalább egy a-hidrogénatommal rendelkező karbonilvegyület és/vagy az adott esetben szubsztituált aldehid hozzáadását legalább két részletben végezzük el, amelynek során minden egyes további hozzáadást azt követően hajtunk végre, hogy az előző- beadásból származó rea-ktánsoknak már legalább egy része átalakult, Ily módon lehetővé válik, hogy a reakció során -a adott esetben szubsztituált., legalább két szénatomos· és legalább egy u-hid-rogénatommal rendelkező karbonilvsgyület és az adott esetben szubsztituált aldehid hozzáadott mennyiségeinek az összege δ mól/liter reakció'keverék. mennyiségnél nagyobb 'legyen, mivel, ugyanakkor a reakció időtartamának bármely időpontjában a reakciőkeverékfoen a karbonilkoncentráció 6 mo.l/iit.ernél kisebb, ami meggátolja az enzim inaktiválódásáfc. Az aldolázt hozzáadását kívánt esetben elvégezhetjük egyszerre vagy legalább két rés z J. etben.
Egy ismét, másik találmány szerinti megoldásban az adott esetben szubsztituált, legalább két szénatomos és legalább egy a-hidrogénstommal rendelkező karbon! IvegyUietet és/vagy az adott esetben szubsztituált aldehidet a reakció időtartama alatt fokozatosan adagoljuk a reakciökeverékhez. Ebben a megoldásban előnyösen az adott esetben szubsztituált aldehidnek legalább ogy részét az aldolázzal együtt adjuk a reakciókeverékhez. Az aldolázt kívánt esetben beadhatjuk egyszerre, több részletben, vagy fokozatos pontos adagolással.
Az utóbbi két megoldásban 40 fömeg%-nál nagyobb végkoncentrációban állítható elő a 2,4-didezoxi-hexóz vagy a 2,4,6-tridezoxi-hexőz. Ezenkívül azt tapasztaltuk, hogy az adott esetben szubsztituált, legalább két szénatomos és legalább egy α-hidrogénatommal rendelkező karboni.l vegyü leinek, az adott esetben szubsztituált aldehidnek és/vagy az aidciáznak a reakció ke verőkbe történő pontos adagolásával jelentősen csökkenthetők az enzimmel kapcsoltos költségek.
A fenti megoldások kombinálhatok is.
A reakció-hőmérséklet és a pH nem nagyon kritikus jellemző; mindkettő értékét a szubszfráttol függően választjuk meg. Előnyösen a reakciót folyadék fázisban hajtjuk végre. A reakciót például -5 ’C és 45 *C, előnyösen 0 ÖC és 10 *C közötti reakció-hőmérsékleten, és 5,5-9, előnyösen 6-8 közötti pH-η hajthatjuk végre.
A reakciót például egy puffer vagy automatikus titráiás segítségévei előnyösen többé-kevésbé állandó pH-η hajtjuk végre. Puftérként például nátrium™ és kálium-hidrogén™karbonét, nátrium™ és kálium-foszfát, trietanoi-amin/HCI, bisz-trisz--propán/HCl és HEPES/KCH alkalmazható. Előnyösen egy káliumvagy nátriom-hidrogén-karbonát puffért alkalmazunk például 20 és 400 mmol/iiter reakciókeverék közötti koncentrációban.
Az adott esetben szubsztituált, legalább két szénatomos és legalább egy ά-hidrogénatommal rendelkező karboniivegyület hozzáadott mennyisége és az adott esetben szubsztituált aldehid hozzáadott mennyisége közötti mólarány nem: nagyon kritikus jellemző, és előnyösen 1,5:1 és 4:1, különösen előnyösen 1,8:1 és 2,2:1 közötti értékű. Más arányok is alkalmazhatok, azonban további előnyt nem eredményeznek.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott katalizátor egy olyan aldolázból áll, amely a két aldehid vagy egy aldehid és egy keton közötti alööikontíenzáciőt katalizálja. Előnyösen az alkalmazott aIdoléz 2-dezoxiribóz~5~foszfát~aldoláz (DERA, EC 4.1.2.4; vagy ennek mutánsai, még előnyösebben Escherlohis coli-bői szármázó DEEA vagy ennek mutánsai. A DEP.A alkalmazandó mennyisége nem nagyon kritikus jellemző; a DEKA mennyiségét például az alkalmazott reaktánsoknak, a reaktánskoncentráoiöknak, a kívánt reakciósebességnek, a reakció kívánt időtartamának és egyéb gazdasági tényezőknek a figyelembevételével választjuk meg, A DEKA alkalmazandó mennyisége az adott esetben szubsztitüált aldehid 1 mmol-jára vonatkoztatva például 50 és 50öö egység {E (UH közötti értékű. 1 egység (Ej annak az enzimaktivitásnak az értéke, amely 37 eC-on 1 perc alatt 1 pmol 2-detoxiribóz-5-foszfát konvexziájának megfeleld.
Az adott esetben sznbsztituált, legalább két szénatomos és legalább egy «-hidrogénatommal rendelkező karboniIvegyüiet előnyösen 2-6 szénatomos, még előnyösebben 2-4 szénatomos. Ilyen .karbon! 1 vegyül etekként például aldehideket, például aoetaldehidet és propionaldehldet, valamint ketonokat, például acetont és f luor-acetoné alkalmazhatunk. .Amennyiben adott esetben szubsztitüált, legalább két szénatomos és legalább egy «-hidrogénatommal rendelkező- ka rboníl vegyül étként egy aldehidet alkalmazunk, a vegyületet természetesen felhasználhatjuk a {hemíiacéláigának, például egy alkohollal, különösen metanollal, etanollai vagy giikollai alkotott (berni}acetáijának a forrnájában is.
Adott esetben szubsztitüált aldehidként 2-20 szénatomos aldehideket alkalmazhatunk, amilyenek például a kővetkezők: acetaldehid, propfonaldehid, butiraldehid, acetá.l-védet t dialdehidek vagy szubsztitüált aldehidek, különösen a BCtCjCH^X általános képietű szubsztitüált acetaldehid, amelyben X egy a végtermékben szükséges .szubsztituenssei azonos vagy azzá konvertálható csoport jelent, például cíanocsoport, vagy egy olyan szubsztitn^ens, amely a következő reakcióban kilépőcsoportként lehasitható, például klór-, brőm- vagy jóéatom; tozilapcsoport; mezilátcsoport; acii~oxi~csoport, különösen acetoxiosoport; fenacetil-oxi-csoport? aikoxicsoport vagy aril-oxi-csoport - Különösen alkalmas aldehid a klór-aeetaid-ehid.
Az adott esetben szubsztituált acetaldehidet .felhasználhatjuk szabad aldehidként vagy a iherai j acetáljának, például egy alkohollal, különösen metanollal, etanollal vagy glikoilal alkotott ínemi)acetáliának a formájában is.
Az (1) általános képletü 2, 4~didezoxi-hexóz vagy 2,4,6-trídezoxi-hexóz
például értékes intermedier különféle gyógyszerek előállításában, különösen a HMG-KoA reduktáz inhibitorok szintézisében, konkrétabban a sztatinok, például a lovasztatin, a cerivasztatin, arozuvasztatin, a szimvasztatio, a pravasztatin és fiuvasztatin előállításában, még inkább a Z'D-4522-nek a következő dokumentumban ismertetett szintézisében: M Watanabe et al.f
Drögs ot trs Fiutnt, 24 (b) , 111-513 {1399} ; b,x:u -n it. Ch-tn. , 5 (2), 437-444 (19S7). A találmány tehát új, gazdaságos eljárást nyújt olyan 2,4-didezoxi-hexő-zok vagy 2,4,6-tridezoxi~hexóz.ok előállitására, amelyek felhasznéihatők például a különféle gyógyszerek, különösen sztatinok szintézisében előnyös köztitermékként alkalmazható 2- (β- (hidroxi-met.il j-1,3-di.oxa-4-'CÍ.klohexil] -eeetsav (2- [ 6~ (hidroxi.-mef il) -I,3-diox.án-4-il j -ecetsav } előállítására.
Az (1) általános ké-pletö 2,4-dídezoxi-hexózt vagy 2,4,6-tridezoxi-haxőzi a találmány szerinti eljárás segítségével soetaldehidből és HCÍOtClbX általános képletű vegyülstből állíthatjuk elő, ahol az általános képletben X jelentése a fentiekben meghatározott, majd az így előállított vegyüietet például ismert eljárásokkal átalakíthatjuk a megfelelő (2). általános képletű 4 - h idr ox i.~ t et r a h 1 dr op i r án ~ 2 - on n á,
ÓH amelynek képletében X jelentése a fentiekben meghatározott«. Az Ilyen átalakításokra alkalmas reagensek körébe tartozik például a bázisként kaleium-kloríddal alkalmazott bróm (3x2) [Tstsahboron Lsttbrs, 30 -{47}, 6503 (1589} ], a metiXén-dikloridban. alkalmazott piriőinium-őikrcmát [CAtBoHttsttt Ess., 300, 301 (199?H és {tetrapropil-amónium}-tetraoxo-rutenát [J» Cheu. Soc., Chex.
Coxxmn , 1625 (1987)j.
Az így nyert é-hidroxl-tetrahídropirán-z-ont kívánt esetben ezt követően átalakíthatjuk egy (3) általános képletű 2-(1,3~dioxa-4“ciklohexii}-eoetsav-származékká,
V
(3) amelynek képletében X jelentése a fentiekben meghatározott, valamint Ηχ, Rg és Ry mindegyikének jelentése egymástól függetlenül 1-3 szénatomos aikilcsoport. Ezt az átalakítást például egy alkalmas acstálószer és egy .savkatalizátor jelenlétében hajthatjuk végre.
Ezt követően a 2- (1,3~d.i.oxa-4~ciklohexil.} -ecetsav-származékot bázis és víz jelenlétében egy (4) általános képletű sóvá k.onverátlhat jók.
'0 ö amelynek képletében Y jelentése alk-álifématom, alkáliföldfém-atom vagy adott esetben szubsztitnált ammoniumosoport, előnyösen nátrium-·, kalcium-atom vagy egy tetraalkil-anrniönium-csoport, valamint X, ΰχ és Rg jelentése a fentiekben meghatározott. A hidrolízist követően a sőt átalakíthatjuk a megfelelő olyan (4? általános képletű 2~<1,3~dioxa~4~ciklohexilj-ecetsavvá, amelynek képletében Y jelentése hidrogénatom.
A (4) általános képletű 2-ίI,3-díoxa~4-cíkiohexi1)-ecetét sót önmagukban ismert eljárásokkal átalakíthatjuk a megfelelő (3) általános képletű 2-(1,3-dioxa~4~cíklohexii;-aoetát észtérekké, amelyek képletében X, Rj és Rv jelentése a fentiekben meghatározott, és R3 jelentése 1-12 szénatomos alkilesoport, β-12 szénatomos arilosoport vagy 7-12 szénatomos aralkilcsoport. Előnyösen a 2~(1,3-dioxa~4-cikiohexii;-acetát sőt a 2-(1,3~dioxa-4~elkiohewíij-ecetsav megfelelő terc-butil-észterévé konvertáljuk.
azokat a 13) általános képletű 2-íl,3-dioxa-4-oiklohexil)eoetsav-származékokat, amelyek képletében R3 jelentése 1-12 szénatomos alkilesoport, 1-12 szénatomos arilosoport vagy 7-12 szénatomos araikiiesoport, átalakíthatjuk a megfelelő (5) általános képletű 2-[6-(hldroxi-metil)-1,3-dioxa.....4-oiklohexil]-ecetsav-származékokká,
HO.
(5) amelyek képletében Rg, Rg és R3 jelentése a fentiekben meghatározott, például az 5 554 153, számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban vagy a 2000/03011. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyületekké, amelynek során a (3) általános képletű kiindulási vegyületet átalakítjuk egy olyan (3) általános képletű vegyüiette, amelynek képletében X jelentése scil-oxi-csopozt, például aoetoxicsoport, valamint R3, Rg és R3 jelentése a fentiekben meghatározott, majd az aoil-oxi-osoportot általánosan ismert eljárások útján hidroxiöSöportra cseréljük.
A (.2.) általános képietű 4-hidroxi-tetrahidropirán-2~ont,
amelynek képletében X jelentése a .fentiekben meghatározott, egy sav vagy egy bázis segítségével átalakíthatjuk a megfelelő (€} általános képietű
(6) dihidroxi-hexánsavvá ís.
Ezt követően a (6) általános képietű di'hidroxi-hexánsavat például egy alkalmas acetáiozószer és e.gy savfcatalísátor jelenlétében átalakíthatjak eay olyan (3; általános képietű 2- í 1,3-díoxa-4~ci klohex.il) -ecetsav-származékká, amelynek képletében Xf R;í és &2 jelentése a fentiekben meghatározott, és R3 jelentése 1-12 szénatomos aikilcsoport, 6-12 szénatomos arilcsoport vagy 7-1.2 szénatomos araikilosoport.
Az alábbiakban a találmányt példákon keresztül mutatjuk fos. A példák a találmány oltalmi körét, illetve terjedelmet nem. korlátozzák.
Előállítási és mérési eljárások
1. A 6~-kXór-2 , 4 ,ü-tridezoxi-hexoznak mint a GC anaXXzis össsehaaonlító anyagának áss előállítása
0,62 liter, löö mK nátrium-hidrogén— karbonát-oldathoz 10 ^C-on hozzáadtunk 76 ml (0, 60 mól) 50 %-os klór-acetaldehidoldatot és 84 ml (1,47 moll acetsldehidet, majd 4 h nátrium-hidroxid-oldat segítségévei a pH-t 7,0-re állítottuk, de. Az enzimes reakciót 220 g enzimoldat (2050 E/gj hozzáadásával indítottuk meg. GC-vel mérve körülbelül 18 órás keverés után értük a. 6-klór~2,4,S-triőezoxi-hexózzá történő átalakulás maximumát. A reakciót 1,7 liter acélon hozzáadásával állítottuk.
le. A keverékhez hozzáadtunk 4 g diatómaföldet (dloalitej, .majd hozzávetőleg 30 perces keverés után a keveréket szűrtük. A szürietet vákuumban 40 ^C-on 5 órán keresztül bepároituk, Az így nyert olajt. 400 ml-es .szilikagéloszlopon osziopkromatögrafálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:2 térfogatarányú petroiéter (forráspont: 40-70 °C)/etί1-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. A 0, 33-os Rf értékű frakció bepárlása után összesen 26 g 0-kiör-2,4,6-tridezoxi-hexőzt izoláltunk. Az egy frakció Ry értéke'' kifejezés az ezen. a területen jártas szakember száméra jól ismert, amely definíciószerűen egy frakció által az oszlopban megtett távolságnak és a mozgó oldószer által az oszlopban megtett távolságnak a hányadosaként, vagy azoknak az időknek a hányadosaként határozható meg, ami ahhoz keli, hogy egy frakció, illetve a mozgó oldószer egy adott távolságot meglegyen az oszlopban.
A O-klőr-2,4,β-tridezoxí-hexóz tisztaságát “H-NME segítségével, Lankhorst módszerének [?. P. Lankhorst, Fkarracopzsau Fo~ )1 (3), 2414-2422] Megfelelően határoztuk meg.
2, GC aaalisís
Az enzimes reakció ideje alatt a 6-klór-z , 4,6~fridezoxi· -hexóz koncentrációját gázkromatográfiás elemzéssel határoztuk ceq. Ennek során egy lángionizácrós detektorral és Chrocpack CP-Síl 5 CB <25 m * 0,25 mm, dg 1,2 pm) kolonnával felszerelt II. sorozatú «95830 típusú Hewlett Packázd gázkromatográfot alkalmaztunk. A koncentrációkat as ismert kémiai tisztaságú 6-klór-24,6-trídezoxi~hexőz (1.) acetonos oldatának a kalibrációs görbéje alapján határoztuk meg.
3. A DEEA-oldat előállítása
A DSRA enzim rekombináns Escherichia coli sejtekben történő túlzott expresszólásához standard módszereket alkalmaztunk. Ilyen eljárásokat — egyebek mellett — például a következő· helyen ismertetnek: Darahrook et ai., '’McJeeuiar Clonicg: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, N.Y. /1989] . Ebben az esetben az .Escherich.ia coli W3110-nek a deoC génjét klónoztuk a kereskedelmi forgalomban hozzáférhető pBAQíúyc-RisB expressziós vektorba {Invitrogen, Groníngen, Hollandra). A (stop ködont rs magában foglaló) gént polímeráz láncreakcióval sokszoroztuk, majd úgy vezettük be a vektor bcol és EcoRI' helyeibe, hogy a deoC-nek az ATG start kodonja megegyezett a vektor
Add helyén lévő ATG kodonnal {transzlációs fúzió). Mivel a d&oC stop kodont is kiónoztuk, megakadályoztuk egy, a vektoron ugyancsak kódolt, a His toldalékkal rendelkező fúziós protein kialakulását. Escheríchia coli DH103 sejteket Life Technologies, Sreda, Hollandia) az így nyert pBAB DERA2- 2 plazmáddal egy literes levegőztetett és keverhetett tartályreaktorban, 100 ug/ml karbenicillinnel kiegészített komplex Luria-Bertana. táptalajon tenyésztettünk, amelynek során a tenyésztést 0,0.1 % arabinóz hozzáadásával indítottuk meg. Miután az LB médiumban elfogytak a sejtek, a sejtsuröség növelése érdekében, két extra, tiszta glicerint (1. adag), valamint 13 3 élesztőextraktumoi és 1,3 % tríptont (Bífco., ^ichigan, Amerikai Egyesült Államok) (2. adag) tartalmazó vizes oldatot adtunk a keverékhez, ily módon, hozzávetőleg 350 g nedves sejtet kaptunk egy 10 literes tenyészetből, amit centrifugálá-ssal nyertünk ki. A nedves sejteket kálium-foszfát pufferben (pH 7,2) szuszpendáltuk, majd ismét -centrifugáltuk. A feiülűszó eltávolítása után kapott üledéket -20 *C-cn tároltuk.
A szakirodalomban különböző eljárásokat ismertetnek a rekombináns Sscherichis coli sejtekből származó DERA tisztítására llásd például : ühen et al., J. Anta. Chem. Som,, 114, 741-748 (1992); és Kong et al., J. Adta. Cttx, Soo., 117 , 3333-3339 {1335)}. A tisztítás azonban nem elegendő a DEBA-nak az aidoireakciókban történő hatékony felhasználásához flásd például: Wong et ah, J. Antin Catx. Sót,, 117, 3333-3330 (1995)j. A DEKA részleges tisztításához standard módszereket alkalmaztunk. A lefagyasztott üledéket 100 mM kálium-foszfát pufferben (pH 7,2) szuszpendáltuk (1 tömegrész nedves sejt és 2 tömegrész puffer), majd folyamatos ultrahang besugárzással elroncsoltuk a sejtfalakat. A centrifugálissal nyert tiszta, nyers extráktumot közvetlenül felhasználtuk vagy -23 '°C-on tároltak. Kívánt esetben az oldat ultrafiltrálással tovább tőményithetö,
1?
amelynek során, például 10 000 dalbon méretkivágésű Miliipore ultrafiltrációs memebránokat (Miliipore, Bedford, Amerikai Egyesült Államok} alkalmazhatunk. Az ennek az eljárásnak a segítségével kapott fajlagos (specifikus) aktivitások jellemzően 1400-5300 egység/g oldat közötti értékűek.
4. A DEKA aktivitásának a meghatározása
DEEA-t szintetizáló rekombináns rscherichfa coli ssejteket 50 Kél kálium-foszfát pufferben uitrhanggal kezeltünk, majd a sejtanyag eltávolítása érdekében centrifugáltunk (13 500 fordulat /perc, 30 perc). Az így nyert szabad sejtextraktumot meghígítottuk és egy kapcsolt spektrofotometriás tesztben használtuk fel, A tesztben 2~áezoxiribóz-5~foszfátot. D-gliceral.dehid-3-foszfáttá és acetaldehiddé konvertáltunk, majd a c—gliceraldehid-3-feszfátot triö-zfoezfát-ízomeráz -(T1M, EC 5.3.1.1) jelenlétében. di'hidroxi-aceton~fo.szfáttá konvertáltuk. Ezt követően a díhidroxí-aceton~foszfatot gllcerin-foszfát-dehidrogenáz (GDH, EC 1.1.1.8} jelenlétében gli.cerin-3-foszfáttá alakítottuk át. Az utolsó lépésben a redukált formában lévő nikotinamin-adenin-dinukieotid (NADH) fogyását spektrofotometriás úton követtük nyomon, amelynek során a. 340 nm hullámhossznál lévő abszorpció csökkenését határoztuk meg. Általában 3 ml össztárfogatban a következő komponenseket tartalmazó keveréket alkalmaztuk: 2878,5 μΜ 50 mK trietanol-amln puffer (pH 7,2), 30 μΐ 12 mM vizes NADH-oldat, 11,5 μΐ enzímszuszpenziő, ami 3,2 M vizes ammönium-foszfátban 30 egység ÖDH-t és 500 egység TIM-et tartalmaz, és 30 ul 50 mM vizes 2-dezoxlríböz-5-fosztát-oldat,
A reakciót 50 μΐ szabad sejtextraktum hozzáadásával kezdtük, A hőmérséklet 37 °'C volt. As aktivitást egység |'E (Gj ] termájában fejezzük ki, ahol 1 egység azzal az enzimaktivítással egyenlő, ami 37 eC-on 1 pere alatt 1 pmol 2~áezoxÍrifoőz~S-fosztat konverziójának felel meg. Az aktivitást a 340 nm hullámhossznál lévő abszorpció lineáris csökkenéséből számítottuk ki.
6-Klór-2,4,β-tridezoxi-hexóx előállítása szakaszos (batch) kísérletben ml löö mh nátrium-hídrogén-karbonát pufferoldathoc 4 ‘C~on hozzáadtunk 4,3 mi (0,03 mól) 43 %-os klór-acetladehidst és 3,4 ml (0,06 mól) acetaldehidet. A keverék pH-ja 7,3 veit, Az enzimes reakciót 0,3 ml (5270 E./g) enzim oldat hozzáadásával indítottuk meg. A reakciót állandó 7,5-es pH-értéknéi hajtottuk végre. A reakciőkeveréket szabályos időközönként GC-vel analizáltuk, Miután a O-kIör-2,4, 6-tridezoxi-hexóz koncentrációja hozzávetőleg 80 g/liter (8 tömegé) értéket ért el, a reakciót 100 ml aceton hozzáadásával leállítottuk.
g-Xiór-2,4,g-érldesoxl-hmsósa előállítása ismétlődő szakaszos (repetátive batcb) kísérletben
Megismételtük az X. példa szerinti kísérletet. Azonban miután a 6~kl6r~2,4,S-tridszoxi-hexóz koncentrációja hozzávetőleg 30 g/líter (8 tömegé; értéket ért el, ismét további 4,3 mi (0,03 mól) 45 %-os klór-acetladehidet, 3,4 ml (0,08 mól) aoet19 aldehidet és 6,3 ml (5270 E/g) enzimoldatot adtunk a reakciókeverékhez. Ezt a műveletet további három alkalommal megismételtük, minden, egyes alkalommal akkor, amikor a 'konverzió konstans értéket árt el és nem növekedett tovább. Ily módon összesen 0,1.5 mól 45 %-os klőr-aeeialdehid-oldatot és 0,30 mól aoetaldehidet adtunk a reafcciökeverékbez, A reakciót állandó
7,5-os pH-értékné.l hajtottuk végre, A reakciókeverék mintáit GC segítségével elemeztük. A 6-klór~2',4, S-tridezoxi~hexóz végső koncentrációja körülbelül 240 g/liter (24 tömeg!) volt.
6-K1ÓX-2,4,6-tridezoxi-hexóz előállítása a reakciókomponensek pontos adagolásával (metaring)
6,2 liter Ionmentes vízhez hozzáadtunk 84 g (1,0 mól) náfcrium-hidrogén-karbonátot, maid az oldatot körülbelül 2 '°C-ra hütöttük. Ezt követően az így nyert oldathoz hozzáadtunk 72,3 ml (0,4 mól) 45 %-os klór-aeetaláehid-obdatot, majd az oldat pH-ját 32 tomeg%~os sósavoldattal 7,3-rc állítottak be. A kes verékhez hozzáadtunk 6,8 * 10 E enzim-oldatot, amelynek eredményeként a térfogat 7,5 literre nőtt. Az így nyert keverékhez 2 óra alatt összesen 1,3 liter (9,5 mól) 45 %-os klőr-acetaidehid-oldatot és 0,9 liter (9,9 mól) 50 %-os acetaldshidoldetot adagoltunk. Ezt követben 5 óra alatt 0,86 liter (9,3 mól) 50 %-os acetaldehidoidatot adagoltunk a reakoiökeverékhez. A re— akciöfceveréfcet 2 o'C-on és állandó 7,5-es pR~értéken egy éjszakán keresztül kevertettük. A rsakciókeverák teljes tömege 10,9 kg-ra nőtt, A reakciókeverék 2-k.lór-2, 4,6-fcrídezoxi-hexőz-tar20 halmát gázkromatográfiával· határoztok meg; a kívánt termék koncentrációja 126 g/líter (.12,6 tömeg%) volt.
XV.
pontos ,fcása a reakciókomponensek (m®tering)
0,44 liter ionmentes vízhez hozzáadtunk 11,8 g (0,14 mól) nátrÍ5rm~hidrogén-karbonáfcG:t, majd az oldatot körülbelül 2 °C~ ra hütöttük. Ezt követően az igy nyert oldathoz hozzáadtunk
10,0 ml (0,07 mól) 45 %-os klör-acetaldehid-oldatot, majd az oldat pH-ját 32 tömeg%-os sösavoidattai ?,3-re állítottuk be. A keverékhez hozzáadtunk 1,03 * 10° E enzimoldatot. Az igy nyert keverékhez 2 óra alatt összesen 0,193 liter (1,35 mól) %-os klör-acetaldehid-oldatot és 0,127 liter (1,40 mól) 50 %-os acetaidehidoldatct adagoltunk. Szt követően 5 óra alatt 0,134 liter (1,46 mól) 50 Fos acetaldeh.idold.atot adagoltunk a reakciókeverékhez» A reakcíókeveréket 2 '’C-on és állandó 7,5es pH-értéken egy éjszakán keresztül kevertettuk, A reakciőkeverék 2~.klőr~2,4,6-trid.ezoxi-hexóz~tartalmáf gázkromatográfiával határoztuk meg; a kívánt termék koncentrációja 180 g/iiter (18,0 tömeg/) volt.
Claims (10)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás 2, 4-didezoxi-hexőzoknak vagy 2? 4,6-tridezoxi-hexőzofeak. adott esetben szubsztituált, legalább kát szénatomos és legalább egy a-hidrogénatómmal rendelkező karbonilvegyületekből és adott esetben szubsztituált aldehidekből, egy aldoláz és viz jelenlétében történő előállítására, axzal jelleaeave, hogy az adott esetben szubsztituált, legalább két szénatomos és legalább egy «-hidrogénatommal rendelkező karbonilvegyület, valamint az adott esetben szubsztituált aldehid közötti reakciót 0,6 és S közötti mol/liter reakciókeverék karbonllkoncentrációnál hajtjuk végre, és a reá kelőkévérekben a 2,4-didezoxí-hexóz vagy a 2, 4,, ó-tridexoxí-hexöx végső koncentrációja legalább 2 tömeg!.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azsal jeilsaaearve, hogy a 2,4-dldezoxi-hexöz vagy a 2,4,6-tridezoxi-hexóz végső koncentrációja a reakciókeverék tömegére vonatkoztatva 5 tömeg! és 50 tömeg! közötti értékű,
- 3. A 2, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 2,4-didezoxi-he xóz vagy a 2,4,6-trídezoxi-hexőz végső koncentrációd a a reakciókeverék tömegére vonatkoztatva 10 tömeg! és 35 tömegé közötti értékű,
- 4. Az 1-3, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, «2«al jellejsezre, hogy a szintézis folyamatának az ideje alatt a reakciókeverékben a karbonilkoncentráciő Ο,β és 4 mól/liter reakciókeverék közötti értékű,
- 5. Az 1-4< igénypontok bármelyike szerinti eljárás, a«arai jelleaezre, hogy legalább 0,1 mol/liter adott esetben szubsztituált aldehidet alkalmazunk.β, At 1-á. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellesezre, hogy az adott esetben szubsztituált, legalább két szénatomos és legalább egy α-hidrogénatommal rendelkező karbon!Ivegyületet és/vagy az adott esetben szubsztituált aldehidet legalább két részletben adjuk hozzá a reakciókeveré'khe z 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellaáezre, hogy az adott esetben szubsztituált, legalább két szénatomos és legalább egy α-hidrogénatommai rendelkező karboniivegyület hozzáadott mennyisége és az adott esetben szubsztituált aldehid hozzáadott mennyisége közötti mólarány 1,5:1 és 4:1 közötti értékű.
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellaaezre, hogy aldolázként egy z-dezoxi ribóz-5-foszfát aldolázt alkalmazunk,
- 9. A S, igénypont szerinti eljárás, azzal jel .lesse zre, hogy a 2-dezoxiribóz-5-foszfát aldoláz Sschericbia coliból származik.
- 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jeileaezre, hogy adott esetben szubsztituált aldehidként egy HCíOíClfeX általános képletü szubsztituált aostaidehidet alkalmazunk, amelynek képletében X jelentése cianocsoport, halogénatom, tozilátcseport, mezilátcsoport, acil-oxi-csoport, fenacetil-oxi-csoport, aikoxicsoport vagy aril-oxi-csoport<
- 11. Az 10, igénypont szerinti eljárás, azzal jellejaesre, hogy X egy kiiépecsoportot jelent.
- 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás.a«xal jelleaeare, hogy adott esetben szubsztituált aldehidként scetaláehídet alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL1018525A NL1018525C2 (nl) | 2001-07-12 | 2001-07-12 | Werkwijze voor de bereiding van 2,4-dideoxyhexosen en 2,4,6-trideoxyhexosen. |
| NL1019622A NL1019622C2 (nl) | 2001-12-20 | 2001-12-20 | Werkwijze voor de bereiding van 2,4-dideoxyhexosen en 2,4,6-trideoxyhexosen. |
| PCT/NL2002/000450 WO2003006656A2 (en) | 2001-07-12 | 2002-07-09 | Process for the preparation of 2,4-dideoxyhexoses and 2,4,6-trideoxyhexoses |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0401577A2 HUP0401577A2 (hu) | 2004-11-29 |
| HUP0401577A3 HUP0401577A3 (en) | 2010-03-29 |
| HU228734B1 true HU228734B1 (hu) | 2013-05-28 |
Family
ID=26643375
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0401577A HU228734B1 (hu) | 2001-07-12 | 2002-07-09 | Eljárás 2,4-didezoxihexózok és 2,4,6-tridezoxihexózok elõállítására |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6964863B2 (hu) |
| EP (1) | EP1404844B1 (hu) |
| JP (1) | JP4248392B2 (hu) |
| CN (1) | CN1300132C (hu) |
| AT (1) | ATE356215T1 (hu) |
| CA (1) | CA2448517A1 (hu) |
| DE (1) | DE60218678T2 (hu) |
| DK (1) | DK1404844T3 (hu) |
| ES (1) | ES2282433T3 (hu) |
| HU (1) | HU228734B1 (hu) |
| MX (1) | MXPA04000310A (hu) |
| WO (1) | WO2003006656A2 (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1625223A4 (en) * | 2002-09-20 | 2009-11-11 | Verenium Corp | CHEMOENZYMATIC PROCEDURES FOR SYNTHESIS OF STATINES AND STATIN INTERCONNECTIONS |
| EP1734129B1 (en) * | 2004-03-29 | 2016-02-24 | Mitsui Chemicals, Inc. | Process for production of chiral hydroxyaldehydes |
| KR100807523B1 (ko) | 2004-12-31 | 2008-02-26 | 주식회사유한양행 | 광학 활성 디올 유도체의 신규 제조방법 |
| WO2007137816A1 (en) * | 2006-05-30 | 2007-12-06 | Dsm Ip Assets B.V. | Process for the preparation of epoxide intermediates for pharmaceutical compounds such as statins |
| ES2523404T3 (es) | 2007-08-03 | 2014-11-25 | Pfizer Products Inc. | Procedimiento de preparación de compuestos quirales |
| CN101952453B (zh) * | 2008-01-23 | 2015-02-25 | 力奇制药公司 | ((2s,4r)-4,6-二羟基四氢-2h-吡喃-2-基)甲基羧酸酯及使用2-脱氧核糖-5-磷酸醛缩酶的制备方法 |
| HUE032936T2 (hu) | 2011-12-09 | 2017-11-28 | Dsm Sinochem Pharm Nl Bv | Eljárás sztatinok tioprekurzorainak elõállítására |
| WO2013083718A1 (en) | 2011-12-09 | 2013-06-13 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Process for the preparation of a statin precursor |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5278313A (en) | 1992-03-27 | 1994-01-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for the preparation of 1,3-dioxane derivatives useful in the preparation of HMG-COA reductase inhibitors |
| US5795749A (en) * | 1995-04-05 | 1998-08-18 | The Scripps Research Institution | Use of 2-deoxyribose-5-phosphate aldolase to prepare 2-deoxyfucose, analogues and derivatives |
| CA2305564C (en) | 1998-08-05 | 2008-06-17 | Kaneka Corporation | Process for the preparation of optically active 2-[6-(hydroxymethyl)-1,3-dioxan-4-yl]acetic acid derivatives |
-
2002
- 2002-07-09 JP JP2003512413A patent/JP4248392B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-09 CA CA002448517A patent/CA2448517A1/en not_active Abandoned
- 2002-07-09 ES ES02746200T patent/ES2282433T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 MX MXPA04000310A patent/MXPA04000310A/es active IP Right Grant
- 2002-07-09 EP EP02746200A patent/EP1404844B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 CN CNB028139429A patent/CN1300132C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 US US10/481,303 patent/US6964863B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 DK DK02746200T patent/DK1404844T3/da active
- 2002-07-09 WO PCT/NL2002/000450 patent/WO2003006656A2/en active IP Right Grant
- 2002-07-09 AT AT02746200T patent/ATE356215T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-07-09 DE DE60218678T patent/DE60218678T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 HU HU0401577A patent/HU228734B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-08-17 US US11/206,574 patent/US7439046B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US7439046B2 (en) | 2008-10-21 |
| US20040171125A1 (en) | 2004-09-02 |
| MXPA04000310A (es) | 2004-05-04 |
| DE60218678D1 (de) | 2007-04-19 |
| HUP0401577A3 (en) | 2010-03-29 |
| WO2003006656A2 (en) | 2003-01-23 |
| CN1300132C (zh) | 2007-02-14 |
| ATE356215T1 (de) | 2007-03-15 |
| JP2005500838A (ja) | 2005-01-13 |
| JP4248392B2 (ja) | 2009-04-02 |
| WO2003006656A3 (en) | 2003-12-11 |
| HUP0401577A2 (hu) | 2004-11-29 |
| US20050287650A1 (en) | 2005-12-29 |
| EP1404844A2 (en) | 2004-04-07 |
| CA2448517A1 (en) | 2003-01-23 |
| ES2282433T3 (es) | 2007-10-16 |
| DE60218678T2 (de) | 2008-02-14 |
| DK1404844T3 (da) | 2007-06-04 |
| EP1404844B1 (en) | 2007-03-07 |
| CN1526019A (zh) | 2004-09-01 |
| US6964863B2 (en) | 2005-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7439046B2 (en) | Process for the preparation of 2,4-dideoxyhexoses and 2,4,6-trideoxyhexoses | |
| JP2021151256A (ja) | ニコチンアミドモノヌクレオチドの製造方法およびその方法に用いる形質転換体 | |
| US7132267B2 (en) | Enzymatic processes for the production of 4-substituted 3-hydroxybutyric acid derivatives and vicinal cyano, hydroxy substituted carboxylic acid esters | |
| JP5074768B2 (ja) | インビトロにおけるタンパク質合成の改良された方法 | |
| US8183397B2 (en) | Synthesis of statins | |
| US20040137585A1 (en) | Enzymatic processes for the production of 4-substituted 3-hydroxybutyric acid derivatives | |
| WO2009045507A2 (en) | Processes for preparing an intermediate of sitagliptin via enzymatic reduction | |
| US8404870B2 (en) | ((2S,4R)-4,6-dihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-yl)methyl carboxylate and process for the production thereof | |
| NL1019622C2 (nl) | Werkwijze voor de bereiding van 2,4-dideoxyhexosen en 2,4,6-trideoxyhexosen. | |
| NL1018525C2 (nl) | Werkwijze voor de bereiding van 2,4-dideoxyhexosen en 2,4,6-trideoxyhexosen. | |
| EP2066798B1 (en) | Process for the preparation of 2-hydroxy carboxylic acids employing bacteria of the genus pseudomonas, rhodococcus or bacillus | |
| JPH11215995A (ja) | 光学活性２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノールの製造法 | |
| Dinkelbach et al. | Fructose-1, 6-bisphosphate aldolases from Staphylococcus carnosus: stereoselective enzymatic synthesis of ketose-1-phosphates and successive reaction to 1, 3-dioxanes | |
| EP1468101B1 (en) | Process for preparing chiral aromatic alpha-hydroxy ketones using 2-hydroxy-3-oxoacid synthase | |
| US11396666B2 (en) | Method for producing (1R,3R)-3-(trifluoromethyl)cyclohexan-1-ol and intermediate thereof | |
| JP2008212044A (ja) | 標識されたｒ−メバロン酸の製造方法 | |
| EP2017267A1 (en) | Synthesis of statins | |
| JP2024030075A (ja) | ニコチンアミドリボシドの製造方法及び組成物 | |
| WO2000020429A1 (en) | 3',5'-cyclic phosphate compounds and methods thereof | |
| WO1999032638A1 (fr) | Procede de production de dihydroxyacetone 3-phosphate | |
| JP2002281991A (ja) | 転移体の副生を抑制した（ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェノキシプロパン誘導体の製造法 | |
| JP2006028083A (ja) | ６−デオキシ−ヘキソ−２−ウロースの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: DPX HOLDINGS B.V., NL Free format text: FORMER OWNER(S): DSM IP ASSETS B.V., NL |
|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: DSM SINOCHEM PHARMACEUTICALS NETHERLANDS B.V., NL Free format text: FORMER OWNER(S): DSM IP ASSETS B.V., NL; DPX HOLDINGS B.V., NL |
|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: CENTRIENT PHARMACEUTICALS NETHERLANDS B.V., NL Free format text: FORMER OWNER(S): DSM IP ASSETS B.V., NL; DPX HOLDINGS B.V., NL; DSM SINOCHEM PHARMACEUTICALS NETHERLANDS B.V., NL |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |