JP4242911B2 - プロテインキナーゼ阻害薬としてのエナンチオピュアなアミノヘテロアリール化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、一般に新規化学化合物及び方法に関する。より詳細に述べると、本発明は、エナンチオピュアなアミノヘテロアリール化合物、特にタンパク質チロシンキナーゼ活性を有するアミノピリジン及びアミノピラジン、並びにそのような化合物の合成及び使用の方法に関する。好ましい化合物は、癌のような、異常な細胞増殖の治療に有用なc-Met阻害薬である。
肝細胞増殖因子(HGF)、受容体(c-MET又はHGFR)、レセプター型チロシンキナーゼ(RTK)は、発癌、増強された細胞死及び細胞浸潤を伴う腫瘍の進行に加え、転移に関係することが、多くのヒト癌において示されている(例えば、Ma, P.C., Maulik, G., Christensen, J. & Salgia, R. (2003b). Cancer Metastasis Rev, 22, 309-25;Maulik, G., Shrikhande, A., Kijima, T., Ma, P.C., Morrison, PT. & Salgia, R. (2002b). Cytokine Growth Factor Rev, 13, 41-59参照)。c-MET(HGFR)は、小細胞肺癌(SCLC)を含む様々なヒト癌において過剰発現又は突然変異により活性化することができる(Ma, P.C., Kijima, T., Maulik, G., Fox, E.A., Sattler, M., Griffin, J. D., Johnson, B.E. & Salgia, R. (2003a). Cancer Res, 63, 6272-6281)。
新規c-MET(HGFR)阻害薬、及び癌のような異常な細胞増殖の治療のためのそのような阻害薬の使用法を有することは、望ましいであろう。
ひとつの態様において、本発明は、式1のエナンチオピュアな化合物:
R1は、水素、ハロゲン、C6-12アリール、5-12員のヘテロアリール、C3-12シクロアルキル、3-12員のヘテロ脂環式、-O(CR6R7)nR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-CN、-NO2、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-C(O)NR4R5、-NR4C(O)R5、-C(=NR6)NR4R5、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、及びC2-8アルキニルから選択され;並びに、R1の各水素は任意に1個又は複数のR3基により置換され;
各R3は、独立してハロゲン、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3-12員のヘテロ脂環式、5-12員のヘテロアリール、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(=NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5又は-C(O)NR4R5であり、R3の各水素は任意にR8により置換され、及び隣接原子上のR3基は一緒に、C6-12アリール、5-12員のヘテロアリール、C3-12シクロアルキル又は3-12員のヘテロ脂環式基を形成してもよく;
各R9及びR10は独立して、水素、ハロゲン、C1-12アルキル、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3-12員のヘテロ脂環式、5-12員のヘテロアリール、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5又は-C(O)NR4R5であり;R9又はR10は、Aの環原子又はAの置換基と一緒に、Aに融合したC3-12シクロアルキル、3-12員のヘテロ脂環式、C6-12アリール又は5-12員のヘテロアリール環を形成してもよく;並びに、R9及びR10の各水素は任意に、R3により置換され;
各R11は独立して、ハロゲン、C1-12アルキル、C1-12アルコキシ、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3-12員のヘテロ脂環式、5-12員のヘテロアリール、-O-C1-12アルキル、-O-(CH2)nC3-12シクロアルキル、-O-(CH2)nC6-12アリール、-O-(CH2)n(3-12員のヘテロ脂環式)、-O-(CH2)n(5-12員のヘテロアリール)又は-CNであり、並びにR11の各水素は、任意にハロゲン、-OH、-CN、部分的又は完全にハロゲン化されてよい-C1-12アルキル、部分的又は完全にハロゲン化されてよい-O-C1-12アルキル、-CO、-SO又は-SO2により置換され;
各mは独立して0、1又は2であり;
各nは独立して0、1、2、3又は4であり;
各pは独立して1又は2である。);
又は、それらの医薬として許容できる塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
この態様の特定の局面において、YはNである。
この態様の特定の局面において、YはNであり、及びR2は水素である。
この態様の特定の局面において、YはCR12である。
この態様の特定の局面において、YはCR12であり、及びR12はHである。
この態様の別の特定の局面において、及び他の特定の矛盾しない局面のいずれかと組合せて、R1は水素である。
この態様の別の特定の局面において、及び他の特定の矛盾しない局面のいずれかと組合せて、R1は、ハロゲンである。
R1は、フラン、チオペン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ジオキソラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピラン、ピリジン、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ジチアン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、トリチアン、アジチジン又はフェニル基であり;及び、R1の各水素は、任意にR3により置換され;
各R9及びR10は独立して、水素、ハロゲン、C1-12アルキル、C3-12シクロアルキル、C6-12アリール、3-12員のヘテロ脂環式、5-12員のヘテロアリール、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5又は-C(O)NR4R5であり;R9又はR10は、Aの環原子又はAの置換基と一緒に、Aに融合したC3-12シクロアルキル、3-12員のヘテロ脂環式、C6-12アリール又は5-12員のヘテロアリール環を形成してもよく;並びに、R9及びR10の各水素は任意に、R3により置換され;
各mは独立して0、1又は2であり;
各nは独立して0、1、2、3又は4であり;
各pは独立して1又は2である。);
又は、それらの医薬として許容できる塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
別の態様において、本発明は、ヒトを含む哺乳類においてHGFR媒介型障害を治療する方法を提供し、この方法は、本発明の医薬組成物のいずれかを哺乳類に投与することを含む。
特に指定しない限りは、本願明細書及び請求項において使用される下記用語は、以下に考察した意味を有する。R、X、nなど本欄において定義された変数は、本欄についてのみ言及され、本定義欄以外で使用される限定の(save)意味を有することを意味するものではない。更に本願明細書において定義された基は、任意に置換することができる、代表的置換基の本定義欄の列記は例証であり、本願明細書及び請求項において別所に定義された置換基を限定することを意図するものではない。
本願明細書に定義された「アルキニル」は、少なくとも2個の炭素原子及び少なくとも1個の炭素-炭素三重結合からなるアルキル基を意味する。代表例は、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-、2-又は3-ブチニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
典型的単環式ヘテロアリール基は、以下を含むが、これらに限定されるものではない:
「ヒドロキシ」は、-OH基を意味する。
「アルコキシ」は、-O-(アルキル)又は-O-(未置換のシクロアルキル)基の両方を意味する。代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどを含むが、これらに限定されるものではない。
「アリールオキシ」は、本願明細書に定義された-O-アリール又は-O-ヘテロアリール基を意味する。代表例は、フェノキシ、ピリジニルオキシ、フラニルオキシ、チエニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシなど、及びそれらの誘導体を含むが、これらに限定されるものではない。
「メルカプト」は、-SH基を意味する。
「アリールチオ」は、本願明細書に定義されたような、-S-アリール又は-S-ヘテロアリール基を意味する。代表例は、フェニルチオ、ピリジニルチオ、フラニルチオ、チエニルチオ、ピリミジニルチオなど、及びそれらの誘導体を含むが、これらに限定されるものではない。
「チオアシル」又は「チオカルボニル」は、先に定義されたようなR"を伴う、-C(S)R"基を意味する。
「チオカルボニル」基は、先に定義されたようなR"を伴う、-C(S)R"基を意味する。
「C-カルボキシ」基は、先に定義されたようなR"を伴う、-C(O)OR"基を意味する。
「O-カルボキシ」基は、先に定義されたようなR"を伴う、-OC(O)R"基を意味する。
「アセチル」基は、-C(O)CH3基を意味する。
「ハロ」基は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味し、好ましくはフッ素又は塩素である。
「トリハロメチル」基は、3個のハロ置換基を有するメチル基、例えばトリフルオロメチル基を意味する。
「シアノ」は、-C≡N基を意味する。
「スルフィニル」基は、先に定義されたものに加え、R"は、ヒドロキシ基であってもよい、-S(O)R"基を意味する。
「スルホニル」基は、先に定義されたものに加え、R"は、ヒドロキシ基であってもよい、-S(O)2R"基を意味する。
「S-スルホンアミド」は、先に定義されたRx及びRyを伴う、-S(O)2NRxRy基を意味する。
「N-スルホンアミド」は、先に定義されたRx及びRyを伴う、-NRxS(O)2Ry基を意味する。
「N-カルバミル」は、先に定義されたRx及びRyを伴う、RyOC(O)NRx-基を意味する。
「O-チオカルバミル」は、先に定義されたRx及びRyを伴う、-OC(S)NRxRy基を意味する。
「N-チオカルバミル」は、先に定義されたRx及びRyを伴う、RyOC(S)NRx-基を意味する。
「C-アミド」は、先に定義されたRx及びRyを伴う、-C(O)NRxRy基を意味する。
「N-アミド」は、先に定義されたRx及びRyを伴う、RxC(O)NRy-基を意味する。
「ニトロ」は、-NO2基を意味する。
「ヒドロキシアルキル」は、1、2又は3個のヒドロキシ基で置換されたアルキル、好ましくは低級アルキル;例えばヒドロキシメチル、1又は2-ヒドロキシエチル、1,2-、1,3-又は2,3-ジヒドロキシプロピルなどを意味する。
「アラルキル」は、先に定義されたアリール基で置換されたアルキル、好ましくは低級アルキル;例えば、-CH2フェニル、-(CH2)2フェニル、-(CH2)3フェニル、CH3CH(CH3)CH2フェニルなど、及びそれらの誘導体を意味する。
「モノアルキルアミノ」は、Rがアルキル又は未置換のシクロアルキル基である、ラジカル-NHR;例えば、メチルアミノ、(1-メチルエチル)アミノ、シクロヘキシルアミノなどを意味する。
「ジアルキルアミノ」は、各Rが独立してアルキル又は未置換のシクロアルキル基である、ラジカル-NRR;ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、(1-メチルエチル)-エチルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノなどを意味する。
本願明細書において使用される「生理的に/医薬として許容できる担体」は、生物へ著しい刺激を引き起こさず、並びに投与された化合物の生物学的活性及び特性を無効にしない担体又は希釈剤を意味する。
「医薬として許容できる賦形剤」は、化合物の投与を更に促進するために、医薬組成物に添加された不活性物質を意味する。賦形剤の例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖質及びデンプン型、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレングリコールを含むが、これらに限定されるものではない。
(1)親化合物の遊離塩基の、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸、又は酢酸、シュウ酸、(D)もしくは(L)リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸との反応により得ることができる、酸付加塩;又は
(2)酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオンにより交換されたいずれかの親化合物中に存在する場合か;又は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミンなどの、有機塩基と配位された場合に形成された塩;を含む。
「変調」又は「変調する」は、RTK、CTK及びSTKの触媒活性を変更することを意味する。特に、変調するは、RTK、CTK及びSTKの触媒活性の活性化、好ましくはRTK、CTK又はSTKが曝される化合物又は塩の濃度に応じたRTK、CTK及びSTKの触媒活性の活性化又は阻害、より好ましくは、RTK、CTK及びSTKの触媒活性の阻害を意味する。
「触媒活性」は、RTK及び/もしくはCTKの直接もしくは間接の影響下でのチロシンのリン酸化、又はSTKの直接的もしくは間接的影響下でのセリン及びトレオニンのリン酸化の速度を意味する。
「In vivo」は、マウス、ラット又はウサギなどであるが、これらに限定されるものではない、生存生物により行われる手順を意味する。
「生物」は、少なくとも1個の細胞で構成されるいずれかの生存している実体を意味する。生存している生物は、例えば、真核単細胞又はヒトを含む哺乳類のような複合体であることができる。
(1)腫瘍のサイズを縮小する;
(2)腫瘍の転移を阻害する(すなわち、ある程度遅延、好ましくは停止する);
(3)腫瘍の成長をある程度阻害する(すなわち、ある程度遅延、好ましくは停止する);及び
(4)癌に関連した1又は複数の症状をある程度緩和する(又は、好ましくは排除する)。
本発明の化合物合成に関する一般的スキームは、本願明細書の「実施例」の欄に認めることができる。
いくつかの一般的手順は、1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニル)-エトキシ部分が純粋な(R)-異性体である化合物の合成に関して示され、及びいくつかは、該部分がラセミ混合物である化合物に関して示されている。本願明細書の手順は、対応するラセミ体又はエナンチオピュアな出発材料を選択することにより、ラセミ化合物又はエナンチオピュアな(R)異性体を生成するために使用することができることは理解されなければならない。
医薬として許容できる塩は、酸付加塩及び塩基性塩(二塩(disalt)を含む)を含む。適当な酸付加塩は、無毒の塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩/炭酸塩、硫酸水素塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2-ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素/リン酸二水素、サッカラート、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩及びトリフルオロ酢酸塩を含む。
適当な塩に関する総説は、「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」、Stahl and Wermuth (Wiley- VCH, Weinheim, 独国、2002)を参照し、その内容は全体が本願明細書に参照として組入れられている。
同じく本発明の化合物の多形、プロドラッグ、及び異性体(光学異性体、幾何異性体及び互変異性体を含む)も本発明の範囲内である。
本発明のプロドラッグは、例えば、本発明の化合物に存在する適当な官能性の、例えば「Design of Prodrugs」H Bundgaard (Elsevier, 1985)に説明されたような「プロ-部分」として当業者に公知のある種の部分との交換により作製することができ、その開示は全体が本願明細書に参照として組入れられている。
(i)例えば水素が(C1-C8)アルキルと置換した、カルボン酸官能性(-COOH)を含む化合物、それらのエステル;
(ii)例えば水素が(C1-C8)アルカノイルオキシメチルと置換した、アルコール官能性(-OH)を含む化合物、それらのエーテル;及び
(iii)例えば一方又は両方の水素が(C1-C10)アルカノイルと置換した、第1級又は第2級アミノ官能性(-NH2又は-NHR、ここでRはHでない)を含む化合物、それらのアミド。
最後にある種の本発明の化合物は、本発明の化合物以外のプロドラッグとしてそれら自身作用することができる。
Cis/trans異性体は、例えばクロマトグラフィー及び分別結晶のような、当業者に周知の常法により分割することができる。
あるいは、ラセミ体(又はラセミ前駆体)は、適当な光学活性化合物、例えばアルコールと、又はこの化合物が酸性もしくは塩基性部分を含む場合は、酒石酸もしくは1-フェニルエチルアミンのような酸又は塩基と反応することができる。得られるジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び/又は分別結晶により分離することができ、及び当業者に周知の手段により、ジアステレオマーの一方又は両方は、対応する純粋なエナンチオマー(複数)に転換される。
立体異性体のラセミ混合物は、当業者に公知の常法により分離することができ;例えば「Stereochemistry of Organic Compounds」、E L Eliel (Wiley, ニューヨーク, 1994)を参照し、その内容は全体が本願明細書に参照として組入れられている。
本発明の医薬として許容できる溶媒和物は、結晶化の溶媒が、同位体置換されているもの、例えばD2O、d6-アセトン、d6-DMSOを含む。
これらの化合物は、単独で又は1種もしくは複数の他の本発明の化合物と組合せるか又は1種もしくは複数の他の薬物と組合わせて(又はそれらのいずれかの組合せとして)投与することができる。一般にこれらは、1種又は複数の医薬として許容できる賦形剤と会合した製剤として投与されるであろう。用語「賦形剤」は、本発明の化合物(複数)以外の構成成分を説明するために、本願明細書において使用される。賦形剤の選択は、具体的な投与様式、賦形剤の溶解度及び安定性に対する作用、並びに剤形の性質などの要因に大きく依存するであろう。
本発明の化合物は、経口投与されてよい。経口投与は、化合物が胃腸管に侵入するための、嚥下に関与するか、又は化合物が口腔から直接血流へ侵入するための、口腔内もしくは舌下投与を使用することができる。
経口投与に適した製剤は、固形製剤、例えば錠剤、粒子を含有するカプセル剤、液剤、又は散剤、トローチ剤(液体-充填型を含む)、咀嚼剤(chews)、マルチ(multi)-又はナノ-粒子、ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム(粘膜接着剤を含む)、胚珠(ovules)、スプレー剤及び液体製剤を含む。
本発明の化合物は、Liang及びChenのExpert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986(2001)に説明されたもののような即時崩壊剤形において使用することもでき、これは全体が本願明細書に参照として組入れられている。
錠剤は一般に、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物も含む。滑沢剤は一般に、錠剤の0.25質量%〜10質量%、好ましくは0.5質量%〜3質量%の量で存在する。
例証的錠剤は、薬物を最大約80質量%、結合剤約10質量%〜約90質量%、希釈剤約0質量%〜約85質量%、崩壊剤約2質量%〜約10質量%、及び滑沢剤約0.25質量%〜約10質量%を含む。
錠剤配合物は、直接又はローラーにより圧縮し、錠剤を形成することができる。錠剤配合物又は配合の一部は、打錠前の、交互に湿式-、乾式-、又は溶融-造粒、溶融凝結、又は押出であることができる。最終製剤は、1個又は複数の層を含むことができ、被覆されてもされなくともよく;又は、カプセル封入されてもよい。
経口投与のための固形製剤は、即時及び/又は修飾された放出であるように製剤することができる。修飾された放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス型放出、制御された放出、標的化された放出及びプログラムされた放出を含む。
適当な修飾された放出製剤は、米国特許第6,106,864号に開示されている。高エネルギー分散及び浸透圧及び被覆された粒子のようなその他の適当な放出技術の説明は、Vermaらの「Pharmaceutical Technology On-line」、25(2), 1-14 (2001)に認めることができる。制御された放出を実現するためのチューインガムの使用は、WO 00/35298に開示されている。これらの参考文献の開示は、それらの全体が本願明細書に参照として組入れられている。
本発明の化合物は、血流、筋肉、又は内臓へ直接投与することもできる。非経口投与のための適当な手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、脚内(intrastemal)、頭蓋内、筋肉内及び皮下を含む。非経口投与のための適当な装置は、針(極微針を含む)付き注射器、無針注射器、及び点滴技術を含む。
非経口製剤は典型的には、塩、炭水化物及び緩衝剤(好ましくはpH3〜9)をなどの賦形剤を含むことができる水溶液であるが、一部の適用については、これらは、滅菌非-水溶液又は滅菌したパイロジェン非含有水のような適当な溶媒と組合せて使用される乾燥形で、より適するように製剤することができる。
非経口液剤の調製に使用される本発明の化合物の溶解度は、溶解度増強剤の混入などの、適当な製剤技術の使用により増加することができる。
非経口投与用製剤は、即時及び/又は修飾された放出であるように製剤することができる。修飾された放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス型放出、制御された放出、標的化された放出及びプログラムされた放出を含む。従って本発明の化合物は、活性化合物の修飾された放出を提供する、移植されたデポ剤としての投与のための固形、半-固形、又はチキソトロープ液体として製剤されてもよい。このような製剤の例は、薬物で被覆されたステント及びPGLAミクロスフェアを含む。
本発明の化合物は、皮膚又は粘膜へ外用で、すなわち表皮へ又は経皮的に、投与することもできる。この目的のための典型的製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル、ローション、液剤、クリーム剤、軟膏剤、粉剤、包帯、泡剤、フィルム剤、皮膚貼付剤、カシェ剤、インプラント、スポンジ、ファイバー、救急絆、及びマイクロエマルジョンを含む。リポソームを使用することもできる。典型的担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールを含む。浸透増強剤も、混入されてよい;例えば、Finnin及びMorganのJ Pharm Sci, 88 (10), 955-958(1999年10月)を参照のこと。外用投与のための他の手段は、電気穿孔、イオントフォレシス、フォノフォレシス、ソノフォレシス及び極微針又は無針注射(例えば、Powderject(商標)、Bioject(商標)など)による送達を含む。これらの参考文献の内容は、全体が本願明細書に参照として組入れられている。
外用投与用製剤は、即時及び/又は修飾された放出であるように製剤することができる。修飾された放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス型放出、制御された放出、標的化された放出及びプログラムされた放出を含む。
本発明の化合物は、典型的には乾燥散剤吸入器からの乾燥散剤の形(単独で、又は例えば乳糖との乾燥配合物中の混合物として、もしくは例えばホスファチジルコリンのようなリン脂質と混合された、混合された成分粒子として)で、又は1,1,1,2-テトラフルオロエタンもしくは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンのような適当な噴射剤の使用を伴うかもしくは伴わずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー(好ましくは細かい霧を作製するために電気流体力学を使用するアトマイザー)もしくはネブライザーからのエアロゾル噴霧剤として、鼻腔内又は吸入により、投与することもできる。鼻腔内使用のためには、散剤は、生体粘着剤、例えばキトサン又はシクロデキストリンを含むことができる。
乾燥散剤又は懸濁剤製剤の使用前に、薬物製品は、吸入による送達に適したサイズ(典型的には5ミクロン未満)へ微小化される。これは、スパイラル噴流摩砕、流動床噴流摩砕、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧ホモジナイゼーション、又は噴霧乾燥などの、いずれか適当な粉砕法により、実現することができる。
メントール及びレボメントールなどの適当な香料、又はサッカリンもしくはサッカリンナトリウムのような甘味剤を、これらの吸入/鼻腔内投与が意図された本発明の製剤に添加することができる。
乾燥散剤の吸入及びエアロゾルの場合、単位用量は、測定量を送達するバルブにより決定される。本発明の単位は典型的には、所望の量(mount)の本発明の化合物を含有する測定された投与量又は「パフ」を投与するように配置される。総一日量は、単回投与量として、より一般的には一日を通じての分割投与量として投与される。
本発明の化合物は、例えば坐薬、ペッサリー又は浣腸剤の形で、経直腸又は経膣により投与することができる。カカオバターは、伝統的坐薬基剤であるが、様々な代替品を適宜使用することができる。
直腸/膣投与のための製剤は、即時及び/又は修飾された放出であるように製剤することができる。修飾された放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス型放出、制御された放出、標的化された放出及びプログラムされた放出を含む。
本発明の化合物は、典型的には等張のpH-調節した滅菌生理食塩水中の微小化された懸濁剤又は液剤の液滴の形で、直接眼又は耳に投与することもできる。眼内及び耳内投与に適した他の製剤は、軟膏剤、生分解性(例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン)、及び非生分解性(例えばシリコーン)インプラント、カシェ剤、レンズ及び粒子又は小胞システム、例えばニオソームもしくはリポソームを含む。架橋したポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、又はヘテロ多糖ポリマー、例えばゲランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に混入することができる。このような製剤は、イオントフォレシスにより送達することもできる。
眼内/耳内投与のための製剤は、即時及び/又は修飾された放出であるように製剤することができる。修飾された放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス型放出、制御された放出、標的化された放出及びプログラムされた放出を含む。
本発明の化合物は、前述のいずれかの投与様式で使用するための、それらの溶解度、解離速度、苦み-マスキング、生体利用性及び/又は安定性を改善するために、シクロデキストリン及びそれらの適当な誘導体又はポリエチレングリコール-含有ポリマーなどの、可溶性の巨大分子実体と一緒にすることができる。
例えば薬物-シクロデキストリン複合体は、一般にほどんどの剤形及び投与経路について有用であることがわかる。包接複合体及び非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との複合体化を指示する代わりに、シクロデキストリンを、補助添加剤として、すなわち担体、希釈剤又は可溶化剤として使用することができる。この目的のために最も一般的に使用されるのは、α-、β-及びγ-シクロデキストリンであり、その例はPCT国際公開WO 91/11172、WO 94/02518及びWO 98/55148に認めることができ、それらの開示は全体が本願明細書に参照として組入れられている。
投与される活性化合物の量は、治療される対象、障害又は状態の重症度、投与速度、化合物の素質(disposition)及び処方する医師の判断に応じて決まるであろう。しかし有効用量は典型的には、単回又は分割投与量で、約0.001〜約100mg/kg体重/日の範囲であり、好ましくは約0.01〜約35mg/kg/日である。70kgのヒトについて、これは、約0.07〜約7000mg/日、好ましくは約0.7〜約2500mg/日の量である。場合によっては、前述の範囲の下限を下回る用量レベルがより適しているが、別の場合は、更に大きい投与量を、有害な副作用を引き起こすことなく使用することができ、そのような比較的大きい投与量は典型的には、1日を通じた投与について数回のより小さい投与量へ分割される。
事実上例えば特定の疾患又は状態の治療を目的として、活性化合物の組合せの投与が望ましい場合、その少なくとも1種は本発明の化合物を含む、2種又はそれよりも多い医薬組成物は、好都合なことに組成物の同時投与に適したキットの形で一緒にすることができることは、本発明の範囲内である。従って本発明のキットは、その少なくとも1種は本発明の化合物を含む、2種又はそれよりも多い個別の医薬組成物、並びに該組成物を個別に保持する手段、例えば容器、分割されたボトル、又は分割されたフォイル小包などを含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用される馴染みのあるブリスターパックである。
本発明のキットは、個別の組成物を異なる投与間隔で投与するため、又は個別の組成物を互いに対し力価決定するための、例えば経口及び非経口など様々な剤形の投与に特に適している。服薬遵守を補助するために、キットは典型的には、投与の指示書を含むことができ、及び記憶補助物(memory aid)と共に提供されてもよい。
下記実施例において、「Et」はエチルを意味し、「Ac」はアセチルを意味し、「Me」はメチルを意味し、「Ms」はメタンスルホニル(CH3SO2)を意味し、「iPr」はイソプロピルを意味し、「HATU」は2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸を意味し、「Ph」はフェニルを意味し、「Boc」はtert-ブトキシカルボニルを意味し、「EtOAc」は酢酸エチルを意味し、「HOAc」は酢酸を意味し、「NEt3」又は「Et3N」はトリエチルアミンを意味し、「THF」はテトラヒドロフランを意味し、「DIC」はジイソプロピルカルボジイミドを意味し、「HOBt」はヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し、「MeOH」はメタノールを意味し、「i-PrOAc」は酢酸イソプロピルを意味し、「KOAc」は酢酸カリウムを意味し、「DMSO」はジメチルスルホキシドを意味し、「AcCl」は塩化アセチルを意味し、「CDCl3」は重水素化されたクロロホルムを意味し、「MTBE」はメチルt-ブチルエーテルを意味し、「DMF」はジメチルホルムアミドを意味し、「Ac2O」は無水酢酸を意味し、「Me3SOI」はヨウ化トリメチルスルホキソニウムを意味し、「DMAP」は4-ジメチルアミノピリジンを意味し、「dppf」はジフェニルホスフィノフェロセンを意味し、「DME」はエチレングリコールジメチルエーテルを意味し、「HOBT」は1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し、「EDC」は1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミドを意味する。
試薬は、本願明細書に説明されたように合成されるか、又は商業的供給者(例えば、Aldrich, ミルウォーキー, WI;Acros, Morris Plains, NJ;Biosynth International, Naperville, IL;Frontier Scientific, Logan, UT;TCI America, ポートランド, OR;Combi-Blocks, サンディエゴ, CA;Matrix Scientific, コロンビア, SC;Acros, Morris Plains, NJ;Alfa Aesar, Ward Hill, MA;Apollo Scientific, 英国;など)から入手可能であるか、又は当該技術分野において公知の手順により合成することができる。
5-ブロモ-3-[1-(2.6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-ピリジン-2-イルアミン(ラセミ体):
PLEは、ブタ肝臓由来の粗エステラーゼ調製物として、Rocheにより製造され及びBiocatalytics Inc.から販売される、酵素であり、通常PLE-AS(ICR-123としてBiocatalyticsから購入、硫酸アンモニウム懸濁液として販売)として公知である。この酵素は、「カルボン酸-エステル加水分解酵素、CAS番号9016-18-6」としてCAS 登録で分類されている。対応する酵素分類番号は、EC 3.1.1.1である。この酵素は、広範なエステルの加水分解に対し広い基質特異性があることがわかっている。リパーゼ活性は、pH滴定装置における酪酸エチルの加水分解を基にした方法を用いて決定される。1LU(リパーゼ単位)は、22℃pH8.2で1分間に1μmolの滴定可能な酪酸を遊離する酵素の量である。本願明細書に報告された調製物(PLE-AS、懸濁液として)は通常、申告された活性>45LU/mg(タンパク質含量約40mg/mL)で、不透明な茶-緑色液体として出荷される。
下記スキームにおいて化合物(S-1)として示された(1S)-1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニル)エタノールを、ラセミ体酢酸1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニル)酢酸エチルの酵素的加水分解、エステル化及びスキームBに従う転位による化学的加水分解の組合せにより調製した。ラセミ体酢酸1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニル)エチル(化合物A2)は、スキームAに従い調製した。
1. 3-(置換された-ベンジルオキシ)-2-ニトロ-ピリジン(3)の調製:3-ヒドロキシ-4-ニトロ-ピリジン(Aldrich, 1.0モル当量)を含有するDMF(0.2M)中のCs2CO3 (1.0モル当量)の溶液へ、N2大気下で、置換された臭化ベンジル(1.0モル当量)を添加した。この混合物を6時間周囲温度で攪拌した。その後反応液をEtOAcで希釈し、H2Oで分配した。水層をEtOAcで2回抽出した。次に有機層を一緒にし、H2O及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し乾固させ、3-(置換された-ベンジルオキシ)-2-ニトロ-ピリジン(3)を固形物として得た。
THF(無水物, 30mL)中の2-アミノ-5-フェニル-ピリジン-3-オール(2.04g, 10.95mmol)の溶液へ、NaH(1.31g, 32.85mmol)をゆっくり添加した。混合物を、窒素下で20分間攪拌し、その後トリチルクロリド(3.66g, 13.14mmol)を添加した。反応液を、室温で一晩窒素下で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。濾過及び濃縮後、粗生成物を、シリカゲルカラム上で、EtOAc-ヘキサン(1:10)で溶離し精製し、5-フェニル-2-(トリチルアミノ)-ピリジン-3-オール(1.09g, 収率23%)を得た。MS m/z 427 [M+1]。
2. [4-(6-アミノ-5-ベンジルオキシ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-[(2R)-2-ピロリジン-1-イルメチルピロリジン-1-イル]-メタノンを、6-アミノ-5-ベンジルオキシ-ニコチン酸及び(2R)-ピロリジン-1-イルメチルピロリジン(米国特許出願第10/786,610号(PCT/US2004/005495)の実施例I-39に従い調製)を使用し、手順4に従い調製した。MS m/z 457 (M+1)。
1:4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(3g, 0.013mol)を、ジクロロメタン(350mL)に溶解し、これにピリジン(1.02g, 0.013mol)及び4-ニトロフェニルクロロギ酸を添加した。この反応液を、13時間攪拌し、TLC分析は、全ての出発材料が消費されたことを示した。この溶液を、飽和NaHCO3 (3x50mL)、水(3x50mL)及びブライン(3x50mL)で洗浄した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を除去し、白色結晶固形物[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-カルバミン酸フェニルエステル4.45g, 91%を得た。
2:マイクロウェーブ反応容器内で、水(1.25mL)、及びジメチルエチルグリコール(3.75mL, 0.1M)中の3-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-ヨード-ピリジン-2-イルアミン(200mg, 0.468mmol)、ピナコールボロン酸エステル(1.2当量)、Na2CO3 (149mg, 1.41mmol)の混合物に、Pd(PPh3)2Cl2 (16mg, 0.020mmol)を添加した。このシステムを、脱気し、窒素をチャージした。混合物を、マイクロウェーブ装置内で160℃で15分間攪拌した。混合物を、室温に冷却し、その後水(10mL)を添加した。生成物を、EtOAc(3x20mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、水及びアセトニトリル中0.1%TFAによる逆相HPLCで精製した。
2:6-ブロモ-3H-オキサロ[4,5-b]ピリジン-2-オン(21.5g, 100mmol)を、NaOH溶液(2N, 250mL, 500mmol)に懸濁した。混合物を、一晩還流し、透明な溶液を得た。室温へ冷却後、反応溶液を、pH〜7に中和した。大量のCO2が発生し、沈殿も認めた。生成物を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥し、2-アミノ-5-ブロモ-ピリジン-3-オールを乳-白色固形物(17.8g, 収率98%)として得た。
2. THF(150mL)中の粗ボロン酸エステル(24.3mmol理論量)を、水(150mL)及びアセトン(23mL)中の炭酸水素ナトリウム(16.3g, 194mmol)溶液へ添加した。混合物を、2℃に冷却し、温度を8℃以下に維持しながら、オキソン(13.5g, 21.9mmol)をゆっくり添加した。添加の完了時に、反応液を5分間攪拌し、その後水(28mL)中の亜硫酸水素ナトリウム(14.2g)で停止した。酢酸エチルを添加し(200mL)、相を分離した。水層を、6N HClで中和し、酢酸エチル(2x200mL)で抽出した。一緒にした有機物を、水(250mL)及びブライン(250mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、粗黒色油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)は、生成物を明茶色泡状物として得た(4.78g, 49.0 %)。
3-ヒドロキシ-2-ニトロピリジン(1.1モル当量)及びトリフェニルホスフィン(1.5モル当量)を、THF 10mL中の化合物A5(1.1mmol)の溶液へ添加した。その後反応混合物を、氷浴に入れ、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(1.5モル当量)を添加した。氷浴を取り外し、混合物を室温で12時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、黄色油状残渣を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中EtOAcで溶離)にかけ、化合物A1を得た。
過ヨウ素酸(0.25モル当量)、ヨウ素(0.5モル当量)、H2O(0.5mL)、及び濃硫酸(0.03mL)を、酢酸3mL中の化合物A2の溶液へ添加した。反応混合物を、85℃で5時間加熱した。その後反応混合物を、氷浴で冷却し、飽和Na2CO3 水溶液でpH3〜4へ塩基性とした。酢酸エチルを添加し、水溶液を抽出した。EtOAc層をNa2SO4上で乾燥した。Na2SO4を濾過し、濾液を蒸発させ、茶色油状残渣を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc及びヘキサンで溶離)により精製し、所望の生成物である化合物A3を得た。
ビス(ピナコラト)ジボロン(1.2モル当量)及び酢酸カリウム(3.4モル当量)を、DMSO 4mL中の化合物a16の溶液へ添加した。混合物に、窒素を数回掃流し、その後ジクロロビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(II)(0.05モル当量)を添加した。得られた溶液を、80℃で12時間加熱した。反応混合物へ水を添加し、反応を停止した。その後EtOAcを添加し、水溶液を抽出した。EtOAc層を、Na2SO4上で乾燥した。Na2SO4を濾過し、濾液を蒸発させ、暗茶色油状残渣を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中30%EtOAcで溶離)で精製し、所望の生成物である化合物A17(収率76%)を得た。HCl(5モル当量)を、CH2Cl2 4mL中の化合物A17(0.43mmol)の溶液へ添加した。得られた混合物を、50℃で12時間加熱した。飽和NaHCO3を、反応混合物へ添加し、反応液を中和した。その後EtOAcを添加し、水溶液を抽出した。EtOAc層を、Na2SO4上で乾燥した。Na2SO4を濾過し、濾液を蒸発させ、所望の生成物(化合物A18)を黄色固形物として得た(収率75%)。
ラセミ体試料を、分取超臨界流体クロマトグラフィーSFC-MSを用いて精製した。精製条件の例は以下である:カラム−Chiralpak AD-H、250x21mm、5μm、100Aカラム(カラム#:ADHOCJ-C1003);カラム温度35℃;移動相35%メタノール(0.1%イソプロピルアミンを含む)−修飾された(modified)CO2;分取流量52mL/分;120barで定圧。
チューブに、6'-ブロモ-5-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-[3,3']ビピリジニル-6-イルアミン(92mg, 0.20mmol)、4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン(0.62g, 4.0mmol)及びN-メチルピロリジノン(0.8mL)をチャージした。チューブを密封し、混合物を80℃で一晩加熱した。温度を100℃に上げ5.5時間維持し、その後加熱を停止した。反応液を、酢酸エチルと水の間で分配した。これらの相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を、MgSO4上で乾燥し、回転蒸発により濃縮した。残渣を、ジクロロメタン、メタノール、水酸化アンモニウムの溶離勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、5"-[1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-4-ピロリジン-1-イル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2',5',3"]ターピリジン-6"-イルアミン(53mg, 50%)を得た。
あるいは、式2-12の化合物を、以下の例証的手順に従い調製することができる:アルキルアミン(1.0当量)のDMF 2.0mL中のiPr2EtN(ジイソプロピルエチルアミン)(3.0当量)との反応溶液へ、HATU(1.5当量)を添加した。30分間攪拌後、化合物(2-11)(1.0当量)を添加した。得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、EtOAc(200mL)と飽和NaHCO3溶液(2x50mL)とブライン(50mL)の間で分配した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空で濃縮した。残渣を、Dionexシステム(5%〜95%McCN:H2O w 0.1%HOAc)により精製し、所望の生成物を収集し、(2-12)を得た。
DMF(3.26mL)中の4-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン(375mg, 1.63mmol)の溶液へ、NEt3(230μL, 1.63mmol)を添加し、5分間攪拌した。ヨウ化メチル(MeI)(1.63mL, DMF中の1M MeI, 新たに作製)を添加し、反応液を一晩室温で攪拌した。水を添加し、溶液を、EtOAc(4x10mL)で抽出した。有機溶液を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、真空で乾燥し、4-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-1-メチル-ピペリジン(251mg, 収率63%)を得た。
一般的手順73:
式22-3の化合物を、下記の例証的手順を使用し調製することができた:化合物22-2(1.2モル当量)を、DMF 5mL中の化合物22-1(0.24mmol)及び塩基(3-5モル当量)及び/又はカップリング剤(1モル当量)の溶液へ添加した。混合物を、窒素大気下で12時間攪拌した。水(20mL)を、反応混合物へ添加し、反応を停止した。その後EtOAc(50mLx2)を添加し、水溶液を抽出した。EtOAc層をNa2SO4上で乾燥した。Na2SO4を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(CH3OH、CH2Cl2、EtOAc、及びヘキサンで溶離)で精製し、所望の生成物である化合物22-3(収率20-50%)を得た。
下記手順を使用し、ピペリジン-ピラゾール-2-アミノピリジン誘導体を調製した。
NaH(1.2当量, 0.68mmol)を、DMF(2L)中4-ヨードピラゾール(0.57mmol)の攪拌溶液へ、4℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を、1時間4℃で攪拌し、その後化合物23-4(1.1当量, 0.63mmol)を添加した。得られた混合物を、100℃で12時間加熱した。反応を、H2Oで停止し、EtOAcで数回抽出した。一緒にした有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し、オレンジ色油状物を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ペンタン中5%EtOAcで溶離)で精製し、化合物23-1を白色固形物として得た(140g, 66%)。
ビス(ピナコラト)ジボロン(1.4当量, 134g, 0.52mol)及び酢酸カリウム(4当量, 145g, 1.48mol)を、DMSO 1.5L中の化合物23-1a(140g, 0.37mol)溶液へ逐次添加した。混合物を、窒素で数回掃流し、その後ジクロロビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(II)(0.05当量, 12.9g, 0.018mol)を添加した。得られた混合物を、80℃で2時間加熱した。この反応混合物を、室温に冷却し、セライト床を通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を、飽和NaCl(500mLx2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中5%EtOAcで溶離)により精製し、化合物23-1bを白色固形物(55g, 40%)として得た。
いずれか所定の化合物シリーズにおいて、一連の生物学的活性が認められることは明らかであろう。その現在好ましい局面において、本発明は、プロテインキナーゼ活性を変調、調節及び/又は阻害することが可能である新規化合物に関連している。下記アッセイは、最適な程度の所望の活性を示すそのような化合物を選択するために使用することができる。
下記のin vitroアッセイを使用し、本発明の様々な化合物の活性レベル及び1又は複数のPKに対する作用を決定することができる。同様のアッセイは、当該技術分野において周知の技術を使用するいずれかのPKと同じラインに沿ってデザインすることができる。参考文献が提供されている(Technikova-Dobrova Z, Sardanelli AM, Papa S FEBS Lett. 1991 Nov 4; 292: 69-72)。
全般的手順は、以下である:化合物及びキナーゼアッセイ試薬を、試験ウェルへ投入する。アッセイは、キナーゼ酵素の添加により開始される。酵素阻害薬は、測定された酵素活性を低下する。
特異的PKに関する連続カップリングされた分光光度実験を実行するための現在好ましいプロトコールを、以下に示す。しかし他のRTK、更にはCTK及びSTKに対する化合物の活性を決定するためにこのプロトコールを適合することは、十分に当業者の知識の範囲内である。
本アッセイは、HGFRの活性化ループに由来したペプチドである、Met-2基質ペプチドに対するHGFRのチロシンキナーゼ活性を分析する。
材料及び試薬:
1. UpstateからのHGFR酵素(Met, 活性) カタログ番号14-526
2. Met-2ペプチド(HGFR活性化ループ) Ac-ARDMYDKEYYSVHNK (MW=1960)。200mM HEPES(pH7.5)中に10mMストック液で溶解。
3. 200mM HEPES(pH7.5)中の1M PEP(ホスホ-エノール-ピルビン酸)
4. 200mM HEPES(pH7.5)中の100mM NADH (B-ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、還元型)
5. ddH2O中4M MgCl2 (塩化マグネシウム)
6. 200mM HEPES(pH7.5)中1M DTT(ジチオスレイトール)
7. 15単位/mL LDH (乳酸デヒドロゲナーゼ)
8. 15単位/mL PK(ピルビン酸キナーゼ)
9. ddH2O中に溶解した5M NaCl
10. Tween-20(タンパク質等級) 10%溶液
11. 1M HEPES緩衝液:(N-[2-ヒドロキシエチル]ピペラジン-N-[2-エタンスルホン酸])ナトリウム塩、ddH2O中に溶解し、pH7.5に調節し、容量を1Lとし、0.1μmフィルターで濾過
12. HPLC等級水;Burdick and Jackson #365-4、1X4L(又は同等物)
13. 100% DMSO (SIGMA)
14. Costar #3880 −Ki決定及び阻害率のための黒色透明な平底ハーフ領域プレート
15. Costar #3359−96ウェルポリプロピレン製プレート、丸底、連続希釈用
16. Costar #3635-UVプレート、透明平底プレート、阻害率用
17. Beckman DU-650w/マイクロセルホルダー
18. Beckman 4−ポジションマイクロセルキュベット
酵素の希釈緩衝液(DB)の調製(30mL調製物)
1. DB最終濃度は、2mM DTT、25mM NaCl2、5mM MgCl2、0.01%Tween-20、及び50mM HEPES緩衝液(pH7.5)である。
2. 1M HEPES1.5mLを、ddH2O 28.1mLへ添加することにより、50mM HEPESを作製する。残りの試薬を添加する。50mLの三角バイアルへ、1M DTT 60μL、5M NaCl2 150μL、1M MgCl2 150μL及び10%Tween-20 30μLを添加し、総容量30mLとする。
3. 5〜10秒間激しく攪拌する。
4. DBを1mL/チューブでアリコートとし、チューブに「DB HGFR」のラベルを貼る。
5. 注意:これは前もって調製し、貯蔵しておくことができる。
6. 使用しなかったアリコートは遠心チューブに入れ、-20℃のフリーザー内で凍結する。
1.化合物希釈プレートに関して、10mMストック液4μLを、プレートのカラム1に添加し、100%DMSOで容量を100μLとした。
2. Precision 2000希釈法を設定した。50%DMSO、100mM HEPES中200μM化合物の最終濃度(1:2連続希釈)。
1. アッセイにおける最終濃度:
試薬(ストック濃度) アッセイでの最終濃度
a.PEP (1 M) 1mM
b. NADH (100mM) 300μM
c. MgCl2 (4 M) 20mM
d. DTT (1 M) 2mM
e. ATP (50OmM) 300μM
f. HEPES 200mM (pH7.5) 100mM
g. ピルビン酸キナーゼ(PK) 15単位/mL
h. 乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH) 15単位/mL
i. Met-2 ペプチド(10mM) 0.500mM
j. HGFR 50nM
2. 10mL反応緩衝液について、100mM HEPES緩衝液(pH7.5)へ1M PEP 10μL、100mM NADH 33μL、4M MgCl2 50μL、1M DTT 20μL、500mM ATP 6μL、及び10mM Met-2ペプチド500μLを添加し、並びに激しく撹拌/混合する。
3. カップリング酵素、LDH及びPKを、反応混合液に添加する。穏やかに倒置し混合する。
1. 分光光度計設定:
i. 吸収度波長(A):340nm
ii. インキュベーション時間:10分間
iii. 試行時間:10分間
iv. 温度:37℃
2. CE反応混合物85μlを、アッセイプレートの各ウェルに添加する。
3. 希釈した化合物5μLを、アッセイプレートのウェルに添加する。
4. 陰性対照のために50%DMSO 5μLをアッセイプレートの最終カラムに添加する。
5. マルチ-チャンネルピペッター又は回転式振盪機で混合する。
6. 37℃で10分間プレインキュベーションする。
7. 500nM HGFR 10μLをアッセイプレートの各ウェルに添加し;最終HGFR濃度を、最終総容量100μL中で50nMとする。
8. 活性を、λ=340nm及び37℃で、10分間測定する。
このアッセイを使用し、ポリ(グルタミン酸:チロシン, 4:1)基質に対するホスホチロシンレベルを測定し、基質のmetリン酸転移反応のアゴニスト/アンタゴニストを同定する。
材料及び試薬
1. Corning 96-ウェルELISAプレート、Corningカタログ番号25805-96。
2. ポリ(グルタミン酸-チロシン), 4:1 , Sigma, カタログ番号;P 0275。
3. PBS, Gibcoカタログ番号450-1300EB
4. 50mM HEPES
5. ブロック用緩衝液:25gウシ血清アルブミン(Sigmaカタログ番号A-7888)をPBS 500mLに溶解し、4μmフィルターを通して濾過
6. Metキナーゼドメインを含む精製したGST融合タンパク質、SUGEN1 Inc.
7. TBST緩衝液
8. 10%水性(MilliQue H2O) DMSO
9. 10mM水性(dH2O)アデノシン-5'-三リン酸、Sigmaカタログ番号A-5394
10. 2Xキナーゼ希釈緩衝液:100mLにつき、dH2O 88.4mL中、1M HEPES(pH7.5) 10mLを、5%BSA/PBS 0.4mL, 0.1Mオルトバナジン酸ナトリウム0.2mL及び5M塩化ナトリウム1mLと混合。
11. 4X ATP反応混合物:10mLにつき、dH2O 9.56mL中、1M塩化マグネシウム0.4mL及び0.1M ATP 0.02mLを混合。
12. 4X 陰性対照混合物:10mLにつき、dH2O 9.56mL中、1M塩化マグネシウム0.4mL混合。
13. NUNC 96-ウェルV底ポリプロピレンプレート、Applied Scientificカタログ番号S-72092
14. 500mM EDTA
15. 抗体希釈緩衝液:100mLにつき、TBST 88.4mL中、5% BSA/PBS 10mL、PBS中の、 5% Carnation(登録商標)インスタントミルク0.5mL、及び0.1Mオルトバナジン酸ナトリウム0.1mLを混合。
16. ウサギポリクローナル自己ホスホチロシン抗体、SUGEN, Inc.
17. ヤギ抗-ウサギホースラディッシュペルオキシダーゼ複合抗体、Biosource, Inc.
18. ABTS溶液:1L混合液について、クエン酸19.21g、Na2HPO4 35.49g及びABTS 500mgを、十分なdH2Oと混合し、1Lとする。
19. ABTS/H2O2:使用前に、15mL ABST溶液を、2μL H2O2 と5分間混合する。
20. 0.2M HCl
1. ELISAプレートを、PBS 100μL中のポリ(グルタミン酸-チロシン) 2μgで被覆し、4℃で一晩維持する。
2. プレートを、5%BSA/PBS 150μLで60分間ブロックする。
3. プレートを、PBSで2回、その後50mM Hepes緩衝液(pH7.4)で1回洗浄する。
4.希釈したキナーゼ50μLを全てのウェルに添加する。(精製したキナーゼは、キナーゼ希釈緩衝液で希釈する。最終濃度は10ng/ウェルでなければならない。)
5.被験化合物(4%DMSO中)又は対照のためにDMSO単独(in dH2O中4%)25μLを、プレートへ添加する。
6.キナーゼ/化合物混合物を15分間インキュベーションする。
7.陰性対照ウェルへ、40mM MnCl2 25μlを添加する。
8. ATP/MnCl2混合物25μLを、全ての他のウェル(陰性対照を除く)に添加する。5分間インキュベーションする。
9.500mM EDTA 25μLを添加し、反応を停止する。
10. プレートを3xTBSTで洗浄する。
11.抗体希釈緩衝液に1:10,000希釈したウサギポリクローナル抗-Ptyr100μLを、各ウェルに添加し、振盪しながら室温で1時間インキュベーションする。
12. プレートを3xTBSTで洗浄する。
13. 抗体希釈緩衝液で、Biosource HRP複合した抗-ウサギ抗体を、1:6,000希釈する。各ウェルに100μL添加し、振盪しながら室温で1時間インキュベーションする。
14. プレートを1X PBSで洗浄する。
15. ABTS/H2O2溶液100μlを各ウェルへ添加する。
16. 必要ならば、100μL 0.2M HCl/ウェルの添加により、呈色反応を停止する。
17.プレートを410nmの試験フィルター及び630nmの参照フィルターで、Dynatech MR7000 ELISAリーダーで読み取る。
下記アッセイは、選択された受容体を発現するよう操作された細胞を使用し、その後、DNAへのBrdU取り込みを決定することにより、関心のある化合物のリガンド-誘導したDNA合成の活性に対する作用を評価する。下記材料、試薬及び手順は、下記のBrdU取り込みアッセイの各々に一般化される。特定のアッセイの変数に注意。
1. 適当なリガンド
2. 適当に操作された細胞
3. BrdU標識試薬:PBS(pH7.4)中10mM (Roche Molecular Biochemicals, インディアナポリス, IN)。
4. FixDenat:固定液(Roche Molecular Biochemicals, インディアナポリス, IN)
5. 抗-BrdU-POD:ペルオキシダーゼに複合したマウスモノクローナル抗体 (Chemicon, テメキュラ, CA)
6. TMB基質溶液:テトラメチルベンジジン(TMB, そのまま使用, Roche Molecular Biochemicals, インディアナポリス, IN)
7. PBS洗浄液:1XPBS(pH7.4)
8. アルブミン、ウシ(BSA)、画分V粉末(Sigma Chemical Co., 米国)
1. 細胞を、96ウェルプレートにおいてDMEMを溶媒とする10% CS、2mM Gln中に、8000個細胞/ウェルで播種する。細胞を、5% CO2下で、37℃で一晩インキュベーションする。
2. 24時間後、細胞をPBSで洗浄し、その後血清非含有培地(0.1% BSAを含む0%CS DMEM)で24時間血清-飢餓とする。
3. 3日目に、適当なリガンド及び被験化合物を、細胞へ同時に添加する。陰性対照ウェルには、0.1%BSAを含む血清非含有DMEMのみを入れ;陽性対照細胞は、リガンドは入れるが被験化合物は入れない。被験化合物は、96ウェルプレート内のリガンドを含む血清非含有DMEM中に調製し、7種の試験濃度に連続希釈する。
4. リガンド活性化の18時間後、希釈したBrdU標識試薬(DMEM中1:100, 0.1%BSA)を添加し、細胞をBrdUで1.5時間インキュベーションした(最終濃度は10μMである)。
5. 標識試薬とのインキュベーション後、媒体を、デカントし、ペーパータオル上に倒置したプレートを軽く叩いて除去する。FixDenat溶液を添加し(50μl/ウェル)、プレートを室温で45分間プレート振盪機上でインキュベーションする。
6. FixDenat溶液を、デカントし、ペーパータオル上に倒置したプレートを軽く叩いて除去する。ブロック液としてミルクを添加し(PBS中5%脱水したミルク, 200μl/ウェル)、プレートを、30分間室温でプレート振盪機上でインキュベーションする。
7. ブロック液をデカントにより除去し、ウェルを、PBSで1回洗浄する。抗-BrdU-POD溶液を添加し(PBS中1:200希釈, 1% BSA, 50μL/ウェル)、プレートを、90分間室温でプレート振盪機上でインキュベーションする。
8. 抗体複合体を、デカントにより除去し、ウェルをPBSで5回すすぎ、プレートを、ペーパータオル上に倒置し軽く叩いて乾燥する。
9. TMB基質溶液を添加し(100μl/ウェル)、発色が光度計検出に十分となるまで、プレート振盪機上で20分間室温でインキュベーションする。
10. 試料の吸光度を、Dynatech ELISAプレートリーダー上410nm(「デュアル波長」モードで、参照波長として490nmフィルターで測定)で測定する。
材料及び試薬:
1. 組換えヒトHGF(カタログ番号249-HG, R&D Systems, Inc. 米国)
2. BxPC-3細胞(ATCC CRL-1687)
他の材料及び試薬は前述のものである。
1. 細胞を、9000個細胞/ウェルで、96ウェルプレート内、RPMI 10% FBS中に播種する。細胞を5%CO2下、37℃で一晩インキュベーションする。
2. 24時間後、細胞を、PBSで洗浄し、その後100μL血清-非含有培地(0.1%BSAを含むRPMI)で24時間血清飢餓とする。
3. 3日目に、リガンド(0.1%BSAを含むRPMI中1μg/mLで調製;最終HGF濃度は200ng/mL)及び被験化合物を含む25μLを、細胞へ添加する。陰性対照ウェルは、0.1% BSAを含む血清-非含有RPMI 25μLのみを投入し;陽性対照細胞は、リガンド(HGF)は投入するが、被験化合物はしない。被験化合物は、96ウェルプレートにおいてリガンドを伴う血清-非含有RPMI中でそれらの最終濃度の5倍で調製され、連続希釈され、7種の試験濃度を生じる。典型的には、被験化合物の最高最終濃度は、100μMであり、1:3希釈を使用する(すなわち最終被験化合物濃度は、0.137〜100μMの範囲である)。
4. 18時間のリガンド活性化の後、希釈したBrdU標識試薬(0.1%BSAを含むRPMI中1:100)12.5μLを、各ウェルに添加し、細胞を、BrdU(最終濃度は10μMである)と共に1時間インキュベーションする。
5. 一般的手順と同じ。
6. 一般的手順と同じ。
7. ブロック液を、デカントすることにより除去し、ウェルを、PBSで1回洗浄する。抗-BrdU-POD溶液(0.1%BSAを含むRPMI中1:100希釈)を添加し(100μL/ウェル)、このプレートをプレート振盪機上で室温で90分間インキュベーションする。
8. 一般的手順と同じ。
9. 一般的手順と同じ。
10. 一般的手順と同じ。
A549細胞(ATCC)をこのアッセイにおいて使用した。細胞を、96ウェルプレートで、増殖培地(RPMI+10%FBS)中に播種し、接着のために37℃で一晩培養した。細胞を、飢餓培地(RPMI+0.05%BSA)に曝した。阻害薬の希釈物を、これらのプレートへ添加し、37℃で1時間インキュベーションした。その後細胞を、40ng/mL HGFを15分間添加することにより刺激した。細胞を、HBSSを溶媒とする1mM Na3VO4で1回洗浄し、その後溶解した。溶解液を、HBSSを溶媒とする1mM Na3VO4で希釈し、抗-HGFR抗体(Zymed Laboratories)で予め被覆された、96ウェルのヤギ抗-ウサギコートしたプレート(Pierce)へ移した。これらのプレートを、4℃で一晩インキュベーションし、PBSを溶媒とする1%Tween 20で7回洗浄した。HRP-PY20(Santa Cruz)を、希釈し、30分間のインキュベーションのためにプレートへ添加した。その後プレートを再度洗浄し、TMBペルオキシダーゼ基質(Kirkegaard & Perry)を添加し、10分間インキュベーションした。その後この反応を、0.09N H2SO4を添加することにより停止した。プレートを、分光光度計を使用し、OD-450nmで測定した。IC50値を、4-パラメータ解析を用い、合致する曲線により計算した。
先行する文献を含む、本願明細書に引用された全ての参考文献は、それらの全体が本願明細書に参照として組入れられている。
Claims (1)
- 3-[(R)-1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロ-フェニル)-エトキシ]-5-(1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリジン-2-イルアミンのエナンチオピュアな化合物。
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