JP4201863B2 - 医薬製剤 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、茶末または茶抽出物を配合することを特徴とする医薬製剤に関するものである。
【0002】
【従来の技術】
胃腸が炎症を起こしたり、食べ過ぎによる消化不良では、胃腸に滞留する未消化物によって悪臭が発生して不快感を与えることが問題である。従来の胃腸薬では、胃粘膜の修復や消化促進効果を重点的に改善する努力がなされてきた。そのため、胃粘膜の炎症が修復され、滞留物が送り出され、消化がすすむにつれて、悪臭の発生原因がなくなることに基づく、消極的方法により時間をかけて悪臭をなくすことに留まっていた。従って、従来の胃腸薬を用いる方法は、胃腸障害によって発生する悪臭やストレスによる胃腸機能低下によって生じる口臭に対しては効果的でなかった。
一方、胃腸疾患のための医薬では、患者の服用に際して、苦味や匂いといった不快感を軽減するために、甘味料や清涼化剤、香料を添加して改善することが行われているが、口臭に対しては、何ら配慮されていなかった。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、口臭の軽減効果に優れた医薬製剤であって、安全性が高く、製剤的な安定性に優れた医薬製剤を提供することを目的とする。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するべく、鋭意研究を重ねた結果、茶末または茶抽出物を医薬製剤に配合することによって、製剤安定性に優れ、口臭防止効果に優れた安全な製剤が得られることを見出した。
茶末や茶抽出物が口臭抑制効果を有することは、従来より知られていたが、胃腸疾患に対して効能を有する薬剤に配合した場合に、十分な口臭抑制効果を発揮するということは知られていない。口臭抑制効果の強弱は、口臭抑制剤の選択とともに、投与剤形および製剤技術が関連している。固形製剤として茶末や茶抽出物を配合することがより好ましい。
【0005】
また、通常胃腸疾患に使用される薬剤である消化剤、粘膜修復剤、制酸剤、健胃剤には弱い口臭抑制活性があり、これらの口臭抑制活性が茶末または茶抽出物と配合することによって増強されることが見出された。
更に驚くべきことに、茶末または茶抽出物を固形製剤に配合することによって、製剤特性が改善され、消化剤および粘膜修復剤等の安定性が高められることがわかった。消化剤および粘膜修復剤は一般的に製剤加工時における力価の低下および製剤化した後の安定性等に問題を生じやすい成分である。特に制酸剤とともに配合する製剤ではさらに安定性が低下し易いため総合的製剤開発上問題であったが、茶末または茶抽出物を配合した製剤は消化剤や粘膜修復剤の安定性が増すことが見出された。
【0006】
【発明の実施の形態】
本発明に使用される茶末または茶抽出エキスとは、緑茶、抹茶、ウーロン茶、紅茶など各種茶の葉、茎、芽など任意の部分から種々の方法で得られた、粉末、抽出液、エキスなどであり、例えば緑茶末、抹茶(微粉末)、ウーロン茶エキス、紅茶エキスなどが挙げられる。これらは、市販のものを利用するか、通常の方法で調製することもできる。緑茶末または抹茶が好ましい。1日量で0.01mg〜300mg配合可能であり、剤型や単位服用量等によって適宜増減しうる。
【0007】
本発明の医薬製剤は、特に制酸剤、粘膜修復剤、整腸剤、健胃剤、消化剤などの有効成分と茶末または茶抽出エキスを配合することで、胃腸障害とそれに伴う口臭を抑制または除去することができる。
本発明に使用する有効成分としては、例えば、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、シメチジン、ラニチジン、ファモチジンなどの制酸剤が挙げられる。また、アズレンスルホン酸ナトリウム、アルジオキサ、グリチルリチン酸及びその塩類並びに甘草抽出物、L−グルタミン、銅クロロフィリンカリウム、塩酸ヒスチジンなどの粘膜修復剤、成長生菌成分やゲンノショウコ、ケツメイシ、ウバイなどの整腸剤、オウゴン、オウバク、ケイヒ、センブリ、ダイオウ、ニンジンなどの健胃剤、澱粉消化酵素、蛋白消化酵素、脂肪分解酵素、繊維素消化酵素、ウルソデスオキシコール酸、胆汁末、胆汁エキスなどの消化剤などが挙げられる。この他にも、臭化水素酸スコポラミン、臭化メチルスコポラミン、塩酸パパベリンなどの鎮痛鎮痙剤や、塩化ベルベリン、グアヤコール、タンニン酸、沈降炭酸カルシウムなどの止瀉剤などの有効成分も配合することができる。これらの有効成分の配合量は、通常使用される用量で適宜配合される。
本発明の医薬製剤は、経口投与可能な種々の剤型、すなわち錠剤、咀嚼剤、丸剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤などの固体製剤や、水溶液剤、油性溶液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤などの液体製剤などに調製して使用できるが、茶末の効果から固体製剤が好ましい剤型である。上記各製剤は慣用的な方法により調製されるが、必要に応じて、各種添加剤を使用して調製される。
【0008】
使用される添加剤としては、例えば、乳糖、ショ糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、マンニトール、炭酸カルシウムなどの賦形剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムなどの滑沢剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、l−メントール、ハッカ油、レモン油などの精油成分、ミントオイルなどの香料、クロロフィルなどが挙げられる。クロロフィルを添加すると、口臭抑制効果が増し、精油成分を添加すると健胃効果が増すため好ましい。また、この他にも溶解補助剤、安定化剤、乳化剤、希釈剤、保存剤、甘味剤、矯味剤など固形製剤や液体製剤の製造に通常用いられる添加剤を使用することができる。
以下に、本発明の医薬製剤の具体的な実施例を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【0009】
【実施例】
以下の表1および表2の成分からなる製剤を調製した。
実施例1−5
【表1】
単位:(mg)
【0010】
参考例1−6
【表2】
単位:(mg)
以下に製造方法を示す。
【0011】
実施例1
キシリトール、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、合成ヒドロタルサイトを混合し、常法によって造粒、乾燥、解砕して散剤を得る。できた散剤に緑茶末を添加し、混合する。更に適量のステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠用混合粉を得る。チュアブル錠および錠剤を得た。その後、打錠用混合粉を打錠してチュアブル錠(直径18mm、穴径6mm)または錠剤を得た。効果を比較するために参考例1として実施例1の処方から緑茶末を除いたチュアブル剤または錠剤を実施例1と同様の方法で得た。1錠あたり表1、表2の成分含量を有する錠剤またはチュアブル剤を得た。
【0012】
実施例2
キシリトール、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースを混合し、常法によって造粒、乾燥、解砕して散剤を得る。できた散剤に緑茶末とビオヂアスターゼ、リパーゼ、プロザイムを添加し、混合する。更に適量のステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠用混合粉を得る。その後、打錠用混合粉を打錠して、チュアブル錠(直径18mm、穴径6mm)、または錠剤を得た。効果を比較するために参考例2として実施例2の処方から緑茶末を除いたチュアブル剤または錠剤を実施例2と同様の製法で得た。1錠あたり表1、表2の成分含量を有する錠剤またはチュアブル剤を得た。
【0013】
実施例3
キシリトール、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースを混合し、常法によって造粒、乾燥、解砕して散剤を得る。できた散剤に緑茶末とアルジオキサ、L−グルタミンを添加し、混合する。更に適量のステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠用混合粉を得る。その後、打錠用混合粉を打錠して、チュアブル錠(直径18mm、穴径6mm)、または錠剤を得る。効果を比較するために参考例3として実施例3の処方から緑茶末を除いたチュアブル剤または錠剤を実施例3と同様の製法で得た。1錠あたり表1、表2の成分含量を有する錠剤またはチュアブル剤を得た。
【0014】
実施例4
キシリトール、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースを混合し、常法によって造粒、乾燥、解砕して散剤を得る。できた散剤に緑茶末とニンジン末、ケイヒ末を添加し、混合する。更に適量のステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠用混合粉を得る。その後、打錠用混合粉を打錠して、チュアブル錠(直径18mm、穴径6mm)、または錠剤を得る。効果を比較するために参考例4として実施例1の処方から緑茶末を除いたチュアブル剤または錠剤を実施例1と同様の製法で得た。効果を比較するために参考例4として実施例4の処方から緑茶末を除いたチュアブル剤または錠剤を実施例4と同様の製法で得た。1錠あたり表1、表2の成分含量を有する錠剤またはチュアブル剤を得た。
【0015】
実施例5
キシリトール、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、合成ヒドロタルサイト常法によって造粒、乾燥、解砕して散剤を得る。できた散剤に緑茶末とビオヂアスターゼ、リパーゼ、プロザイム、アルジオキサ、L−グルタミンを添加し、混合する。更に適量のステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠用混合粉を得る。その後、打錠用混合粉を打錠して、チュアブル錠(直径18mm、穴径6mm)、または錠剤を得る。効果を比較するために参考例5として実施例5の処方から緑茶末を除いたチュアブル剤または錠剤を実施例5と同様の製法で得た。1錠あたり表1、表2の成分含量を有する錠剤またはチュアブル剤を得た。
【0016】
試験例1 混合性の向上
実施例1および参考例1において、キシリトール525g、マンニトール220gまたは250g、ヒドロキシプロピルセルロース50g、結晶セルロース25g、炭酸マグネシウム150g、沈降炭酸カルシウム200g、合成ヒドロタルサイト100gを混合し、常法によって造粒、乾燥、解砕して散剤を製造する。こうして得た実施例1の散剤と緑茶末30gとアルジオキサ10g、もしくは参考例1の散剤とアルジオキサ10gを、V型混合機(昭和工業製、V3)に投入し、14rpmの回転速度で混合する。混合した後、混合開始から経時的に5、10、15、30、45、60分後に、混合機中の5カ所の異なる場所から150〜200mgの混合粉サンプルを採取し、単位混合粉あたりのアラントイン量(アルジオキサ中の成分)を液体高速クロマトグラフィで定量する。アラントインの定量値から5カ所の異なる場所で採取されたサンプルのばらつき値(5サンプルの標準偏差/5サンプルの平均値)を算出し、混合度を評価した。表3に結果を示す。茶末配合により、混合初期から良好な均一性が得られた。打錠用混合粒の調製時、微粉末の混合は困難であり、偏積の原因となる。造粒物とアルジオキサを混合したのみでは、短時間の混合で、均一な混合物を得ることは困難であるが、緑茶末を同時に加えて混合すると、混合粉の成分均一性が向上した。
【0017】
表3 混合度の推移
【表3】
【0018】
試験例2 打錠特性の向上
混合粒を打錠機(畑鐵工所製HT−E5−S)にて、回転数15〜20rpm、打錠圧4〜5t/杵、両R面の穴あきリング錠、サイズ18mm径、穴径6mmのチュアブル剤を連続して8時間の間、打錠を行った。実施例1〜5と参考例1〜5のチュアブル剤の外観を目視観察したところ、参考例1においては、打錠時間30分付近より、バインディング、キャッピング、スティッキングといった打錠障害が観察されたが、実施例1においては、打錠障害は一切認められなかった。また、実施例1〜5の混合粉は、参考例1〜5よりも結合力に優れ、高い錠剤硬度を示した。
【0019】
試験例3 錠剤の崩壊性の向上
日本薬局方第12版に則り崩壊試験を行った。実施例1〜5においては何れの錠剤も規定内の15〜20分で崩壊した。それに対して参考例1〜5では、崩壊時間のばらつきが大きく25〜40分であり、規定値である30分を超える場合もあった。
【0020】
試験例4 悪臭物質の消臭効果
200mlの吸引瓶に悪臭溶液としてメチルメルカプタン1mlと水50mlを入れ、1分間攪拌した。メチルメルカプタンの吸引瓶中の気体を検知管に導き、メチルメルカプタン濃度を測定し、対照値とする。別の吸引瓶にメチルメルカプタン1mlと実施例1〜5、参考例1〜5のチュアブル錠を粉砕し、粉末とした試料のうち400mgと水50mlを加え、1分間攪拌し、吸引瓶中の気体を検知管に導き、メチルメルカプタン濃度を測定する。更に、緑茶末の消臭効果を確認するために、実施例1の処方から炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、合成ヒドロタルサイトを除き、同様に製造した参考例6を得て、同様の方法でメチルメルカプタン濃度を測定した。(対照値と検体の測定値との差)/対照値を消臭率(%)として、消臭率を比較することによって、緑茶末の消臭効果を評価し、結果を表4に示した。
表4 消臭効果
【表4】
【0021】
試験例5 安定性向上
実施例5および参考例5のリング錠チュアブル剤を、30錠単位でアルミラミネートフィルムで密閉包装し、40度の恒温機中に保存した。経時的に包装品を取り出し、錠剤を粉砕して分析を行った。配合したアルジオキサと消化酵素の安定性に緑茶末が与える影響を評価した。消化酵素であるビオヂアスターゼ、リパーゼ、プロザイムアルジアキサの安定性の評価として、でんぷん糖化力、たん白消化力、脂肪消化力を定量し、アルジアキサの安定性の評価としてアラントイン含量を定量した。保存期間1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月後の定量値と初期値から残存率(残存率(%)=定量値/初期値)を求めた。本発明の製剤は、消化酵素活性および、アラントインの安定性が高いことが示された。結果を表5に示す。
【0022】
表5 安定性試験
【表5】
注:表中の(−)はデータがないことを示す。
【0023】
試験例6 唾液分泌促進作用
服用時に咀嚼することによってもたらされる効果を試験した。口を静置した状態で5分間に口中に溜まる唾液を吐出し唾液重量を測定し正常時分泌量とした。続いて実施例1、2、5のチュアブル錠を口内で30秒間咀嚼し、更に30秒間口中に保持した後全て吐き出させ、咀嚼内服する際に分泌される唾液重量を測定した。また、最初の吐出から5分毎に3回静置状態で吐き出される唾液重量を測定し、これを服用後に分泌される唾液重量の動向とした。なお、試験は5名のボランティアにより行った。また、プラセボとして乳糖のみを打錠したものを用いた。(服用後の唾液分泌量)と(正常時の唾液分泌量)の比を表6に示した。何れの実施例も、唾液分泌を亢進し、特に複合処方である実施例5で顕著であった。唾液には、アミラーゼ活性があるため、このように唾液分泌量が増加することは消化作用が増加するためにより好ましい。
表6 (服用後の唾液分泌量/正常時の唾液分泌量)の時間変化
【化6】
【0024】
試験例7 咀嚼による制酸剤に対する作用
実施例5の錠剤を咀嚼後唾液とともに吐出し、唾液の制酸剤への作用をフックス変法により観察した。錠剤を細かくなるまで咀嚼、5分間口中に保持した後吐出し、その後5分毎に2回、口中に溜まった唾液を吐き出した全液を水で希釈し45mlとし、測定開始時に1N塩酸試液を2ml/分の速度で加えた。1N塩酸試液5ml添加直後からのpH曲線を観察した。対照として実施例5の錠剤1個を粉砕し、同様に試験した。唾液と咀嚼混合したものは、測定開始後10分間に顕著な制酸作用の向上がみられた。
【0025】
試験例8 咀嚼による親油性向上
実施例5の錠剤を咀嚼し、口中で5分保持した後、唾液とともに全て吐出する。吐出した咀嚼混合液10mlとオリーブ油5mlを20ml容量の共栓付き遠沈管に入れ、10分間振り混ぜる。静置後、内容液は速やかに水層とエマルジョン層に分離した。静置10分後エマルジョン層のみ分取し、これに親水性の着色剤青色1号と親油性の着色剤スダン3の1:1混合粉を加え振り混ぜた。対照として咀嚼混合液に代えて精製水を用い同様の操作を行った。咀嚼混合液の場合、エマルジョンは青色を呈し、O/W型であったが、対照のエマルジョンは青色と赤色が入り混じっていた。実施例9の錠剤を咀嚼することによって、短時間で乳化され、咀嚼混合液の親油性が高まり、消化管内での脂肪消化を促進する効果があることが示された。
【0026】
試験例9 口臭除去効果
服用した時の口臭除去効果をボランティアの被験者6名によって、次の手順に従って呼気を採取し、においセンサー(親コスモ電機社製、XP−329)を用いて採取した呼気中のにおい濃度を測定した。▲1▼50mlの水で洗口した後、2L容量のビニール袋に呼気を排出する。▲2▼実施例5のチュアブル錠を1分間咀嚼後、全てを吐き出し、50mlの水で洗口する。その直後の呼気を2L容量のビニル袋に排出する。▲3▼50mlの水で洗口した後、2L容量のビニル袋に呼気を排出する。▲4▼生おろしにんにく2gを1分間咀嚼後、全てを吐き出し、50mlの水で洗口する。その直後の呼気を2L容量のビニル袋に排出する。▲5▼50mlの水で洗口した後、2L容量のビニル袋に呼気を排出する。▲6▼チュアブル錠1錠及びおろしにんにく2gを同時に1分間咀嚼後、全てを吐き出し、50mlの水で洗口する。洗口直後の呼気を2L容量のビニール袋に排出する。これら▲1▼〜▲6▼の呼気試料の測定値より、においの残存率を以下の式より求めた。
【数1】
残存率(%)={(チュアブルとニンニク咀嚼後の呼気中のにおい濃度−チュアブル咀嚼後の呼気中のにおい濃度)/ニンニク咀嚼後の呼気中のにおい濃度}x100
=[{(▲6▼−▲5▼)−(▲2▼−▲1▼)}/(▲4▼−▲3▼)]x100
実施例5のチュアブル錠を服用することによって、にんにく摂取直後のにおいの残存率は31.6%であり、約7割のにおいを除去したことがわかった。
Claims (3)
- 消化剤と、茶末または茶抽出エキスとを含有する、口臭軽減用医薬製剤。
- 医薬製剤が固体製剤である請求項1記載の口臭軽減用医薬製剤。
- 胃腸障害の患者用である、請求項1又は2のいずれかに記載の口臭軽減用医薬製剤。
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