JP4177411B2 - 清浄あるいは無菌状態において液体を混合し、保存しまた均一化するための閉鎖使い捨てシステム - Google Patents

Description

本発明は、清浄あるいは無菌状態において、液体を混合し、保存しまた均一化するための、好ましくは生物薬剤学、薬学及び医学産業において使用できる、閉鎖された使い捨てのシステムに関する。

医学、生物薬剤学、薬学あるいは準医療活動分野においてのみならず、他の分野、具体的には食品分野などにおいても、清浄あるいは無菌状態において多量の流体の混合の問題が生ずる。清浄あるいは無菌状態においての液体の混合は、たいていの場合、
- 混合物の構成体と混合物自体とにおいて初期の生物管理の最低限可能な水準の維持と；
−混合物の構成体と混合物とにおいて（また多くの場合前述の二条件の組み合わせ）、内毒素量のできる限りの制限と；
- より臨界状態において、同様に混合物の構成体と生成する混合物との無菌性の維持と；
- さらにより特殊な状態において、前述の条件に加えて、混合物の構成体と混合物自体との潜在毒性からのオペレータの防御と；
の条件を満たす必要がある共通の作業である。

現在、この種の混合作業は、一般的にステンレス鋼製のタンクを用いて実施され、前記タンクには浸漬された攪拌器が提供されている。
これらのタンクは価格的に、当然ながら再使用可能である必要がある。このことは一定の関連する不利と危険性を伴う。
これらの危険性の最も重要なのは、
− 施設内の清浄化、消毒及び予備殺菌を伴うタンクを前もって準備する必要性（ＣＩＰあるいはその場清浄）と例えば流動する蒸気を使用して施設内の殺菌作業（ＳＩＰあるいはその場蒸気殺菌）と；
- タンクに浸漬されたミキサ、具体的にはプロペラ付ミキサを備える密封タンクの使用は、システムを堅固にするためにミキサのシャフトの周囲にスタッフィング・ボックスの使用を余儀なくさせること。また予備殺菌と殺菌作業は費用がかかり、またこれらの作業は定期的に再確認され、規制、保険あるいは他の当局の要求が増大することを考慮する必要があることと；
- タンクの開放かあるいはスタッフィング・ボックスのどちらかによる、さらにはオペレータの過失による、バクテリア汚染の危険性と；
- 最後に、装置の再使用において固有な危険性である、バッチ間の二次汚染の通常の危険性、が言及されること；
とである。
したがって、前述の全てのあるいはいくつかの条件を満たす、好ましくはデザインと構造の簡単な、利用可能な混合システムを所有することが望ましい。

米国特許第5941635号明細書は、いくつかの浸漬チューブを提供するバッグを具備しているシステムを記載し、それにおいては混合される液体は浸漬チューブの一つを使用するバッグの中央で採取され、また前記液体は、バッグの頂部と底部とを接続している混合ヘッドを具備している内部チューブによってバッグの底部を経由して戻る。
その複雑性とは別に、このシステムはその操作中はバッグの内部の作業、具体的には浸漬チューブと混合ヘッドとを挿入するための作業を伴う。

このような理由で、本発明の対象は、液体を混合し、保存しまた均一化するための閉鎖された使い捨てシステムであって、非侵襲性のポンプ（４）を提供された剛性容器（１）により構成される集合体を具備していて、前記容器（１）はほぼ平行六面体状の使い捨てバッグ（２）を内包している閉鎖されたものにおいて、バッグの下部面は外部に液体を放出するための口を含み、バッグの上部面は前記液体がそれを通ってバッグの内部に戻る液体を戻すための口を含み、前記口はポンプ（４）に挿入される外部混合ダクト（３）によって固定式に接続され、ポンプ（４）は動作中は前記バッグ（２）の底部から取込まれる液体の閉回路循環を可能にし、ポンプ（４）は混合ダクト（３）が、その中に挿入できまたそれから引き出しできるように開放状態になっていることを特徴とする、閉鎖された使い捨てシステムである。

容器は当然に再使用できる。一方、バッグとそのダクトは一回使用できる。液体の採取は、バッグの外部へ放出するための液体用の口を通るバッグの底部でもっぱら実施される。液体は次にポンプにより駆動される外部混合ダクトを通って流動する。液体は、頂部を通ってバッグの内部へ戻り、またバッグにある液体の上部表面上に流れる。

本発明の好適な実施態様において、外部混合ダクトは、浸漬チューブ無しにあるいは短い、２cmより短い、具体的には１cmよりも短い長さの浸漬チューブを具備して、その各々の端部によりバッグの表面に固定される。
本発明の他の好適な実施態様において、非侵襲性ポンプは、二つあるいは三つのブロックによって外部混合ダクトを圧縮しまたしたがってそれぞれの回転により生成物を配送へ押し進めるロータを提供された蠕動ポンプである。

容器とバッグとの間の協働動作をよりよく理解するために、液体混合システムの動作様式が後述される。集合体は以下のように動作できる。
バッグは容器の頂部に導入され、ダクトはポンプに挿入される、次にポンプは、混合を実施するように容器に導入される一つ以上の液体の閉回路循環を創出するために作動される。ダクトの大きさ（長さと、直径）とその耐屈曲性は当然に、選択したポンプの基準に適合する必要がある。

混合される液体は、層流空気フードの下でこれらの液体の源へ例えば具体的にはPALL社により商品化されたKLEENPAK（登録商標）接続式の使い捨ての無菌性接続デバイスによりバッグにまた好ましくは前記バッグが容器の所定の位置にあるとき導入できる。

本出願と今後とにおいて、用語《容器》は、例えばほぼ平行六面体状のステンレス鋼、好ましくは平行六面体形状の３０４Lあるいは３１６Lステンレス鋼から成る、容器を記載し、その容量は具体的には容器に設定されるバッグの容量に適し、また具体的には例えば欧州特許第1012073号明細書において記載される型の容器である。
容器は、具体的にはステンレス鋼から成る金属製ケーシングに有利に提供される。

ポンプは、バッグ用に提供される場所より上に、好ましくは下に設置できる。
本発明の好適な実施態様において、容器の底部は混合ダクトの挿入と通過とを可能にしている細長いスリットに提供される。
平坦な摺動弁など容器の底部に平行に移動できるデバイスは、スリットの自由表面を最少化しまたしたがってバッグの底部の効果的な支持を可能にする一方、混合ダクトの通過を可能にする、スリットを部分的に閉鎖するように有利に配備される。

本発明の他の好適な実施態様において、前述の容器は、バッグの設置を可能にするように一つあるいは二つの側部扉を含む。
本発明のさらに好適な実施態様において、前述の容器は、水平に移動でき、好ましくは一つ以上の、具体的には二つの細長いスリットを提供された摺動弁の様式で移動できる、底面壁を提供される。

本発明のさらに好適な実施態様において、扉のフラップは垂直方向のＵ断面を有し、Ｕ断面の開口部は相互に向き合っていて、Ｕ断面の中でプロフィール化されたプレートは摺動されまた扉のフラップを閉鎖状態に保持しておくように調整される。このプレートの中央部は、二つの扉の内部表面と同一平面上にあるのが好ましい。

本発明のさらに好適な実施態様において、側部扉のフラップは、扉のフラップを閉鎖状態にしておくようにもう一つの側部扉に配備されるシステムと協働している留め具を提供されたゲートを具備する。
このゲートの中央部は、容器の二つの扉の内部表面と同一平面上にあるのが好ましい。

本発明のさらに好適な実施態様において、二つの側部扉のフラップは、Ｕ断面を有し、Ｕ断面の開口部は相互に反対方向に向き合っていて、Ｕ断面の中で、二つのＵ屈曲部を具備していて、Ｕ屈曲部の開口部は相互に向き合っている、プロフィール化され調整された扉は、扉のフラップを閉鎖状態にしておくように摺動される。このプレートの中央部は好ましくは二つの扉と同一平面上にあり、またチャネルの中で好ましくはゲート・フラップを使用して混合ダクトを保護するように設定できるチャネルを有利に形成する。

本発明のさらに好適な実施態様において、混合ダクト用の防護物は容器の扉に一体化され、またゲート可動部を具備するのが好ましい。
具体的には欧州特許第1012073号明細書において記載されるような、カバーを、バッグの上方に有利に配備できる。

本出願と今後とにおいて、用語《バッグ》は、例えば柔軟で、好ましくは容器の混濁を視覚的に観察できるように、また具体的にはそれらの一つが欧州特許第1012227号明細書において記載される透明な、プラスチックから成るほぼ平行六面体状の容器を表す。
その容量は、例えば２５から３０００リットルまで、好ましくは５０から１５００リットルまでまた具体的には５０から５００リットルまでにできる。

バッグは、例えばポリエチレン（ＰＥ）、エチレン・ビニール・アセテート（ＥＶＡ）、ポリプロピレン（ＰＰ）あるいはこれらの材料の有利な組合せに基づく、柔軟なプラスチック製フィルムから作製でき、また好ましくは柔軟で共押し出しされあるいは積層された多層の複数の材料で積層されたフィルムから作製されまた具体的には欧州特許第1012227号明細書に記載される単一材の多層積層されたフィルムから作製される。

バッグは、バッグの頂部上に配備される送気管に溶接あるいは接合された、１つから８つまで、具体的には１つから４つまでのチューブを具備できる。またチューブの１つは、上部ダクトと、底部に１つ以上、具体的には１つあるいは２つの口があって、口の１つは上部ダクトと連通している。
使用できるポンプは、非侵襲性の型から成る。非侵襲性ポンプは、ポンプが流体と接触していない状態で流体の循環を引き起すポンプである。使用できるポンプは、いくつかのポンプヘッドを備えまた具体的には蠕動型から成るポンプであるのが好ましい。WATSON MARLOW社７００シリーズにより商品化されたポンプを、例として引用できる。

ダクトは、例えば熱可塑性エラストマから、好ましくはMARPRENE（登録商標）からまた具体的には白金触媒によるシリコンから作製できる。ダクトの内径は６mmと４０mmの間、好ましくは９mmと３１mmの間、完全に具体的には１２．７０mmと１９．１０mmの間で構成できるのが有利である。

ポンプは、ポンプの上流部及び/又は下流部と、例えば初期の充填後に好ましくは液体混合物を添加するのにあるいは他方では、例えば試料採取用あるいはまた排出用に混合物のいくつかを取り除くのに役立っている分岐部とを収容できるのが有利である。

本発明の液体混合システムは、
−無菌状態の接続数は最大限に制限され、それはオペレータの手との接触を通しての製品の汚染の危険性を低減することと；
−システムが閉鎖されると、システムは周囲空気から保護され、その結果バクテリア汚染の危険性が低減されまた酸化の危険性が限定されることと；
−同様に、システムの閉鎖性の結果として、オペレータは混合物の構成体の一つあるいは混合物自体の潜在毒性に晒されないことと；
の顕著な特徴を有する。

本発明に記載のシステムは、閉回路において液体の混合を可能にする。
使い捨てになっているので、本発明のシステムは、異なるバッチ間のいずれかの二次汚染の危険性を除去する。
これらの特徴は、多くの出願において前述のシステムの使用を正当化し、また前述の有利性をシステムにもたらしている、
例えば、生命工学の分野において、本発明のシステムは、注射製剤用の水に粉末の混合体を溶解することにより細胞培養媒体の調合をバイオリアクタに移行できるようにする。例えば、１０％のウシ胎仔血清を含む媒体を作製するために、ウシ胎仔血清を培養媒体へ投与することと、均一化された混合体の獲得とを、同様に説明できる。

酸、塩基あるいは食塩の溶液による、ｐＨあるいは培養媒体の伝導率の調整と、混合体の均一化とは同等に説明できる。
複合物の分離及び又は精製とのための作業において、クロマトグラフィ欄用あるいは殆ど無関係のろ過装置用を目的とする中和溶液の調合と、複合物の均一化とを、同様に説明できる。
これらの場合の全てにおいて、本発明に記載のシステムによって、生命工学プロセスのいかなる段階においても規制当局の要求あるいは推奨にしたがって、無菌状態において混合は実施される。

薬学の分野において、従来の薬学においての標準的な出願は、例えば注射製品、具体的には制癌剤など細胞有害物質の溶液のバルク製剤処方と、医薬営業部門が最終単位投与量、例えば注射アンプルにパッケージ化する前のそれらのバルク保存とである。この作業は一段階あるいは最初の濃縮液の調合と後続の希釈の二段階に分割される本発明に記載のシステムにより実施できる。

実際、これらの溶液の毒性は、この混合が拘禁環境と同等な閉鎖系において実施されることを要求する。
医学分野において、非経口的栄養法においてのある出願は、例えばアミノ酸溶液、グルコース溶液及び/又は脂肪乳剤などの塩基の溶質あるいは懸濁液から出発している栄養混合物のマスタバッチの製剤を続いて反復投与バッグに分割することである。

これらの全ての特徴は、複合物を混合するための操作方法において前述の混合システムの使用を正当化する。
本発明に記載の閉鎖された使い捨てシステムは、液体の混合を対象とする。

このような理由で、本出願の対象は複合物を混合するための操作方法でもあって、非侵襲性ポンプを提供された剛性容器に、前述の使い捨てバッグが導入され、バッグの下部面と上部面とは混合ダクトによって固定式に接続され、ダクトはポンプに挿入され、またポンプは、混合を実施するように容器に導入される一つ以上の液体の閉回路循環をもたらすように動作することを特徴とする操作方法である。

前述の操作方法の好適な実施態様において、ポンプは混合体を、毎分６−１５００リットルの、好ましくは毎分１０−１０００リットルの、完全に具体的には毎分１０−７５０リットルの流速で循環させる。
本発明の他の好適な実施態様において、ほぼ平行六面体状のシステムは、ダクトを通って再循環する際に内容物の混合を促進する乱流を創出するように配置される。
前述の閉鎖された使い捨てシステムの好適な実施態様は、前述の本発明の対象の他にも、具体的には混合体の生成のための操作方法にも応用される。

本発明は、添付の図面を参照してより良く理解される。

図１において、ほぼ平行六面体状の使い捨てバッグ２を囲んでいる容器１を示す。バッグ２の下部面はバッグの外部へ放出するための液体用の口を含み、上部面は、前記液体がバッグ２の内部に流入し戻る液体用の口を含む。バッグ２の二つの口は混合ダクト３によって固定式に接続される。
この固定された混合ダクト３は機能上、バッグの上部に位置するポンプ４に挿入され、ポンプはその回転により液体を、例えばバッグの底部から頂部へ、矢印により示される方向に循環させる。
容器１は、容器１の側部開放を可能にしている二つの扉５と、６とにより側部で開放できる。したがって、固定されたダクト３を備えるバッグを容器１に挿入することと、作動状態において混合ダクト３をポンプ４に挿入することは容易である。

図２は図１の改良型であり、ポンプは図１のようにバッグの上部に設置されている代りにバッグの下部に設置される。この図において、容器の扉５と６とは半開状態に示される。容器１の底部７を示すこともでき、底部７はバッグ２を支持することを目的とする。底部７は、固定された混合ダクト３の挿入と通過とを可能にしている細長いスリット８を提供される。

図３において、本発明に記載の操作方法を実施するためのバッグ２を示す。
例えば欧州特許第1012227号明細書において記載される型から成る使い捨てバッグ２は具体的には、バッグの外部へ放出するための液体用の口を具備する底面壁１０と、バッグに戻すための液体用の口を含む頂上壁１１とを含む。固定された混合ダクト３は、流体伝達において、頂上壁１１の上に配置された放出口と戻り口とを接続する。このダクトは、バッグ２に含まれる液体を強制的に循環させているポンプ４に挿入されることができるに十分な長さであり、またその頂上壁１１を通って戻るときバッグに戻し注入されるようにバッグ２の底部１０を通って排出されるようになっている。

外部混合ダクト３は、浸漬チューブなしにその端部のそれぞれにより直接バッグの表面に取付けられている。
ここで示されるバッグ２は、固定された混合ダクト３が設置されるバッグ１２の内部へアクセスを与えている扉に加えて、混合を達成するようにさまざまな液体の添加に具体的に役立つことができるバッグ１３と、１４と、１５との内部へアクセスを与えている三つの他の扉も含む。頂部での拡大断面において、分岐部１６が固定された混合ダクト３に設置されている改良型が示される。同様に、底部での拡大断面は、分岐部１７が混合ダクト３の下部に設置されている改良型を図示する。

本発明に記載の容器１を示す図４（ポンプのない）において、固定された混合ダクト３の通過を可能にしている細長いスリット８を、より明瞭に図示できる。摺動弁２０は、スリットを部分的に閉鎖状態にすることを可能にし、その結果混合ダクト３のみの通過を可能にしまたそれ故バッグの底部を堅固に支持する。

図５において、本発明に記載の容器１が示され、容器１は、二つの細長いスリット８を提供された摺動弁の様式で移動できる底面壁１０を提供される。

図６において、本発明に記載の容器１の扉５と、６との閉鎖状態の詳細が示される。扉５と、６との枠端部は標準であるが、フラップはＵ断面を具備し、Ｕ断面の開口部は相互に向き合っていて、Ｕ断面の中で、プロフィール化されたプレート２１は摺動されまた扉５と、６とのフラップを閉鎖状態にしておくように調整される。このプレートの中央部２２は二つの扉５と、６と同一平面上にある。

図７において、本発明に記載の容器１の扉５と、６との閉鎖状態の別の型の詳細を示す。側部扉５の枠端部は標準であり、またフラップは、容器の扉５と、６とのフラップを閉鎖状態にしておくように他の扉６上に配備される装置と協働している留め具を提供されたゲート扉２３を具備する。このゲート２３の中央部２２は容器の二つの扉５と、６と同一平面上にある。

図８において、本発明に記載の容器１の扉５と、６との閉鎖状態の詳細を図示できる。容器の扉５と、６との枠端部は標準であるが、フラップはＵ断面を具備し、Ｕ断面の開口部は相互に反対向きになっていて、Ｕ断面の中で、プロフィール化されたプレート２４が摺動されまた扉５と、６とのフラップを閉鎖状態にしておくように調整される。このプレートの中央部２２は、二つの扉５と、６と同一平面上にあり、またチャネルを形成して、その中にゲート・フラップを使用してダクトを保護するように混合ダクト３を設置できる。

図９において、混合ダクト３の防護具は容器の扉６に一体化されまたゲート・フラップも具備する。
図１０と１１は、バッグの設置後に混合ダクト３の上方の容器の底面壁を閉鎖する方法を図示する。
図１２は、図１３において閉鎖状態に取付けられたそれぞれの扉フラップ５と、６とを提供された図１０の改良型を平面図において図示する。

図１３は、固定されたダクト３の通過と設置後に、回転式裁断機型の閉鎖システム２７による容器の底部スリット８の密封状態、ならびに固定されたダクト３の通過後に、図８の実施態様に従って、Ｕ断面２４が扉フラップの間を摺動することによる容器の正面の密封状態を、具体的に平面図において図示する。
固定されたダクト３は、この図の面と二つの場所、即ち、底部プレート７（ダクトは示されない）と閉鎖部分２４の中央空間（ダクト３が示される）とにおいて交差する。

図１は、その保存と、輸送と、混合とのデバイスに設置される使い捨てバッグの全体図を示す。 図２は、その保存と、輸送と、混合とのデバイスに設置される使い捨てバッグの全体図を示す。 図３は、混合するために使用されるポンプと、保存と混合とのバッグを透視図において示す。 図４は、本発明に記載の混合操作方法を実施している場合に使用されるバッグ用の保存と輸送のデバイスの透視図である。 図５は、本発明に記載の混合操作方法を実施している場合に使用されるバッグ用の保存と輸送のデバイスの透視図である。 図６は、本発明に記載の輸送と混合のデバイスの閉鎖をしている正面扉の詳細を示す。 図７は、本発明に記載の保存と、輸送と、混合のデバイスの閉鎖をしている正面扉の詳細を示す。 図８は、本発明に記載の保存と、輸送と、混合のデバイスの正面扉の細部を示す。 図９は、本発明に記載の保存と、輸送と、混合のデバイスの正面扉の細部を示す。 図１０は、本発明に記載の保存と、輸送と、混合のデバイスの底面壁の詳細な平面図を示す。 図１１は、本発明に記載の保存と、輸送と、混合のデバイスの底面壁の詳細な平面図を示す。 図１２は、図１１において図示されるデバイスの改良型の実施態様を示す。 図１３は、本発明に記載の保存と、輸送と、混合のデバイスの底面壁の詳細な平面図を示す。

Claims (14)

1. 液体を混合し、保存しまた均一化するための閉鎖された使い捨てシステムであって、
   非侵襲性のポンプ（４）を提供された剛性容器（１）により構成される集合体を具備していて、前記容器（１）はほぼ平行六面体状の使い捨てバッグ（２）を内包している閉鎖されているものにおいて、
   バッグの下部面は外部に液体を放出するための口を含み、バッグの上部面は前記液体がそれを通ってバッグの内部に戻る液体を戻すための口を含み、前記口はポンプ（４）に挿入される外部混合ダクト（３）によって固定式に接続され、ポンプ（４）は動作中は前記バッグ（２）の底部から取込まれる液体の閉回路循環を可能にし、ポンプ（４）は混合ダクト（３）が、その中に挿入できまたそれから引き出しできるように開放状態になっていることを特徴とする、
   閉鎖された使い捨てシステム。
2. 容器（１）の底部（７）に、混合ダクト（３）の挿入と通過を可能にしている細長いスリット（８）が提供されることを特徴とする、請求項１に記載のシステム。
3. 請求項1あるいは２に記載のシステムであって、このシステムは、スリット（８）を部分的に閉鎖するように容器の底部に平行に移動できる装置（２０と、２７）を含むことを特徴とする、請求項1あるいは２に記載のシステム。
4. 容器（１）は、バッグ（２）の設置を可能にするように、一つあるいは二つの側部扉（５と、６）を含むことを特徴とする、請求項1−３のいずれか一項に記載のシステム。
5. 容器（１）に、一つ以上の細長いスリットを提供され、水平に移動できる、底面壁（７）が提供されることを特徴とする、請求項1−４のいずれか一項に記載のシステム。
6. 側部扉（５と、６）のフラップは、垂直方向のＵ断面を有し、Ｕ断面の開口部は相互に向き合っていて、Ｕ断面の中を、側部扉（５と、６）のフラップが閉鎖状態に保持されるように、プロフィール化されたプレート（２１）が摺動されまた調整されることを特徴とする、請求項４と５とのいずれか一項に記載のシステム。
7. プロフィール化されまた調整されたプレート（２４）の中央部は、好ましくは二つの側部扉（５と、６）の内部表面と同一平面上にあることを特徴とする、請求項６に記載のシステム。
8. 側部扉（５と、６）のフラップは、前記フラップを閉鎖状態にしておくようにもう一方の側部扉(５と、６)の上に配備されたシステムと協働している留め具を提供されるゲート（２３）を含むことを特徴とする、請求項４−７のいずれか一項に記載のシステム。
9. 前記ゲート（２３）の中央部（２２）は、容器（１）の二つの側部扉（５と、６）の内部表面と同一平面上にあることを特徴とする、請求項８に記載のシステム。
10. 二つの側部扉（５と、６）のフラップは、Ｕ断面を有し、Ｕ断面の開口部は相互に反対向きになっていて、Ｕ断面の中で二つのＵ屈曲部を具備しているプロフィール化されたプレートは摺動されまた調整され、Ｕ屈曲部の開口部は側部扉（５と、６）のフラップを閉鎖状態にしておくように相互に向き合っていることを特徴とする、請求項４−９のいずれか一項に記載のシステム。
11. プロフィール化されまた調整されたプレート（２４）の中央部（２２）は、二つの側部扉（５と、６）と同一平面上にあり、またチャネルを形成し、チャネルの中に混合ダクト（３）をダクトが保護されるように設置できる、請求項１０に記載のシステム。
12. 混合ダクト（３）の防護具は、容器の扉（６）に一体化されまたゲート・フラップ（２５）を含むことを特徴とする、請求項４−１１のいずれか一項に記載のシステム。
13. 非侵襲性ポンプ（４）を提供された剛性容器（１）において、使い捨てバッグ（２）が設置され、バッグの下部面と上部面とは混合ダクト（３）によって固定式に接続され、混合ダクト（３）は非侵襲性ポンプ（４）に挿入され、また前記ポンプは混合を実施するように容器（１）に導入される一つ以上の液体の閉回路循環をもたらすように動作されることを特徴とする、複合物を混合するための操作方法。
14. ポンプ（４）は、毎分６−１５００リットルまでの流速で、混合体を循環させることを特徴とする、請求項１３に記載の操作方法。

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