CN100421774C - 一次性封闭系统和用于混合化合物的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种封闭的一次性系统，其用于混合、储存、以及匀化液体，系统包括一个组件，该组件是由一刚性的容器(1)构成的，容器上装配有一个非侵入式的泵(4)，所述容器(1)包罩着一个基本上为平行六面体形式的一次性袋囊(2)，袋囊的下表面和上表面通过一混合导管(3)以固定的形式连接起来，混合导管被插入到泵(4)中，在工作过程中，该泵允许所述袋囊(2)中的液体执行闭路循环，液体的循环例如是从袋囊的底部流向其顶部，泵(4)是开放的，从而可将混合导管(3)插入到其中，以及从其中撤出。

Description

一次性封闭系统和用于混合化合物的方法

技术领域

[01]本发明涉及一种用于在洁净或无菌条件下混合、储存、以及匀化液体的一次性封闭系统，优选地是，该系统被用在生物制药行业、制药行业、以及医疗领域。

背景技术

[02]不仅在医疗、生物制药、制药、或辅助医疗领域，在尤其如食品行业等其它领域中，在洁净或无菌条件下混合大量流体都存在问题。

[03]在洁净或无菌条件中混合液体是一种常见的操作，这种操作通常必须要满足如下的准则：

[04]-将混合物各组成成分以及混合物本身中的原有生物养料(bio-charge)保持在尽可能的最低水平上；

[05]-尽可能地限制混合物组分和混合物中内毒素的含量(上述两条准则常常是结合到一起的)；

[06]-在更为严格的条件下，还要保持混合物组分以及所形成混合物的无菌性；

[07]-在更为特殊的条件下，除了上述的几条准则之外，还要保护工作人员不受混合物组分和混合物自身潜在毒性的伤害。

[08]目前，通常是使用装配有搅拌器的不锈钢罐槽来进行这种类型的混合操作，其中，搅拌器被浸入到所述罐槽中。

[09]这种罐槽的成本使得它们必然要被反复使用。这会带来一些相关的缺陷和风险。

[10]这些风险中一些最为重大的风险在于如下的情况：

[11]-需要事先对罐槽进行整备，这将涉及到现场清洁、消毒和预灭菌操作(CIP或就地清洁)以及现场灭菌操作，其中的现场灭菌操作例如是使用流动的蒸汽完成的(SIP或就地蒸汽处理)；

[12]-使用带有混合器的严密密封罐槽必然需要使用环绕着混合器转轴的填料箱，以便于能使系统保持密闭，其中，混合器通常是带有转轮的混合器，其被浸入到罐槽中。预灭菌操作和灭菌操作是高成本的，且考虑到法规要求、健康需求、以及其它官方要求的不断提高，必须要定期地重复执行这些操作；

[13]-细菌污染的风险，细菌污染或者是经罐槽的开口发生的，或者是经填料函发生的，甚至是由于操作人员的错误；

[14]-最后，要提到不同工作批次之间的交叉污染，对于重复使用的设备而言，这一风险是固有的。

[15]因而，希望能具有一种混合系统，优选地是，该系统的设计和结构简单，且该系统能满足上述准则中的全部准则或部分准则。

[16]美国专利文件US-A-5 941 635描述了一种系统，其包括一带有几条汲取管的袋囊，利用其中一汲取管将要被混合的液体采样到袋囊的中部，且所述液体借助于一根内管经袋囊的底部返回，其中的内管包括一混合管，并将袋囊的顶部与底部连接起来。

[17]该系统除了复杂性高之外，在生产过程中，还要涉及到在袋囊内部的操作，具体来讲，该操作是为了将汲取管和混合管插入到袋囊中。因而，将致热微粒引入到袋囊中的风险非常高。

发明内容

[18]上述的情况回答了本发明为何要将设计一种封闭的一次性系统作为目的，该系统用于混合、储存、以及匀化液体，其包括一个组件，该组件是由一刚性的容器构成的，容器上装配有一个非侵入式的泵，所述容器包罩着一个基本上为平行六面体形式的一次性袋囊，该系统的特征在于：袋囊的下表面上带有一个用于将液体排出到袋囊外部的孔口，上表面上带有一个用于使液体返回的孔口，所述液体经该孔口返回到袋囊的内部中，所述两孔口通过一外部混合导管以固定的形式连接起来，其中的混合导管被插入到泵中，在工作过程中，该泵允许从所述袋囊底部流出的液体执行闭路循环，泵是开放的，从而可将混合导管插入到其中，以及从其中抽拉出。

[19]容器当然是可重复使用的。在另一方面，袋囊及其导管只能使用一次。

[20]对液体的采样完全是在袋囊的底部进行的，该采样操作是通过用于将液体排出到袋囊外界的那一孔口进行的。然后，液体受泵的驱动而流经外部的混合导管。液体经顶部返回到袋囊中，且流到袋囊中液体的上表面上。

[21]在本发明的优选实施方式中，外部混合导管利用其两端固定到袋囊的表面上，而不带有汲取管，或只包括长度小于2cm一尤其是小于1cm的短小汲取管。

[22]在本发明另外一些优选实施方式中，非侵入式泵是一个蠕动泵，其装配有一个转子，该转子在两个或三个滑轮的协助下对外部混合导管进行挤压，这样就可利用每一圈转动将产品推挤向输送端。

[23]为了便于更好地理解容器与袋囊之间的相互配合，下文将对该液体混合系统的工作模式进行介绍。该组件可按照如下的描述来进行工作：

[24]在容器的顶部处将一袋囊放入，导管被插入到泵中，然后，泵被起动，以便于使引入到容器内的一种或多种液体形成闭路循环，进而可执行混合。当然，导管的尺寸(长度、直径)及其柔性必须要与所选用泵的规格相兼容。

[25]可利用处于层流空气罩下的、与液体源相连的无菌连接装置将要被混合的液体引入到袋囊中，其中的无菌连接装置尤其是一次性的无菌连接装置，其例如是由PALL公司出品的

型连接器，且优选地是，当所述袋囊处于容器中时执行液体的引入。

[26]在本申请中以及后文中，“容器”一词指代的例如是一个总体上为平行六面体的不锈钢储器，优选地是，该容器是由304L或316L不锈钢制成的平行六面体，该容器的容积尤其适合于安装在其中的袋囊的体积，具体来讲，例如在专利文件EP-A-1012073中就描述了这种类型的储器。容器上最好装配有一个金属壳，其尤其是由不锈钢制成的。

[27]泵可被安装到上方，或者优选地被安装到为袋囊所留位置的下方。

[28]在本发明的优选实施方式中，容器的底部上设置有一个纵长的缝隙，该缝隙使得混合导管能被插入和穿过。

[29]有利地是，设置了一个装置，以便于部分地封闭所述缝隙，具体来讲，该装置可被转换为与容器的底部平行，其例如是一个平滑阀，这样的设计允许混合导管穿过，同时减小了缝隙的自由表面，因而能有效地支撑袋囊的底部。

[30]在本发明其它的一些优选实施方式中，上述的容器具有一个或两个侧门，以便于能安装所述袋囊。

[31]在本发明另外一些优选实施方式中，上述容器上装配有一底壁，其可被转换为水平状态，优选地是，该底壁可被按照滑阀的形式拆去，该底壁上设置有一个或多个-尤其是两个纵长的缝隙。

[32]在本发明的再一些优选实施方式中，侧门门边(chant battant)的垂直型面为U形，两门边型面的开口相互面对着，使一型板在两开口中滑动并进行调整，以将两门边保持在闭合状态。优选地是，该型板的中央部分与两门的内表面在同一平面上。

[33]在本发明的又一些优选实施方式中，侧门的门边包括一个闸门，其上设置有紧固件，其与设置在另一侧门上的系统相配合，以便于将两门边保持为闭合状态。优选地是，该闸门的中央部分与容器两侧门的内表面共面。

[34]在本发明的另外一些优选实施方式中，两侧门的门边为U形型面，它们的开口相互背对，一型板在两开口中滑动并受到调节，该型板包括两U形的弯曲部，它们的开口相互面对，以便于将门边保持在闭合状态。优选地是，该型板的中央部分与两门边是共面的，且最好是形成一通道，混合导管可被插入到该通道内，以便于受到保护，优选地是利用一闸门板(battant de portillon)进行保护。

[35]在本发明的又一些优选实施方式中，对混合导管的保护装置被集成在容器的侧门上，且优选地是包括一闸门板。

[36]有利地是，可在袋囊的上方设置一盖板，该盖板尤其是如专利文件EP-A-1 012 073中所描述的盖板。

[37]在本申请以及下文的描述中，“袋囊”一词表达的例如是一个总体上为平行六面体的容器，其是用柔性塑料制成的，且优选地是透明的，以便于能在视觉上观察到内容物的混浊度，具体来讲，该袋囊例如是专利文件EP-A-1012227号中公开的袋囊。

[38]袋囊的容积例如在25升到3000升之间，优选的是在50升到1500升之间，特别是在50升到500升之间。

[39]该袋囊例如可由柔性塑料薄膜制成，该塑料薄膜基于聚乙烯(PE)、亚乙基醋酸乙烯脂(EVA)、或聚丙烯(PP)，或最好是基于这些材料的组合物，优选地是，袋囊是用柔性复合薄膜、多层叠合薄膜、或多材料叠层薄膜制成的，特别是，袋囊是用文件EP-A-1012227中所公开的单张多层薄膜制成的。

[40]袋囊例如包括1到8根管体-尤其是1到4根管体，这些管体被焊接或粘接到设置于袋囊顶部的管道上，其中一管体即为上述的导管，袋囊的底部具有一个或多个-特别是一个或两个桶孔，其中的一个桶孔与上述的导管连通。

[41]可使用的泵是非侵入式的。非侵入式泵是指这样的泵：其可在不与流体相接触的前提下对流体的循环施加作用。可使用的泵优选地是具有几个泵压头的泵，尤其是蠕动型泵。例如可使用由WATSON MARLOW公司出品的700系列泵。

[42]导管例如是用热塑性弹性体材料制成，优选地是使用

材料，尤其是可使用由铂催化的硅酮橡胶。有利地是，导管的内径在6mm到40mm之间，优选地是在9mm到31mm之间，非常特定的数值是在12.70mm到19.10mm之间。

[43]有利地是，在泵的上游和/或下游，导管具有分支管，这些分支管例如用于在初始充注之后添加组分-优选地是液体组分，或者在另一方面，用于抽吸出一些混合物，例如以此来进行采样，或者还以此来进行泄流。

[44]本发明的液体混合系统具有如下的显著特点：

[45]-能在最大程度上限制无菌条件下的连接数目，这样就减小了产品由于与操作者的手相接触而受到污染的风险；

[46]-由于系统是封闭的，所以可保护产品免收环境空气的影响，从而，这能降低发生细菌感染的风险，并限制了发生氧化的可能性；

[47]-此外，由于系统具有封闭的性质，所以操作者不会暴露于混合物中可能具有毒性的某种组分中或可能本身就具有毒性的混合物中。

[48]根据本发明的系统实现了在封闭管路中混合液体的效果。

[49]本发明的系统由于是一次性的，所以消除了不同生产批次之间发生交叉污染的风险。

[50]这些特性证明了：将上述的系统应用在各种场合中将能为这些应用场合带来上述的各个优点。

[51]例如在生物工程领域，本发明的系统能通过将一种混合粉末溶解到一种水液中而制备出要被输送到生物反应器中的细胞培养基，其中的水液是用于形成可注射制剂的水。还要提到的是：例如可向培养基中添加牛胎血清(sérum de veau

)来制备含10％牛胎血清的培养液，并能获得匀化的混合物。

[52]同样还要提到的是：可借助于酸溶液、碱溶液、或盐溶液来调节培养基的pH值或导电率，并能实现混合物的匀化。

[53]还可利用本发明来制备用在色谱层析柱(colonnes dechromatographie)系统或切向分滤(filtration tangentielle)系统中的缓冲溶液，并使该溶液匀化，其中的色谱层析柱系统或切向分滤系统用于分离和/或提纯化合物。

[54]在所有这些情况中，由于采用了本发明的系统，所以能按照法规的要求或建议在无菌的条件下执行混合，而不考虑处于生物技术工艺的那一阶段。

[55]在制药领域，本发明标准的应用例如是传统制药业中大批量地配制可注射产品的药用溶液、以及对这些溶液的散装存储，其中的溶液特别是抗癌药物中的细胞毒素类，在被分装成最终的单位剂量包装(例如注射安瓿)之前，溶液是被散装存储着的。由于采用了根据本发明的系统，所以可在单个步骤中完成这样的操作，或者可将该操作分成两个阶段：即首先制备浓缩溶液，然后再进行稀释。

[56]事实上，这些溶液的毒性要求该混合操作在封闭的系统-甚至是密闭的环境中进行。

[57]在医学领域，本发明的一种应用例如在于不经肠营养物方面-即制备营养混合物的母料，营养混合物随后要被分装到多个用药袋囊中，其中，所述母料来源于基础溶质或氨基酸溶液、葡萄糖溶液、脂质乳浊液和/或悬浮液。

[58]所有这些特性证明了可将上述的混合系统应用在用于对化合物进行混合的方法中。

[59]根据本发明的一次性封闭系统被用来混合液体。

[60]这就是本发明的一个目的还在于提出一种用于混合化合物的方法的原因，该方法的特征在于：在一个装配有非侵入式泵的刚性容器上放置一个一次性的袋囊，该袋囊的下表面和上表面由一混合导管以固定的形式连接起来，导管被插入到泵中，该泵被起动以便于让被引入到容器内的液体产生闭路循环，由此来完成混合。

[61]在上述方法的优选实施方式中，泵使得混合物的循环流量在6-1500升/分钟之间，优选地是在10-1000升/分钟之间，非常优选地是在10-750升/分钟之间。

[62]在本发明另外一些优选实施方式中，设置了一个基本上为平行六面体的系统，以便于在经导管进行重复循环的过程中能产生紊流，这将利于内容物的混合。

[63]上述一次性封闭系统的优选实施方式还适合于本发明上述的其它目的-特别是用于制备混合物的方法。

附图说明

[64]如果参照附图则能更好地理解本发明，在附图中：

[65]图1是一种一次性袋囊的总体视图，该袋囊被安装到其存储、运输、以及混合装置中；

[66]图2是一种一次性袋囊的总体视图，该袋囊被安装到其存储、运输、以及混合装置中；

[67]图3中的轴测图表示了一种存储及混合袋囊，并表示了用于进行混合的泵；

[68]图4中的轴测图表示了用于袋囊的存储及运输装置，该装置被用来执行根据本发明的混合方法；

[69]图5中的轴测图表示了用于袋囊的存储及运输装置，该装置被用来执行根据本发明的混合方法；

[70]图6表示了一种前门闭合结构的细节，该闭合结构用在根据本发明的运输及混合装置中；

[71]图7表示了一种前门闭合结构的细节，该闭合结构用在根据本发明的运输及混合装置中；

[72]图8表示了根据本发明的存储、运输以及混合装置中的前门的细节结构；

[73]图9表示了根据本发明的存储、运输以及混合装置中的前门的细节结构；

[74]图10和图11中的俯视图表示了根据本发明的存储、运输及混合装置底壁的详细结构；

[75]图12表示了图11所示装置的一种改型实施方式；以及

[76]图13中的俯视图表示了根据本发明的存储、运输及混合装置底壁的详细结构。

具体实施方式

[77]图1中表示出了一个容器1，其包罩着一个基本上为平行六面体的一次性袋囊2。袋囊2的下表面具有一个用于将液体排出到袋囊外部的孔口，上表面具有一个用于使液体返回的孔口，所述液体可经该孔口流回到袋囊2内部中。袋囊2的两个孔口被一混合导管3以固定的形式连接起来。

[78]在功能上，该固定的混合导管3被插入到一个位于袋囊上部的泵4中，该泵通过旋转而使得液体循环流动，例如使液体沿箭头所示的方向从袋囊的底部流向顶部。

[79]由于设置了两扇门5、6，所以容器1的侧面可被打开，从而使得容器1可侧向开口。因而，易于将带有固定导管3的袋囊2装入到容器1中，并易于将混合导管3插入到处于工作状态的泵4中。

[80]图2是图1所示机构的一种改型，在该改型中，泵被安装在袋囊的下方，而不是如图1所示那样安装在袋囊的上方。在该附图中，容器的两扇门5、6被表示在半开的状态。从图中还可以看到容器1的底壁7，该底壁7被用来支撑着袋囊2。底壁7上设置有一个纵长的缝隙8，其允许固定的混合导管3插入和穿过。

[81]在图3中，表示了一个用于执行根据本发明的方法的袋囊2。该一次性袋囊2例如属于专利文件EP-A-1 012 227所公开的类型，具体来讲，其包括一底壁10，底壁具有一个用于将液体排出到袋囊外部的孔口，袋囊还具有一顶壁11，其具有一个用于使液体返回到袋囊中的孔口。一固定的混合导管3将排出孔口与设置在顶壁11上的返回孔口连接起来，使它们保持流体连通关系。该导管的长度足以允许被插入到泵4中，泵4迫使袋囊2中容纳的液体循环流动，液体被从袋囊2的底部10抽吸出来，以便于在经袋囊顶壁11返回时能被灌注回袋囊中。

[82]外部混合导管3的两端被直接连接到袋囊的表面上，而没有设置汲取管。

[83]除了通向袋囊2内部、且其上安装有固定混合导管3的门之外，图中所示的袋囊2还具有另外三个通向袋囊内部的门13、14、15，具体来讲，这些门的作用在于添加各种液体，以便于形成混合物。在图中上部的放大局部图中，表示了一种改型，在该改型中，固定的混合导管3上安装有一分支管16。类似地，下方的放大局部图表示了这样一种改型：在该改型中，在混合导管3的下部上安装了一分支管17。

[84]图4中表示了根据本发明的容器1(不带有泵)，从图中可更为清楚地看到允许固定混合导管3穿过的纵长缝隙8。一滑阀20能将缝隙部分地关闭，以只允许混合导管3穿过，从而能牢固地支撑着袋囊的底部。

[85]图5表示了一种根据本发明的容器1，该容器中设置有一个能按照滑阀的形式进行运动的底部10的壁，其上设置有两个纵长缝隙8。

[86]图6表示了根据本发明的容器1两扇门5、6进行闭合的详细结构。门5、6的门框边缘是标准结构，但门边却为U形型面，两U形型面的开口相互面对，一型板21在两开口中滑动，并受到调节，以便于将两门5、6的门边保持在闭合状态。该型板的中央部分22与两门5、6共面。

[87]图7表示了根据本发明的容器1两扇门5、6的另一种详细闭合结构。侧门5的门框边缘是标准结构，但门边具有一个闸门23，其上设置有紧固件，其与设置另一门6上的系统相配合，以便于将容器的门5、6的门边保持在闭合状态。该闸门23的中央部分22与两门5、6共面。

[88]图8表示了根据本发明的容器1两扇门5、6进行闭合的详细结构。门5、6的门框边缘是标准结构，但门边却为U形型面，两U形型面的开口相互背对，一型板24在两开口中滑动，并受到调节，以便于将两门5、6的门边保持在闭合状态。该型板的中央部分22与两门5、6共面，并形成了一条通道，混合导管3被安装到该通道内，以便于利用一闸门板25对其进行保护。

[89]在图9中，混合导管3的保护装置被集成在容器的门6上，该保护装置也包括一闸门板25。

[90]图10和图11表示了在安装了袋囊之后如何将容器的底壁闭合到混合导管3上。

[91]图12中的俯视图表示了图10所示结构的一种改型，该结构上设置有两个分开的门板5、6，在图13中，两门板被安装成处于闭合状态。

[92]图13中的俯视图具体表示了这样的设计：在穿过并安装好混合导管3(图中未示出)之后，利用一转动式的闸刀闭合系统27密封容器底部的缝隙8，并在固定的导管3穿入之后，利用根据图8所示实施方式的、在两门边之间滑动的U形型板24对容器的前面进行密封。固定的导管3在两个位置处穿过附图所在平面-即底壁7(导管未被示出)和封闭断面24的中心空间(表示出了导管3)。

Claims (14)

1. 封闭的一次性系统，其用于混合、储存、以及匀化液体，所述系统包括一组件，该组件由一刚性的容器(1)构成，所述容器装配有一非侵入式的泵(4)，所述容器(1)包罩着一基本上为平行六面体形式的一次性袋囊(2)，

该系统的特征在于：所述袋囊的下表面包括一用于将所述液体排出到所述袋囊外部的孔口，所述袋囊的上表面包括一用于使所述液体返回的孔口，所述液体经该返回的孔口返回到所述袋囊的内部，所述两孔口通过一外部混合导管(3)以固定的形式连接起来，其中的混合导管被插入到所述泵(4)中，在工作过程中，所述泵允许在所述袋囊(2)底部中流出的液体执行闭路循环，所述泵(4)是开放的，从而可将所述混合导管(3)插入到其中，以及从其中抽拉出。

2. 根据权利要求1所述的系统，其特征在于：所述容器(1)的底部(7)设置有一纵长的缝隙(8)，该缝隙使得所述混合导管(3)能被插入和穿过。

3. 根据权利要求2所述的系统，其特征在于：所述系统包括一装置(20、27)，该装置可平行于所述容器的底部移动，以便于部分地封闭所述缝隙(8)。

4. 根据权利要求1到3中任一项所述的系统，其特征在于：所述容器(1)包括一个或两个侧门(5、6)，以便于能安装所述袋囊(2)。

5. 根据权利要求1到3中任一项所述的系统，其特征在于：所述容器(1)装配有一可水平移动的底壁(7)，该底壁设置有一个或多个纵长的缝隙。

6. 根据权利要求4所述的系统，其特征在于：侧门(5、6)的门边具有一呈U形的垂直型面，两型面的开口相互面对着，一型板(21)在两开口中滑动并受到调节，以将两侧门(5、6)的门边保持在闭合状态。

7. 根据权利要求6所述的系统，其特征在于：受调节的型板(21)的中央部分与两侧门(5、6)的内表面在同一平面上。

8. 根据权利要求4所述的系统，其特征在于：一侧门(5、6)的门边包括一个闸门(23)，其上设置有紧固件，其与设置在另一侧门(5、6)上的系统相配合，以便于将两门边保持为闭合状态。

9. 根据权利要求8所述的系统，其特征在于：闸门(23)的中央部分(22)与容器(1)两侧门(5、6)的内表面共面。

10. 根据权利要求4所述的系统，其特征在于：两侧门(5、6)的门边为U形型面，它们的开口相互背对，一受到调节的型板(24)在两开口中滑动，该型板包括两U形的弯曲部，它们的开口相互面对，以便于将所述侧门(5、6)的门边保持在闭合状态。

11. 根据权利要求10所述的系统，其特征在于：所述受调节的型板(24)的中央部分(22)与两侧门(5、6)是共面的，且形成一通道，所述混合导管(3)可被安装到该通道内，以便于受到保护。

12. 根据权利要求4所述的系统，其特征在于：混合导管(3)的一保护装置被集成在所述容器的一侧门(6)上，且包括一闸门板(25)。

13. 用于混合化合物的方法，该方法的特征在于：在一装配有非侵入式泵(4)的刚性容器(1)中安装一个一次性的袋囊(2)，该袋囊的下表面和上表面由一混合导管(3)以固定的形式连接起来，导管(3)被插入到所述非侵入式的泵(4)中，所述泵被起动以便于让被引入到所述容器(1)内的液体产生闭路循环，由此来完成混合。

14. 根据权利要求13所述的方法，其特征在于：所述泵(4)使得混合物以6至1500升/分钟的流量进行循环。

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