JP4047275B2 - 4−[(4−チアゾリル)フェノキシ]アルコキシ−ベンズアミジン誘導体の骨粗しょう症治療剤としての用途 - Google Patents
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Description
<破骨細胞の分化抑制効果>
各実験物質が破骨細胞の形成と分化過程に及ぼす影響を造骨細胞との共存培養を通して評価した。
1.細胞の用意
イ.骨髄細胞の用意
6−8週齢の雄ddYマウスから無菌的に頸骨及び大腿骨を摘出し、摘出した硬骨から注射器(21G、緑十字)を用いて骨髄細胞を回収した。α−MEM培地(Gibco BRL社、炭酸水素ナトリウム2.0g/L、ストレプトマイシン100mg/L、ペニシリン100,000unit/mLを添加した後濾過滅菌する)5mLに骨髄細胞を懸濁して集めて800xgで5分間遠心分離後全て回収した。骨髄細胞内の赤血球を除去するためTris HCl(0.83% NH4Cl、pH7.5)3mLを添加してよく混ぜた。上記細胞を遠心分離にかけた後、回収した骨髄細胞の有核細胞数を確かめ、共存培養のために早速使用した。
1−2日齢の新生ICRマウスから頭蓋冠を無菌的に摘出し、PBS溶液で洗い出した後、混合酵素溶液(0.2%コラーゲナーゼと0.1%ディスパーゼ)を用いて37℃で培養した。この作業を連続的に繰り返し、(10、10、10、20、20、20分)骨芽細胞の特性を有する細胞が多く存在する3〜6回群の細胞を集中的に収集して培養液(serum free α−MEM)で洗浄した。洗浄された細胞を10%FBSが含まれたα−MEMで2〜3日ほど培養した。その後1次継代培養し集めた細胞を実験に使用し、回収した細胞を1×106cell/mLの濃度になるよう稀釈し−70℃で保管した。
イ.試料の用意
本発明の試験物質であるN−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1、3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}−ベンズアミジン(DW1350)及び4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1、3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}−ベンズアミジン(DW1352)と対照群として使用されるLTB−4受容体拮抗剤であるN、N−ジイソプロピル−4−[4−(3−アミノベンゾ[d]イソオクサゾル−6−イルオキシ)ブトキシ]−3−メトキシベンズアミド(以下、“HS−1141”と称する)及び4−[5−[4−(アミノイミノメチル)フェノキシ]ペントキシ]−3−メトキシ−N、N−ビス(1−メチルエチル)ベンズアミドマレイン酸(Morrissey,M.M.,Suh,H.アメリカ特許第5,451,700号、以下“CGS−25019C”と称する)を全て滅菌蒸溜水に溶解して各所望の濃度に稀釈し、細胞培養液に入る最終試料の体積は1:1000にした。
破骨細胞の分化のために前記1番で用意した骨髄細胞と頭蓋冠から収集した骨芽細胞を共存培養した。10%FBSが含まれたα−MEM培地を使用して96ウェルプレートに骨髄細胞(25,000cells/cm2)と骨芽細胞(10,000cells/cm2)を分柱して入れた後、実験しようとする試料を入れて7日間培養した。培養の間デキサメタゾン(10−6M)及びビタミンD3(10−9M)のような分化因子を培養の初日より複合投与し、2〜3日毎に前記試料と分化因子が混合された新たな培地に交換した。
1) TRAP(Tartarate Resistance Acid Phosphatase)染色液の調製
TRAP染色液に対して陽性反応を示す破骨細胞の特性を測定するためにTRAPをマーカー(marker)として使用した。TRAP染色液の調剤は基質Naphtol AS−MSホスフェート(sigma N−4875)5mg及び色素(Fast Red Violet LB salt)25mgをN、N−ジメチルホルムアミド(約0.5mL)に溶かした。50mM酒石酸を含んだ0.1N NaHCO3緩衝液50mLを添加した後冷蔵保管し染色液として利用した。
2) 染色法
7日間培養した後、細胞から培養液を除去し、PBSで1回洗浄した後10%ホルマリンを含んだPBSに細胞を2〜5分間固定した。エタノールとアセトンの混合液(1/1)に約1分間再度固定してから乾燥した。細胞はさらにTRAP染色液にて15分間処理した後水洗い乾燥し、顕微鏡下で染色有無を判断してその結果を判定した。
3) 結果の判定
顕微鏡下でTRAP−陽性反応を示し3個以上の核を有する破骨細胞だけを観察してその数を数え、信頼性のあるデータを得るため各実験群について3回以上の反復試験を施した。
結果は対照群に対する各実験群の成熟破骨細胞分化抑制程度を%値で表示し、50%破骨細胞分化抑制を示す濃度をIC50と算定して下記の表1に示した。
それぞれの試験物質の骨粗しょう症治療効果を、CGS−25019C及びHS−1141(アメリカ特許登録第6,150,390号、韓国特許出願第98−3138号)、LTB−4受容体に対する拮抗作用を有する公知のCGS−25019Cと比較対照した。
このアッセーは、未熟の未融合破骨細胞(prefusion osteoclasts(pOC)、1個以上の核を有する破骨細胞で構成)が成熟した破骨細胞(multinucleated osteoclast(OCL))に転換して分化する課程中、各試験物質が破骨細胞融合において、どのような影響を与えるか評価する分析方法である(Gregg Wesolowski et al.Experimental Cell Research 219,679−686,1995)。
未融合破骨細胞は前記実施例1で用意した骨髄細胞と骨芽細胞との共存培養を通して得られる。100mm培養トレイに骨芽細胞(約5×105 cell/plate)と骨髄細胞(約1×107 cells/plate)を混合して接種した。デキサメタゾン(10−6M)とビタミンD3(10−9M)の分化因子を培養の初日より複合投与し、2日毎に分化因子が含まれた新たな培地に交換した。1個以上の破骨細胞が融合された状態である未融合破骨細胞は共存培養4日程度で多く形成されるため、4日目に細胞を分離して利用した。細胞から培養液を除去し0.2%コラーゲナーゼ溶液を4mL添加した後、37℃で20分間培養して付着細胞を分離した。この際、分離された殆んどの細胞は造骨細胞であってPBS溶液で2〜3回洗ってから残されている造骨細胞を全て除去した。10%BSAを含有するエチスタチン(echistatin)を加えて20分間反応させ残されている未融合破骨細胞を分離させた後、遠心分離によって細胞を回収した。
各濃度別に稀釈した実験物質をα−MEM培地(10% FBS添加)に所望の濃度に稀釈してよく混ぜた後、96ウェルマイクロプレート(96well microplate)に100uL/wellで添加した。前記1番項から分離した破骨細胞型単核細胞を96ウェルマイクロプレートに5×103cell/100uL/wellで添加し、24時間37℃で培養し破骨細胞の融合がなされるようにした。この際、試料を添加しない対照群と陽性対照群についても同一な条件下で実験を行った。陽性対照群としてはHS−1141とCGS−25019CだけではなくDW1350及びDW1352と類似化学構造を有している4−{4−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1、3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ブトキシ}−ベンズアミジン(以下、“DW1351”と称する)及びN−ヒドロキシ−4−{4−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1、3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ブトキシ}−ベンズアミジン(以下、“DW1349”と称する)なども使った。
細胞を培養した後培養液を除去しPBSで1回洗浄して10%ホルマリンを含んだPBS溶液に細胞を約5分間固定した。エタノール/アセトン(1/1)に約5分間再度固定した後乾燥した。細胞をTRAP染色液で15分間処理した後水洗い乾燥して顕微鏡下で観察した。融合によって単核細胞から多核細胞(11個以上の核を有する破骨細胞)に分化されたTRAP陽性破骨細胞数を測定した。結果は測定された細胞数を対照群と比較して示した差異を%抑制濃度にして表2に示した。
成熟した破骨細胞(OCL)の主機能は、骨吸収を通して骨のミネラルを除去することである。本実験は象牙切片を使用して破骨細胞による骨吸収能力の阻害に関して、各実験物質の抑制効果を測定する評価法である(Eijiro Jimi et al.Endocrinology 137,p2187−2190,1996)。
イ.コラーゲンジェル溶液の調剤
コラーゲンジェル(cell matrix Type I−A)培養トレイを用いて骨髄細胞及び骨芽細胞の共存培養を行った。これらの組成はコラーゲン、5倍濃縮されたα−MEM培地及び0.05M NaOH緩衝液(2.2%NaHCO3、pH7.4)をそれぞれ7:2:1の比率で低温で混合して低温保管した。その後100mm培養トレイに4mLの混合溶液を添加した後均一に塗布し37℃で5分間放置した。
α−MEM培地を使って前記実施例1で分離した骨髄細胞と骨芽細胞をそれぞれコラーゲンジェルが塗布された100mm培養トレイに骨芽細胞(約5×105 cell/plate)と骨髄細胞(約1×107cells/plate)を混合して接種した。ビタミンD(10−9M)及びデキサメタゾン(10−6M)のような分化因子の存在下で共存培養した。前述した方法のように、骨吸収能力を有する多核の成熟破骨細胞が7日間の共存培養を通して得られた。細胞から培養液を除去し、0.2%コラーゲナーゼを添加し20分間培養して細胞を分離させた後、遠心分離により細胞を回収した。回収された粗(crude)破骨細胞は再びα−MEM培地にて5,000cells/100ulになるように稀釈した。
ヘマトキシリン1gを精製水500mlに溶かした後、精製水500ml及びヨウ化ナトリウム0.2gを加え15分間撹拌した。更にアンモニウムミョウバン50g及び酢酸(氷醋酸)7.5mlを加え十分に撹拌してから濾過して染色薬として使用した。
1mm厚さに切断された象牙切片を滅菌して96ウェルプレートに一つずつ入れ、α−MEM培地(10% FBS)100μlを添加した。破骨細胞のピット形成阻害効果を測定するために実験物質を濃度別に最高3μlの量で添加した。試料添加後用意された破骨細胞溶液を100μl入れ、よく振って混合した後、37℃、5% CO2下で24時間培養した。象牙切片に形成されたpitを観察するため、破骨細胞が成長した部分を上向きにして96ウェルプレートから取り出してペーパタオルに載せた。象牙上の細胞を除去した後、ヘマトキシン溶液10μlを象牙上に滴下して約5分ほど染色を施した。染色液を除去し象牙切片の表面を柔らかい綿棒で拭いて染色液を完全に除去した。
顕微鏡上で象牙切片に生成されたピットの数を測定し対照群と比較して示した差を%抑制活性程度で表した。
これは造骨細胞の骨の形成と密接な関係を有しているALP(アルカリ性ホスファターゼ)の活性を測定して造骨細胞の分化及び活性の程度を評価する実験である(Y.Wada et al.,Bone,22,479−485,1998)。
ALP活性の単位表示は各実験物質のタンパク質量を測定した後時間(分当たりあるいは時間当たり)当たり1μgのタンパク質当たり生成するp−ニトロフェノール(nM)の量に決定し、その結果を次の表4に示した。
Claims (5)
- N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1、3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}−ベンズアミジンまたはその塩を有効量含有する、請求項1に記載の骨粗しょう症予防及び治療剤。
- 4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1、3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}−ベンズアミジンまたはその塩を有効量含有する、請求項1に記載の骨粗しょう症予防又は治療剤。
- N−ヒドロキシ−4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1、3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}−ベンズアミジンのメタンスルホン酸塩を有効量含有する、請求項2に記載の骨粗しょう症予防又は治療剤。
- 4−{5−[4−(5−イソプロピル−2−メチル−1、3−チアゾール−4−イル)フェノキシ]ペントキシ}−ベンズアミジンの塩酸塩を有効量含有する、請求項3に記載の骨粗しょう症予防又は治療剤。
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