KR20170137201A - 근육 위축 치료에 사용되는 유도체 - Google Patents

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소피 엔. 라이날
미쉘린 알. 케르고트
발레리 오띠에
크리스틴 지. 샤론
쟝-드니스 듀랑
프랑 에프. 르피프
아니크 엠. 오데뜨
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Abstract

본 발명은 다음의 일반식 (I)을 가진 유도체: 또는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 호변체, 라세미 혼합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로, 포유류의 근육 위축 치료 및/또는 예방을 위한 약으로서 사용 및/또는 포유류의 근육 위축 제한 및/또는 나이와 관련된 근육 감소 증상의 발생을 예방하거나 근육 손실의 뒤를 잇는 재활 훈련을 위해, 운동을 하고 근육의 총량과 품질을 높이는 것을 목표로 하는 포유류의 근육 성장을 고무하기 위한 것인데, 근육 위축은 나이 및/또는 약물 치료 영향 및/또는 부동화 및/또는 전신극도쇠약과 관련된다.

Description

근육 위축 치료에 사용되는 유도체
본 발명은 근육 위축과 관련된 질병의 치료를 위해 사용되는 유도체들에 관한 것이다.
나이와 관련된 운동성 문제들은 건강에 매우 큰 영향을 미치는 매우 심각한 문제들인데 반해, 현재 노화로 인한 근육 감소(sarcopenia)와 같은 근육의 힘 또는 역량의 감소를 동반하는 노화와 관련된 장애 및 질병들의 발생 및 진행을 지연시키기 위한 새로운 치료제가 현저히 부족함에 주목한다.
일정 신진대사 장애 또는 질병에 걸린 노인들은 대부분, 적어도 부분적으로는 (노화로 인한 근육 감소와 같이) 근육 단백질 합성 감소, 영양 섭취량 감소, 또는 염증의 존재로 인한 실질 체중 손실에 직면해 있다. 실질 체중의 감소는 피로, 일상 생활에 필요한 일들을 수행하는 능력의 감소, 증가하는 골절 위험, 넘어짐과 입원의 증가, 신진대사(포도당 내성, 인슐린 민감성) 및 인지 능력의 변화, 뿐만 아니라 삶의 질 감소와 결합된다고 알려져 있다(Frontera WR 외, 1991; Baumgartner 외, 1998; Lloyd BD 외, 2009). 전신극도쇠약(cachexia)과 달리, 노화로 인한 근육 감소로 고통받는 환자들은 안정적인 체중을 가질 수 있지만, 통상적으로 동시에 지방 총량이 증가하는 반면, 근육 총량의 순손실을 보일 수 있다.
많은 요인이 근육 총량 감소에 영향을 준다. 저항성 운동 및 영양 보조제 섭취를 통해 적어도 부분적으로 개선될 수 있는, 움직이지 못할 때 볼 수 있는 바와 같이, 주로 단백질 합성에 대한 골격근의 동화 저항이 확인된다(Farnfield MM 외, 2012). 또한, 신경 분포 손실 및 산화적 손상들이 중요한 역할을 할 수 있으며(Chai RJ 외, 2011; O'Neill ED 외, 2010), 프로그램된 세포의 죽음(아포프토시스(apoptosis)), 단백질 열화(degradation)의 증가, 또는 심지어 근육 재생을 담당하는 세포들의 활성 감소에 이르게 되는 다양한 세포 신호 경로 자체를 내포하는 근육 위축에 이르게 할 수 있다는 것이 증명되었다. 따라서, 노화로 인한 근육 감소는, 모델 또는 연구된 사례에 따라 위에 언급된 요인들 각각의 정확한 원인 제공이 달라지는, 단백질들의 열화와 단백질 합성 사이의 불균형의 결과이다. 일정 단백질 가수 분해 시스템은 칼페인(calpain) 및 카스파제(caspase)와 같은 칼슘 활성화 프로테아제(protease)와 같이 근육 열화에 연루된 것으로 기술되었었다; 유비퀴틴-프로테아솜(ubiquitin-proteasome) 시스템(Hasselgren PO 외, 2002; Purintrapiban J 외, 2003). 노화로 인한 근육 감소가 진전될 때 식별된 다양한 표적들 중에 (MAFbx라는 이름으로도 알려진) 아트로긴-1과 MURF-1이 증가하고 Akt/mTOr/S6K가 감소하는 것이 발견되었다.
근육 자체에 의해 자가 분비로 생성되는 미오스타틴(myostatin)은 또한 특히 중요한 요인을 제시하는데, 이 단백질이 동시에 단백질 가수분해를 자극하고 단백질 합성을 억제하면서 작용하기 때문이다. 노화가 중요한 호르몬 변화를 수반하고, 특히 미오스타틴 분비 증가가 확인되는데(Legar 외, 2008), 성인의 근육 내 미오스타틴의 발현은 위축 정도와 함께 증가한다. 성장 및 분화 인자-8(GDF-8)로도 알려진 미오스타틴은 TGF-β족 단백질에 보편적인 모든 구조적 특징들을 가진다: 분비 신호처럼 작용하는 소수성 아미노-말단기, 불변하는 9개의 시스테인(cysteine) 잔기, 그리고 퓨린(furin) "RXXR" 유형의 단백질 가수분해 처리 영역. 단백질 가수분해 분열은 미오스타틴의 생물학적 활성 형태인 호모다이머(homodimer)를 형성하는 C-말단 영역을 야기한다(Thies 외, 2001). 다양한 척추동물종에서 유래하는 미오스타틴의 아미노산 배열의 정렬은 사람, 원숭이, 암소, 개, 생쥐, 쥐, 칠면조 및 닭 사이에서 매우 많이 보존된다(동일성 100%)(McPherron 외, 1997). 그 발현은 주로 미오스타틴이 골격근 발달의 음성 조절 요소 역할을 하게 되는 골격근과 지방 조직에 한정된다(Lee LS, 2010, 10: 183-194).
유전적으로 미오스타틴 결함이 있는 생쥐 및 소과 짐승들이, 근육 증가 억제에서의 미오스타틴의 역할을 뒷받침하는, 괄목할 만한 골격근 총량 증가를 보인다는 것이 밝혀졌다(Wolfman 외, 2003). 어떤 소과 종에서는, 근육의 비대가, 세포 수 또는 과다형성 성장과 세포의 크기 또는 비대성 성장의 동시 증가를 수반하여, 더 크고 더 무거운 근섬유의 형태를 띠는, 소과 미오스타틴 유전자의 제3 엑손 내에서의 미스센스(missense) 돌연변이에 기인한다.
골격근 총량 및 힘의 증가는 또한 신체 구성, 에너지 소비, 혈당 항상성, 인슐린 수요에 긍정적인 영향을 끼치는 대사 적응과 결합된다. 약리학적 및 유전적 데이터가 미오스타틴이 에너지 대사를 조절하며 그것을 억제하면 비만증 및 당뇨병과 같은 대사 질병의 진행을 상당히 완화시킬 수 있다는 것을 보여준다. 예를 들면, 유전적으로 미오스타틴 결함이 있는 생쥐는 동일한 나이의 야생 유형의 생쥐에 비해 체지방 축적이 미미한데(McPherron 외, 2002), 이는 지방 세포 수와 그 크기의 감소와 관련되며, 따라서 지방 생성 및 근육 생성에서의 미오스타틴의 중요한 역할을 증명한다.
노화로 인한 근육 감소를 치료하기 위한 현재의 실험적 치료들은 영양적 접근, 운동 적용, 식욕 자극제 또는 테스토스테론(testosterone)과 같은 동화 촉진 화합물의 사용에 기반을 두고 있지만, 이 치료들의 효과는 만족스럽지 못하고(Morley 외, 2007) 부작용을 초래할 수 있다.
본 발명은 포유류의 근육 위축 치료 및/또는 예방을 위해 사용되도록 이들을 포함하는 유도체들과 약학적 조성들에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 일반식을 가지는 유도체들에 관한 것으로:
Figure pct00001
(I)
여기서
- R 1 및 R 2 는 독립적으로 하나의 수소 원자 또는 하나의 C1-C6 알킬기, 바람직하게는 메틸기를 나타내고;
- n은 1과 2 사이의 정수인데, 바람직하게는 n=1이고;
- R 3 는
- 하나의 -OH기와;
- 하나의 -O(C1-C6 알킬)기, 바람직하게는 -OEt 또는 -OiPr기;
- 하나의 -O(C3-C6 사이클로알킬)기, 바람직하게는 -O-사이클로펜틸기;
- 하나의 -O(C3-C7 헤테로사이클)기, 바람직하게는 -O-테트라하이드로피란-4-일기;
- 하나의 -O-헤테로아릴기, 바람직하게는 -O-피리딜기;
- 하나의 -O-아릴기, 바람직하게는 -O-페닐기;
- 하나의 -O(C1-C6 알킬)아릴기, 바람직하게는 -O-벤질기;
- 하나의 -NR 7 R 8 기를 나타내는데,
여기서, R 7 은 하나의 수소 원자 또는 하나의 C1-C6 알킬기를 나타내고
R 8 은
- 하나의 수소 원자와;
- 바람직하게는 하나 또는 다수의 질소 원자, 특히 피리다진일기 또는 피리딜기를 포함하는 하나의 헤테로아릴기와;
- 하나의 C1-C6 알킬기, 바람직하게는 경우에 따라서는 하나의 -NR 9 R 10 기로 대체되는 하나의 에틸기인데, 여기서 R 9 및 R 10 이 독립적으로 하나의 수소 원자 또는 하나의 C1-C6 알킬기, 바람직하게는 하나의 메틸기를 나타내는 C1-C6 알킬기와;
- 하나의 C1-C6 알킬기, 바람직하게는 경우에 따라서 하나의 -OR 11 기로 대체되는 하나의 에틸기인데, 여기서 R 11 이 하나의 수소 원자 또는 하나의 C1-C6 알킬기, 바람직하게는 하나의 메틸기를 나타내는 C1-C6 알킬기를 나타내거나;
또는 R 7 과 R 8 이 이들을 품고 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클, 특히 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진을 형성하는데, 헤테로사이클은 경우에 따라서 하나의 C1-C6 알킬기, 바람직하게는 하나의 메틸기로 대체되며, 특히 R 7 과 R 8 은 메틸피페라진일을 형성하며;
- R 4 는 하나의 수소 원자 또는 하나의 C1-C6 알킬기, 특히 -Me 또는 -Et기, 더 상세하게는 -Et기를 나타내고;
- R 5 및 R 6 은 독립적으로 하나의 수소와, 하나의 할로겐 원자와, 바람직하게는 Cl, 또는 다음 중에서 선택된 하나의 기를 나타내거나:
-CN기;
-OH기;
-O(C1-C6 알킬)기, 바람직하게는 -OMe기, 여기서 알킬기는 경우에 따라서, 하나 또는 다수의 할로겐 원소, 바람직하게는 예를 들어 -OCF3 또는 OCHF2와 같은 F로 대체됨;
C1-C6 알킬기, 바람직하게는 메틸기로, 경우에 따라서 하나 또는 다수의 할로겐 원자, 바람직하게는 F로 대체되며, 예를 들어 -CF3, 및 -O(C3-C6 사이클로알킬)기, 바람직하게는 O-사이클로프로필기;
또는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 호변체, 라세미 혼합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로,
포유류의 근육 위축 치료 및/또는 예방을 위한 약으로서 사용 및/또는 포유류의 근육 위축 제한 및/또는 나이와 관련된 근육 감소 증상의 발생을 예방하거나 근육 손실의 뒤를 잇는 재활 훈련을 위해, 운동을 하고 근육의 총량과 품질을 높이는 것을 목표로 하는 포유류의 근육 성장을 고무하기 위한 것인데,
근육 위축은 나이 및/또는 약물 치료 결과 및/또는 부동화 및/또는 전신극도쇠약과 관련된다.
특히, 근육 위축은 전-근육 감소, 근육 감소, 또는 심각한 근육 감소와 같이 나이와 관련된다. 근육 위축은 또한 예를 들어 항암 치료와 같은 약물 치료의 영향과 관련될 수도 있다. 근육 위축은 또한 부동화, 특히 그 원인이 무엇이건, 예를 들어 나이와 관련된 쇠약, 사고 또는 예를 들어 무릎 또는 고관절의 인공 보철물 이식과 같은 외과 수술로 인한 부동화와 관련될 수 있다. 근육 위축은 마지막으로 전신극도쇠약, 특히 그 원인이 무엇이건, 예를 들어 신경성 식욕부진, 암, 심 부전, 간 부전, 신 부전, 결핵 또는 에이즈로 인한 전신극도쇠약과 관련될 수 있다.
특히, 포유류는 동물 또는 사람일 수 있으며, 바람직하게는 사람이다.
본 발명에 따르면, 식 (I)의 유도체들은 근육 위축, 특히, 전-근육 감소, 근육 감소, 심각한 근육 감소와 같이 나이와 관련되고/되거나 예를 들어 항암 치료와 같은 약물 치료의 영향과 관련되고/되거나, 특히 그 원인이 무엇이건, 예를 들어 나이와 관련된 쇠약, 사고, 예를 들어 무릎 또는 고관절 인공 보철물 이식과 같은 외과 수술 같은 부동화, 전신극도쇠약, 그리고 일반적으로 포유류의 근육 위축과 관련된 병적 이상과 관련된 근육 위축의 치료 및/또는 예방을 위한 작용을 보인다.
식 (I)의 유도체들은 또한 예를 들어 나이와 관련된 근육 감소 증상의 발생 예방을 위해, 운동을 하고 근육의 총량과 품질을 높이는 것을 목표로 하는, 포유류, 바람직하게는 사람의 근육 성장을 고무하기 위해 사용된다.
발명자들은 본 발명에 따른 유도체들이 미오스타틴의 유전자 발현을 억제하고/하거나, 근육 세포들 내에서 단백질 합성을 증가시키고/시키거나 C2C12 세포의 근관들의 직경을 증가시킨다는 것을 발견했다.
본 발명은 게다가 포유류의 근육 위축 치료 및/또는 예방 및/또는 포유류의 근육 위축 제한 및/또는 나이와 관련된 근육 감소 증상의 발생 예방 또는 근육 손실의 뒤를 잇는 재활 훈련을 위해, 운동을 하고 근육의 총량과 품질을 높이는 것을 목표로 하는 포유류의 근육 성장을 고무하기 위한 약제 제조를 위한 위에 규정된 바와 같은 본 발명에 따른 식 (I) 유도체의 사용에 관한 것이다.
본 발명은 마지막으로 포유류의 근육 위축의 치료 및/또는 예방 및/또는 예방적 치료 및/또는 그 발생 지연 및/또는 포유류의 근육 위축 제한 및/또는 나이와 관련된 근육 감소 증상의 발생 예방 또는 근육 손실의 뒤를 잇는 재활 훈련을 위해, 운동을 하고 근육의 총량과 품질을 높이는 것을 목표로 하는 포유류의 근육 성장을 고무하기 위한, 이것이 필요한 대상에게 본 발명에 따른 식 (I) 유도체의 유효 분량 투여를 포함하는 방법에 관한 것이다.
유효 분량은 치료할 병의 성질과 심각함에 따라 조정되고, 투여 경로 역시 대상자의 체중 및 나이에 따라 조정된다. 대상이 사람인 경우, 일반적으로, 투여량 단위는 한 번 또는 여러 번에 나눠, 하루 0.5mg에서 2000mg 사이, 바람직하게는 1mg에서 1000mg 사이에서 달라진다.
유리한 일 실시 형태에서, 본 발명의 범위 내에서 사용되는 식 (I) 유도체들은 R 4 가 -(C1-C6 알킬)기, 바람직하게는 -Et기를 나타낸다.
유리한 다른 일 실시 형태에서, 본 발명의 범위 내에서 사용되는 식 (I) 유도체들은 n=1이다.
유리한 또 다른 일 실시 형태에서, 본 발명의 범위 내에서 사용되는 식 (I) 유도체들은 R 5 및/또는 R 6 그룹들이 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 원자를 나타낸다.
유리한 또 다른 일 실시 형태에서, 본 발명의 범위 내에서 사용되는 식 (I) 유도체들은 R 5 및 R 6 이 독립적으로 할로겐 원자, 바람직하게는 Cl를 나타내고; 특히 R 5 및 R 6 이 염소이고, R 4 가 C1-C6 알킬기, 특히 Et기를 나타내다.
유리한 다른 일 실시 형태에서, 본 발명의 범위 내에서 사용되는 식 (I) 유도체들은 R 1 및 R 2 이 모두 수소 원자를 나타낸다.
유리한 또 다른 일 실시 형태에서, 본 발명의 범위 내에서 사용되는 식 (I) 유도체들은 R 3 가 -OH기 또는 -O(C1-C6 알킬기)기, 바람직하게는 -OEt기 또는 -OiPr기를 나타낸다.
특히 본 발명의 범위 내에서 사용되는 식 (I) 유도체들은 다음 화합물들 중에서 선택된다.
(1) 4-(3,4-디클로로페닐)-4-에톡시이미노-부탄산;
(2) 4-(3,4-디클로로페닐)-4-메톡시이미노-부탄산;
(3) 4-(3,4-디클로로페닐)-4-에톡시이미노-이소프로필 부탄산염;
(4) 5-(3,4-디클로로페닐)-5-에톡시이미노-펜탄산;
(5) 4-(3,4-디클로로페닐)-4-에톡시이미노-N-(2-피리딜)부탄아미드;
(6) 4-(3,4-디클로로페닐)-4-에톡시이미노-N-(3-피리딜)부탄아미드;
(7) 4-(3,4-디클로로페닐)-4-에톡시이미노-N-피리다진-3-일-부탄아미드;
(8) 4-(3,4-디클로로페닐)-N-(2-디메틸아미노에틸)-4-에톡시이미노-부탄아미드;
(9) (4E)-4-(3,4-디클로로페닐)-4-에톡시이미노-N-(3-하이드록시프로필)부탄아미드;
(10) 4-(3,4-디클로로페닐)-4-에톡시이미노-1-(4-메틸피페라진-1-일)부탄-1-온;
특히 일반식 (I)의 범위 내에 포함되는 1에서 10까지의 다음 화합물들은 선행 기술에서 다른 적용을 위해 기술된다.
Figure pct00002
실제로, 특허 출원 제WO 201011302호가 일반식 (I) 범위 내에 포함되는 1에서 10까지의 화합물들의 합성과 신경변성 질병 치료 영역에서의 이들의 적용에 대해 기술하고 있지만 근육 위축에 대한 작용에 대해서는 기술하고 있지 않다. 결국, 본 발명자들이 놀랍게 알려진 이 화합물들이 포유류의 근육 위축과 관련된 병증의 치료 및/또는 예방에 작용한다는 것을 발견했다.
본 발명의 범위 내에서, 《아릴기》는 5 내지 8개의 탄소 원자를 가진 하나의 방향족 고리 또는 5 내지 14개의 탄소 원자를 가진 결합된 다수의 방향족 고리를 의미한다. 특히, 아릴기들은 한 고리식 또는 두 고리식 기일수 있으며, 가급적 페닐 또는 나프틸기 일 수 있다. 바람직하게는 페닐기(Ph)이다.
본 발명의 범위 내에서, 《헤테로아릴기》는, 예를 들어 황, 질소 또는 산소 원자들, 특히 하나 또는 다수의 질소 원자와 같이, 하나 또는 다수의 헤테로원자, 특히 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 9개의 원자를 가진 모든 탄화수소 방향족 기를 의미한다. 본 발명에 따른 헤테로아릴은 결합된 하나 또는 다수의 고리들로 구성될 수 있다. 헤테로아릴기의 예로는 푸릴기, 이소옥사질기, 피리딜기, 티아졸릴기, 피리미딜기, 피리다진일기, 벤지미다졸기, 벤조옥사졸기, 벤조티아졸기, 피라졸기가 있다. 유리하게, 헤테로아릴기는 피리다진일기, 피라졸기 및 피리딜기 중에서 선택된다.
본 발명의 범위 내에서, 《할로겐 원자》는 모든 할로겐 원자, 바람직하게는 Cl, Br, I 또는 F 중에서 선택된, 특히 F, Cl 또는 Br, 특히 F 또는 Cl, 더욱 상세하게 Cl 중에서 선택된 모든 할로겐 원자를 의미한다.
본 발명의 범위 내에서, 《C1-C6 알킬기》는 선형의 또는 분기된 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모든 알킬기, 특히, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소-프로필기, n-부틸기, 이소-부틸기, 이차-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기를 의미한다. 바람직하게는, 메틸기(Me), 에틸기(Et), 이소-프로필기(iPr) 또는 t-부틸기(tBu)이고, 특히, 메틸기, 에틸기 또는 이소-프로필기이며, 더욱 상세하게는 메틸기 또는 에틸기이다.
본 발명의 범위 내에서, 《C3-C6 사이클로알킬기》는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 포화되고 탄화수소를 함유하는 모든 고리, 특히, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기 또는 사이클로헥실기를 의미한다. 바람직하게는 사이클로펜틸기 또는 사이클로헥실기이다.
본 발명의 범위 내에서, 《헤테로사이클기》는, 예를 들어 황, 질소 또는 산소 원자들, 특히 질소 및 산소 원자들, 더욱 상세하게는 하나 또는 다수의 질소 원자와 같이 하나 또는 다수의 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 9개의 원자를 가진 모든 포화된 고리 탄화수소기를 의미한다. 본 발명에 따른 헤테로사이클기는 하나 또는 다수의 결합된 고리로 구성될 수 있다. 헤테로사이클기의 예로는 테트라하이드로푸란기, 테트라하이드로피란기, 피롤리딘기, 피페라진기, 피페리딘기, 티올란기, 옥시란기, 옥산기, 티안기, 티아졸리딘기, 모르폴린기가 있다. 유리하게, 헤테로사이클기는 테트라하이드로피란기, 피페리딘기, 피롤리딘기, 피페라진기 및 모르폴린기 중에서 선택된다.
본 발명의 범위 내에서, 《약학적으로 허용 가능하다》는 것은 일반적으로 안전하고, 무독성이고, 생물학적으로도 다른 면에서도 바람직하지 않지 않으며 인간의 제약용과 마찬가지로 수의과용 사용으로 허용 가능한 제약 성분의 조제에 사용되는 것을 의미한다.
본 발명의 범위 내에서, 《화합물의 약학적으로 허용 가능한 염들》은 여기서 규정된 바와 같이 약학적으로 허용 가능하고, 모화합물의 원하는 약리학적 작용을 가지고 있는 염들을 의미한다. 이러한 염들을 다음을 포함한다:
(1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나; 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄퍼설폰산, 시트르산, 에탄-설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루코산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 석신산, 디벤조일-L-타트르산, 타트르산, p-톨루엔설폰산, 트리메틸아세트산, 트리플로로아세트산 등과 같은 유기산으로 형성된 산 부가 염들; 또는
(2) 모화합물 내에 존재하는 하나의 프로톤산이 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리-토류 금속 이온 또는 알루미늄 이온과 같은 금속 이온으로 대체되거나; 유기 또는 무기 염기와 조화될 때 형성되는 염들. 허용 가능한 유기 염기들은 디에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트리에탄올아민, 트로메타민 등이다. 허용 가능한 무기 염기들은 수산화 알루미늄, 수산화 칼슘, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨 및 수산화 나트륨이다.
본 발명의 범위 내에서, 《화합물의 용매화물》은 본 발명에 따른 화합물에 불활성 용매 분자를 첨가하여 얻어지는 모든 화합물을 의미하며, 용매화물은 상호 인력 때문에 형성된다. 용매화물들은 예를 들어 화합물의 알코올레이트들이다. 수화물은 사용된 불활성 용매가 물인 용매화물이다. 이것은 일, 이 또는 삼수화될 수 있다.
본 발명의 범위 내에서, 《호변체》는 토토메리화(tautomerization)라고 불리는 가역적 화학 반응을 통해 상호 전환될 수 있는 본 발명에 따른 화합물들의 모든 구조 이성질체를 의미한다. 대부분의 경우, 반응은 이중 결합 위치 결정의 변화를 수반하는 수소 원자의 이동을 통해 발생한다. 토토메리화가 가능한 화합물 용액에서는, 두 개의 호변체 사이 평형이 만들어진다. 따라서 호변체들 사이의 비율은 용매, 온도 및 pH에 좌우된다. 따라서 토토메리 현상은 대게 하나의 수소 원자와 하나의 π 결합(이중 또는 삼중 결합)의 동시 이동을 통해 하나의 작용기가 다른 것으로 변화하는 것이다. 일반적인 호변체들은 예를 들어 알데히드/케톤 - 알콜 또는 더욱 명확하게 에놀 쌍; 아미드 - 이미드산 쌍; 락탐 - 락팀 쌍; 이민 - 에나민 쌍; 에나민 - 에나민 쌍이다. 특히, 프로톤의 움직임이 고리에 개방된 구조의 변화를 수반할 때 일어나는 고리-사슬 토토메리 현상을 포함시킬 수 있다.
본 발명에 따른 유도체들은 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 제약적 조성의 형태로 투여될 수 있다.
이 조성들은 사람을 포함하는 포유류에 대한 투여를 위해 만들어진다. 용량은 치료 및 관련 질환에 따라 달라진다. 이 제약적 조성들은 모든 적절한 경로를 통한, 예를 들면, (구강 및 혀 밑을 포함하는) 구강 경로를 통한, 직장, 비강, (경피를 포함하는) 국소용, 질, 안구 내 또는 (피하, 근육 내 또는 정맥 내를 포함하는) 비경구적 경로를 통한 투여에 맞게 조절된다. 유리하게, 제약 조성들은 구강 경로를 통한 투여에 맞도록 조절된다. 이 제형들은 유효 성분들을 약학적으로 허용 가능한 적절한 부형제들과 결합시키는 당업자가 알고 있는 모든 방법을 이용하여 조제될 수 있다.
구강 경로를 통한 투여의 적절한 단위 형태들은 알약, 연질 캡슐, 가루, 과립 및 수성 또는 비수성 액체 내의 경구 용액 또는 현탁액, 식용 또는 식품용 무스, 또는 유중수적형 또는 수중유적형 유탁액들이 있다. 알약 형태의 단단한 조성을 준비할 때에는, 바람직하게는 가루 형태인 주 유효 성분을 젤라틴, 녹말, 락토스, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 아라비아 검 등과 같은 적절한 약학적 부형제와 혼합한다. 알약들을 자당 또는 적절한 다른 재료로 감쌀 수도 있으며, 또는 그 작용을 연장시키거나 지연시키도록 또는 일정량의 유효 성분을 지속적으로 방출하도록 알약들을 처리할 수 있다.
바람직하게는 가루 형태인 유효 성분을 용제와 혼합하고 부드럽거나 단단한 연질 캡슐, 특히 젤라틴 연질 캡슐 안에 얻어진 혼합물을 따라서 연질 캡슐을 조제한다. 예를 들어 탈크, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘 또는 고체 형태의 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활제들을 연질 캡슐 안에 넣기 전의 조성물에 첨가할 수 있다. 연질 캡슐 복용 후의 약제 가용성을 향상시키기 위해 예를 들어 탄산 칼슘 또는 탄산 나트륨과 같은 붕괴제 또는 용해제 역시 첨가될 수 있다.
게다가, 필요하다면 혼합물에 적절한 결합제, 윤활제 및 붕괴제를 착색제와 마찬가지로 첨가할 수 있다. 적절한 결합제들은 예를 들어 녹말, 젤라틴, 예를 들어 글루코스 또는 베타-락토오스, 옥수수로 만들어진 감미료들과 같은 천연 당분, 예를 들어 아라비아 검 또는 알긴산 나트륨과 같은 합성 또는 천연 고무, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 밀랍 등일 수 있다. 이런 형태들의 복용에 사용될 수 있는 윤활제들은 올레산 나트륨, 스테아린산 나트륨, 스테아린산 마그네슘, 벤조산 나트륨, 아세트산 나트륨, 염화 나트륨 등을 포함한다. 붕괴제들은 녹말, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 잔탄검 등을 포함한다. 알약들은 예를 들어 가루 혼합물 조제, 혼합물의 과립화 또는 건식 공정, 윤활제 및 붕괴제 추가, 알약이 되기 위한 혼합물 압착을 통해 제조된다. 가루 혼합물은 용제 또는 염기와, 선택적으로 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 예를 들어 파라핀과 같은 용해 지연제, 예를 들어 4차 염과 같은 흡수 촉진제 및/또는 예를 들어 벤토나이트, 카올린 또는 인산 이칼슘과 같은 흡수제와 적절하게 추가된 유효 성분을 혼합하여 준비된다. 가루 혼합물들은 예를 들어 시럽, 녹말 풀, 아라비아 고무장 또는 셀룰로오스 또는 중합체 물질 용액들과 같은 결합제로 적신 후 체를 통한 압착으로 과립화 될 수 있다. 과립들은 과립이 알약 제조를 위한 틀에 달라붙지 않도록 스테아르 산, 스테아린산염의 염, 탈크 또는 광유를 첨가하여 윤활될 수 있다. 그리고 윤활된 혼합물은 압착되어 알약이 된다. 셸락 층, 당 또는 중합체 물질 층으로 구성된 불투명 또는 투명 보호 층이 경우에 따라서 존재한다. 다른 알약들과 구별하도록 피막에 착색제들이 추가될 수 있다.
시럽 또는 엘릭시르제 형태로 조제하면 유효 성분을 감미료, 살균제 뿐만 아니라 맛을 제공하는 물질과 적절한 착색제와 함께 담을 수 있다. 일반적으로, 시럽 조제는 적절한 맛을 제공하는 물질과 함께 수성 용액에 화합물을 용해하여 얻어지고, 엘릭시르제는 무독성의 알코올 함유 부형제를 이용하여 조제된다.
물에 분산 가능한 가루 또는 과립들은 분산제 또는 습윤제들, 또는 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알코올들 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르들과 같은 서스펜션화제와, 그리고 마찬가지로 맛 교정제 또는 감미료들과 함께 혼합물에 유효 성분을 담을 수 있다.
직장 투여를 위해서는, 예를 들어 카카오 버터 또는 폴리에틸렌글리콜과 같은 직장 온도에서 용해되는 결합제들로 조제되는 좌약들을 사용한다.
비경구적, 비강 내 또는 안구 내 투여를 위해서, 수성 현탁액들, 등장성의 염기성 용액들 또는 약리학적으로 병용 가능한 분산제들 및/또는 습윤제들을 포함하는 무균의 주사용 용액들을 사용한다.
유효 성분은 경우에 따라서 하나 또는 다수의 첨가 매체와 함께 마이크로캡슐 형태로도 제작될 수 있다.
국소 경로를 통한 투여에 맞춰진 약학적 조성들은 크림, 연고, 현탁액, 로션, 가루, 용액, 페이스트, 젤, 스프레이, 에어로졸 또는 오일 형태로 만들어질 수 있다.
매체 부형제가 고체 상태인 비강 경로를 통한 투여에 맞춰진 약학적 조성들은 코 가까이에 놓인 가루를 담고 있는 용기로부터 흡입을 통해 투여되는, 예를 들어 20 내지 500 미크론 범위 내의 입자 크기를 갖는 가루들을 포함한다.
질 경로를 통한 투여에 맞춰진 약학적 제형들은 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 무스 또는 스프레이 형태로 충분히 투여될 수 있다.
유리한 일 실시 형태에서, 본 발명에 따른 약학적 조성은 바람직하게는 보완적 또는 공조적 효과를 갖는 다른 유효 물질을 더 포함한다.
이 제2 유효 물질은 본 발명의 식 (I) 유도체와 동일한 약학적 조성으로 투여될 수 있다. 이것은 동시에 또는 시차를 두고 분리해서 투여될 수도 있다.
본 발명에 따른 유도체들은 당업자에게 잘 알려진 방법들을 통해 제작되며, 특히 1에서 10까지의 화합물 조제 방법은 선행 기술(WO 2010011302)에 기술된다.
본 발명은 제한되지 않은 참고로 제시된 다음 도면들과 예들에 대한 설명을 통해 더 잘 이해될 것이다.
도 1은 10μM 농도의 화합물 1, 10μM 농도의 덱사메타존(DEX) 그리고 10ng/ml 농도의 IGF1의, 매개물이 존재하는 상태(통제 집단: Ctrl)에서의 근섬유 직경(㎛로)의 시각화를 보여준다.
스크리닝 케스케이드 (SCREENING CASCADE)
스크리닝 테스트의 전개는 참고문헌의 연구에서 시작되었으며 노화로 인한 근육 감소(Sarcopenia)의 병적 측면의 특징들에 기초하였다. 병태생리학 영역에서, 이 질병은 단백질 합성 감소와 단백질 가수분해의 증가로 특징지어진다. 따라서, 위에 언급된 화합물들의 선별은 미오스타틴의 유전자 발현을 억제하는 화학 분자들의 능력과 근육 세포 내에서 단백질 합성을 증가시키는 능력을 평가할 수 있게 하는 테스트들에 기반하여 수행되었다. 게다가, 위 리스트 중 일정 제품이 C2C12 세포의 근관 직경을 증가시키는 것을 밝혔다.
계획서:
C2C12 세포들 내 미오스타틴 발현 측정:
C2C12 근아세포(ATCC CRL-1772)를 24-웰 플레이트(24-well plates)에 웰 당 30,000 세포의 농도로 접종하고, 4.5g/L 비율의 글루코스를 포함하고 송아지 태아 혈청(10%)과 항생제(페니실린과 스트렙토마이신)가 보강된 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium) 배지에서 배양한다. 48시간 후, 근아세포들은 5일 동안 혈청의 부분적 박탈(10% 대신 2%)을 통해 분화로 유도된다. 그러고 나서, 6시간 동안 테스트할 분자들 또는 준거들(100ng/mL 농도의 IGF-1)이 있는 상태에서 글루코스가 빈약하고(글루코스 1g/L를 포함하는 DMEM) 혈청이 없는 배지로 세포들을 이동시킨다. 실험 마지막에, 페놀 및 클로로포름을 주성분으로 하는 전형적인 방법을 이용하여 메신저 RNA(mRNA)를 분리한다. 간략하게, 강산 및 페놀을 포함하는 트리졸 용액(Sigma T9424) 내에 세포들을 용해시킨다. 클로로포름 첨가와 원심분리를 통해 mRNA가 단백질로부터 분리된다. 그러고 나서, mRNA를 이소프로파놀 안에서 침전시키고 RN아제와 DN아제가 제거된 초순수 내에서 1㎍/μL 농도에서 중단시킨다. 그런 후 1㎍의 mRNA를, 공급자가 제공하는 안내서에 따라 프라이머(primer)와 뉴클레오타이드 혼합물이 있는 상태에서, 역전사를 통해 AMV 효소에 의한 보완적 DNA로 전환시킨다(Applied Biosystems 4368814). 중합효소에 의해 시작되고 통상적으로 양적 조건에서의 PCR로 불리며, 정확한 명칭이 qPCR인 연쇄 반응을 통해 유전자 발현을 분석한다. qPCR은 7900HT Fast real-Time PCR detection system(Applied Biosystems)에서 실행된다. 프로그래밍 조건들은 표준적이며 95℃에서 15분 동안 1 사이클 후, 95℃에서 15초 동안 그리고 60℃에서 1분동안 40 사이클로 구성되며, 60℃와 95℃ 사이의 녹는 곡선 단계에서 종료한다. 분석되는 표본들은 모두 100ng의 DNAc와, 효소를 포함하는 qPCR 탐폰과, 올리고뉴클레오타이드 혼합물과 삽입제(syber green)와, 두 개의 엑손(exon) 배열 중에서 전략적으로 선택되고 최종 농도가 200nM인 분석되는 유전자의 특정 프라이머 쌍을 포함한다. 이중 가닥 DNA에 형광탐침을 고정시키며, 탐침이 일단 DNA에 고정되면 형광을 내지 않는다. 형광 발광의 한계치는 기계의 프로그램을 통해 설정된다. DNA 양이 형광탐침이 이 한계치를 넘는 것을 허용하면, "주기 임계값(Cycle Threshold)" 또는 사이클 한계치에 해당하는 "Ct"라 불리는 PCR 사이클 수를 얻게 된다. 상대적으로 DNA를 수량화하기 위한 계산의 기초를 이루는 것이 바로 이 값이다. 표본의 개시 DNA 양과 처리되지 않은 대조군 사이 비율 R이 설정되고(또는 R=2-(Ct 견본-Ct 대조군)), 이 측정은 처리로 변화되지 않는 것으로 알려진 유지 유전자의 개시 DNA 양으로 수치화된다(또는 R=2-??Ct).
사용된 프라이머들이 다음 표에 기록된다:
유전자 발현의 변화들을 측정하기 위해 사용되는 프라이머들
Figure pct00003
단백질 합성
세포들을 세고, 4.5g/L 비율의 글루코스를 포함하고 송아지 태아 혈청(10%)과 항생제(페니실린과 스트렙토마이신)가 보강된 DMEM 배지에서 24-웰 플레이트에 웰 당 20,000 세포의 농도로 접종한다. 48시간 후, 근아세포들은 5일 동안 혈청의 부분적 박탈(10% 대신 2%)을 통해 분화로 유도된다. 그러고 나서, 37℃에서 한 시간 동안 글루코스도 류신(leucine)도 없는 배지(Krebs 배지)에 이동시킨 후 2.5μCi/mL이라고 방사성 표지된 류신을 함유하는 혈청 없는 DMEM 배지에서 테스트할 제품들 또는 준거(IGF-1, 100ng/mL)가 존재하는 상태에서 2시간 30분 동안 배양한다. 배양 마지막에, 상청액들을 제거하고 NaOH 0.1N 용액에서 30분 동안 세포들을 용해한다. 세포 분획에서 방사능을 측정하고, 로우리(Lowry) 방법에 따라 할당을 통해 총 단백질 양을 결정한다. 최소 n = 6으로 각 조건을 측정하고; IGF-1 100ng/mL이 단백질 합성을 자극하기 위한 우리의 대조군이 된다. 2시간 30분의 배양 후 단백질의 cpm/㎍으로 또는 통제 조건에 대한 퍼센티지로 결과를 표시한다.
근섬유 직경 측정
C2C12 근아세포(ATCC CRL-1772)를 글리세롤로 처리한 8-웰 플레이트에 웰 당 10,000 세포의 농도로 접종하고, 4.5g/L 비율의 글루코스를 포함하고 송아지 태아 혈청(10%)과 항생제(페니실린과 스트렙토마이신)가 보강된 DMEM 배지에서 배양한다.
48시간 후, 근아세포들은 3일 동안 혈청의 부분적 박탈(10% 대신 2%)을 통해 분화로 유도된다. 그러고 나서, 3일 동안 테스트할 분자들 또는 준거들(10ng/mL 농도의 IGF-1 또는 10μM 농도의 덱사메타존)이 있는 상태에서 글루코스가 빈약하고(글루코스 1g/L를 포함하는 DMEM) 혈청이 없는 배지로 세포들을 이동시킨다. 배양 마지막에, 상온에서 한 시간 동안 글루타르알데히드 2.5% / 트리톤 0.1% 용액을 이용해 세포들을 헹구고 고정시킨다. 세포 층을 DAPI(세포 핵의 형광 표시)로 덮는다. 저온에서 16시간 동안 어둠 속에서 보관한 후, 형광 현미경(Carl Zeiss, AxioVert 200) 아래에서 슬라이드들을 관찰하고 소프트웨어 Axiovision 4.1을 이용하여 이미지들을 분석하여 섬유 직경을 측정한다.
결과:
● 미오스타틴 발현에 대한 효과 (표 1)
미오스타틴 발현에 대한 효과를 위해, 결과들을 대조군 세포들 내 발현에 관계된 분자들과 접촉한 세포들 내 미오스타틴의 유전자 발현 퍼센티지로 표현한다. 만일 이 비율이, 준거치로 여겨지는, 이 테스트에서의 100ng/mL 농도의 IGF-1의 확인된 평균치인 70% 이하 또는 여기에 가깝다면, 제품이 유효하다고 추정한다.
화합물 번호 화합물 농도
0.5μM
1 71%
3 41%
화합물 1과 3은 미오스타틴의 발현을 상당히 억제한다.
● S6K1의 인산화를 통한 단백질 합성에 대한 효과 (표 2)
단백질 합성에 대한 효과를 위해, 결과들을 근육 세포들 내 S6K의 인산화 증가 퍼센티지로 표현한다. 이 퍼센티지는 준거치로 여겨지는, 이 테스트에서의 100ng/mL 농도의 IGF-1의 확인된 평균치인 120% 이상일 때 의미 있다고 추정한다.
화합물 번호 단백질 합성
0.5μM 5μM 50μM
1 134% 142% 151%
화합물 1은 0.5μM 농도부터 근육 세포 내 단백질 합성을 상당히 증가시킨다.
● 근섬유 직경에 대한 화합물 1의 효과 (도 1)
C2C12 세포들을 분화시키고 분화의 마지막 3일 동안 화합물 1로 처리한다. 결과들은 도 1에 나타나 있다.
예상대로, IGF-1 처리는 근관의 직경을 상당히 증가시키고, 대조적으로 덱사메타존은 이 매개변수를 상당히 감소시킨다. 근관의 직경은 화합물 1 처리 이후 상당히 증가했다(도 1).

Claims (9)

  1. 하기 일반식 (I)을 가지는 유도체, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 호변체, 라세미 혼합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염으로서:
    Figure pct00004
    (I)
    여기서
    - R 1 및 R 2 는 독립적으로 하나의 수소 원자 또는 하나의 C1-C6 알킬기, 바람직하게는 메틸기를 나타내고;
    - n은 1과 2 사이의 정수인데, 바람직하게는 n=1이고;
    - R 3 는 다음 기를 나타내고:
    - 하나의 -OH기;
    - 하나의 -O(C1-C6 알킬)기, 바람직하게는 -OEt 또는 -OiPr기;
    - 하나의 -O(C3-C6 사이클로알킬)기, 바람직하게는 -O-사이클로펜틸기;
    - 하나의 -O(C3-C7 헤테로사이클)기, 바람직하게는 -O-테트라하이드로피란-4-일기;
    - 하나의 -O-헤테로아릴기, 바람직하게는 -O-피리딜기;
    - 하나의 -O-아릴기, 바람직하게는 -O-페닐기;
    - 하나의 -O(C1-C6 알킬)아릴기, 바람직하게는 -O-벤질기;
    - 하나의 -NR 7 R 8 기:
    여기서, R 7 은 하나의 수소 원자 또는 하나의 C1-C6 알킬기를 나타내고,
    R 8 은 다음을 나타내며:
    - 하나의 수소 원자;
    - 바람직하게는 하나 또는 다수의 질소 원자를 포함하는 하나의 헤테로아릴기;
    - 하나의 C1-C6 알킬기, 바람직하게는 경우에 따라 하나의 -NR 9 R 10 기로 대체되는 하나의 에틸기로서, 여기서 R 9 및 R 10 이 독립적으로 하나의 수소 원자 또는 하나의 C1-C6 알킬기, 바람직하게는 하나의 메틸기를 나타내는 C1-C6 알킬기; 및
    - 하나의 C1-C6 알킬기, 바람직하게는 경우에 따라 하나의 -OR 11 기로 대체되는 하나의 에틸기로서, 여기서 R 11 이 하나의 수소 원자 또는 하나의 C1-C6 알킬기, 바람직하게는 하나의 메틸기를 나타내는 C1-C6 알킬기를 나타냄;
    또는 R 7 과 R 8 이 이들을 품고 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클, 특히 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진을 형성하는데, 헤테로사이클은 경우에 따라 하나의 C1-C6 알킬기, 바람직하게는 하나의 메틸기로 대체되며;
    - R 4 는 하나의 수소 원자 또는 하나의 C1-C6 알킬기, 특히 -Me 또는 -Et기를 나타내고;
    - R 5 및 R 6 은 독립적으로 하나의 수소, 하나의 할로겐 원자, 바람직하게는 Cl, 또는 다음 중에서 선택된 하나의 기를 나타내거나:
    -CN기;
    -OH기;
    -O(C1-C6 알킬)기, 바람직하게는 -OMe기, 여기서 알킬기는 경우에 따라서, 하나 또는 다수의 할로겐 원소, 바람직하게는 F로 대체됨;
    C1-C6 알킬기, 바람직하게는 메틸기로, 메틸기는 경우에 따라서 하나 또는 다수의 할로겐 원자, 바람직하게는 F로 대체됨; 및
    -O(C3-C6 사이클로알킬)기, 바람직하게는 O-사이클로프로필기;
    나이와 관련된 근육 감소 증상의 발생을 예방하거나 근육 손실의 뒤를 잇는 재활 훈련을 위해, 운동을 하고 근육의 총량과 품질을 높이는 것을 목적으로 하는, 포유류의 근육 위축 치료 및/또는 예방을 위한 약으로서 사용 및/또는 포유류의 근육 위축 제한 및/또는 포유류의 근육 성장을 고무하기 위한 것이며,
    근육 위축은 나이 및/또는 약물 치료 결과 및/또는 부동화 및/또는 전신극도쇠약과 관련되는 유도체.
  2. 제1항에 있어서,
    R 5 및 R 6 이 독립적으로 할로겐 원자를 나타내고, 바람직하게는 R 5 및 R 6 이 염소 원자들인 것을 특징으로 하는 유도체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R 4 가 C1-C6 알킬기, 바람직하게는 -에틸기를 나타내는 것을 특징으로 하는 유도체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    n = 1인 것을 특징으로 하는 유도체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 3 가 -OH기 또는 -O(C1-C6 알킬기)기, 바람직하게는 -OEt기 또는 -OiPr기를 나타내는 것을 특징으로 하는 유도체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 1 및 R 2 이 모두 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 유도체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    다음 화합물들 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 유도체:
    (1) 4-(3,4-디클로로페닐)-4-에톡시이미노-부탄산;
    (2) 4-(3,4-디클로로페닐)-4-메톡시이미노-부탄산;
    (3) 4-(3,4-디클로로페닐)-4-에톡시이미노-이소프로필 부탄산염;
    (4) 5-(3,4-디클로로페닐)-5-에톡시이미노-펜탄산;
    (5) 4-(3,4-디클로로페닐)-4-에톡시이미노-N-(2-피리딜)부탄아미드;
    (6) 4-(3,4-디클로로페닐)-4-에톡시이미노-N-(3-피리딜)부탄아미드;
    (7) 4-(3,4-디클로로페닐)-4-에톡시이미노-N-피리다진-3-일-부탄아미드;
    (8) 4-(3,4-디클로로페닐)-N-(2-디메틸아미노에틸)-4-에톡시이미노-부탄아미드;
    (9) (4E)-4-(3,4-디클로로페닐)-4-에톡시이미노-N-(3-하이드록시프로필)부탄아미드;
    (10) 4-(3,4-디클로로페닐)-4-에톡시이미노-1-(4-메틸피페라진-1-일)부탄-1-온.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    나이와 관련된 근육 위축이 전-근육 감소, 근육 감소 또는 심각한 근육 감소인 것을 특징으로 하는 유도체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    포유류가 사람인 것을 특징으로 하는 유도체.
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