CN117205215B - 川芎嗪硝酮衍生物在制备预防或治疗肌少症药物中的应用 - Google Patents
川芎嗪硝酮衍生物在制备预防或治疗肌少症药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供川芎嗪硝酮衍生物在制备预防或治疗肌少症药物中的应用。本发明川芎嗪硝酮衍生物能有效改善肌少症模型动物的肌肉质量、肌肉力量和肌肉功能，有开发成预防或治疗肌少症药物的潜力，所述川芎嗪硝酮衍生物具有如下通式(I)所示结构：。
Description
技术领域
本发明涉及川芎嗪硝酮衍生物或其在药学上可接受的盐的新用途，具体涉及川芎嗪硝酮衍生物或其在药学上可接受的盐在制备预防或治疗肌少症药物中的应用。
背景技术
肌少症（Sarcopenia，又称肌肉减少症），是指一种与增龄相关的肌肉质量减少、力量下降和/或躯体功能减退的综合征。随着肌肉的衰减，伴随着行动能力减弱，进而导致行动迟缓、平衡感差及容易摔倒。流行病学调查发现，随着年龄的增长，肌少症发病率逐年增加，50 岁以后发病率急剧上升。肌少症在≥65岁老人中患病率为 15%，而在≥80岁人群中高达50%(Cohen S, Nathan J A, Goldberg A L. Muscle wasting in disease:molecular mechanisms and promising therapies[J]. Nat Rev Drug Discov, 2015,14(1): 58-74)。肌少症具有发病率高、病因复杂、进展隐匿、不良影响广泛等特点。然而，国内外目前的研究尚未完全揭示其发病机制，更无特效药物。临床主要是营养干预结合阻抗运动。然而对大多数老人，尤其是高龄老人、养老院和住院老人而言，阻抗运动难以实施。为满足临床治疗的需要，研发针对肌少症的治疗药物迫在眉睫。
发明内容
为了解决现有技术中的问题，本发明目的在于提供川芎嗪硝酮衍生物或其在药学上可接受的盐在制备预防或治疗肌少症药物中的应用。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：川芎嗪硝酮衍生物或其在药学上可接受的盐在制备预防或治疗肌少症药物中的应用。
本发明所述川芎嗪硝酮衍生物具有如下通式(I)所示结构：
其中：
R1为氢、甲基或；
R2，R3相同或不同，各自独立选自氢或C1-C6烷基；R4为仲丁基、异丁基、叔丁基、环戊基或环己基，R5为仲丁基、异丁基、叔丁基、环戊基或环己基。
进一步，本发明R2，R3相同或不同，各自独立选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基，优选甲基、乙基或丙基。
进一步，本发明川芎嗪硝酮衍生物为TBN或TN-2：
。
根据本发明的一个实施方案，所述肌少症为原发性肌少症或继发性肌少症。原发性肌少症主要与年龄相关。继发性肌少症主要与疾病（比如代谢性疾病，慢性心、肺、肝、肾疾病，脑血管疾病）、滥用药物、体育活动减少、不良的生活方式等有关。
根据本发明的一个实施方案，本发明提供川芎嗪硝酮衍生物或其在药学上可接受的盐在制备减少肌少症肌肉量降低、维持或增加肌肉量的药物中的应用。
根据本发明的一个实施方案，本发明提供提供川芎嗪硝酮衍生物或其在药学上可接受的盐在制备提高肌少症肌肉力量药物中的应用。
根据本发明的一个实施方案，本发明提供提供川芎嗪硝酮衍生物或其在药学上可接受的盐在制备提高肌少症躯体功能药物中的应用。
根据本发明的一个实施方案，本发明提供提供川芎嗪硝酮衍生物或其在药学上可接受的盐在制备治疗或预防肌少症中肌肉纤维化药物中的应用。
根据本发明的一个实施方案，本发明所述的药学可接受的盐可以是与无机酸形成的盐，例如与以下无机酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸或硝酸；或者与有机酸形成的盐，例如与以下有机酸形成的盐：甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、苯甲酸、水杨酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、十二烷基硫酸、2-萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、天冬氨酸中的一种。
本发明所述的川芎嗪硝酮衍生物或其在药学上可接受的盐可以口服给药或肠胃外给药，例如，直肠给药、局部给药、经皮给药、静脉内给药、肌内给药、腹膜内给药或皮下给药。用于口服给药的剂型可以包括片剂、丸剂、软或硬胶囊剂、颗粒剂、粉剂、微粉剂、液体、乳液或微丸剂，但不限于此。用于肠胃外给药的剂型可以包括滴眼剂、注射剂、药用滴剂、洗剂、软膏、凝胶、乳膏、悬浮液、乳剂、栓剂、贴剂或喷雾，但不限于此。
本发明所述川芎嗪硝酮衍生物或其在药学上可接受的盐的用量可以按照川芎嗪硝酮衍生物计用量为10-5000 mg/人/次，具体的给予量可以根据受试者的年龄、性别和体重、特定病理状况及其严重程度、给药途径或诊断而有所不同。根据本领域技术人员的水平可以确定基于上述因素的给药剂量。具体给药方式和给药次数可以按照川芎嗪硝酮衍生物（例如TBN或TN-2）的常规给药方式，例如可以每日施用一次或多次。
本发明提供川芎嗪硝酮衍生物或其在药学上可接受的盐在制备预防或治疗肌少症药物中的应用。本发明通过川芎嗪硝酮衍生物TBN在D-半乳糖诱导的肌少症小鼠模型的实验考察，发现川芎嗪硝酮衍生物TBN能够提高腓肠肌湿重比，且有效减少肌少症模型小鼠的腓肠肌纤维化程度。此外，川芎嗪硝酮衍生物TBN能大幅度延长D-半乳糖诱导的小鼠爬杆时间，增加小鼠抓力和减少转棒掉落时间，显著提高肌少症小鼠的肌肉力量。同时川芎嗪硝酮衍生物TBN能增加D-半乳糖诱导的肌少症小鼠的运动速度、摆动速度、步频及步幅等，减少小鼠通过等距离监测走道的通过时长，有效改善肌少症小鼠的躯体协调能力。本发明川芎嗪硝酮衍生物能有效改善肌少症模型动物的肌肉质量、肌肉力量和躯体功能，具有开发成预防或治疗肌少症药物的潜力。
附图说明
图1是不同剂量TBN对D-半乳糖诱导肌少症小鼠体重影响结果图，横坐标为时间（周），纵坐标为体重（g）；
图2是不同剂量TBN对D-半乳糖诱导肌少症小鼠摄食量的影响结果图，横坐标为时间（周），纵坐标为食物摄入量（g）；
图3是不同剂量TBN对D-半乳糖诱导肌少症小鼠腓肠肌湿重与体重比结果图，横坐标为分组，纵坐标为腓肠肌湿重/体重比(Gastrocnemius wet weight/body weight, mg/g)；
图4是TBN对D-半乳糖诱导肌少症小鼠在爬杆实验中对爬杆时间的影响结果图，横坐标为分组，纵坐标为从杆顶爬到底部平台的时间（s）；
图5是TBN对D-半乳糖诱导肌少症小鼠四肢抓力的影响结果图，横坐标为分组，纵坐标为抓力数值(Strength, g)；
图6是TBN对D-半乳糖诱导肌少症小鼠转棒实验中掉落时间的影响结果图，横坐标为分组，纵坐标为时间（s）；
图7是TBN对D-半乳糖诱导肌少症小鼠步态实验中各组小鼠步态代表图；
图8是TBN对D-半乳糖诱导肌少症小鼠步幅的影响结果图，横坐标为小鼠不同四肢的分组，纵坐标为步幅(Stride length, cm)；
图9是TBN对D-半乳糖诱导肌少症小鼠步频的影响结果图，横坐标为分组，纵坐标为步频（Cadence）；
图10是TBN对D-半乳糖诱导肌少症小鼠对角支撑时间百分比的影响结果图，横坐标为分组，纵坐标为对角支撑时间百分比（Time of diagonal support (%)）；
图11是TBN对D-半乳糖诱导肌少症小鼠步态通过时长的影响结果图，横坐标为分组，纵坐标为通过时长(Run duration, s)；
图12是TBN对D-半乳糖诱导肌少症小鼠触地时间的影响结果图，横坐标为分组，纵坐标为触地时间(Stand time, s)；
图13是TBN对D-半乳糖诱导肌少症小鼠步行平均速度的影响结果图，横坐标为分组，纵坐标为平均速度(Run average speed, cm/s)；
图14是TBN对D-半乳糖诱导肌少症小鼠摆动速度的影响结果图，横坐标为分组，纵坐标为摆动速度(Swing speed, cm/s)；
图15是TBN对D-半乳糖诱导肌少症小鼠HE、Masson及α-SMA阳性染色代表图；
图16是Masson染色中肌肉纤维化面积统计结果图，横坐标为分组，纵坐标为肌肉纤维化面积百分比(Area of fibrosis, %)；
图17是α-SMA阳性面积统计图，横坐标为分组，纵坐标为α-SMA阳性面积百分比(Area of α-SMA, %)。
本发明说明书附图中，***P<0.001, **P<0.01, *P<0.05 vs. model组。
具体实施方式
.以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。
实施例1
1、肌少症模型的制备：
本实施例肌少症模型使用D-半乳糖进行诱导造模，实验动物每天下午6点腹腔注射200 mg/kg的D-半乳糖进行诱导造模（持续8周），对照组动物每天下午6点腹腔注射等量生理盐水。
2、分组和给药方法：
达沙替尼与槲皮素联合给药作为阳性对照药，达沙替尼每次给药剂量为5 mg/kg，槲皮素每次给药剂量为50 mg/kg，TBN每次给药剂量为10mg/kg、30 mg/kg、60 mg/kg。具体分组和剂量如表1所示。
表1 本实验剂量设计
灌胃给药。各组动物在D-半乳糖诱导造模开始后自第15天开始灌胃给药，对照组、模型组、TBN低剂量组、TBN中剂量组、TBN高剂量组每天上午9点灌胃给药1次，达沙替尼+槲皮素组每两周连续给药3天，各组动物连续给药6周。
3、效果评估：
通过系列运动行为学如爬杆、转棒、抓力及步态实验评估TBN处理对肌少症运动功能的改善作用，通过HE染色、Masson染色和α-SMA评估TBN对肌少症小鼠肌肉纤维化的影响。
.数据统计采用Graphpad Prism9.0 软件进行分析，数据用Mean±SEM表示，多组间的比较采用One-way ANOVA或Two-way ANOVA检验方法，p<0.05视为有显著性统计学差异。
3.1 体重及腓肠肌湿重比的影响：
自实验造模前开始记录小鼠每周体重及摄食量变化，直至行为学结束，取材时记录小鼠体重及腓肠肌湿重。
实验结果显示，各组小鼠体重（图1）及摄食量（图2）无明显差异，说明TBN处理对小鼠的体重及摄食量无明显影响；而D-半乳糖诱导的肌少症小鼠腓肠肌湿重与体重的比值较对照组显著减少，而高剂量的TBN处理能够增加小鼠腓肠肌湿重与体重比（图3）。
3.2 运动功能评估：
3.2.1爬杆实验：
给药6周后，使用爬杆实验检测小鼠的四肢运动能力以及肌肉力量。本实验爬杆长度60 cm，直径约1 cm的木杆，木杆上缠满医用胶布以增大小鼠与木杆的摩擦力。实验时抓住小鼠的尾巴，使小鼠的头部朝下，放开鼠尾后开始计时，以前肢着地为准，记录小鼠在不受外力的情况下爬到杆底的时间，测试时间以 15 s为最大值，超过 15 s的按照 15 s计时。给药6周后进行爬杆训练，连续训练三次后，剔除不达标的小鼠，训练第二天进行爬杆实验检测，每只小鼠测试三次以求得平均值。
3.2.2转棒疲劳实验：
给药6周后，转棒试验用于评估小鼠在旋转状态下的运动协调性。将一个有凸起的塑料圆木(直径6.0厘米) 棒，固定在30厘米的高度。跌落的时间由仪器自动记录。在测试之前，小鼠以10rpm/s 的速度训练3天，持续3分钟。训练结束后，每只小鼠在加速旋转(每分钟40rpm)上进行3次试验。当小鼠不能在棒上停留3分钟时，记录平均下落时间。求得3次小鼠掉落时间平均值即为该小鼠在转棒上的停留时间。
3.2.3抓力实验：
给药6周后，抓力实验用于直接评估小鼠肢体肌肉的力量。将小鼠放在抓力仪握板中央，轻轻拉动鼠尾，以鼓励小鼠抓住握板。当小鼠牢牢抓住抓握板，立即向后拉动，直至小鼠松开爪子，即小鼠的最大抓握力。实验过程重复3次，取3次结果的平均值作为评价值。
结果如图4-图6所示，D-半乳糖诱导的肌少症小鼠较对照组小鼠爬杆时间增长（图4）、抓力下降（图5）、转棒掉落时间缩短（图6），说明D-半乳糖诱导的小鼠运动功能减退，而TBN的低、中、高剂量组均能明显改善D-半乳糖诱导的运动功能。
3.2.4步态实验：
给药6周后，步态分析用于评估步态表现和识别小鼠的异常运动。步态数据收集和分析使用 CatWalk XT 系统(Noldus)。该系统由一个1.3米长的黑色走廊和一个70厘米厚的玻璃板组成。在小鼠走道下面，一个高速摄像机被用来捕捉鼠标爪印的轮廓。根据制造商的建议，走道的面积设置为10 × 20厘米。测试前3天，每天每只小鼠在玻璃板上自由行走至少5次，以便在实验前适应这种步态环境。在测试时，我们将最小和最大运行时间分别设置为1秒和10秒，每只小鼠重复采集3次。对于所有组小鼠，使用相同的检测设置(相机增益:20.0，绿色强度阈值: 0.10，红色天花板灯: 17.7，绿色通道灯: 16.5)。对于分析，步态参数自动生成后，每个足印被手动检查，并分别标记 LF (左前) ，LH (左后) ，RF (右前)和RH (右后)爪。采集步态参数如运动速度、摆动速度、站立和摆动时间、步长、步频和斜支撑时间等。
TBN对D-半乳糖诱导肌少症小鼠步态实验中各组小鼠步态如图7所示，步幅(Stride length, cm)统计如图8所示，步频（Cadence）统计如图9所示，对角支撑时间百分比（Time of diagonal support (%)）统计如图10所示，步态通过时长(Run duration, s)统计如图11所示，触地时间(Stand time, s)统计如图12所示，步行平均速度(Run averagespeed, cm/s)如图13所示，摆动速度(Swing speed, cm/s)统计如图14所示。结果显示，TBN处理能够增加D-半乳糖诱导的肌少症小鼠的运动平均速度(Run average speed)、摆动速度（Swing speed）、步幅（Stride length）及步频（Cadence）等，减少小鼠通过等距离监测走道的通过时长（Run duration）及触地时间（Stand time），说明TBN能够改善肌少症小鼠的运动协调能力。
3.3肌肉纤维化情况评估：
3.3.1HE染色：
用4% 水合氯醛深度麻醉小鼠，灌注生理盐水后解剖取材。将右侧腓肠肌在新鲜的4% 多聚甲醛中在4 °C 过夜，用酒精梯度(75% 乙醇，2小时; 85% 乙醇，1小时; 95% 乙醇，1小时; 95% 乙醇，1小时; 100% 乙醇，0.5小时; 100% 乙醇)脱水，并制备包埋在石蜡中。取腓肠肌组织制备5μm 石蜡切片，进行组织学分析。
石蜡切片首先脱石蜡，浸泡在二甲苯中，然后在梯度醇中再水合。切片苏木精染色10分钟，自来水冲洗10分钟，伊红染色1分钟。将切片放入自来水中彻底冲洗后，用乙醇和二甲苯使其透明，最后盖上玻片。用显微镜检查染色切片，并使用 Leica Aperio GT 450扫描仪(Leica，Germany)捕获图像。
3.3.2Masson染色：
石蜡切片首先脱石蜡，浸泡在二甲苯中，然后在梯度醇中再水合。脱蜡复水过的切片放入Bouin溶液室温浸染过夜后清水冲洗，直至黄色褪去；天青石蓝染色液滴染2分钟，水洗；Mayer苏木素染色液滴染2分钟，然后用清水冲洗；酸性乙醇溶液滴染10秒，流水冲洗10分钟；丽春红品红染色液染色10分钟，清水冲洗；磷钼酸溶液处理约10分钟；苯胺蓝染色液滴染5分钟；弱酸分化2分钟；梯度乙醇脱水，二甲苯透明后封片，使用 Leica Aperio GT450扫描仪(Leica，Germany)捕获图像。
3.3.3 α-SMA免疫组化染色：
石蜡切片首先脱石蜡，浸泡在二甲苯中，然后在梯度醇中再水合。将脱蜡和再水化的肌肉组织切片洗涤(用 PBS 三次) ，并使用抗原修复液（1×）进行抗原修复，PBS浸洗3次；在过氧化氢中温育10分钟以去除内源性过氧化物酶，PBS浸洗3次；3%BSA（含0.3%的Triyon-100）室温敷育1小时；α-SMA（1:500）抗体4℃孵育过夜，PBS浸洗4次；二抗工作液室温敷育1小时，PBS浸洗4次；三抗工作液敷育1小时，PBS浸洗4次；DAB染色2min，PBS浸洗；二甲苯脱水透明后封片，使用 Leica Aperio GT 450扫描仪(Leica，Germany)捕获图像。
结果：不同组小鼠的腓肠肌HE染色、Masson 染色和α-SMA的免疫组织化学染色的代表性图像如图15所示，在Masson染色及α-SMA免疫组化染色中可见D-半乳糖模型组胶原纤维增多、α-SMA着色更深且阳性面积更大，而TBN处理可以减少纤维化面积，对各组小鼠的胶原纤维面积百分比（阳性面积占统计区域总面积的百分比）及α-SMA阳性面积百分比（阳性面积占统计区域总面积的百分比）统计分析如图16及图17所示，结果提示TBN可以改善D-半乳糖诱导的肌少症模型小鼠的腓肠肌纤维化。
参照上述实验发现，TN-2也能有效改善肌少症模型动物的肌肉质量、肌肉力量和肌肉功能，具有开发成预防或治疗肌少症药物的潜力。
Claims (8)
1.川芎嗪硝酮衍生物或其在药学上可接受的盐在制备治疗肌少症药物中的应用；所述川芎嗪硝酮衍生物为TBN或TN-2：。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肌少症为原发性肌少症或继发性肌少症。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述应用为川芎嗪硝酮衍生物或其在药学上可接受的盐在制备减少肌少症肌肉量降低、维持或增加肌肉量的药物中的应用。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述应用为川芎嗪硝酮衍生物或其在药学上可接受的盐在制备提高肌少症肌肉力量药物中的应用。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述应用为川芎嗪硝酮衍生物或其在药学上可接受的盐在制备提高肌少症躯体功能药物中的应用。
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述应用为川芎嗪硝酮衍生物或其在药学上可接受的盐在制备治疗肌少症中肌肉纤维化药物中的应用。
7.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述应用为每天给予100-5000 mg川芎嗪硝酮衍生物。
8.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药学上可接受的盐是川芎嗪硝酮衍生物与酸形成的盐，所述酸选自盐酸、氢溴酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、乙磺酸、磷酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、己酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、水杨酸、草酸、丙二酸、酒石酸、硬脂酸、苹果酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、肉桂酸、2-萘磺酸、琥珀酸、D-葡糖酸、十二烷基硫酸、焦硫酸、丙酮酸、环戊烷丙酸、柠檬酸、乳酸或天冬氨酸。
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