JP3988152B2 - 4−アリール−チオ−ピリジン−2(1h)−オン、それらを含有する医薬及びそのhivに関連する疾病の治療における使用 - Google Patents
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Description
本発明は、特に、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に関連する疾病の治療におけるそれらの使用に関する。
1-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-6-(フェニルチオ)チミン(HEPT)及びピリジノンの誘導体は、それらのHIV-1の逆転写酵素に対する阻害特性のために公知である。
HEPT及びE-EPU(5-エチル-1-エトキシメチル-6-(フェニルチオ)-ウラシル)と呼ばれる同族の他の誘導体は、それぞれ図1中の式(1a)及び(1b)で表される。逆転写酵素に関する阻害特性を有するピリジノンは図2中の式(2a)及び(2b)で表される。
他の化合物はHIVウイルスの逆転写酵素の阻害剤であり、そのピリジノンも特許出願EP-0.462.800(メルク)に記載されている。この出願には、一般的な態様で、特定の構造(即ち、環の4位の基R4がアルキルチオ又はアルキルアミノ基であり、3位の基が、NHCOであることができないX-CHnR3鎖によってピリジノン核に結合している、置換されていてもよいアリール又はヘテロ環基で置換されていなけばならない)を有するピリジノンのグループが記載さている。にもかかわらず、R4が水素原子である化合物だけが合成されている。いずれの場合も、この文献には、該化合物がウイルス粒子に貫入することは記載されていない。
これらの化合物はHIV-1の耐性コロニーが急速に発現する原因になるという欠点を有し、そのため、HIVウイルスに関連する疾病の治療におけるヒトの長期間の単一治療(monotherapy)の間にそれらを使用することは困難である。
HIVウイルスに関連する疾病の治療において提起される他の問題は、ゲノムRNAのプロウイルス性DNA(proviral DNA)への転換、即ち、真核生物ゲノムへの組込に必須の工程を妨害することにある。最近の研究は、明らかに、このレトロ-転写が、ビリオンにおいてさえ、まだその細胞外相にあるときに起こり得ることを示す。従って、2%以下のウイルス細胞は、精液の場合、標的細胞と融合する前にそれらのレトロ-転写を完了することができる。そのため、逆転写酵素(IT)の阻害剤は、細胞に到達する前にビリオンに貫入できることが必須である。
ペールソン(Perelson)らによるウイルス動力学に関する研究(1996,Science 271.1582-1586)は、血液プラズマ中のウイルス粒子の平均寿命が8時間のオーダーであり、又はインビボにおけるHIV-1の見積もられた寿命の約四分の1のオーダーであることを示す。そのため、ビリオンは、その細胞外相において、これらの阻害剤の可能性のある標的である。
いかなる抗-HIV-1活性をも有しない他のチオピリジノンは記載されていたとことに注目すべきである。
クロイシー-デルセイ(CROISY-DELCEY)らの論文(1983 J.Med.Chem.vol.26,No.9,1329-1333)には抗腫瘍及び殺菌剤活性を示すルカントン(lucanthone)の同族体の合成が記載されている。中間体化合物7b、17a及び17bはピリジノンである。
リバレ(RIVALLE)らの論文
には、いくつかがピリジノンである化合物を用いることによるピリドキノレインの合成が記載されている。最終化合物又は中間体のいずれについても活性は記載されていない。
アップトン(UPTON)の論文((1986)J.Chem.Soc.Perk in Trans.1,No.7,1225-1229)には、特にピリジノンではないヒドロキシピリジンを使用するアントラセンの合成が記載されている。
本出願人は、強い阻害活性を示し、即ち、低い投与量で活性であり、低細胞毒性であり、ウイルス粒子に貫入する新規な分子を見出すことに興味を惹かれた。
本出願人は、置換された4-アリール-チオ-ピリジン-2(1H)-オンが、強い阻害作用を示し、低細胞毒性であり同時にウイルス粒子に貫入することを示した。
従って、本発明の目的は、図3に示す式(3)の化合物にあり、ここで:
− R1及びR2は、独立して水素原子、脂肪族基若しくはアルキル鎖がC1〜C4であるアルキルオキシアルキル基又は一緒になって芳香族環を形成している;
− R3は:
*水素原子、
*NHR5基(R5は水素原子又はCOR6基、R6は脂肪族又は芳香族基)、又は
*NO2基又は
*COOR7基(R7は脂肪族基)を示し、
− R4は、一又は二以上の脂肪族基及び/又は一又は二以上の水酸基で置換されていることができるフェニル、ピリミジン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、チアゾリン、イミダゾール又はピリジン基である。
有利な方法では、R1及びR2は独立して水素原子、C1〜C4のアルキル基又はアルキルオキシメチル、好ましくはエトキシメチル基を示す。
R6は、フェニル基で置換されていることができるC1〜C6のアルキル基であることができ又はR6はベンジル基であることができる。
R7はC1〜C6のアルキル基、特にエチル基であることができる。
次に、R3は、好ましくはNH2、NHCOCH3、NO2又はCOOC2H5基である。
R4は有利にはアルキル基によって、好ましくは二個のメチル基によって置換されているフェニル基であり、更に好ましくは二個のメチル基によってメタ位が置換されているフェニル基である。
以下の化合物は、本発明で特に有利である:
5-エチル-6-メチル-3-ニトロ-4-(3’,5’-ジメチルフェニル)チオ-ピリジン-2(1H)-オン(式7c)、
5-エトキシメチル-3-ニトロ-4-(3’,5’-ジメチルフェニル)チオ-ピリジン-2(1H)-オン(式7g)、
3-アミノ-5-エチル-6-メチル-4-(3’,5’-ジメチルフェニル)チオ-ピリジン-2(1H)-オン(式8c)、
3-アミノ-5-メチル-4-(3’,5’-ジメチルフェニル)チオ-ピリジン-2(1H)-オン(式8a)、
3-アミノ-5-エチル-4-(3’,5’-ジメチルフェニル)チオ-ピリジン-2(1H)-オン(式8b)、
3-アミノ-5-エトキシメチル-4-(3’,5’-ジメチルフェニル)チオ-ピリジン-2(1H)-オン(式8g)、
5-エチル-6-メチル-3-カルボエトキシ-4-(3’,5’-ジメチルフェニル)チオ-ピリジン-2(1H)-オン(式15)。
本発明は、本発明の化合物を得ることにも係る。従って、R3がNO2である化合物(式7及び9)は、式(6)のクロロニトロピリジノンをチオフェノール又は置換されていることができる式R4SHのヘテロ環化合物のメルカプト誘導体と反応させることにより得ることができる。
得られるニトロピリジノンは、R3がNH2を示す化合物(式8及び10)を調製するために、塩化錫水和物により又は接触水素化により、還元することができる。
従って、本発明の式7及び8の化合物は、図4に示す反応スキームに従って対応するヒドロキシピリジン-2(1H)-オン(化合物4)から合成された。
化合物9a及び9fは、図5に示すスキームに従って得られた。
式4の化合物については、レグラベレンド(Legraverend)らによって記載されているように(Nucleosides and Nucleotides,1986,5(2),125-134)又はエチル-2-エチル-3-アミノクロトネート(化合物12)とジエチルマロネートとを反応させて中間体13を得て、それ自体を塩酸によって加水分解することによって得られる。
ニトロピリジノン(化合物5)は、硝酸HNO3と反応することにより調製され、次いで、シー.エッチ.ヌイエン(C.H.Nguyen)らによって記載されたように(Anti-Cancer Drug Design,1992,7,219-233)、式(5)の化合物とPOCl3/ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド/CH3CNの混合物を還流下に加熱して反応させることによってクロロニトロピリジノン(化合物(6)に変換された。
化合物(6a)と3,5-ジメチルチオフェノールとを、トリエチルアミンの存在下エタノール中において室温で縮合させることによって、4-(3’,5’-ジメチルフェニル)チオ-5-メチル-3-ニトロピリジン-2(1H)-オン(化合物7a)に導く。塩化第一錫二水和物によって酢酸エチル中で沸点において還元することによって式8aのアミンに導く。
化合物7d、7e及び8eは、クロロニトロピリジノセン(6a)をチオフェノール又はm-チオクレゾールと縮合させた後、(化合物8eの場合)ニトロ基を還元することによって得られた。
アミノピリジノン(10)は、化合物9dを、塩化第一錫二水和物及び酢酸エチルの存在下において還流下で還元することによって得られた。
R3がNHCOR6でありR4が置換されていることができるフェニル基である化合物は、式(R6CO)2O又はR6COZ(Zは遊離されやすく、アミド結合を形成できる基である)の化合物をアミノピリジノンと反応させることによて得ることができる。
従って、アミド11a〜11e及び1gは、図6に示す反応スキームに従って、3-アミノ-5-メチル-4-(3’,5’-ジメチルフェニル)チオ-ピリジン-2(1H)-オン(式8a)又は3-アミノ-5-エチル-6-メチル-4-(3’,5’-ジメチルフェニル)チオ-ピリジン-2(1H)-オン(式8c)のアミノ基を修飾することによって合成した。反応は、蟻酸エチル、無水酢酸、プロピオニルクロリド、無水ヘプタン酸又はフェニルアセチルクロリドの存在下で実施した。
3-N-(エトキシカルバミル)誘導体(化合物11f)は、同様の条件下でエチルクロロホルメートを用いて合成した。
5-エチル-ピリジノン及び5-エチル-6-メチル-ピリジノンは、5-エチル-4-ヒドロキシ-ピリジン-2(1H)-オン(化合物4b)から又は5-エチル-4-ヒドロキシ-6-メチル-ピリジン-2(1H)-オン(化合物4c)から出発して得た。図7は、化合物4cをエチル-2-エチルアミノクロトネート(化合物12)から二段階の連続によって得るための反応スキームを示す。その後、ニトロ化、モノクロロ化、3,5-ジメチルチオフェノールによる置換及びニトロ基の還元を図4の反応スキームに従って、実施して、それぞれ3-ニトロ及び3-アミノ-ピリジノン誘導体7b及び8b及び7c及び8cとする。同様にして、ベンゾピリジノン同族体7f及び8fも、出発化合物として市販され入手可能なキノレイン2,4-ジオール(化合物4f)を使用して得ることができた。
R3がCOOR7基であり、R4が置換されていることができるフェニル基である化合物は、式14の4-クロロピリジノンを置換されていることができるチオフェノールと図7の反応スキームに従って反応させることによって得た。式14の4-クロロピリジノンについては、式13のヒドロキシピリジノンをPOCl3の存在下で図7の反応スキームに従っや反応で得ることができる。
従って、ピリジノン(4c)の調製の間で中間生成物として得られる3-カルボエトキシ-5-エチル-4-ヒドロキシ-5-メチルピリジン-2(1H)-オン(化合物13)は、連続して、4-クロロピリジノン(化合物14)及び4-フェニルチオピリジノン(化合物15)に転換した。3-カルボエトキシピリジノン(化合物15)を加水分解すると、脱カルボキシル化によって、3位が置換されていないピリジノン(化合物16)となる。
本発明の化合物の調製は、上記の方法に限定されない。本発明の化合物は、当業者に公知の任意の方法によって得ることができる。
本発明の他の目的は、R1及びR2が独立してエチル又はメチル基であり、R3がNO2又はNH2である化合物の合成において生成するR1及びR2がこれらの特徴を有する式(6)に対応する化合物である。
本発明は、さらに、R1びR2が独立してエチル及びメチル基であり、R3がCO2C2H5基である式(3)の化合物の合成において生成するR1及びR2がこれらの特徴を有する図8に示す式(17)に相当する化合物に係る。
さらに、本発明は、上記の本発明の化合物の有効量を適合性の賦形剤との混合物中に含有する医薬組成物に関する。
他の対象は、該化合物を含有する医薬である。
最後に本発明は、HIVに関連する疾病の治療のための医薬を製造するためのこれらの化合物の一つの使用に係る。
これらの化合物は、当業者知られたあらゆる公知の経路で投与することができ、好ましくは経口、注射(皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内注射を含む)若しくは直腸経路によって又は吸入によって投与する。
本発明の組成物は、上記の投与経路の要求を満たすように配合され、例えば、錠剤、カプセル、無菌の注射可能な溶液、例えば、無菌の注射可能な水溶液又は油性懸濁液、点鼻剤又は坐薬の形態である。
経口方法で投与され、懸濁液の形態にあるとき、これらの組成物は、当業者に公知の方法に従って調製することができ、微結晶セルロースをフィラーとして、アルギン酸又はアルギン酸ナトリウムを懸濁剤として、メチルセルロースを粘度向上剤として及び香味剤を含有してもよい。
鼻経路又は吸入で投与されるとき、これらの組成物は生理食塩水溶液の形態であり、当業者に公知のベンジルアルコール又はすべての他の適当な保存料、バイオアベイラビリティーを向上させるために吸収を向上させるための物質、フルオロカーボン及びすべての他の分散又は溶解剤を含有することができる。
注射可能な溶液又は懸濁液は、非経口経路に適した非毒性の希釈剤又は溶媒、例えば、マンニトール、1,3-ブタンジオール、水、リンゲル液又は生理食塩水又はすべての他の分散液、湿潤又は懸濁剤、例えば、無菌のオイル、特にジグリセライド又は合成モノグリセライド及び脂肪酸、例えば、オレイン酸を使用して調合することができる。
本発明の組成物を直腸経路で投与する場合、即ち、坐剤の形態である場合、本発明の組成物は、本発明の化合物を適当な、非刺激性賦形剤、例えば、ココアバター、グリセロールの合成エステル又はポリエチレングリコールと混合することによって調製することができ、それらは常温で固体であり、直腸腔中で液化又は溶解して該化合物を放出する。
本発明の化合物は、経口的には、1〜100mg/kg体重の量投与することができる。しかし、具体的な投与及び治療頻度は、患者によって変化し、使用する化合物の活性、代謝安定性、作用速度及び投与する時の患者の年齢、体重及び一般的な症状、排出比率、使用する他の医薬並びに治療される患者に固有の他のすべての因子を含む種々の因子に依存し得る。
本発明の化合物は、HIVによる感染の予防及び治療に関し及び感染等の病理学的結果、例えばAIDSに関し、HIVの逆転写酵素を阻害することを目的とする。AIDSの治療又はHIVによる感染の予防又は治療は、HIV、例えばAIDS又はARC(エイズ関連症候群)による感染症状の広い範囲の治療について特定することができるが、同時にこの特定は限定的ではない。
本発明を、以下の実施例により、説明するが、限定されるものではない。
以下の図面は本発明を説明する。
図1〜3は、それぞれ化合物(1)、(2)及び(3)の化学式を示す。
図4〜7は、本発明の化合物を得るための反応スキームを示す。
図8は、化合物(17)の化学式を示す。
図9は、二つのマトリックス-プライマー対の存在下におけるHIV-1及びHIV-2ウイルスの逆転写酵素の活性に対する化合物7cの効果を示す。
図10は、HIV-1の逆転写酵素の阻害に対する化合物7cの用量効果を示す。期待される相補的DNA、長さ147ヌクレオチド、をゲル(ウエル1)の左に示す。ウエル2〜5は、化合物7cの減少する濃度に相当する(ウエル2:400nM、ウエル3:300nM:ウエル4:100nM及びウエル5:40nM)。ウエル6は化合物7cを含まない。
図11は、図10の相補的DNAにプロミネンスを付与するために使用したプローブのダイアグラムである。
図12は、化合物7cとマトリックス-プライマー対としてのポリC-オリゴdG及び基質としてのdGPTによるHIV-1の逆転写酵素阻害の二重逆数(ラインウィアー−バーク(Linewear-Burk))の説明である。
図13は、図9と類似の、ポリA-オリゴdTをマトリックス-プライマー対として及びdTTPを基質として使用した二重逆数の説明である。
図14は、アナポア上での濾過後の逆転写酵素活性(Ti)の測定値を示す。
図15は、アナポア上での濾過後の感染力の測定値を示す。
生成物の特徴付け:
薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲル60F254(メルク)で予め被覆されたプレート上で行われた。化合物を明らかにするため、TLCプレートは紫外線に曝された。中圧クロマトグラフィーを用いて、シリカゲル(40−60μm)カラム上で精製した。全ての融点は、「エレクトロサーマル(Electrothermal)9200」装置で測定し、補正はしなかった。NMR−1Hスペクトルは、「ブルーカー(Bruker) AC 200」装置で、内部標準(★.#=交換できる配置(allocations))としてCHCl3(δ=7.25ppm)又はDMSO(δ=2.54ppm)を用いて、溶媒中で記録された。元素分析(表1)は、フランス,91190ギフ−サーイベット(Gif-sur-Yvette)のCNRSにある微量分析サービスセンター(微量分析部)により、行われた。
実施例1:
エチル−2−エチル−3−アミノクロトネート(化合物12)の調製
エチル−2−エチルアセトアセテート(150g、0.95モル)及び硝酸アンモニウム(84g、1.04モル)を、1.1Lの無水テトラヒドロフランに溶解した。混合物を、アンモニアでスパージング(sparging)しながら、5日間撹拌した。室温で溶媒を留去し、1Lの水を加えた。この混合物を、30分間撹拌した。濾過により、無色の固体残渣を分離し、ヘキサン中で再結晶して生成物12(107g、72%)を、無色結晶の形で得た:融点61℃;NMR−1H(CDCl3)δ 4.11(2H,q,J=7hz,CH 2CH3)、2.17(2H,q,J=7Hz,OCH 2CH3)、1.93(3H,s,CH3)、1.24(3H,t,J=7Hz,OCH2 CH 3)、0.94(3H,t,J=7Hz,CH2 CH 3)。分析C6H15NO2(C,H,N)。
実施例2:
4−ヒドロキシ−5−エチル−6−メチル−3−カルボエトキシ−ピリジン−2(1H)−オン(化合物13)の調製
ナトリウム(48.34g、2.10モル、ケロセン中の小片)を、窒素雰囲気下に3時間かけて、530mlのエタノールにゆっくりと溶解した。混合物を、還流下に加熱し、ジエチルマロネート(335ml、2.20モル、新たに蒸留したもの)を、30分間かけて滴下して加えた。引き続き還流下に、200mlエタノール中のアミノクロトネート(化合物13)(150g、0.96モル)を滴下して加えた。この混合物を、72時間還流下に撹拌して淡黄色の懸濁液を得た。この懸濁液を室温まで冷却し、沈殿を濾過により分離した。固体を水に溶解し、0℃まで冷却し、塩酸水溶液でpH1まで酸性化した。沈殿を濾過により分離し、水で洗浄し、トルエン中で結晶化して生成物13(109.6g、51%)を、白色結晶の形で得た:融点196−197℃;NMR−1H(DMSO−d6)δ 11.52(1H,s,NH★−1)、11.32(1H,s,OH★)、4.34(2H,q,J=7Hz,COOCH 2CH3)、2.39(2H,q,J=7.5Hz,CH 2CH3)、2.23(3H,s,CH3−6)、1.31(3H,t,J=7Hz,COOCH2 CH 3)、1.02(3H,t,J=7Hz,CH2 CH 3)。分析C11H15NO4(C,H,N)。
実施例3:
5−エチル−4−ヒドロキシ−6−メチル−ピリジン−2(1H)−オン(化合物4c)の調製
実施例2で得たエステル(13)(17.2g、76.4ミリモル)を、1.2Lの1規定塩酸水溶液に溶解し、その混合物を36時間還流下に加熱した。溶媒を留去した後、100mlの水を加え、その混合物をアンモニア水溶液で中和した。沈殿を濾過により分離し、水で洗浄した。生成物4c(11.2g、96%)を、白色固体の形で得た:融点360℃;NMR−1H(DMSO−d6)δ 10.75(1H,s,NH−1)、5.46(1H,s,H−3)、2.32(2H,q,J=7Hz,CH 2CH3)、2.13(3H,s,CH3−6)、0.99(3H,t,J=7Hz,CH2 CH 3)、分析C8H11N1O2(C,H,N)。
実施例4:
5−エチル−4−ヒドロキシ−3−ニトロピリジン−2(1H)−オン(化合物5b)の調製
レグラベレンド(Legraverend)ら(NucleoSides and Nucleotides, 1986, 5(2), 125-134)の記載により得られた化合物4b(5.00g、36.0ミリモル)の40ml硝酸(d=1.33)中の懸濁液を、室温で10分間及び75℃で12分間撹拌した。直ちに150mlの氷水を加え、黄色の沈殿を濾過により分離し、水中で再結晶してニトロピリジノン5b(5.4g、82%)を、黄色結晶の形で得た:融点213−214℃;NMR−1H(DMSO−d6)δ 11.85(1H,s,NH−1)、7.39(1H,s,H−6)、2.42(2H,q,J=7Hz,CH2)、1.10(3H,t,J=7Hz,CH3)、分析C7H8N2O4・0.25H2O(C,H,N)。
実施例5:
5−エチル−4−ヒドロキシ−6−メチル−3−ニトロピリジン−2(1H)−オン(化合物5c)の調製
実施例4における化合物5bについて記載されたように、化合物4c(4.00g、26.0ミリモル)の32ml硝酸(d=1.33)中の懸濁液を、室温で10分間及び80℃で10分間撹拌した。直ちに80mlの氷水を加え、黄色の沈殿を濾過により分離し、水中で再結晶してニトロピリジノン5c(4.4g、85%)を、黄色結晶の形で得た:融点255−256℃;NMR−1H(DMSO−d6)δ 11.90 2.47(2H,q,J=7Hz,CH 2CH3)、2.27(3H,s,CH3−6)、1.03(3H,t,J=7Hz,CH2 CH 3)、分析C8H10N2O4(C,H,N)。
実施例6
4−ヒドロキシ−3−ニトロキノリン−2(1H)−オン(化合物5f)の調製
実施例4における化合物5bについて記載されたように、化合物4f(9.00g、55.8ミリモル)の70ml硝酸(d=1.33)中の懸濁液を、室温で15分間及び80℃で15分間撹拌した。直ちに250mlの氷水を加え、黄色の沈殿を濾過により分離し、水で洗浄し、真空下P2O5上で乾燥してニトロピリジノン5f(11.3g、98%)を、黄色固体の形で得た:融点250℃;NMR−1H(DMSO−d6)δ 11.85(1H,s,NH−1)、8.06(1H,d,J=8Hz,H−8)、7.68(1H,td,J1=8Hz,J2=1Hz,H−5)、7.37−7.26(2H,m,H−6及び7)。分析C9H6N2O4(C,H,N)。
実施例7:
4−クロロ−5−エチル−3−ニトロピリジン−2(1H)−オン(化合物6b)の調製
オキシ塩化リン(6.7ml、39.1ミリモル)を、化合物5b(3.00g、16.3ミリモル)及びベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(14.90g、65.2ミリモル)のアセトニトリル(60ml)中の溶液に、加えた。得られた混合物を、40℃で30分間撹拌し、還流下に1時間加熱した。溶媒を留去した後、60mlの水を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。黄色の沈殿を集め、シクロヘキサン(各6mlで3回)で洗浄し、乾燥して化合物6b(2.4g、74%)を、淡黄色結晶の形で得た:NMR−1H(DMSO−d6)δ 13.19(1H,s,NH−1)、7.73(1H,s,H−6)、2.56(2H,q,L=7.5Hz,CH 2CH3)、1.16(3H,t,J=7.5Hz,CH2 CH 3)。
実施例8:
4−クロロ−5−エチル−6−メチル−3−ニトロピロリジン−2(1H)−オン(化合物6c)の調製
実施例7における化合物6bについて記載されたように、オキシ塩化リン(8.3ml、88.8ミリモル)を、化合物5c(4.00g、20.2ミリモル)及びベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(18.40g、80.8ミリモル)のアセトニトリル(80ml)中の溶液に、加えた。得られた混合物を、40℃で30分間撹拌し、還流下に1時間加熱した。溶媒を留去した後、150mlの水を加え、混合物を室温で48時間撹拌した。褐色の沈殿を集め、シクロヘキサン(各10mlで3回)で洗浄し、エタノール中で再結晶して化合物6c(1.5g、34%)を、淡黄色結晶の形で得た:NMR−1H(DMSO−d6)δ 12.98(1H,s,NH−1)、2.58(2H,q,L=7.5Hz,CH 2CH3)、2.38(3H,s,CH 3−6)、1.08(3H,t,J=7.5Hz,CH2 CH 3)。
実施例9:
4−クロロ−3−ニトロ−2−キノレイン−2(1H)−オン(化合物6f)の調製
実施例7における化合物6bについて記載されたように、オキシ塩化リン(4.0ml、46.6ミリモル)を、化合物5f(4.00g、19.4ミリモル)及びベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(17.68g、77.6ミリモル)のアセトニトリル(80ml)中の溶液に、加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下45℃で30分間撹拌し、還流下に20分間加熱した。溶媒を留去した後、120mlの氷水を加えた。その混合物を、0℃で12mlの希釈アンモニア水溶液(14%)で中和し、この温度で1時間撹拌した。黄色の沈殿を集め、120mlのヘキサンで1時間撹拌した。濾過後の化合物6f(2.9g、67%)を、真空下P2O5上で乾燥して黄色固体を得た:NMR−1H(DMSO−d6)δ 12.10(1H,s,NH−1)、8.04(1H,d,J=8Hz,H−8)、7.84(1H,t,J=8Hz,H−5)、7.54−7.43(2H,m,H−6及び7)。
実施例10:
5−メチル−3−ニトロ−4−(3’,5’−ジメチルフェニル)チオピリジン−2(1H)−オン(化合物7a)の調製
20mlエタノール中の、ヌグエン(Nguyen)ら(1992,前記引用)に従って得られた化合物6a(1.88g、10.0ミリモル)及び2mlのトリエチルアミンの混合物を、均一になるまで撹拌した。3,5−ジメチルチオフェノール(1.39g、10.1ミリモル)を滴下して加えた。1時間室温で撹拌後、沈殿を濾過で分離し、シクロヘキサン(20ml)で洗浄した。生成物7a(2.66g、92%)を、黄色固体の形で得た:融点235℃;NMR−1H(DMSO−d6)δ 12.27(1H,s,NH−1)、7.63(1H,s,H−6)、7.01(1H,s,H−4’)、6.96(2H,s,H−2’及び6’)、2.27(6H,s,CH3−3’及び5’)、1.89(3H,s,CH3−5)。分析C14H14N2O3S・0.25H2O(C,H,N,S)。
実施例11:
5−エチル−3−ニトロ−4−(3’,5’−ジメチルフェニル)チオ−ピリジン−2(1H)−オン(化合物7b)の調製
実施例10における化合物7aについて記載されたように、20mlエタノール中の化合物6b(2.42g、11.9ミリモル)及び2mlのトリエチルアミンの混合物を、均一になるまで撹拌した。3,5−ジメチルチオフェノール(1.64ml、12.1ミリモル)を滴下して加えた。4時間室温で撹拌後、沈殿を濾過で分離し、エタノール(15ml)中で再結晶した。生成物7b(1.94g、53%)を、黄色結晶の形で得た:融点197℃;NMR−1H(DMSO−d6)δ 12.29(1H,s,NH−1)、7.59(1H,s,H−6)、7.00(1H,s,H−4’)、6.94(2H,s,H−2’及び6’)、2.36(2H,q,J=8Hz CH 2CH3)、2.26(6H,s,CH3−3’及び5’)、1.03(3H,t,J=7Hz,CH2 CH 3)。分析C15H16N2O3S(C,H,N,S)。
実施例12:
5−エチル−6−メチル−3−ニトロ−4−(3’,5’−ジメチルフェニル)チオ−ピリジン−2(1H)−オン(化合物7c)の調製
実施例10における化合物7aについて記載されたように、16mlエタノール中の化合物6c(0.90g、4.1ミリモル)及び9mlのトリエチルアミンの混合物を、均一になるまで撹拌した。3,5−ジメチルチオフェノール(0.57ml、4.2ミリモル)を滴下して加えた。3時間室温で撹拌後、沈殿を濾過で分離し、エタノール(50ml)中で結晶化した。生成物7c(1.07g、81%)を、黄色結晶の形で得た:融点236−237℃;NMR−1H(DMSO−d6)δ 12.28(1H,s,NH−1)、6.98(1H,s,H−4’)、6.94(2H,s,H−2’及び6’)、2.26(6H,s,CH3−3’及び5’)、2.12(3H,s,CH3−5)、0.87(3H,t,J=7Hz,CH2 CH 3)、CH2 CH 3からのシグナルとDMSOからのシグナルは互いに重なっている。分析C16H18N2O3S(C,H,N,S)。
実施例13:
5−メチル−3−ニトロ−4−フェニルチオ−ピリジン−2(1H)−オン(化合物7d)の調製
実施例10における化合物7aについて記載されたように、2mlエタノール中の化合物6a(0.20g、1.1ミリモル)及び0.2mlのトリエチルアミンの混合物を、均一になるまで撹拌した。チオフェノール(0.12g、1.1ミリモル)を加えた。15時間室温で撹拌後、黄色沈殿を濾過で分離し、エタノールで洗浄して、生成物7d(0.13g、47%)を、黄色固体の形で得た:融点214−216℃;NMR−1H(DMSO−d6)δ 12.86(1H,s,NH−1)、7.65(1H,s,H−6)、7.45−7.36(5H,m,H−2’、3’、4’、5’及び6’)、1.89(3H,s,CH3−5)。分析C12H10N2O3S・0.125H2O(C,H,N,S)。
実施例14:
5−メチル−3−ニトロ−4−(3’−メチルフェニル)チオ−ピリジン−2(1H)−オン(化合物7e)の調製
実施例10における化合物7aについて記載されたように、10mlエタノール中の化合物6a(0.50g、2.6ミリモル)及び0.3mlのトリエチルアミンの混合物を、均一になるまで撹拌した。5mlエタノール中のm−チオクレゾール(0.35g、2.8ミリモル)を滴下して加えた。15時間室温で撹拌後、溶媒を留去し、15mlの水を加えた。懸濁液を2時間室温で撹拌した。黄色沈殿を濾過で分離し、各2mlの水で6回洗浄し、乾燥し、エタノール中で再結晶して、生成物7e(0.52g、71%)を、黄色針状晶の形で得た:融点222−223℃;NMR−1H(DMSO−d6)δ 12.85(1H,s,NH−1)、7.64(1H,s,H−6)、7.27(1H,t,J=8Hz,H−5’)、7.20−7.14(3H,m,H−2’、4’及び6’)、2.31(3H,s,CH3−3’)、1.89(3H,s,CH3−5)。分析C13H12N2O3S・0.25H2O(C,H,N,S)。
実施例15:
3−ニトロ−4−(3’,5’−ジメチルフェニル)チオキノレイン−2(1H)−オン(化合物7f)の調製
実施例10における化合物7aについて記載されたように、50mlエタノール中の化合物6f(1.40g、6.2ミリモル)及び1.3mlのトリエチルアミンの混合物を、均一になるまで撹拌した。30mlエタノール中の3’,5’−ジメチルチオフェノール(0.86ml、6.3ミリモル)を、15分間で滴下して加えた。CaCl2を含むトラップをその容器に取り付けた。50℃で2時間30分間撹拌後、溶媒を留去し、100mlの水を加えた。混合物を希釈したアンモニア水溶液で中和し、室温で1時間撹拌した。褐色の沈殿を濾過で分離し、ヘキサンで洗浄し、エタノール(200ml)中で結晶化した。生成物7f(1.19g、59%)を、橙−黄色結晶の形で得た:融点294℃;NMR−1H(DMSO−d6)δ 12.89(1H,ブロード,NH−1)、7.96(1H,dd,J、=8Hz1J2=1Hz,H−8)、7.70(1H,td,J1=8Hz、J2=1Hz,H−5)、7.48(1H,d,J=8Hz、H−6★)、7.31(1H,td,J1=8Hz、J2=1Hz、H−7★)、7.05(2H,s,H−2’及び6’)、6.98(1H,s,H−4’)、2.23(6H,s,CH3−3’及び5’)。分析C17H14N2O3S(C,H,N,S)。
実施例16:
5−エトキシメチル−3−ニトロ−4−(3’,5’−ジメチルフェニル)チオ−ピリジン−2(1H)−オン(化合物7g)の調製
実施例10における化合物7aについて記載されたように、5mlエタノール中の、C.H.ヌグエン(Nguyen)ら(1992,前記引用)に従って得られた化合物6g(0.15g、0.6ミリモル)及び0.1mlのトリエチルアミンの混合物を、均一になるまで撹拌した。3mlエタノール中の3’,5’−ジメチルチオフェノール(0.09g、0.6ミリモル)を滴下して加えた。2時間室温で撹拌後、溶媒を留去し、10mlの水を加えた。混合物を0.5mlの希釈したアンモニア水溶液(14%)を加えて塩基性にし、懸濁液を室温で2時間撹拌した。黄色沈殿を濾過で集め、水及びヘキサンで洗浄し、乾燥して生成物7g(0.16g、74%)を、クリーム色粉末の形で得た:融点143−144℃;NMR−1H(DMSO−d6)δ 12.25(1H,s,NH−1)、7.75(1H,s,H−6)、7.01(1H,s,H−4’)、6.98(2H,s,H−2’及び6’)、4.23(2H,s,OCH2−5)、3.37(2H,q,J=7H2、CH3 CH 2、O)、2.26(6H,s,CH3−3’及び5’)、1.08(3H,t,J=7H2,CH3CH2O)。分析C16H18N2O4S(C,H,N,S)。
実施例17:
3−アミノ−5−メチル−4−(3’,5’−ジメチルフェニル)−チオ−ピリジン−2(1H)−オン(化合物8a)の調製
塩化第一スズ二水和物(9.75g、43.0ミリモル)を、酢酸エチル(150ml)中の化合物7a(2.50g、8.6ミリモル)の懸濁液に加えた。その混合物を、アルゴン雰囲気中で還流下に1時間加熱した。0℃まで冷却後、氷水(110ml)を加え、炭酸ナトリウムの飽和溶液を塩基性pHになるまで加えて得た。沈殿を濾過で除去した。濾過相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。集めた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し(各120mlで3回)、硫酸マグネシウム上で乾燥し、留去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びエタノール(9:1)の混合物を用いたカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物8a(2.02g、87%)を、淡黄色固体の形で得た:融点208℃;NMR−1H(DMSO−d6)δ 11.46(1H,s,NH−1)、6.82(1H,s,H−4’)、6.72(2H,s,H−2’及び6’)、6.62(1H,s,H−6)、5.46(2H,s,NH2−3)、2.22(6H,s,CH3−3’及び5’)、1.97(3H,s,CH3−5)。分析C14H16N2OS(C,H,H,S)。
実施例18:
3−アミノ−5−エチル−4−(3’,5’−ジメチルフェニル)チオ−ピリジン−2(1H)−オン(化合物8b)の調製
実施例17における化合物8aについて記載されたように、塩化第一スズ二水和物(6.67g、29.6ミリモル)を、酢酸エチル(100ml)中の化合物7b(1.80g、5.9ミリモル)の懸濁液に加えた。その混合物を、アルゴン雰囲気中で70℃に1時間加熱した。0℃まで冷却後、溶液を炭酸ナトリウムの飽和溶液(90ml)で中和した。沈殿を濾過で除去した。濾過相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。集めた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液(各120mlで3回)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、留去した。残渣を、ジクロロメタン及びエタノール(9:1)の混合物を用いたカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物8b(1.04g、64%)を、淡ベージュ色固体の形で得た:融点208−209℃;NMR−1H(DMSO−d6)δ 11.51(1H,s,NH−1)、6.81(1H,s,H−4’)、6.68(2H,s,H−2’及び6’)、6.56(1H,s,H−6)、5.43(2H,s,NH2−3)、2.40(2H,q,J=7.5Hz,CH 2CH3)、2.21(6H,s,CH3−3’及び5’)、1.04(3H,t,J=7Hz,CH2 CH 3)。分析C15H18N2OS・0.25H2O(C,H,N,S)。
実施例19:
3−アミノ−5−エチル−6−メチル−4−(3’,5’−ジメチルフェニル)チオ−ピリジン−2(1H)−オン(化合物8c)の調製
実施例17における化合物8aについて記載されたように、塩化第一スズ二水和物(3.11g、13.2ミリモル)を、酢酸エチル(50ml)中の化合物7c(1.00g、3.1ミリモル)の懸濁液に加えた。その混合物を、アルゴン雰囲気中で70℃に1時間加熱した。0℃まで冷却後、溶液を炭酸ナトリウムの飽和溶液(60ml)で中和した。沈殿を濾過で除去した。濾過相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。集めた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液(各120mlで3回)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、留去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタン及びエタノール(95:5)の混合物と最後に酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物8c(0.80g、88%)を、淡黄色固体の形で得た:融点188−189℃;NMR−1H(DMSO−d6)δ 11.52(1H,s,NH−1)、6.80(1H,s,H−4’)、6.70(2H,s,H−2’及び6’)、5.17(2H,s,NH2−3)、2.21(6H,s,CH3−3’及び5’)、2.12(3H,s,CH3−6)、0.93(3H,t,J=7Hz,CH2 CH 3)、CH2 CH 3からのシグナルとDMSOからのシグナルは互いに重なっている。分析C16H20N2OS(C,H,N,S)。
実施例20:
3−アミノ−5−メチル−4−(3’,5’−ジメチルフェニル)チオ−ピリジン−2(1H)−オン(化合物8e)の調製
実施例17における化合物8aについて記載されたように、塩化第一スズ二水和物(1.12g、5.0ミリモル)を、酢酸エチル(25ml)中の化合物7e(0.36g、1.3ミリモル)の懸濁液に加えた。その混合物を、アルゴン雰囲気中で80℃に20時間加熱した。室温まで冷却後、溶液を炭酸ナトリウムの飽和溶液(30ml)で中和した。混合物の黄色が赤色になった。15分間撹拌後、沈殿をセライト上の濾過で除去した。濾過相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。集めた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、留去した。残渣を、溶離液として酢酸エチル及びヘプタン(2:1〜4:1)の混合物を用いたカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物8e(0.18g、56%)を、褐色粉末の形で得た:融点170−171℃;NMR−1H(DMSO−d6)δ 11.48(1H,s,NH−1)、7.20(1H,t,J=7.5Hz,H−5)、6.97−6.92(3H,m,H−2’、4’及び6’)、6.62(1H,s,H−6)、5.49(2H,s,NH2−3)、2.27(3H,s,CH3−3’)、1.97(3H,s,CH3−5)。分析C13H14N2O3S(C,H,N,S)。
実施例21:
3−アミノ−4−(3’,5’−ジメチルフェニル)−チオ−キノレイン−2(1H)−オン(化合物8f)の調製
実施例17における化合物8aについて記載されたように、塩化第一スズ二水和物(1.04g、4.6ミリモル)を、酢酸エチル(10ml)中の化合物7f(0.30g、0.9ミリモル)の懸濁液に加えた。その混合物を、70℃に1時間加熱した。0℃まで冷却後、10mlの氷水を加え、溶液を炭酸ナトリウムの飽和溶液で塩基性にした。黄色の沈殿を濾過で除去した。濾過相を分離し、水相を各10mlの酢酸エチルで3回抽出した。集めた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し(各10mlで3回)、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。得られた固体を、酢酸エチル中で結晶化して、生成物8f(0.14g、52.5%)を、緑色結晶の形で得た:融点235−236℃;NMR−1H(DMSO−d6)δ 10.01(1H,s,NH−1)、7.72(1H,d,J=8Hz,H−8)、7.33−7.09(3H,m,H−5、6及び7)、6.80(1H,s,H−4’)、6.77(2H,s,H−2’及び6’)、6.06(2H,s,NH2)、2.18(6H,s,CH3−3’及び5’)。分析C17H16N2OS・0.25H2O(C,H,N,S)。
実施例22:
3−アミノ−5−エトキシメチル−4−(3’,5’−ジメチルフェニル)チオ−ピリジン−2(1H)−オン(化合物8g)の調製
化合物7g(150mg、0.45ミリモル)を、無水エタノール(5ml)に溶解した。触媒(10%パラジウム−炭素、50mg)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で24時間撹拌した。触媒を濾過で除去し、溶媒を留去した。残渣を、ジクロロメタン及びエタノール(1:0〜96/4)の混合物を用いたカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物8g(32mg、23%)を、褐色結晶の形で得た:融点149−150℃;NMR−1H(CDCl3): 12.27(1H,s ブロード,NH−1)、6.90(1H,s,H−6)、6.76(1H,s,H−4’)、6.73(2H,s,H−2’及び6’)、4.91(2H,s,NH2−3)、4.35(2H,s,CH2O−5)、3.48(2H,q,J=7H2,CH3 CH 2O)、2.22(6H,s,CH3−3’及び5’)、1.14(3H,t,J=7H2,CH 3CH2O)。分析C16H20N2O2S1(C,H,N,S)。
実施例23:
5−メチル−3−ニトロ−4−(4’,6’−ジメチルピリミジン−2−イル)チオピリジン−2(1H)−オン(化合物9a)の調製
実施例10における化合物7aについて記載されたように、10mlエタノール中の化合物6a(0.14g、0.72ミリモル)及び0.26mlのトリエチルアミン(1.80ミリモル)の混合物を、均一になるまで撹拌した。2−メルカプト−4,6−ジメチルピリミジン(0.09g、0.67ミリモル)を加えた。3時間還流下で撹拌後、溶媒を留去した。10mlの水を加え、懸濁液を室温で1時間撹拌した。固体を濾過で分離し、真空下P2O5上で乾燥して、生成物9a(0.12g、58%)を、淡黄色固体の形で得た:融点238−239℃;NMR−1H(DMSO−d6)δ 13.02(1H,s,NH−1)、7.75(1H,s,H−6)、7.15(1H,s,H−5’)、2.36(3H,s,CH3−4’及び6’)、2.03(3H,s,CH3−5)。分析C12H12N4O3S・0.125H2O(C,H,N,S)。
実施例24:
5−メチル−3−ニトロ−4−(4’−ヒドロキシ−6’−メチルピリミジン−2−イル)チオピリジン−2(1H)−オン(化合物9b)の製造
実施例10の化合物7aについて記載したように、20mlのエタノール中の化合物6a(0.50g,2.6mmole)と0.55mlのトリエチルアミン(4.0mmole)との混合物を均質になるまで攪拌した。4−ヒドロキシ−2−メルカプト−6−メチルピリミジン(0.38g,2.7mmole)を添加した。懸濁液を還流下で4時間30分及び室温で15時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、10mlの水を添加した。混合物を希アンモニア水で塩基性とし、室温で2時間攪拌した。沈殿を濾過により除去した。水相を塩酸で中和し、150mlの酢酸エチルで3回抽出した。有機相を濃縮し、残渣をヘキサン及び酢酸エチル(1:1から0:1)の混合物並びに酢酸エチル及びエタノール(95:5から9:1)の混合物を溶出液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡緑色結晶の生成物9b(0.23g,30%)を得た:融点>350℃;NMR-1H(DMSO-d6)δ 13.02(1H,s,NH-1),7.86(1H,s,H-6),6.04(1H,s,H-5'),2.22(3H,s,CH3-6'),1.90(3H,s,CH3-5).分析.C11H10N4O4S(C,H,N,S)。
実施例25:
5−メチル−3−ニトロ−4−(ベンズイミダゾール−2−イル)チオピリジン−2(1H)−オン(化合物9c)の製造
実施例10の化合物7aについて記載されたように、10mlのエタノール中の化合物6a(0.10g,0.5mmole)と0.11mlのトリエチルアミン(0.8mmole)との混合物を均質になるまで攪拌した。2−メルカプトベンズイミダゾール(0.08g,0.5mmole)を添加し、懸濁液を還流下で6時間30分及び室温で72時間攪拌した。懸濁液を室温で3時間攪拌した。生成した黄色固体を濾過により単離し、水で洗浄し、真空下でP2O5で乾燥し、黄色結晶の形態で生成物9c(0.11g,66%)を得た:融点272-275℃;NMR-1H(DMSO-d6)δ 12.93(1H,s,NH-1),7.72(1H,s,H-6),7.56(2H,m,H-5'及び8'),7.25-7.21(2H,m,H-6'及び7'),1.88(3H,s,CH3-5)
分析.C13H10N4O3S.0.25H2O.0.25C2H5OH(C,H,N)。
実施例26:
5−メチル−3−ニトロ−4−(ベンズオキサゾール−2−イル)チオピリジン−2(1H)−オン(化合物9d)の製造
実施例10の化合物7aについて記載されたように、20mlのエタノール中の化合物6a(0.50g,2.6mmole)と0.55mlのトリエチルアミン(4.0mmole)との混合物を均質になるまで攪拌した。2−メルカプトベンズオキサゾール(0.40g,2.6mmole)を添加し、混合物を還流下で3時間及び室温で15時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をエタノール中で結晶化し、褐色固体の形態の生成物9d(0.22g,27%)を得た:
融点180-181℃;NMR-1H(DMSO-d6)δ 8.91(1H,ブロード,NH-1),7.85(1H,s,H-6),7.81-7.70(2H,m,H-5'及び8'),7.50-7.39(2H,m,H-6'及び7'),2.10(3H,s,CH3-5).
分析.C13H9N3O4S.0.5C2H5OH(C,H,N,S)。
実施例27:
5−メチル−3−ニトロ−4−(ベンゾチアゾール−2−イル)チオ−ピリジン−2(1H)−オン(化合物9e)の製造
実施例10の化合物7aについて記載したように、10mlのエタノール中の化合物6a(0.10g,0.5mmole)と10mlのトリエチルアミンとの混合物を均質になるまで攪拌した。2−メルカプトベンゾチアゾール(0.09g,0.5mmole)を添加し、混合物を室温で15時間及び還流下で4時間攪拌した。全ての揮発物質を蒸発させ、10mlの水を添加した。黄色固体を濾過により単離し、水で洗浄し、P2O5で乾燥し、黄色結晶の形態の生成物9e(0.10g,60%)を得た:融点240℃;NMR-1H(DMSO-d6)δ 12.90(1H,ブロード,NH-1),8.09(1H,dd,J1=7Hz,J2=1Hz,H-8'#),7.96(1H,dd,J1=7Hz,J2=1Hz,H-5'#),7.88(1H,s,H-6),7.56(1H,td,J1=7Hz,J2=1Hz,H-7'*),7.47(1H,td,J1=7Hz,J2=1Hz,H-6'*),2.10(3H,s,CH3-5).分析.C13H9N3O3S2.(C,H,N)。
実施例28:
5−メチル−3−ニトロ−4−(チアゾリン−2−イル)チオピリジン−2(1H)−オン(化合物9f)の製造
実施例10の化合物7aについて記載したように、10mlのエタノール中の化合物6a(0.50g,2.6mmole)と20mlのトリエチルアミンとの混合物を均質になるまで攪拌した。2−メルカプトチアゾリン(0.32g,2.6mmole)を添加し、混合物を還流下で8時間及び室温で15時間攪拌した。全ての揮発性物質を蒸発させ、20mlの水を添加した。懸濁液を室温で48時間攪拌した。固体を濾過により単離し、水で洗浄した。ジクロロメタン及びエタノール(1:0から9:1)の混合物を溶出液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、褐色結晶の形態の生成物9f(0.05g,7%)を得た:融点177℃;NMR-1H(DMSO-d6)δ 13.10(1H,ブロード,NH-1),7.41(1H,s,H-6),4.21(2H,t,J=8Hz,H-4'),3.45(2H,t,J=8Hz,H-5'),2.20(3H,s,CH3-5).
分析.C9H9N3O3S2.0.25C2H5OH(C,H,N)。
実施例29:
5−メチル−3−ニトロ−4−(N−メチルイミダゾール−2−イル)チオ−ピリジン−2(1H)−オン(化合物9g)の製造
実施例10の化合物7aについて記載したように、20mlのエタノール中の化合物6a(0.50g,2.6mmole)と0.55mlのトリエチルアミン(4.0mmole)との混合物を均質になるまで攪拌した。2−メルカプト−1−メチルイミダゾール(0.30g,2.6mmole)を添加し、混合物を還流下で6時間及び室温で15時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、15mlの水を添加した。懸濁液を室温で1時間攪拌した。固体を濾過により単離し、水で洗浄し、真空下にてP2O5で乾燥し、黄色結晶の形態の生成物9g(0.60g,85%)を得た:融点260-265℃;NMR-1H(DMSO-d6)δ 9.45(1H,s,NH-1),7.51(1H,s,H-6),7.38(1H,t,J=1Hz,H-5'*),7.04(1H,d,J=1Hz,H-4'*),3.61(3H,s,N-CH3),1.82(3H,s,CH3-5).
分析.C10H10N4O3S(C,H,N,S)。
実施例30:
5−メチル−3−ニトロ−4−(2−ピリジル)チオ−ピリジン−2(1H)−オン(化合物9h)の製造
実施例10の化合物7aについて記載されたように、10mlのエタノール中の化合物6a(0.10g,0.5mmole)と10mlのトリエチルアミンとの混合物を均質になるまで攪拌した。2−メルカプトピリジン(0.06g,0.5mmole)を添加し、混合物を室温で48時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、10mlの水を添加した。懸濁液を室温で3時間攪拌した。固体を濾過により単離し、水で洗浄し、真空下にてP2O5で乾燥し、褐色結晶の形態の生成物9h(0.09g,66%)を得た:融点195-196℃;
NMR-1H(DMSO-d6)δ 12.89(1H,ブロード,NH-1),8.47-8.44(1H,m,H-6'),7.85-7.76(1H,m,H-4'),7.73(1H,s,H-6),7.41-7.28(2H,m,H-3'及び5'),1.93(3H,s,CH3-5).分析.C11H9N3O3S(C,H,N,S)。
実施例31:
3−アミノ−5−メチル−4(ベンズオキサゾール−2−イル)チオピリジン−2(1H)−オン(化合物10)の製造
実施例17の化合物8aについて記載したように、塩化第一スズ二水和物(420mg,1.9mmole)を酢酸エチル(10ml)中の化合物9d(110mg,0.4mmole)の懸濁液に添加した。混合物を還流下にて6時間加熱した。0℃まで冷却後、10mlの氷水を添加し、溶液を炭酸ナトリウムの飽和溶液で塩基性にした。二相を分離し、水相を20mlの酢酸エチルで3回抽出した。集めた有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液(3×10ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタンで洗浄し、褐色固体の形態の生成物10(10mg,10%)を得た:融点296-297℃;NMR-1H(DMSO-d6)δ 11.36(1H,s ブロード,NH-1),9.98(1H,s,NH2-3),9.83(1H,s,NH2-3),8.35(1H,d,J=7Hz,H-5'*),6.99(1H,s,H-6),6.94-6.82(3H,m,H-6',7'及び8'*),2.16(3H,s,CH3-5).
分析.C13H11N3O2S.H2O(C,H,N)。
実施例32:
3−ホルムアミド−5−メチル−4−(3’,5’−ジメチルフェニル)チオピリジン−2(1H)−オン(化合物11a)の製造
ギ酸(2ml)を(予め水素化カルシウム上で蒸留された)ギ酸エチル(8ml)中のアミン8a(0.10g,0.4mmole)の溶液に添加した。混合物を還流下で12時間加熱した。揮発性物質の蒸発後、残渣をエタノールで2回洗浄し、酢酸エチルで1回洗浄した。それをジクロロメタン及びエタノール(95:5)の混合物を溶出液として用い最後に酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色粉末の形態の化合物11a(0.06g,58%)を得た:融点221-222℃;NMR-1H(DMSO-d6)δ 11.96(1H,s,NH-1),8.28(1H,s,NH-3)7.23(1H,s,H-6),6.88(1H,d,H-4'),6.78(2H,s,H-2'及び6'),2.23(6H,s,CH3-3'及び5'),1.85(3H,s,CH3-5).分析.C15H16N2O2S(C,H,N,S)。
実施例33:
3−アセトアミド−5−メチル−4−(3’,5’−ジメチルフェニル)チオ−ピリジン−2(1H)−オン(化合物11b)の製造
酢酸(20ml)中のアミン8a(0.10g,0.4mmole)及び無水酢酸(0.05ml,0.39mmole)の溶液を還流下で1時間30分加熱した。溶媒の蒸発後、10mlの水を添加し、混合物を希アンモニア水溶液で0℃にて中和した。濾過後、残渣をシクロヘキサン(2×5ml)で洗浄した。淡ベージュ色固体の形態の生成物11b(0.10g,86%)を得た:融点138℃;NMR-1H(DMSO-d6)δ 11.84(1H,s,NH-1),9.41(1H,s,NH-3),7.20(1H,s,H-6),6.87(1H,s,H-4'),6.81(2H,s,H-2'及び6'),2.22(6H,s,CH3-3'及び5'),1.99(3H,s,CH3-5),1.81(3H,s,CH3CO).
分析.C16H18N2O2S.H2O(C,H,N,S)。
実施例34:
5−メチル−3−プロピオンアミド−4−(3’,5’−ジメチルフェニル)チオピリジン−2(1H)−オン(化合物11c)の製造
新鮮な蒸留されたプロピオニルクロライド(0.04ml,0.41mmole)(容器は塩化カルシウムを含むトラップを備える)をジクロロメタン(5ml)中のアミン8a(0.10g,0.40mmole)及びトリエチルアミン(0.04ml,0.38mmole)の溶液に0℃で添加した。混合物を室温で5時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、水を添加し、固体を濾過により単離した。残渣をジクロロメタン及びエタノール(94:106)の混合物を溶出液として用い最後に酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色粉末の形態の化合物11c(0.10g,90%)を得た:融点186-188℃;NMR-1H(DMSO-d6)δ 11.86(1H,s,NH-1),8.60(1H,s,NH-3),7.21(1H,s,H-6),6.88(1H,s,H-4'),6.80(2H,s,H-2'及び6'),4.04(2H,q,J=7Hz,COCH 2CH3),2.22(6H,s,CH3-3'及び5'),1.82(3H,s,CH3-5),1.20(3H,t,J=7Hz,COCH2 CH 3).
分析.C17H20N2O2S.1.25H2O(C,H,N,S)。
実施例35:
3−ヘプタンアミド−5−メチル−4−(3’,5’−ジメチルフェニル)チオ−ピリジン−2(1H)−オン(化合物11d)の製造
トルエン(4ml)中のアミン8a(100mg,0.38mmole)及び無水ヘプタン酸(0.14g,0.58mmole)の溶液を100℃で1時間30分加熱した。トルエンの蒸発後、5mlのジエチルエーテルを添加した。沈殿が生成すると直ちにピペットを用いて溶媒を除去した。固体を、このようにして、ジエチルエーテルで2度洗浄した。濾過後、残渣を酢酸エチル中で再結晶した。黄色微結晶の形態の生成物11d(17mg,50%)を得た:融点212-213℃;NMR-1H(DMSO-d6)δ 11.86(1H,s,NH-1),9.34(1H,s,NH-3),7.19(1H,s,H-6),6.86(1H,s,H-4'),6.76(2H,s,H-2'及び6'),2.28(2H,t,J=7Hz,COCH 2),2.22(6H,s,CH3-3'及び5'),1.81(3H,s,CH3-5),1.53(2H,dd,J=7Hz,COCH2 CH 2),1.28-1.21(6H,m,(CH2)3),0.86(3H,t,J=6.5Hz,(CH2)5 CH 3).分析.C21H28N2O2S(C,H,N,S)。
実施例36:
5−メチル−3−フェニルアセトアミド−4−(3’,5’−ジメチルフェニル)チオ−ピリジン−2(1H)−オン(化合物11e)の製造
トリエチルアミン(0.035ml,0.25mmo1e)のモル当量をジクロロメタン(5ml)中のアミン8a(65mg,0.25mmole)の懸濁液に添加した。ジクロロメタン(1ml)中のフェニルアセチルクロライド(39mg,0.25mmole)の蒸留された溶液を、氷水で冷却された当該混合物に一滴ずつ添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒の蒸発後、10mlの水を添加した。濾過後、残渣をジクロロメタン及びエタノール(95:5)の混合物を溶出液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。緑色結晶の形態の生成物11e(53mg,56%)を得た:融点200-202℃;NMR-1H(DMSO-d6)δ 11.88(1H,s,NH-1),9.67(1H,s,NH-3),7.37-7.21(5H,m,C6H5),6.87(1H,s,H-4'),6.76(2H,s,H-2'及び6'),3.67(2H,s,CH2),2.22(6H,s,CH3-3'及び5'),1.80(3H,s,CH3-5).分析.C22H22N2O2S(C,H,N)。
実施例37:
5−メチル−3−N−エトキシカルバモイル−4−(3’,5’−ジメチルフェニル)チオ−ピリジン−2(1H)−オン(化合物11fの製造
トリエチルアミン(0.10g,0.50mmole)をエタノール(2ml)中のアミン8a(0.05g,0.20mmole)の溶液に添加した。新鮮な蒸留されたエチル クロロホルメート(ethyl Chloroformate)(0.65g,6.00mmole)を氷水で冷却された当該混合物に一滴ずつ添加した。混合物を室温で48時間攪拌した。溶媒の蒸発後、5mlの水を添加した。濾過後、赤色固体をジクロロメタン及びエタノール(98:2)の混合物を溶出液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、アミン8a(0.005g,10%)を回収し、白色固体形態の化合物11f(0.01g,26%)を得た:融点208-210℃;NMR-1H(DMSO-d6)δ 11.83(1H,s,NH-1),8.60(1H,s,NH-3),7.21(1H,s,H-6),6.88(1H,s,H-4'),6.80(2H,s,H-2'及び6'),4.04(2H,q,J=7Hz OCH 2CH3),2.22(6H,s,CH3-3'及び5'),1.82(3H,s,CH3-5),1.19(3H,t,J=7Hz,OCH2 CH 3)分析.C17H20N2O3S(C,H,N,S)。
実施例38:
3−アセトアミド−5−エチル−6−メチル−4−(3’,5’−ジメチルフェニル)チオ−ピリジン−2(1H)−オン(化合物11g)の製造
酢酸(40ml)中のアミン8a(0.20g,0.7mmole)及び無水酢酸(0.09ml,0.9mmole)の溶液を還流下で5時間30分加熱した。溶媒の蒸発後、20mlの氷水を添加し、混合物を希アンモニア水溶液で0℃にて中和した。混合物を室温で一晩攪拌した。濾過後、残渣をシクロヘキサン(2×10ml)で洗浄した。淡褐色固体形態の生成物11g(0.17g,74%)を得た:融点238-239℃;
NMR-1H(DMSO-d6)δ 11.90(1H,sブロード,NH-1),9.18(1H,sブロード,NH-3),6.83(1H,s,H-4'),6.77(2H,s,H-2'及び6'),2.22(9H,s,CH3-5,3'及び5'),1.87(3H,s,CH3CO),0.85(3H,t,J=7Hz,CH 3CH2).
CH 3CH2のシグナル及びDMSOのシグナルは互いに重複する。分析.C18H22N2O2S.0.45H2O(C,H,N,S)。
実施例39:
4−クロロ−5−エチル−6−メチル−3−カルボエトキシ−ピリジン−2(1H)−オン(化合物14)の製造
ニュエンら(Nguyen et al.)(1992,上記で引用された)により記載された化合物6aの製造のための記載方法に関し、オキシ塩化リン(5.4ml,56.8mmole)をアセトニトリル(60ml)中の化合物13(3.00g,13.3mmole)及びベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(12.12g,53.2mmole)の溶液に添加した。得られた混合物を還流下で6時間加熱し、赤色溶液を得た。溶媒の蒸発後、20mlの氷水を添加し、混合物を0℃で4時間攪拌した。沈殿を集め、シクロヘキサン(2×4ml)で洗浄し、酢酸エチル中で結晶化し、白色結晶の形態の化合物14(2.3g,71%)を得た:融点167℃;
NMR-1H(DMSO-d6)δ 12.24(1H,s,NH-1),4.28(2H,q,J=7Hz,COOCH 2CH3),2.31(3H,s,CH3-6),1.29(3H,t,J=7Hz,COOCH2 CH 3),1.06(3H,t,J=7Hz,CH2 CH 3),CH2 CH 3のシグナル及びDMSOのシグナルは互いに重複する.
分析.C11H14NO3Cl(C,H,N,Cl)。
実施例40:
5−エチル−6−メチル−3−カルボエトキシ−4−(3’,5’−ジメチルフェニル)チオ−ピリジン−2(1H)−オン(化合物15)の製造
実施例10の化合物7aを得るために記載された方法に関し、10mlのエタノール中の化合物15(1.00g,4.1mmole)及び1mlのトリエチルアミンの混合物を均質になるまで攪拌した。3,5−ジメチルチオフェノール(0.61ml,4.5mmole)を添加した。12時間の還流後、白色沈殿を濾過により単離し、酢酸エチル中で結晶化した。白色結晶の形態の生成物15(1.05g,82%)を得た:融点202℃;NMR-1H(DMSO-d6)δ 12.17(1H,s,NH-1),7.22(1H,s,H-4'),6.92(1H,s,H-2'及び6')4.09(2H,q,J=7Hz,COOCH 2CH3),2.45(2H,q,J=7Hz,CH 2CH3),2.27(3H,s,CH3-6),2.25(6H,s,CH3-3'及び5'),1.15(3H,t,j=7Hz,COOCH2 CH 3),0.85(3H,t,J=7Hz,CH2 CH 3).分析.C19H23NO3S(C,H,N,S)。
実施例41:
5−エチル−6−メチル−4−(3’,5’−ジメチルフェニル)チオ−ピリジン−2(1H)−オン(化合物18)の製造
テトラヒドロフラン、H2O及びHClの37%混合物(18:3:4)の6ml中に化合物15(120mg,0.34mmole)を溶解した。混合物を75℃で10日間攪拌した。テトラヒドロフランを蒸発させ、5mlの水を添加した。混合物を攪拌し、水を除去した。残渣をエタノール(25ml)中で結晶化し、無色フレークの形態の生成物16(50mg,59%)を得た:融点277-278℃;NMR-1H(DMSO-d6)δ 11.26(1H,s,NH-1),7.22(3H,s,H-2',4'及び6'),5.25(1H,s,H-3),2.36(6H s,CH3-3'及び5'),2.21(3H,s,CH3-6),1.13(3H,t,J=7.5Hz,CH2 CH 3).CH 2 CH3のシグナル及びDMSOのシグナルは互いに重複する。
分析.C16H19NOS.0.25H2O(C,H,N,S)。
実施例42:
本発明化合物の生物学的活性。
1)装置及び方法
化合物の抗ウイルス活性の評価
化合物の作用を、ムーグ(Moog)ら(Antiviral Research(1994), 24, 275-288)により記載されたように、HIV−1 LAIで強く感染されたCEM−SS細胞(リンパ球系列の細胞子孫)におけるHIV−1の複製(表2参照)について評価した。CEM−SSおよびITのコドン181に点突然変異を有しネビラピン(Nevirapine)(N119)耐性であるHIV−1が、それぞれピー.ナラ(P. NARA)及びデー.リッチマン(D. RICHMAN)から、エイズ・リサーチ・アンド・リファレンス・リージェント・プログラム、エイズ局、NIAID、NIH(米国)(カタログ表示No.776及びNo.1392)を介して提供された。
ウイルスの産生を、培養上澄み中に放出された、ウイルス粒子と結合した逆転写酵素(inverse transcriptase)の活性を定量することにより測定した。即ち、細胞を、100 TCID50を用いて30分間感染させた;ウイルスの吸着後、結合していない粒子を2回洗浄することにより除去し、試験された化合物の異なる濃度の存在下、ウイルス産生を測定する前に、該細胞を5日間培養した。ウイルスの複製を50%阻害する濃度(IC50)を、投与量効果の結果による中央値効果から計算されたグラフより得た(シュー(Chou)ら、Elsevier Science Publishers、ケンブリッジ 英国(1985)、19-28)。
並行した実験において、分子の細胞毒性を非感染細胞について測定し、該測定はこれら分子の存在下における5日間のインキュベーションの後、比色滴定(MTTにおける試験)を用いて、生きた細胞のミトコンドリアの脱水素酵素のホルマザン中の3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロマイドの減少能に基づいて行った(MosmannらJ. Immunol. Methods(9183), 65, 55-63)。50%の細胞毒性濃度(CC50)は、OD540が半分に減少した濃度であって、上記のプログラムを用いて計算される。
組換えHIV−1のIT酵素の発現及び精製
サラフランク−アンドレオーラ(Sallafranque-Andreola)らに記載されたように(1989 Eur. J. Biochem. 184, 364-374)、組換えHIV−1のIT酵素を精製するために、pAB24/IT−4ベクターにより形質転換された酵母細胞を用いた。
E. coliにおけるHIV−2のIT発現のためのシステム
が、アール.グッディ博士(Dr. R. Goody)により提供された。HIV−2のITを、HIV−1のITと同じ方法により精製した。
逆転写酵素の測定
インキュベーションを、37℃にて10分間、種々のマトリックスプライマーの存在下に行った。
a) ポリC−オリゴdG:反応混合物は、最終量が0.05mlであって、pH8.0のトリス−HCl 50mM、MgCl2 5mM、ジチオスレイトール 4mM、ポリC−オリゴdG(5:1)0.48 A260/ml、[3H]dGTP 1.0 μCi(28 Ci/mmole)、dGTP 2μM、KCl 80mM、ウシ血清アルブミン1μg及びIT 20−50nMを含有していた。
b)ポリA−オリゴdT:ポリA−オリゴdT(5:1)0.48 A260/ml、[3H]dTTP 0.5 μCi(46 Ci/mmole)、dTTP20μMを用いた以外はa)と同様の条件を用いた。
冷たい10%のトリクロロ酢酸1ml及びピロリン酸ナトリウム0.1Mを加えて反応を止めた。沈殿物を、ニトロセルロース膜を通して濾過し、2%トリクロロ酢酸を用いて洗浄し、乾燥させ、PPO/POPOP/トルエン シンチレーション混合物中でカウントした。
逆転写酵素
T7バクテリオファージのプロモーターの制御下、psP64中においてHIV−1(pmal)のヌクレオチドフラグメント1−4005を含有するpmCG6プラスミドが、ジェイ.エル.ダーリックス博士(Dr. J. L. Darlix)により提供された。E.coli HB 101(1035)recAのコロニーを、プラスミドを増幅するために用いた。Hinc IIを用いたこのクローンの消化及びRNA T7ポリメラーゼを用いることによるインビトロでの転写の後、pmal配列の+50位からRNAを得た。転写はインビトロで行い、逆転写はビー.ボーディア(B. Bordier)らに記載された方法(1992 Nucleic Acids Res. 20, 5999-6006)において行った。
阻害実験
全ての化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させた。試験試料を、同じ最終濃度のDMSO中にて調製した。IC50は、組換えHIV−1のITの活性を50%まで阻害するのに必要な濃度である。
2)結果
HIV−1複製の阻害
32の本発明化合物を、その抗HIV−1生物学的活性について研究した。いくつかの分子は、重要な抗ウイルス特性を示した(表2参照)。20を超える選択性指数を示す最も好ましい阻害剤の中でも、いくつかは、ネビラピンへの耐性コロニーについて試験した(表3参照)。化合物7cは、この耐性コロニーについてIC50が260nMの良好な抗HIV−1活性を維持することが示された。その後この化合物を、他のコロニー及び他の細胞子孫を用いて試験した(表4)。
逆転写酵素の阻害
細胞培養物においてそれ自体はHIV−1に対する活性を示さなかった化合物を、組換えHIV−1のITについて試験した。各々の化合物について、IT活性の50%を阻害する濃度(IC50)を、表5に示す。化合物7c及び8cは、それぞれ30nM及び15nMのIC50値であり最も好ましい阻害剤であった。HEPTの誘導体である、1−ベンジルオキシメチル−6−(フェニルチオ)チミン又はBPT(ババ(Baba)ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 2356-2360)を同じ条件下で試験し、非ヌクレオシド阻害剤の参照化合物として使用され、400nMのIC50値を与えた。
阻害の本質を解明するために補足的な研究を行った。これら研究は、主に化合物7c及び8cを用いて行った。
IT阻害を、種々のマトリックス−プライマー対を用いて測定した。非ヌクレオシドIT阻害剤は、IT活性を測定するのに用いるマトリックス−プライマーによって異なる阻害レベルを示すことが公知である(ド クラーク(De Clercq)ら(1993)Medicinal Research Reviews, 13, 229-258)。
2つの異なるマトリックス−プライマーの存在下における化合物7cの用量反応曲線を、図9に示す。ポリA−オリゴdTと比較して、ポリC−オリゴdGの存在下において、よりよい阻害が得られた。化合物8cも同じ結果を示した。ナチュラルマトリックスとしてHIV−1由来のRNAを用いた場合にも、強い阻害を得た(図10)。
今までに同定された全ての非ヌクレオシド阻害剤は、HIV−1に対して特異的であり、HIV−2のITを阻害しない。化合物7c及び8cをこれら2つのITを用いて試験した。図9に示されるように、HIV−1のITが十分に阻害されている濃度において、HIV−2のITの活性は影響を受けていない。HIV−2のITと比較してHIV−1のITに対するこの差別的な挙動は、非ヌクレオシド阻害剤に共通する性質である。
酵素の速度論的解析は、化合物7c(又は8c)によるHIV−1のITの阻害が、ポリC−オリゴdGマトリックス−プライマー対の存在下にdGTP基質に関して非競合的であることを示した(図12)。ポリA−オリゴdTをマトリックス−プライマー対として用いた場合、競合型の阻害が得られる(図13)。
実施例43:
HIV−1の逆転写酵素の阻害剤に対する単離ビリオンの透過性の研究
1.装置及び方法
1.1 ウイルス上澄みの調製
HIV−ILAI(108/ml)で慢性的に感染させたH9細胞を、MT4細胞(108/ml)と共に、48時間、ウシ胎児血清(CFS)10%を補充したRMPI培地中で共生培養した。次いで、遠心分離により細胞を除去し、その後上澄み液を濾過(0.45μm)して残留細胞及び細胞の残骸を除去した。
1.2 ウイルス粒子の分離
種々の阻害剤を用いてインキュベートした後、ウイルス性上澄み(200μl)を、多孔度0.02μmのアナポール(ANAPORE)膜を備えたヴェクタスピン(VectaSp in)チューブ(ワットマン(WATMAN))の濾過部に沈積した。それらを10分間遠心分離に供し、その加速度は、濾過膜において6000gに達した。その結果得られたウイルス性残渣(10−15μl)を、同様の条件下にてRPMI 500μlを用いて3回洗浄し、その後CFSを10%含有するRPMIによりその当初の量に戻した。
1.3 細胞培養物:
HT4LacZ−1細胞を、ゲンタマイシン(50mg/l)の存在下、ウシ胎児血清を10%補充したDMEM培地(グルコース4.5g/l)に保持した。これら細胞はHela細胞に由来し、該細胞は、方ではHIVの感染を受けやすいようにするためにヒトCD4をコードする遺伝子をクローン化し(Chesebro and Wehrly, 1988, J. Virol., 62, 3779-3788)、もう一方ではウイルス感染のためのマーカーとして提供されているHIV−1のLTRに依存下に置かれているβ−ガラクトシダーゼの遺伝子をクローン化している(Rocancourtら(1990)J. Virol. 1990 64-6, 2660-2688)。細胞のゲノムに組み込んだ後にウイルスがそのような細胞に感染するとき、調節タンパク質TATの産生が、HIVのLTRを活性化させる。結果は、細胞内メディウム、特に核小体におけるその産生を導くβ−ガラクトシダーゼの遺伝子の活性化である。感染のマーカーとして働くのは、このタンパク質である。
1.4 感染力の測定:
0日目の夜、HT4LacZ−1細胞を培地1mlにつき75000細胞の割合に希釈した。次いで、このサスペンジョン100μlを96ウェル平底プレート上に分配し、37℃にて一晩かけて培養した(CO25%)。
1日目の朝、上澄み液を吸引により除去した。試験されるウイルスの上澄み希釈溶液200μlを各々のウェルに補足した。各々の希釈は、CFS10%を補充したDMEM培地(グルコース4.5g/l)においてなされた。プレートを、CO2 5%の存在下、37℃の環境に置いた。
48時間の培養後、上澄み液を吸引し、発色バッファー(developing buffer)(トリス−HCl 50mM pH=8.5、ONPG 5mg/ml β−メルカプトエタノール 7μl/ml トリトン X100 0.05%)200μlを補足する前に、各々のウェルをPBS中で3回洗浄した。37℃における4時間のインキュベーションの後、各々のウェルの光学密度を測定した。
2.結果
2.1 ウイルスの限外濾過の確認
上記の手順を、H9−MT4共生培養培地由来のウイルス性上澄みに適用した。各々の遠心分離の後、ウイルスの残渣を、ウシ胎児血清を10%含有するRMPI 16/40培地を用いて当初の量にし、次いでアリコートを分析の目的のために利用した(連続する遠心分離の当初の量を改変し、洗液の量を各段階において再調整した)。かくして3つのウイルス濃縮液及び3つの濾液を得た。これらを、一方では(存在するウイルスの量を表す)逆転写酵素活性を測定することにより、もう一方ではそれらの感染力(各々の粒子の完全さに直接依存する)を測定することにより分析した。
2.1.1 逆転写酵素(IT)活性の測定
それらの当初の量に再調整した各々のウイルス濾液の各濃縮液を、そのIT活性について分析した。これを行うために、上澄み50μlを、ポリrA及びオリゴdTからなる二重のマトリックス/プライマーの存在下に、dTTP−H3を存在させて試験した。結果を図14に記載する。
3つの濃縮液のIT活性の測定結果は、3回の濾過の後、活性の5%オーダーの減少を示す。3つの濾液における観察値は、バックグラウンドノイズと合体し、アノポール膜の非常に優れた均質性を示す
2.1.2 感染力の測定
ウイルス粒子における段階の考えられる毒性を評価するために、感染力の測定を行った。これを行うために、ウイルス濃縮液の種々の希釈溶液を、ウシ胎児血清10%を補充したRMPI培地200μl中のMT2細胞に接触させた。3時間のインキュベーションの後、細胞を2回洗浄し、次いで96時間の培養に戻した。この後、上澄みのサンプルを取り、遠心分離により細胞を除去し、次いで上澄み液をその逆転写酵素活性に関して試験した。図15に示された結果は、感染力が、限外濾過工程により有意に影響を受けていないことを示す。
従って、アノポール0.02μ膜上の限外濾過は、ウイルス粒子の急速な、効果的な、及び傷つかない分離ができる。
2.2 単離ビリオンにおけるHIV−1のITの阻害剤の活性
HIV−1のITの各々の阻害剤の濃度を、DMSO中で50mMに調節した。後の希釈を、RPMI 1640において行った。これら各々の阻害剤の好適な希釈溶液2μlを、新鮮な凍結されていないウイルスサスペンジョン198μlに添加した。外界温度における3時間のインキュベーションの後、これらサスペンジョンを0.02μヴェクラスピン(Vecraspin)チューブに濾過し、次いでRPMI 1640 500μlを用いて3回洗浄した。ウイルス性残渣を、次いで培養培地(RPMI−10%CFS)を用いて200μLに調整し、その後HT4LacZ細胞におけるそれらの感染力について試験した。
表6に示された結果は、化合物7c以外は、どの阻害剤も単離ビリオンにおいてそれ自体活性でないことを明らかに示す。これら効果が起こり得る分解によるものでないことを確かめるために、これら阻害剤の各々を、ウイルスの存在下においてHT4LacZ細胞について同時に評価した。全てが文献に記載された活性と同等の活性を示した。10及び1μMにおけるネビラピンについて得られた結果は、実験の現在の状況において、おそらく実験変動と結びつくであろう。さらに、感染力における有意な阻害が、TIBO R82913を用いて濃度100μMにおいて観測されていることを付け加えなければならない。いずれにせよ、化合物7cのみが、100nMの低濃度において単離ビリオンに対しそれ自体が真に活性であることを示す。
2.3 単離ビリオンに対するITの阻害
感染力の阻害が、確かに化合物7cの抗逆転写酵素活性によるものであったことを立証するために、我々は、単離ビリオンをこの化合物を用いて3時間インキュベーションした後、ポリrA/オリゴdTマトリックスプライマーに対するIT活性を測定した。
化合物7cは、それ自身がIT上に固定し、その活性を妨害するために、外皮及びウイルスのカプシドを貫通しているようである。
一方、化合物7cの貫入の速度論の予備的実験は、45分のインキュベーションは98%を超える感染力の阻害を引き起こすのに充分であることを示している
3. 結論
これら結果は、ヒトの臨床的な治療において使用されている主要な阻害剤は、全体として単離ビリオンにおいて不活性であることを示す(AZT、d4T、3TC、ddl.TIBO R82913、HEPT NEVIRAPINE)。化学式7cの化合物は、ウイルス粒子に貫入した後に、それ自体が逆転写酵素を阻害し、ウイルス活性力を抑制することができることを示した。
この化合物は、従って、単離ビリオン中に貫入できる能力に関して、完全に独創的な化合物のようにふるまう。
Claims (17)
- R4が二個のメチル基で置換されているフェニル基である請求項1記載の化合物。
- 二個のメチル基がフェニル基のメタ位にある請求項2に記載の化合物。
- 5-エチル-6-メチル-3-カルボエトキシ-4-(3',5'-ジメチルフェニル)チオ-ピリジン-2(1H)-オンであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 5-エチル-6-メチル-3-ニトロ-4-(3',5'-ジメチルフェニル)チオ-ピリジン-2(1H)-オンであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 3-アミノ-5-エチル-6-メチル-4-(3',5'-ジメチルフェニル)チオ-ピリジン-2(1H)-オンであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 3-アミノ-5-メチル-4-(3',5'-ジメチルフェニル)チオ-ピリジン-2(1H)-オンであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 3-アミノ-5-エチル-4-(3',5'-ジメチルフェニル)チオ-ピリジン-2(1H)-オンであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 3-アミノ-5-エトキシメチル-4-(3',5'-ジメチルフェニル)チオ-ピリジン-2(1H)-オン(式8g)であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 5-エトキシメチル-3-ニトロ-4-(3',5'-ジメチルフェニル)チオ-ピリジン-2(1H)-オン(式7g)であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 請求項11に従い得られるニトロピリジノンを塩化第一スズ水和物の存在下で又は接触水素化によって還元することを特徴とするR3がNH2である請求項1〜3のいずれかに記載の化合物の製造方法。
- 請求項1〜10のいずれかに記載の化合物又は請求項11若しくは12に記載の製造方法によって得られる化合物の有効量を適合性の(compatible)賦形剤との混合物として含有することを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1〜10のいずれかに記載の化合物又は請求項11若しくは12に記載の製造方法によって得られる化合物を含有することを特徴とする医薬。
- 請求項1〜10のいずれかに記載の化合物又は請求項11若しくは12に記載の製造方法によって得られる化合物の、HIVウイルスによる個体の感染の治療のための医薬の製造のための使用。
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