JP3952520B2

JP3952520B2 - ビス−キノリン類の製造方法

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Publication number: JP3952520B2
Application number: JP14457096A
Authority: JP
Inventors: ヴァーギル・ジェイ・リー; ユイング・ワング; カーメン・タラン; マッシュー・エル・マロッコ・ザ・サード
Original assignee: Hitachi Chemical Co Ltd; Showa Denko Materials Co Ltd; Resonac Corp
Current assignee: Resonac Corp
Priority date: 1995-06-06
Filing date: 1996-06-06
Publication date: 2007-08-01
Anticipated expiration: 2016-06-06
Also published as: JPH09118667A; US5532374A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ビス−キノリン化合物の新規な製造方法、即ち、（１）芳香族２−アミノカルボニル化合物とメチレンケトン化合物とを縮合反応させてクロロ基１個、ブロモ基１個又はヨード基１個を有する置換キノリンからなる中間体を合成し、次いで、（２）このキノリンを、予め単離又は精製せずに、遷移金属触媒を用いて還元的カップリングさせてビス−キノリン化合物を合成する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ビス−キノリン化合物は、特に、蛍光染料又はポリキノリン類製造用のモノマーとして有用である。
【０００３】
ビス−キノリンモノマー等のビス−キノリン類の従来公知の製造方法では、中間体を製造し、この中間体を反応混合物から分離、精製した後、精製中間体を用いてビスキノリンを製造している。
【０００４】
この中間体の単離及び精製は人手と装置と時間とを要し、そのため製造コストが高くなる。更に、このような単離及び精製を行うと、処理や再結晶用溶媒の廃棄などによる廃液が生じる。また、単離及び精製により中間体の損失が生じ、その結果最終生成物の収率が低下する。
【０００５】
そのため、中間体を経てビス−キノリンを製造するにあたり、中間体を単離及び精製せずに最終ビス−キノリン物質の合成工程に用いることができる製造方法が要望されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、中間体の分離及び精製を必要とせずにビス−キノリン化合物を効率的かつ経済的に製造することのできる製造方法を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
即ち、本発明の方法では、まず芳香族２−アミノカルボニル化合物とメチレンケトン化合物とを縮合反応させて、クロロ、ブロモ及びヨード基からなる群から選ばれる置換基１個を有する置換キノリン中間体を合成する。次いで、このキノリン中間体を単離又は精製せずに、遷移金属触媒を用いて該キノリン中間体の還元的カップリングを行うことによりビス−キノリンを合成する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の製造方法によれば最終ビス−キノリン生成物の合成反応前に中間体を反応混合物から単離する必要がなく、アリールハライド中間体を介して種々のビス−キノリン化合物を効率的及び経済的に製造することができる。本発明の方法においては、クロロ、ブロモ及びヨードから選ばれるハロゲン基、好ましくはクロロ基を有する２−アミノ芳香族アルデヒド又はケトン（以下、ｏ−アミノカルボニル化合物とも呼ぶ）とα−メチル又はα−メチレン単位を少なくとも１つ有するケトン（α−メチレンケトン）とのフリードレンダー縮合反応を行った後、遷移金属触媒を触媒とするアリールハライドカップリング反応を行う。後に詳述するように、カップリング反応の種類に応じて、遷移金属触媒としてニッケル又は銅系触媒を用いることが好ましい。遷移金属触媒を用いるカップリング反応は酸に敏感であることが知られているが、驚くべきことに、本発明においては、遷移金属カップリング反応を酸触媒フリードレンダー縮合反応を行ったその容器内で行うことができる。例えば、本発明者らは、フリードレンダー酸触媒を単に塩基で中和することにより、中間体を単離せずにニッケル触媒カップリング反応させてビス−キノリン化合物を高収率で得ることができることを見出した。
【０００９】
本発明によって得られるビス−キノリン類は、特に、蛍光染料や、ポリキノリン類の製造用モノマーとして有用である。
【００１０】
本発明の一態様によれば、下記の反応式１に示すように、４′−フルオロアセトフェノン（化合物２）及び２−アミノ−５−クロロベンゾフェノン（化合物３）から、中間体である６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−４−フェニルキノリン（化合物４）を経て、６，６′−ビス［２−（４−フルオロフェニル）−４−フェニルキノリン］（化合物１）をより容易かつ低コストで製造するすることができる。中間体である化合物４（アリールハライド）は、合成の過程で単離又は精製することなく用いられる。
【００１１】
【化３】

他の一態様においては、アリールハライド中間体を無水中性溶媒中でニッケル化合物又は錯体、ホスファイト配位子及び還元金属を含有する混合触媒によってカップリングさせることにより、ビス−キノリン化合物を合成する。
【００１２】
即ち、本発明の方法においては、フリードレンダー縮合反応によりアリールハライド中間体を合成し、次いでそれを遷移金属触媒系の存在下でカップリングする。本発明においては、この遷移金属カップリング反応を、フリードレンダー反応に用いたと同じフラスコ、タンク、反応容器等の容器中で行うことが好ましい。
【００１３】
本発明の好ましい態様におけるビス−キノリンの製造操作は、通常、（１）α−メチレンケトンとｏ−アミノアリールカルボニルとを、不活性溶媒中又は無溶媒下で、酸又は塩基縮合触媒の存在下に反応させる工程；（２）酸触媒を使用した場合にはそれを中和するために塩基を添加する工程；（３）縮合水を、加熱及び減圧、蒸留、又は、水と共沸する溶媒を添加して共沸蒸留することにより、除去する工程；（４）必要に応じ、溶媒をニッケル触媒カップリングに適した溶媒に交換する工程；（５）ニッケル塩又は錯体、配位子、必要に応じて用いられる促進剤、並びにアルミニウム、マグネシウム、マンガン及び亜鉛からなる群から選ばれる還元剤を含むニッケルカップリング触媒を添加する工程；（６）６０℃〜１００℃で３０分〜１２時間加熱する工程；及び（７）生成物を回収する工程からなる。
【００１４】
工程１〜６は、全工程を反応容器を変えずに行うことができる。工程１はフリードレンダー縮合反応であり、１００℃〜２００℃の温度で、縮合水を連続的に除去しながら行う。フリードレンダー縮合反応に用いる溶媒としては、特に限定はされないが、ベンゼン、クレゾール、トルエン、テトラヒドロフラン等を用いることができる。フリードレンダー縮合反応工程では、溶媒を用いない方が好ましい。フリードレンダー縮合反応に用いる酸触媒としては、プロトン酸及びルイス酸のいずれも好適に用いることができ、例えば、パラトルエンスルホン酸（トシックアシッド）、メタンスルホン酸、硫酸、燐酸、ポリ燐酸、トリフルオロ酢酸、ＨＦ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム等が挙げられる。フリードレンダー縮合反応に用いる塩基触媒としては、アルカリ及びアルカリ土類水酸化物、Ｎ−エチルモルホリン、トリエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等が好適に用いられる。フリードレンダー縮合反応は周知の反応であり、例えば、１９７６年１２月２８日発行の米国特許第４，０００，１８７号明細書及びＪ．Ｋ．スティレ（Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ），”Ｐｏｌｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ，”，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，１９８１，１４，ｐｐ．８７０−８８０（いずれも引用によりここに含める）に記載されているように、ポリキノリン重合体の製造に用いられている。
【００１５】
工程２では、フリードレンダー縮合反応に用いられて残存する酸を中和する。工程２の中和に好適に用いられる塩基としては、アルカリ及びアルカリ土類二炭酸塩、炭酸塩及び水酸化物が挙げられる。工程３における共沸蒸留に用いられる溶媒としては、ベンゼン及びトルエンが好適である。クロロベンゼン等の塩化物溶媒は、ニッケルカップリング工程を妨害するので使用すべきではない。ベンゼン、トルエン等のニッケルカップリング反応に不活性な溶媒は、共沸蒸留後も反応混合物中に残存しても問題がないことから、好適に用いられる。工程５に用いる遷移金属カップリング触媒系としては、特に制限なく任意のものを用いることができる。
【００１６】
キノリン中間体上のハロゲン基がブロモ又はヨードである場合は、銅触媒ウルマンカップリング反応を採用することができる。遷移金属として銅を用いるアリールハライドのウルマンカップリング反応は周知であり、その反応条件も当業者には明らかである。例えば、Ｐ．Ｅ．ファンタ（Ｐ．Ｅ．Ｆａｎｔａ）、”ＴｈｅＵｌｌｍａｎＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＢｉａｒｙｌｓ”，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，９，９−２１，１９７４を参照されたい。キノリン中間体上のハロゲン基がクロロ又はブロモである場合は、ニッケル触媒カップリング反応が好適である。有効なニッケルカップリング混合触媒としては、例えば、コロン（Ｃｏｌｏｎ）等の米国特許第４，３２６，９８９号及び４，４００，４９９号明細書に記載されたニッケルハライド／トリフェニルホスフィン／還元金属触媒系、及び、パケット（Ｐｕｃｋｅｔｔ）等の米国特許第４，９３９，３０９号明細書に記載されたニッケルハライド／二座配位子ホスフィン／還元金属触媒系が挙げられる。米国特許第４，３２６，９８９号、４，４００，４９９号、４，９３９，３０９号明細書を、引用によりここに含める。更に、以下に詳述するニッケルハライド／ホスファイト触媒系も、このアリールハライドカップリング反応に使用することができる。
【００１７】
このカップリング反応に用いるニッケル塩又は錯体触媒は、ホスフィン又はホスファイト配位子と配位するニッケル塩又は配位化合物であれば特に制限はなく、例えば、塩化ニッケル（ＩＩ）、臭化ニッケル（ＩＩ）、酢酸ニッケル（ＩＩ）、塩化ニッケル（Ｉ）、臭化ニッケル（Ｉ）、硫酸ニッケル（ＩＩ）、ニッケル（０）ビス−シクロオクタジエン、ニッケル（ＩＩ）ビス−トリフェニルホスフィンジクロリド、ニッケル（ＩＩ）トリス−２，２′−ビピリジン等が挙げられるが、これらに限定するものではない。ニッケルの酸化アニオン塩、例えば硝酸塩、過塩素酸塩などは、還元金属と反応するのでアニオンとして使用すべきではない。ニッケル錯体水和物も、還元金属の添加前にその水和水を共沸蒸留等により除去することを条件として使用することができる。アリールホスフィンを配位子として用いる場合、そのアリールホスフィンとしては例えばトリフェニルホスフィン、トリ−２−トリルホスフィン、トリ−４−トリルホスフィン、１，４−ビス−ジフェニルホスフィノブタン、トリ−４−メトキシフェニルホスフィン等が挙げられる。最も安価であることから、トリフェニルホスフィンが好適である。
【００１８】
カップリング反応に用いる還元金属としては亜鉛が好ましく、亜鉛末がより好ましく、活性化亜鉛末（例えば、ジエチルエーテル中で塩酸洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して活性化したもの）が特に好ましい。ウルマン及びコロン触媒系中の配位子、還元剤及び促進剤の配合割合は当業者には周知であり、アリールハライド基体のニッケル触媒に対するモル比は約１０：１〜約１０００：１、好ましくは約２０：１〜１００：１、特に好ましくは約５０：１とする。ニッケル−ホスファイト触媒系中、ホスファイト配位子のニッケルに対する比は、約２：１〜約１０：１、好ましくは約２．４：１〜５：１の範囲、より好ましくは約２．５：１〜３．５：１の範囲、特に好ましくは約２．８：１〜３．２：１の範囲とする。促進剤の量は通常０．０１Ｍ〜１Ｍ、好ましくは０．１〜０．５Ｍ、特に好ましくは０．２Ｍ〜０．４Ｍである。還元金属のアリールハライドに対する比は、当量基準で約２：１〜１：１、好ましくは約１．１：１とする。アリールハライドのニッケル触媒に対するモル比は、約２：１〜１０，０００：１、好ましくは約１０：１〜１，０００：１、特に好ましくは約５０：１〜１００：１とする。
【００１９】
工程７における生成物の回収方法には特に制限はなく、当技術分野で公知のあらゆる方法が好適に用いられる。生成物の芳香族度が高く、高温のＮＭＰには可溶ではあるが低温のＮＭＰへの溶解性が低いものである場合には、反応混合物を約１６０℃に加熱して生成物を十分に溶解させ、高温の状態で濾過して未反応の還元金属を除去し、次いで冷却して生成物を結晶化させた後濾過することにより、生成物を回収することができる。
【００２０】
好ましい一態様として、アリールハライドカップリング反応に用いるホスファイトとして下記一般構造式
【００２１】
【化４】

（式中、Ｒ′、Ｒ′′及びＲ′′′は、各々独立に、Ｃ₃〜Ｃ₂₂アルキル、Ｃ₆〜Ｃ₂₄アリール、アルカリール及びアラルキルからなる群から選ばれる基である。）
で表される構造を有するものを用いる。
【００２２】
Ｃ₆〜Ｃ₂₄アリール基の定義において、炭素（Ｃ）の数は、環構造自体の炭素数を意味する。例えば、
【００２３】
【化５】

中間体のカップリングに用いられるホスファイト配位子の例としては、下記のものが挙げられる。
【００２４】
【化６】

その他のホスファイト類の例としては、例えば、ジフェニルイソプロピルホスファイト、ジ−ｏ−トリルナフチルホスファイト、ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロフェニルフェニルホスファイト等が挙げられる。トリ−２−トリルホスファイトは比較的安価であり、しかもそのサイズが活性ニッケル−ホスファイト触媒の製造に適していることから、好ましく用いられる。
【００２５】
本発明の方法により芳香族２−アミノカルボニル化合物とα−メチレンケトン化合物とを縮合反応させてアリールハライド中間体を合成し、次いでこのアリールハライド中間体を単離及び精製せずに還元的カップリングに供することによってビス−キノリンを合成するための好ましい一態様を、下記に示す（アリールハライド中間体は表示しない）：
【００２６】
【化７】

（式中、キノリン核間の結合は対称であり、Ｒ₂〜Ｒ₈のいずれの位置にあってもよい。この結合は式（７）に示されるように直接結合であってもよいし、式（８）に示されるようにビフェニル基を介していてもよく、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、各々独立に、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₂₂アルキル、Ｃ₆−Ｃ₂₄アリール、フルオロアルキル、フルオロアリール、クロロアリール、ブロモアリール及びヨードアリールからなる群から選ばれるものであり；Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇及びＲ₈は、各々独立に、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₂₂アルキル、Ｃ₆−Ｃ₂₄アリール、フルオロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、フルオロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロアリール、クロロアリール、ブロモアリール及びヨードアリールからなる群から選ばれるものであり；Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇及びＲ₈のうちの１つのみがクロロ基、ブロモ基又はヨード基を含有する。）
中間体はクロロ基、ブロモ基又はヨード基を厳密に１つのみ有し、そのハロゲン基が次工程でカップリング触媒と反応すると同時に、最終生成物である二量体生成時のカップリング位置を決定する。
【００２７】
Ｒ₂〜Ｒ₈が示すアルキル及びフルオロアルキル基はＣ₁〜Ｃ₂₂アルキルであり、アリール、フルオロアリール、クロロアリール、ブロモアリール及びヨードアリールはＣ₆〜Ｃ₂₄アリールである。
【００２８】
一般構造（８）中のビフェニル結合基は、キノリン核の７つの結合可能な位置のどの位置に結合していてもよい。一般構造（８）の具体例３種を以下に示す。
【００２９】
【化８】

各Ｒ基の位置には、フリードレンダー縮合反応及びニッケルカップリング反応のいずれも妨害しない基であればその他の基が結合していてもよい。そのような基としては、例えば、アルキル、アリール、フルオロアルキル、フルオロアリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、フルオロ、アルキルチオ、アリールチオ及びシアノ等が挙げられる。
【００３０】
本発明に用いられるα−メチレンケトン（５）の例としては、例えば、アセトフェノン、２′−フルオロアセトフェノン、４′−フルオロアセトフェノン、２′−クロロアセトフェノン、３′−クロロアセトフェノン、４′−クロロアセトフェノン、４′−ブロモアセトフェノン、プロピオフェノン、２′−、３′−及び４′−クロロプロピオフェノン、２′−、３′−及び４′−フルオロプロピオフェノン、２−フェニルアセトフェノン（デオキシベンゾイン）、２−フェニル−２′−クロロアセトフェノン、２−フェニル−３′−クロロアセトフェノン、２−フェニル−４′−クロロアセトフェノン、２−（２−フルオロフェニル）アセトフェノン、２−（３−フルオロフェニル）アセトフェノン、２−（４−フルオロフェニル）アセトフェノン、２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセトフェノン、２′−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）アセトフェノン、２′−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）アセトフェノン、２′−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）アセトフェノン、４′−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）アセトフェノン、４′−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）アセトフェノン、４′−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）アセトフェノン、２−（２−クロロフェニル）−２′−フルオロアセトフェノン、２−（３−クロロフェニル）−２′−フルオロアセトフェノン、２−（４−クロロフェニル）−２′−フルオロアセトフェノン、２−（２−クロロフェニル）−４′−フルオロアセトフェノン、２−（３−クロロフェニル）−４′−フルオロアセトフェノン、２−（４−クロロフェニル）−４′−フルオロアセトフェノン、４′−クロロ−２−（４−フェノキシフェニル）アセトフェノン、４′−フルオロ−２−（４−フェノキシフェニル）アセトフェノン及び２−（４−フルオロ−２−フェノキシフェニル）アセトフェノン等が挙げられる。
【００３１】
本発明に用いられるｏ−アミノカルボニル化合物（６）の例としては、例えば、２−アミノベンゾフェノン、２−アミノ−３−クロロベンゾフェノン、２−アミノ−４−クロロベンゾフェノン、２−アミノ−５−クロロベンゾフェノン、２−アミノ−６−クロロベンゾフェノン、２−アミノ−２′−クロロベンゾフェノン、２−アミノ−３′−クロロベンゾフェノン、２−アミノ−４′−クロロベンゾフェノン、２−アミノ−３−フルオロベンゾフェノン、２−アミノ−４−フルオロベンゾフェノン、２−アミノ−５−フルオロベンゾフェノン、２−アミノ−６−フルオロベンゾフェノン、２−アミノ−２′−フルオロベンゾフェノン、２−アミノ−３′−フルオロベンゾフェノン、２−アミノ−４′−フルオロベンゾフェノン、２−アミノ−３−クロロ−４′−フルオロベンゾフェノン、２−アミノ−４−クロロ−２′−フルオロベンゾフェノン、２−アミノ−５−クロロ−４′−フルオロベンゾフェノン、２−アミノ−６−クロロ−４′−フルオロベンゾフェノン、２−アミノ−２′−クロロ−６−フルオロベンゾフェノン、２−アミノ−３′−クロロ−４−フルオロベンゾフェノン、２−アミノ−４′−クロロ−６−フルオロベンゾフェノン、２−アミノ−４−クロロ−３−フルオロベンゾフェノン、２−アミノ−４′−クロロ−４−フルオロベンゾフェノン、２−アミノ−４′−クロロ−５−フルオロベンゾフェノン、２−アミノ−３′−クロロ−６−フルオロベンゾフェノン、２−アミノ−４，４′−ジフルオロベンゾフェノン、２−アミノ−４−クロロ−３′−フルオロベンゾフェノン、２−アミノ−４−クロロ−４′−フルオロベンゾフェノン、２−アミノベンズアルデヒド、２−アミノ−３−クロロベンズアルデヒド、２−アミノ−４−クロロベンズアルデヒド、２−アミノ−５−クロロベンズアルデヒド、２−アミノ−６−クロロベンズアルデヒド、２−アミノ−２′−クロロベンズアルデヒド、２−アミノ−３′−クロロベンズアルデヒド、２−アミノ−４′−クロロベンズアルデヒド、２−アミノ−３−フルオロベンズアルデヒド、２−アミノ−４−フルオロベンズアルデヒド、２−アミノ−５−フルオロベンズアルデヒド、２−アミノ−６−フルオロベンズアルデヒド、２−アミノ−２′−フルオロベンズアルデヒド、２−アミノ−３′−フルオロベンズアルデヒド及び２−アミノ−４′−フルオロベンズアルデヒド等が挙げられる。
【００３２】
本発明において出発原料として用いられるα−メチレンケトン及びｏ−アミノカルボニル化合物は、市販品として入手可能であり、また、当業者であれば容易に合成することもできる。
【００３３】
本発明の製法中で生成するアリールハライド中間体の例としては、例えば、２−（２−クロロフェニル）キノリン、２−（３−クロロフェニル）キノリン、２−（４−クロロフェニル）キノリン、２−（２−クロロフェニル）−４−フェニルキノリン、２−（３−クロロフェニル）−４−フェニルキノリン、２−（４−クロロフェニル）−４−フェニルキノリン、２−（４−クロロフェニル）−３，４−ジフェニルキノリン、６−クロロ−４−フェニルキノリン、６−クロロ−３，４−ジフェニルキノリン、６−クロロ−２，４−ジフェニルキノリン、６−クロロ−２，３，４−トリフェニルキノリン、５−クロロ−２−フェニルキノリン、２−（４−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）キノリン、３−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）キノリン、２−（４−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−フェニルキノリン、３−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−４−フェニルキノリン、２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）キノリン、６−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−４−フェニルキノリン、６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−４−フェニルキノリン、６−クロロ−４−（２−フルオロフェニル）−２−フェニルキノリン、６−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルキノリン、６−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−４−フェニルキノリン、６−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−２−フェニルキノリン、６−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルキノリン、６−クロロ−３，４−ジフェニル−２−（４−フルオロフェニル）キノリン、６−クロロ−３，４−ジフェニル−２−（２−フルオロフェニル）キノリン、２−（２−クロロフェニル）−６−フルオロキノリン、２−（３−クロロフェニル）−６−フルオロキノリン、２−（４−クロロフェニル）−６−フルオロキノリン、２−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−４−フェニルキノリン、２−（３−クロロフェニル）−６−フルオロ−４−フェニルキノリン、２−（４−クロロフェニル）−６−フルオロ−４−フェニルキノリン、３−（２−クロロフェニル）−６−フルオロ−４−フェニルキノリン、３−（３−クロロフェニル）−６−フルオロ−４−フェニルキノリン、３−（４−クロロフェニル）−６−フルオロ−４−フェニルキノリン、６−クロロ−２−（ペンタフルオロフェニル）−４−フェニルキノリン、６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−４−フェニルキノリン、２−（４−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−フェニルキノリン、３−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−４−フェニルキノリン及び２−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）キノリン等が挙げられる。
【００３４】
本発明の方法におけるフリードレンダー工程は、上記のような酸又は塩基を触媒とする接触反応であり、反応材料のみで（無溶媒下）、或は、ニッケルカップリング反応に使用しうる溶媒又は混合溶媒中で行う。有効な溶媒の例としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−シクロヘキシルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
【００３５】
従来知られているように、アリールハライドカップリング反応に用いられるニッケル／配位子／亜鉛触媒系は、無水条件を必要とする。水、その他の酸などのプロトン源やアルコールなどのプロトン溶媒が存在すると、クロロ、ブロモ又はヨード基が還元的に水素置換され、目的とするカップリング反応によるビアリールの合成ができなくなる。従って、酸触媒フリードレンダー反応の後に中間体の高純度精製をせずにニッケルカップリング反応を行うことが可能であるとは、驚くべきことであった。本発明者らは、フリードレンダー反応後、残存する酸を中和し、次いで慎重に乾燥するだけでニッケルカップリング工程を行うことができることを見出した。乾燥は当技術分野で公知の方法によって行うことができ、例えば、ディーン−スターク・トラップ又はその他の水／有機蒸留物の分離装置などを用いる共沸蒸留、モレキュラーシーブ又はその他の吸収剤による回分式又はカラムを用いての乾燥、硫酸マグネシウム等の化学的乾燥剤による乾燥などによって行うことができる。共沸蒸留による乾燥が好ましい。
【００３６】
フリードレンダー反応、中和、乾燥及びニッケル触媒カップリング反応を含む全工程を反応物を最初の反応器から取り出さずに行ってもよいが、タイミング、スケジュール、貯蔵、メインテナンス、その他の事情によっては、反応物を他の反応器に移す方が好都合な場合もある。その場合には、中間体を他の容器に移動、注入又は移送してもよいが、この場合も上記以外の精製を行う必要はない。
【００３７】
本発明によって製造されるビス−キノリン類の具体例を以下に示すが、これらはなんら本発明を限定するものではない。
【００３８】
【化９】

【００３９】
【実施例】
以下、本発明の実施例及びその比較例によって本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００４０】
実施例１
活性化亜鉛末の調製
市販の３２５メッシュ亜鉛末をジエチルエーテル（無水）中の１Ｍ塩化水素で２回、次いでジエチルエーテル（無水）で２回洗浄した後、減圧下又は不活性雰囲気中で約１００〜２００℃で数時間乾燥し、活性化亜鉛末を得る。乾燥中に亜鉛末が凝集した場合は、再度ふるいにかけて−１５０メッシュとする。この材料は、すぐに使用するか、又は不活性雰囲気下で酸素及び湿気から遮断して保存しなければならない。
【００４１】
実施例２
６，６′−ビス［２−（４−フルオロフェニル）−４−フェニルキノリン］の製造
（化合物１）
機械的撹拌装置、短蒸留装置及び窒素導入バルブを備えた２５０ｍｌの三つ口丸底フラスコに、２−アミノ−５−クロロベンゾフェノン（化合物３）（１７．４ｇ、７５．０ミリモル）、４′−フルオロアセトフェノン（化合物２）（１０．０ｍｌ、８２４ミリモル）及びトシックアシッド（ｔｏｓｉｃａｃｉｄ）（０．５０５ｇ、２．７ミリモル）を入れた。反応物を窒素雰囲気下、１８０℃（２０時間）で加熱し、縮合反応及び水の除去を行った。反応温度を１６０℃に下げ、炭酸カリウム（０．３６７ｇ、２．７ミリモル）を添加した。次いで、反応物にトルエン（１００ｍｌ）を添加し、留去した。このトルエン添加／蒸留を、２回繰り返した。
【００４２】
反応温度を８０℃に下げ、蒸留ユニットを取りはずした。このフラスコに塩化ニッケル（０．７７８ｇ、６．００ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（２．４３ｇ、１６．２ミリモル）、トリス（２−トリル）ホスファイト（６．７７ｇ、１９．２ミリモル）及びＮＭＰ（６３ｍｌ）を入れ、得られた溶液を撹拌した（１８時間）。次いで反応温度を６０℃に下げ、活性化亜鉛末（６．５９ｇ、１０１ミリモル）を添加した。発熱が治まった後（１０分）、反応物を８０℃（１６時間）で撹拌した。
【００４３】
反応物を１６０℃に加熱して、生成した沈殿を溶解した。反応混合物を熱いうちにセリットを通して濾過し、放置して室温まで冷却した。粗生成物を濾過により回収し、エタノールで洗浄した。母液から二次回収を行い、回収物をエタノールで洗浄した。黄色生成物を真空オーブン内で１６０℃（１８時間）で乾燥した。回収物１からの収量：１２．０ｇ、回収物２からの収量：６．３ｇ（収率７３．１％）
実施例３
６，６′−ビス［２−（４−フルオロフェニル）−４−フェニルキノリン］の製造
（化合物１）
窒素導入口、撹拌棒装置及び蒸留ユニットを備えた２５０ｍｌの三つ口丸底フラスコに、２−アミノ−５−クロロベンゾフェノン（１７．３８ｇ、７５．０ミリモル）、４′−フルオロアセトフェノン（１０．０ｍｌ、８２．０ミリモル）及びｐ−トシックアシッド（１．００ｇ、５．３ミリモル）を入れた。反応物を窒素雰囲気下で１８０℃で加熱し（１６時間）、水を留去した。反応物に０．７２６ｇのＫ₂ＣＯ₃を添加し、更に、残っている痕跡量の水を確実に除去するために、反応混合物中にトルエン（２×５０ｍｌ）を続けて添加して蒸留装置を通して除去した。
【００４４】
反応物を室温に冷却し、ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケルジクロリド（０．６８１ｇ、１．０４ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（１．４０ｇ、９．３７ミリモル）、トリフェニルホスフィン（８．１９ｇ、３３．３ミリモル）及び活性化亜鉛末（３．１３ｇ、４７．９ミリモル）からなる混合物をＮＭＰ（８６ｍｌ）と共に反応フラスコに添加した。フラスコを窒素雰囲気下で７０℃（１６時間）で加熱した。混合物をＮＭＰ（１０ｍｌ）で希釈し、１７０℃まで加熱し、セリットを通して混合物を濾過した。母液を−２０℃に冷却し、生成物を濾過により回収した。黄色固体を冷エタノール／塩化メチレン（３／１）で洗浄し、真空オーブン内で１００℃で乾燥した。収率：１８．０３ｇ、８０．５％
ビス−キノリン類の製造方法の上記の種々の態様は、例示を目的として記載したものである。当業者に明らかな種々の変更態様が可能であり、本発明は上記態様に限定されるものではない。更に、本発明の実施に使用し得るものとして記載されていない化合物又は組成物は、本発明には必要とされず、本発明はそれらを用いずに実施することが可能である。
【００４５】
【発明の効果】
本発明のビス−キノリン類の製造方法によれば、中間体の単離、精製を行わずにビス−キノリン類を高収率で製造することができる。従って、本発明によって、ビス−キノリン類を効率的かつ経済的に製造することが可能となった。

Claims

下記構造で表される芳香族２−アミノカルボニル化合物と、

下記構造で表されるメチレンケトン化合物

（式中、Ｒ ₂ 、Ｒ ₃ 及びＲ ₄ は、各々独立に、Ｈ、Ｃ ₁ −Ｃ ₂₂ アルキル、Ｃ ₆ −Ｃ ₂₄ アリール、フルオロアルキル、フルオロアリール、クロロアリール、ブロモアリール及びヨードアリールからなる群から選ばれるものであり、Ｒ ₅ 、Ｒ ₆ 、Ｒ ₇ 及びＲ ₈ は、各々独立に、Ｈ、Ｃ ₁ −Ｃ ₂₂ アルキル、Ｃ ₆ −Ｃ ₂₄ アリール、フルオロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、フルオロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、チアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロアリール、クロロアリール、ブロモアリール及びヨードアリールからなる群から選ばれるものであり、Ｒ ₂ 、Ｒ ₃ 、Ｒ ₄ 、Ｒ ₅ 、Ｒ ₆ 、Ｒ ₇ 及びＲ ₈ は、これら全体でクロロ、ブロモ又はヨード基を１個のみ有する。）
とをプロトン酸触媒の存在下フリードレンダー縮合反応させて、クロロ、ブロモ及びヨード基からなる群から選ばれるハロゲン基１個を有する置換キノリン中間体を合成する工程；
プロトン酸触媒を中和するために塩基を添加する工程；
縮合水を除去する工程；
溶媒をニッケル触媒カップリングに適した溶媒に交換する工程；及び
該置換キノリン中間体を単離又は精製せずに、ニッケルカップリング触媒を用いて該キノリン中間体の還元的カップリングを行うことによりビス−キノリンを合成する工程からなることを特徴とするビス−キノリンの製造方法。
該芳香族２−アミノカルボニル化合物が２−アミノ−５−クロロベンゾフェノンである請求項１記載の方法。
該メチレンケトン化合物が４′−フルオロアセトフェノンである請求項１記載の方法。
該触媒がニッケル−トリアリールホスフィン錯体である請求項１記載の方法。
該触媒がニッケル−ホスファイト触媒である請求項１記載の方法。
該置換キノリン中間体がクロロ基１個を有する請求項１記載の方法。
該置換キノリン中間体がフルオロ基を少なくとも１個有する請求項６記載の方法。
Ｒ₂〜Ｒ₈基の少なくとも１つがフルオロ基を有する請求項７記載の方法。
プロトン酸がｐ−トシック酸である請求項１〜８何れか記載の方法。
塩基が炭酸カリウムである請求項１〜９何れか記載の方法。
縮合水の除去をトルエン添加共沸蒸留により行う請求項１〜１０何れか記載の方法。