JP3935557B2 - 関節症の治療を目的とする医薬組成物の製造のためのストロンチウム塩の用途 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、関節症の予防及び治療を目的とする医薬組成物としてのストロンチウム塩の用途に関する。
【0002】
【従来の技術】
ストロンチウム塩の治療目的での使用はすでに、多くの刊行物及び特許の主題となっている。例えば、米国特許第4,152,431号明細書には、炎症の治療に使用することのできるアルカリ金属塩が記載されている。WO−A−94/09798は、皮膚疾患の治療に有効である各種金属の硫酸錯体を示している。Olle Svensson ら(Acta Path. Microbiol. Immunol. Scand., Sect. A, 93, (1985), 115-120)による研究では、ストロンチウムが、くる病のある種の症例において役割を果たしていることが示されている。
【0003】
【発明の実施の態様】
本出願人は、今や、無機又は有機塩の形のストロンチウムが、顕著な薬理学的特性を有することを発見し、関節症の予防及び治療において非常に有用な用途を有することを見いだした。
【0004】
ストロンチウム塩が、ヒト軟骨細胞によるプロテオグリカン及びII型コラーゲンの合成を刺激することが、実際に発見された。
【0005】
これらの分子は、細胞外軟骨マトリックスの主要な2成分である。組織に機械的特性をもたらすのは、繊維状コラーゲンネットワーク内における高濃度のプロテオグリカンの組み合わせである。
【0006】
プロテオグリカンの合成と分泌は、加齢と共に低下するため、ストロンチウム塩は、関節症の予防及び治療の分野において、非常に興味深い。このため、ストロンチウム塩は、この疾患の初期相に現れる修復のプロセスにおいて、特に有効である。
【0007】
本発明は、特に、関節症の予防及び治療を目的とする医薬組成物としての有機又は無機酸の二価のストロンチウム塩の用途に関する。
【0008】
ストロンチウムを塩として本発明の塩を得るために使用する無機酸としては、詳細には、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸及びリン酸が、挙げられる。
【0009】
ストロンチウムを塩として本発明の塩を得るために使用する有機酸としては、詳細には、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グルコン酸、シュウ酸、乳酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ショウノウ酸、及びクエン酸、並びに2−〔N,N−ジ(カルボキシメチル)アミノ〕−3−シアノ−4−カルボキシメチルチオフェン−5−カルボン酸が、挙げられる。
【0010】
本発明は、例として以下に記載するストロンチウム塩の本発明による用途に関するが、これらに限定されるものではない。
1)2−〔N,N−ジ(カルボキシメチル)アミノ〕−3−シアノ−4−カルボキシメチルチオフェン−5−カルボン酸の二ストロンチウム塩;
2)クエン酸ストロンチウム;
3)ショウノウ酸ストロンチウム;
4)エタンスルホン酸ストロンチウム;
5)メタンスルホン酸ストロンチウム;
6)コハク酸ストロンチウム;
7)乳酸ストロンチウム;
8)シュウ酸ストロンチウム;
9)グルコン酸ストロンチウム;
10)フマル酸ストロンチウム;
11)マロン酸ストロンチウム;
12)マレイン酸ストロンチウム;
13)リンゴ酸ストロンチウム;
14)酒石酸ストロンチウム;
15)リン酸ストロンチウム;
16)炭酸ストロンチウム;
17)硝酸ストロンチウム;
18)硫酸ストロンチウム;
19)塩化ストロンチウム。
【0011】
本発明の好ましいストロンチウム塩は、2−〔N,N−ジ(カルボキシメチル)アミノ〕−3−シアノ−4−カルボキシメチルチオフェン−5−カルボン酸の二ストロンチウム塩であり、EP−B−0415850号には、その抗骨粗鬆症特性と、皮膚及び血管の老化、肝疾患、並びに歯科疾患の治療におけるその用途が記載されている。
【0012】
関節症は、解剖学的には、関節軟骨の初期及び一次性破壊を特徴とする。
【0013】
正常条件下では、軟骨の更新、代謝は、軟骨細胞による吸収相と、これを直接的に代償する、同じ軟骨細胞による形成相からなる、非常に緩徐なプロセスである。
【0014】
病理学的条件下では、軟骨の更新、代謝は亢進され、早期の軟骨修復反応が起き、細胞の代償不全と軟骨の分解が、それに続く。修復反応は、軟骨細胞のクローン性増殖と、軟骨のマトリックス成分の合成増大によるものである(D. Hamerman ら、N. Eng. J. Med., (1989), 320 (20), 1322-1330)。
【0015】
この恒常性反応は、適当ではなく、その分泌が加齢と共に低下する全身ホルモンと成長因子に依存している。軟骨吸収は、隣接する組織によって産生される酵素と遊離ラジカルによって調節されるが、また特に軟骨細胞自体によっても調節される。
【0016】
したがって、軟骨細胞の代謝、つまり軟骨形成と軟骨吸収の両方に作用することを可能とする医薬組成物を得ることが特に好都合である。
【0017】
これらの医薬組成物は、経口、非経口、経皮、鼻腔内、直腸内、又は経舌径路による投与に適した剤型、そして特に注射用液剤、錠剤、舌下錠、グロセット剤、ゼラチンカプセル剤、カプセル剤、口内錠剤、座剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤などの剤型で提供することができる。
【0018】
本発明の医薬組成物は、ストロンチウム塩に加えて、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、吸収剤、着色料、甘味料などから選択される一つ以上の添加剤を含有することができる。
【0019】
添加剤としては、例えば以下の成分が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
希釈剤用:乳糖、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリセリン;
滑沢剤用:シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール;
結合剤用:ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びポリビニルピロリドン;
崩壊剤用:寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、飽和剤。
【0020】
有用な用量は、患者の性別、年齢及び体重、投与径路、状態の特性、及び関連する治療法に応じて変化させることができ、24時間当たりストロンチウムとして25mg〜3g、例えば24時間当たりストロンチウムとして100mg〜2gの間とすることができる。
【0021】
【実施例】
以下に記載する実施例は、本発明を説明するものであるが、いかなる方法によっても本発明を限定するものではない。
薬理学的研究
実施例A:軟骨細胞の代謝に対する本発明のストロンチウム塩の効果に関する研究
A)方法
a)ヒト軟骨細胞の培養
軟骨細胞の表現型を保存するために、軟骨細胞を短期間培養した。この方法では、死亡直後のヒトの死体の膝から、軟骨を除去した。石灰化層を避けながら、表層及び中央層の切除を行った。軟骨を切断して小片とし、酵素による消化に付した。次に、軟骨断片を、ヒアルロニダーゼ、プロナーゼ、そしてコラゲナーゼにより連続的に処理した。まず、軟骨片を、あらかじめダルベッコの改変イーグル培地(DMEM、ICN Biomedical)に溶解しておいたヒアルロニダーゼ(0.5mg/ml ;酵素溶液10ml当たり軟骨3g)と共に37℃で30分間、規則的に撹拌しながら(1分間当たり200回転)インキュベーションした。
次に、軟骨断片を、プロナーゼ溶液(DMEM中1mg/ml ;酵素溶液10ml当たり軟骨3g)に入れ、37℃で1時間酵素と共にインキュベーションした。
次に軟骨断片を、1%Ultrosser G (Gibco, Gand, Belgium)を含有するDMEMに溶解したコラゲナーゼ(1mg/ml ;酵素溶液10ml当たり3g)と共に、37℃で20時間、規則的に撹拌しながら(1分間当たり200回転)インキュベーションした。細胞を、ナイロンチュール(孔の直径:25μm)で濾過し、3回洗浄し、計数(研究の範囲に応じて、1×106 〜5×106 個/ml の範囲の数)し、次に適当な培養培地に再懸濁した。このように細胞を、旋回ミキサー中、規則的に撹拌しながら(1分間当たり100回転)、空気95%と二酸化炭素5%からなる雰囲気下で、懸濁液中に保持した。細胞と上清を遠心分離(1000回転/分を5分間)により分離した。細胞凝集物と上清を−20℃で保存した。
【0022】
b)軟骨細胞培養物の処理
軟骨細胞(約1.5×106 個/ml)を、試験を行うストロンチウム塩の非存在下、又は存在下(10-4M 、5×10-4M 及び10-3M の濃度)で、24、48及び72時間培養した。試験化合物の各濃度と対応する対照について、3個の培養フラスコからなる1バッチを用いた。それぞれのフラスコには、軟骨細胞約1〜1.5×106 個を含有させた。実験は、2人の異なるドナーについて、2回行った。上清及び細胞相において、プロテオグリカンとII型コラーゲンを測定した。
【0023】
c)検討したパラメーター
1.軟骨形成パラメーター
ITS+1%とアスコルビン酸塩50μg/mlを補給したDMEM中で培養を行った。ITS+には、インスリン6.25μg/ml、トランスフェリン625μg/ml、セレン6.25μg/ml、ウシ血清アルブミン1.25mg/ml 、及びリノール酸535μg を含有させた。あらかじめプロテアーゼ阻害剤を補給した上清中で、プロテオグリカンとII型コラーゲンを直接測定した。測定前に、プロテアーゼ阻害剤を含有するPBS中で、超音波解離(10秒間の3パルス)によって、細胞凝集物をホモジナイズした。本研究で使用したプロテアーゼ阻害剤は、6−アミノヘキサン酸(0.1M)、塩酸ベンズアミジン(0.05M)、トリプシン阻害剤(5×10-8M)、EDTA(0.01M)と窒化ナトリウム(6.7×10-3M)であった。
【0024】
プロテオグリカンの放射線免疫アッセイ(RIA)
培養培地(CM)中に放出されるプロテオグリカンと、軟骨細胞凝集物(CA)中に存在するプロテオグリカンを、P. Gysen及びP. Franchimont (J. Immunoassay, (1984), 5, 221-243) 記載の方法で測定した。RIAの分析による感受性は、0.6ng/ 試験管であった。
偏差のアッセイ内及びアッセイ間係数は、曲線の直線部に沿って、それぞれ10%未満及び20%未満であった。抗体は、コアタンパク質の抗原決定基のみに対するものであった。CM及びCA中のプロテオグリカンの合計は、この分子の総産生量に対応していた。
【0025】
硫酸化グリコサミノグリカンの合成
本法は、35SO4 の取り込みによる硫酸化プロテオグリカンの産生を評価するものである。ストロンチウム塩で処理した軟骨細胞を、Na2 35 SO4 の存在下で24時間培養した。細胞を遠心分離により分離し、すすいだ。培養培地と細胞中に存在するグリコサミノグリカンを、プロテアーゼ阻害剤の存在下で抽出した。培養24時間における硫酸化グリコサミノグリカンの総産生量を、放射活性を測定することによって評価した。抽出物の物理化学的構造を検討するために、セファロースCL2Bによるクロマトグラフィーに、抽出物を付した。
【0026】
II型コラーゲンの放射線免疫アッセイ(RIA)
培養培地中に放出されたII型コラーゲン及び細胞相に存在するII型コラーゲンを、Y. Henrotin ら(J. Immunoassay, (1990), 11, 555-578) 記載のRIA法により測定した。本アッセイの検出限界は、3ng/試験管であった。偏差のアッセイ内及びアッセイ間係数は、それぞれ8%及び15%であった。抗体は、天然分子のらせん部分に対するものであった。
【0027】
2.軟骨吸収のパラメーター
培養は、1%TS+とアスコルビン酸塩50μg/mlを補給したDMEM中で行った。TS+には、トランスフェリン625μg/ml、セレン6.25μg/ml、ウシ血清アルブミン1.25mg/ml 、そしてリノール酸535μg を含有させた。プロテオグリカンとII型コラーゲンは、あらかじめプロテアーゼ阻害剤を補給しておいた上清中で直接測定した。測定前に、細胞凝集物を、プロテアーゼ阻害剤を含有するPBS中で、超音波解離(10秒間の3パルス)によってホモジナイズした。
【0028】
ストロメライシン活性の測定
牛乳より得た標識レソルフィン(resorufin)−カゼイン(Boehringer Mannheim)を用いて、カゼイン分解活性を測定した。本研究では、潜伏(latent)ストロメライシンの活性化は、APMA(酢酸p−アミノフェニル水銀(II)、Sigma Chemie, Deinsenhofen, Germany)を加える(最終濃度2mM)ことによって行った。軟骨細胞を含む調整培地を37℃で4時間インキュベーションした。活性化された培養培地を、0.02M 塩化カルシウムを含有する滴定緩衝溶液(0.2M トリス−HCl;pH7.8)中、標識レソルフィン−カゼイン20μg と共に、37℃で18時間インキュベーションした。インキュベーション後、トリクロロ酢酸を加える(最終濃度1.6%)ことによって、酵素反応を停止させた。試料を7000g で15分間遠心分離した。この条件下で、分解されなかったカゼインを、完全に沈殿させたが、一方、分解されたカゼインの95%以上は、上清中に残留していた。蛍光により測定を行った。励起波長は、574nm、発光波長は、584nmであった。
精製ストロメライシンを増量しながらインキュベーションを行うことによって、標準曲線を作成した。平行して、インキュベーション前に10mMのEDTAを加えた試料を、同様の方法で処理することによって対照値を得、これを活性培地で得られた値から差し引いた。対照値は、活性培地で測定した蛍光の5%を越えることはなかった。測定は、いずれも二重に行った。
【0029】
B)結果
結果は、プロテオグリカンとII型コラーゲン(培養培地中に放出されたものと、細胞相に存在するもの)のDNA1μg 当たりの割合として表示した。平均値±標準偏差を算出した。群間の比較は、対のないステューデントt検定を用いて行った。差は、p<0.05である場合に、統計学的に有意であると判断した。
【0030】
1.軟骨形成パラメーター
プロテオグリカンの放射線免疫アッセイ(RIA)
以下の結果は、培養24、48及び72時間後のプロテオグリカンの総産生量(培養培地+細胞相)に対する2−〔N,N−ジ(カルボキシメチル)アミノ〕−3−シアノ−4−カルボキシメチルチオフェン−5−カルボン酸の二ストロンチウム塩の各種濃度における効果を示すものである。
【0031】
【表1】
【0032】
硫酸化グリコサミノグリカンの産生
二番目の方法によるこれらの結果によって、プロテオグリカンの合成に対する2−〔N,N−ジ(カルボキシメチル)アミノ〕−3−シアノ−4−カルボキシメチルチオフェン−5−カルボン酸の二ストロンチウム塩(化合物A)の効果が確認され、そして塩化ストロンチウムが、同様の効果を呈することが示され、これによって、ヒト軟骨細胞による軟骨形成の刺激は、ストロンチウムに起因することが示された。
培養24時間後に得られた結果を、以下の表に示す:
【0033】
【表2】
【0034】
2種類のストロンチウム塩、特に化合物Aについて得られたクロマトグラフィーの結果では、高分子量グリコサミノグリカン合成の増大が示された。以下に示す表には、合成されたプロテオグリカンの分子量に応じた分布(%)を示す。
【0035】
【表3】
【0036】
II型コラーゲンの放射線免疫アッセイ(RIA)
以下の結果は、培養24、48及び72時間後に培養培地に放出されたII型コラーゲン産生に対する酸の二ストロンチウム塩(化合物A)の各濃度における効果を示すものである。
【0037】
【表4】
【0038】
2.軟骨吸収パラメーター
ストロメライシン活性の測定
以下の結果は、培養24、48及び72時間後のストロメライシン産生に対する2−〔N,N−ジ(カルボキシメチル)アミノ〕−3−シアノ−4−カルボキシメチルチオフェン−5−カルボン酸の二ストロンチウム塩の各濃度における効果を示すものである。
【0039】
【表5】
【0040】
実施例B:医薬組成物:錠剤
2−〔N,N−ジ(カルボキシメチル)アミノ〕−3−シアノ−4−カルボキシメチルチオフェン−5−カルボン酸の二ストロンチウム塩500mg、つまりストロンチウム170mgを含有する錠剤を調製した。
1,000錠の処方:
2−〔N,N−ジ(カルボキシメチル)アミノ〕−3−シアノ−4−カルボキシメチルチオフェン−5−カルボン酸の二ストロンチウム塩
(ストロンチウム170mgに相当) 500mg
小麦デンプン 1,000g
乳糖 800g
ステアリン酸マグネシウム 50g
シリカ 20g
ヒドロキシプロピルセルロース 50g
Claims (2)
- 2−〔N,N−ジ(カルボキシメチル)アミノ〕−3−シアノ−4−カルボキシメチルチオフェン−5−カルボン酸の二ストロンチウム塩を、一つ以上の不活性で、非毒性かつ薬学的に許容しうる添加剤と組み合わせて含有する、関節症の予防及び治療用医薬組成物。
- 塩化ストロンチウムを、一つ以上の不活性で、非毒性かつ薬学的に許容しうる添加剤と組み合わせて含有する、関節症の予防及び治療用医薬組成物。
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