JP3930347B2 - 光学活性アレンの製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、光学活性な軸不斉アレンを製造する方法に関し、より詳しくは、酵素触媒を利用して、対称構造を有するアレン誘導体をエナンチオ選択的に非対称化することによって光学活性アレンを製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
ある化合物が複数の光学異性体として存在し得る場合、ある光学異性体が他の光学異性体に比較して、例えば、医薬または農薬としての高い活性を示すことがある。したがって、特に、医薬・農薬の分野においては、ある特定の光学異性体を合成することを可能とする不斉合成が重要である。また、軸不斉を持つ光学活性アレンは、様々な光学活性化合物の合成中間体として有用である。
従来、リパーゼ等の酵素触媒を用いたラセミ体アレンの光学分割法は知られている（例えば、G. Gil et al.「Lipase-Catalyzed Ester Formation in Organic Solvents. Partial Resolution of Primary Allenic Alcohols」, Tetrahedron Letters, Vol.28, No.15, pp1647-1648, 1987参照）。
しかしながら、ラセミ体アレンの光学分割法は幾らか知られているものの、種々の置換基を有するアレン化合物をエナンチオ選択的に合成することは知られていない。
【０００３】
従って、様々な軸不斉アレンを光学純度良く、簡便に得る合成方法が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の発明者らは、もっぱらラセミ体アレンの速度論的分割に応用されてきた酵素の軸不斉識別能力に着目し、この酵素を、対称構造を有するアレン誘導体の非対称化による不斉合成へ応用することによって、様々な軸不斉アレンを光学純度良く、かつ、簡便に得ることができることを見出し、本発明を完成させた。
【０００５】
即ち、本発明は、下記式（１）
【化１】
[式中、Ｒ2及びＲ3は、互いに異なり、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ20アルキル基又は置換基を有していてもよいＣ6〜Ｃ20アリール基を示し；Ｒ4はアシル基を示す]
で示される光学活性アレンを製造する方法であって、
酵素触媒の存在下、下記式（２）：
【化２】
[式中、Ｒ1は水素原子又は置換基を有していてもよいアシル基を示し、Ｒ2及びＲ3は上記と同意義を示す]
で示されるアレン誘導体と、Ｒ1が同時に水素原子である場合はＲ4で示されるアシル基を有するアシル化剤と、Ｒ1が同時にＲ4で示されるアシル基である場合は水と、反応させることを特徴とする光学活性アレンを製造する方法を提供する。
【０００６】
本発明の好ましい態様によれば、前記酵素触媒は、リパーゼ酵素またはエステラーゼ酵素である。このような酵素触媒として、カンジダ・アンタークチカ（Candida antarctica）リパーゼ、シュードモナス・フルオレッセンス（Pseudomonas fluorescens）リパーゼ、シュードモナス・セパシア（Pseudomonas cepacia）リパーゼ、豚膵臓リパーゼ、豚肝臓エステラーゼ及びカンジダ・ルゴサ（Candida rugosa）リパーゼからなる群から選ばれる1種以上が用いられる。
【０００７】
本発明で用いられる好ましいアシル化剤は、これに限定されないが、例えば、下記式（３a）又は（３b）：
【化３】
[式中、Ｒ4は、アシル基を示す]で示される化合物である。
ここで、Ｒ4は、好ましくは、アセチル基、ブチリル基またはベンゾイル基である。
【０００８】
本発明において、Ｒ1は、水素原子又はアシル基、好ましくは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ20アルキルカルボニル基、又は置換基を有していてもよいＣ6〜Ｃ20アリールカルボニル基であり、具体的には、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ10アルキルカルボニル基、又は置換基を有していてもよいＣ6〜Ｃ10アリールカルボニル基であり、より具体的には、水素原子又は置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ4アルキルカルボニル基であり、最も具体的には、水素原子である。
【０００９】
Ｒ2とＲ3は、互いに異なり、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ20アルキル基又は置換基を有していてもよいＣ6〜Ｃ20アリール基であり、具体的には、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ10アルキル基又は置換基を有していてもよいＣ6〜Ｃ10アリール基であり、より具体的には、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ4アルキル基または置換基を有していてもよいＣ6〜Ｃ8アリール基であり、最も具体的には、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、フェニル基、トリル基又はベンジルオキシメトキシメチル基である。
【００１０】
Ｒ2とＲ3の具体的組み合わせとしては、例えば、水素原子/置換されていてもよいＣ1〜Ｃ10アルキル基、水素原子/置換されていてもよいフェニル基、Ｃ1〜Ｃ3アルキル基／置換されていてもよいフェニル基などが挙げられる。
【００１１】
本明細書中、「アルキル基」とは、線状でもよいし、枝分かれしてもよいアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
「アリール基」としては、例えば、フェニル基、１−ナフチル基または２−ナフチル基などのナフチル基、２−インデニル基などのインデニル基、２−アンスリル基などのアンスリル基、２−トリル基、３−トリル基、４−トリル基などのトリル基、ビフェニル基などが挙げられる。また、「アリールカルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル基、１−ナフトイル基、２−ナフトイル基などが挙げられる。
「アシル基」としては、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基など）、置換基を有していてもよいＣ6-10アリールカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ6-10アリールオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ7-16アラルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよい５〜６員複素環カルボニル基、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基など）などが挙げられる。本発明において好ましく用いられるアシル基は、アセチル基、ブチリル基またはベンゾイル基である。
【００１２】
また、アルキル基またはアリール基に置換され得る基としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ3-6シクロアルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基（例、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基など）、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、エチルメチルアミノ基など）、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基など）、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基（例、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基など）、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基など）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル基、ホルミルアミノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルカルボキサミド基、Ｃ1-6アルコキシカルボキサミド基（例、メトキシカルボキサミド基、エトキシカルボキサミド基、プロポキシカルボキサミド基、ブトキシカルボキサミド基など）、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基など）、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ基（例、アセトキシ基、プロパノイルオキシ基など）、Ｃ1-6アルコキシカルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、プロポキシカルボニルオキシ基、ブトキシカルボニルオキシ基など）、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ基、エチルカルバモイルオキシ基など）、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイルオキシ基（例、ジメチルカルバモイルオキシ基、ジエチルカルバモイルオキシ基など）、ベンジルオキシ-Ｃ1-3アルコキシ基などが挙げられる。これらの置換基が置換される数は特に限定されないが、例えば、これらの置換基は１〜５、より具体的には１〜３個置換される。
【００１３】
以下、本発明の製造方法についてより詳細に説明する。
【００１４】
本発明の光学活性アレン化合物は、出発原料として式（２）の化合物においてＲ1が同時に水素原子であるものを用いる場合は、例えば、下記スキーム（I）に示す方法によって製造できる。
【化４】
[上記式中、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記と同意義を示す]
【００１５】
上記スキーム（I）において、式（２a）で示されるアレン化合物と式（３a）で示されるアシル化剤（例えば、Ｒ4がアセチル基、ブチリル基またはベンゾイル基）とを酵素触媒の存在下反応させて、目的化合物である、式（１）で示される光学活性アレン化合物を得る。本発明の好ましい態様によれば、このようにして得られる式（１）で示される光学活性アレン化合物は、高い光学純度で得ることができる。しかし、この際、使用する酵素触媒の種類、使用するアシル化剤の種類、反応条件などに応じて、式（４）で表される化合物も副生成物として生成する場合がある。式（４）で示される副生成物は、各種クロマトグラフィー等公知の分離・精製手段によって分離・除去することができる。本発明の合成法によれば、光学純度の高い光学活性アレン化合物を合成することができる。例えば、本発明の好ましい態様によれば、光学純度７０％以上、より好ましくは８０％以上、さらに好ましくは９０％以上の光学活性アレン化合物を得ることができる。
【００１６】
上記反応は溶媒の存在下あるいは不存在下に行うことができる。反応を溶媒の存在下に行う場合は、通常は、反応に不活性な溶媒が用いられる。本発明において好適に用いられる溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒などが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、トルエンなどの芳香族系溶媒が好ましい。
【００１７】
上記反応で用いられる酵素触媒としては、例えば、カンジダ・アンタークチカ（Candida Antarctica）リバーゼ（ＣＡＬ）、シュードモナス・フルオレッセンス（Pseudomonas fluorescens）リパーゼ（ＰＦＬ）、シュードモナス・セパシア（Pseudomonas cepacia）リパーゼ（ＰＣＬ）、豚膵臓リパーゼ（ＰＰＬ）、豚肝臓エステラーゼ（ＰＬＥ）及びカンジダ・ルゴサ（Candida rugosa）リパーゼ（ＣＲＬ）からなる群から選ばれる1種以上が用いられる。特に好ましく用いられる酵素触媒は、カンジダ・アンタークチカ（Candida Antarctica）リバーゼ、シュードモナス・フルオレッセンス（Pseudomonas fluorescens）リパーゼ及びシュードモナス・セパシア（Pseudomonas cepacia）リパーゼである。
【００１８】
この反応は、使用する酵素触媒の種類などに応じて適宜反応条件を選択して行うが、例えば、５℃〜４０℃、好ましくは、２０℃〜４０℃の温度で、１０分〜１４日、好ましくは、１０分〜１０日、より好ましくは、１時間〜６日、より好ましくは、２時間〜１０時間行われる。この反応は通常常圧で行われるが、必要に応じて、酵素の触媒能に影響を与えない範囲で減圧下または加圧下で行うことができる。
次に、出発原料として式（２）の化合物においてＲ1が同時にアシル基であるものを用いる場合は、上記酵素触媒の存在下、式（２）の化合物と水を反応させる、すなわち、加水分解することによって、式（１）の光学活性アレン化合物を得ることができる。この加水分解は、使用する酵素触媒の種類などに応じて適宜反応条件を選択して行うが、例えば、５℃〜４０℃、好ましくは、２０℃〜４０℃の温度で、１０分〜１４日、好ましくは、１０分〜１０日、より好ましくは、１時間〜６日、より好ましくは、２時間〜１０時間行われる。この反応は通常常圧で行われるが、必要に応じて、酵素の触媒能に影響を与えない範囲で減圧下または加圧下で行うことができる。
【００１９】
このようにして得られる光学活性アレン化合物は、医薬、農薬などの活性化合物を製造するための中間体として用いることができる。
【００２０】
【実施例】
以下、本発明を実施例に基づいて説明する。ただし、本発明は、下記の実施例に制限されるものではない。
【００２１】
実施例１
【化５】
【００２２】
上記に示す反応において、2-ヒドロキシメチル-4-フェニルペンタ-2,3-ジエン-1-オール（50.0 mg, 0.263 mmol）に、アシル化剤Ａとしてのアセトキシエチレン（0.1 mL）と、酵素触媒としてのシュードモナス・フルオレッセンスリパーゼ25mgを加え、ジイソプロピルエーテル中で混合して反応させた。反応は、攪拌下、30℃の温度で、1.8時間行った。
【００２３】
その後、反応液を酢酸エチルで希釈し、不溶物をろ別した。ろ液を分液漏斗に移し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得た粗生成物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝６／４）にて精製し、式（１b）及び式（４b）の化合物を得た。その結果、目的とする光学活性アレン化合物である式（１b）の化合物は９３％の収率（光学純度９０％ee）で得ることができた（R4=Ac）。反応混合物中、式（４b）の副生成物と式（２b）で表される化合物の量は、それぞれ約４％と、トレース量であった。以下、得られた化合物の物理化学的性状について測定した結果を示す。
【００２４】
式（２ｂ）の化合物（2-ヒドロキシメチル-4-フェニルペンタ-2,3-ジエン-1-オール）
1H-NMR(CDCl3) δ 2.14 (s, 3H), 2.36 (brs, 2H), 4.33 (s, 4H), 7.19-7.41(m, 5H)
元素分析値（C12H14O2として）
計算値：C, 75.76; H, 7.42
実験値：C, 75.47; H, 7.42
【００２５】
式（１ｂ）の化合物（2-ヒドロキシメチル-4-フェニルペンタ-2,3-ジエン-1-イル＝アセタート）
1H-NMR(CDCl3) δ 2.07 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.30 (brs, 1H), 4.23 (s,2H), 4.76 (s, 2H), 7.20-7.40 (m, 5H)
元素分析値（C14H16O3として）
計算値：C, 72.39; H, 6.94
実験値：C, 72.43; H, 7.14
【００２６】
式（４ｂ）の化合物
1H-NMR(CDCl3) δ 2.06 (s, 6H), 2.12 (s, 3H), 4.70 (s, 4H), 7.24-7.39 (m, 5H)
【００２７】
実施例２〜１９
酵素の種類と溶媒の種類を変更した（あるいは溶媒を不使用とした）以外は、実施例１と同様の方法で光学活性アレン化合物を合成した。
【００２８】
実験条件および結果を、表１に示す。
【００２９】
実施例１３〜３０
次に、特定の酵素触媒に対して好適なアシル化剤を選択するために酵素触媒とアシル化剤を変えた以外は、原則として実施例１と同様の方法で光学活性アレン化合物を合成した。なお、ＢはAcO-C(CH3)=CH2、ＣはBzO-CH2=CH2、ＤはPr-C(=O)-O-CH2=CH2を示し、Acはアセチル基、Bzはベンゾイル基、Prはプロピル基を示す。
【００３０】
実験条件及び結果を、表２に示す。
【００３１】
第１〜２表に示す結果から明らかなように、本発明の製造方法によれば、目的とする光学活性アレン化合物が高収率で得られることが分かる。
【００３２】
【発明の効果】
本発明の光学活性アレンの製造方法によれば、対称構造を有するアレン誘導体をエナンチオ選択的に効率よく光学活性アレンを製造することができる。このようにして製造される光学活性アレンは、医薬・農薬の活性化合物を製造するための中間体として好適に用いることができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、光学活性な軸不斉アレンを製造する方法に関し、より詳しくは、酵素触媒を利用して、対称構造を有するアレン誘導体をエナンチオ選択的に非対称化することによって光学活性アレンを製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
ある化合物が複数の光学異性体として存在し得る場合、ある光学異性体が他の光学異性体に比較して、例えば、医薬または農薬としての高い活性を示すことがある。したがって、特に、医薬・農薬の分野においては、ある特定の光学異性体を合成することを可能とする不斉合成が重要である。また、軸不斉を持つ光学活性アレンは、様々な光学活性化合物の合成中間体として有用である。
従来、リパーゼ等の酵素触媒を用いたラセミ体アレンの光学分割法は知られている（例えば、G. Gil et al.「Lipase-Catalyzed Ester Formation in Organic Solvents. Partial Resolution of Primary Allenic Alcohols」, Tetrahedron Letters, Vol.28, No.15, pp1647-1648, 1987参照）。
しかしながら、ラセミ体アレンの光学分割法は幾らか知られているものの、種々の置換基を有するアレン化合物をエナンチオ選択的に合成することは知られていない。
【０００３】
従って、様々な軸不斉アレンを光学純度良く、簡便に得る合成方法が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の発明者らは、もっぱらラセミ体アレンの速度論的分割に応用されてきた酵素の軸不斉識別能力に着目し、この酵素を、対称構造を有するアレン誘導体の非対称化による不斉合成へ応用することによって、様々な軸不斉アレンを光学純度良く、かつ、簡便に得ることができることを見出し、本発明を完成させた。
【０００５】
即ち、本発明は、下記式（１）
【化１】
で示される光学活性アレンを製造する方法であって、
酵素触媒の存在下、下記式（２）：
【化２】
で示されるアレン誘導体と、Ｒ1が同時に水素原子である場合はＲ4で示されるアシル基を有するアシル化剤と、Ｒ1が同時にＲ4で示されるアシル基である場合は水と、反応させることを特徴とする光学活性アレンを製造する方法を提供する。
【０００６】
本発明の好ましい態様によれば、前記酵素触媒は、リパーゼ酵素またはエステラーゼ酵素である。このような酵素触媒として、カンジダ・アンタークチカ（Candida antarctica）リパーゼ、シュードモナス・フルオレッセンス（Pseudomonas fluorescens）リパーゼ、シュードモナス・セパシア（Pseudomonas cepacia）リパーゼ、豚膵臓リパーゼ、豚肝臓エステラーゼ及びカンジダ・ルゴサ（Candida rugosa）リパーゼからなる群から選ばれる1種以上が用いられる。
【０００７】
本発明で用いられる好ましいアシル化剤は、これに限定されないが、例えば、下記式（３a）又は（３b）：
【化３】
ここで、Ｒ4は、好ましくは、アセチル基、ブチリル基またはベンゾイル基である。
【０００８】
本発明において、Ｒ1は、水素原子又はアシル基、好ましくは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ20アルキルカルボニル基、又は置換基を有していてもよいＣ6〜Ｃ20アリールカルボニル基であり、具体的には、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ10アルキルカルボニル基、又は置換基を有していてもよいＣ6〜Ｃ10アリールカルボニル基であり、より具体的には、水素原子又は置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ4アルキルカルボニル基であり、最も具体的には、水素原子である。
【０００９】
Ｒ2とＲ3は、互いに異なり、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ20アルキル基又は置換基を有していてもよいＣ6〜Ｃ20アリール基であり、具体的には、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ10アルキル基又は置換基を有していてもよいＣ6〜Ｃ10アリール基であり、より具体的には、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ4アルキル基または置換基を有していてもよいＣ6〜Ｃ8アリール基であり、最も具体的には、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、フェニル基、トリル基又はベンジルオキシメトキシメチル基である。
【００１０】
Ｒ2とＲ3の具体的組み合わせとしては、例えば、水素原子/置換されていてもよいＣ1〜Ｃ10アルキル基、水素原子/置換されていてもよいフェニル基、Ｃ1〜Ｃ3アルキル基／置換されていてもよいフェニル基などが挙げられる。
【００１１】
本明細書中、「アルキル基」とは、線状でもよいし、枝分かれしてもよいアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
「アリール基」としては、例えば、フェニル基、１−ナフチル基または２−ナフチル基などのナフチル基、２−インデニル基などのインデニル基、２−アンスリル基などのアンスリル基、２−トリル基、３−トリル基、４−トリル基などのトリル基、ビフェニル基などが挙げられる。また、「アリールカルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル基、１−ナフトイル基、２−ナフトイル基などが挙げられる。
「アシル基」としては、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基など）、置換基を有していてもよいＣ6-10アリールカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ6-10アリールオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ7-16アラルキルオキシカルボニル基、置換基を有していてもよい５〜６員複素環カルボニル基、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基など）などが挙げられる。本発明において好ましく用いられるアシル基は、アセチル基、ブチリル基またはベンゾイル基である。
【００１２】
また、アルキル基またはアリール基に置換され得る基としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ3-6シクロアルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基（例、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基など）、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、エチルメチルアミノ基など）、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基など）、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基（例、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基など）、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基など）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニル基、ホルミルアミノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルカルボキサミド基、Ｃ1-6アルコキシカルボキサミド基（例、メトキシカルボキサミド基、エトキシカルボキサミド基、プロポキシカルボキサミド基、ブトキシカルボキサミド基など）、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基など）、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ基（例、アセトキシ基、プロパノイルオキシ基など）、Ｃ1-6アルコキシカルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、プロポキシカルボニルオキシ基、ブトキシカルボニルオキシ基など）、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ基、エチルカルバモイルオキシ基など）、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイルオキシ基（例、ジメチルカルバモイルオキシ基、ジエチルカルバモイルオキシ基など）、ベンジルオキシ-Ｃ1-3アルコキシ基などが挙げられる。これらの置換基が置換される数は特に限定されないが、例えば、これらの置換基は１〜５、より具体的には１〜３個置換される。
【００１３】
以下、本発明の製造方法についてより詳細に説明する。
【００１４】
本発明の光学活性アレン化合物は、出発原料として式（２）の化合物においてＲ1が同時に水素原子であるものを用いる場合は、例えば、下記スキーム（I）に示す方法によって製造できる。
【化４】
【００１５】
上記スキーム（I）において、式（２a）で示されるアレン化合物と式（３a）で示されるアシル化剤（例えば、Ｒ4がアセチル基、ブチリル基またはベンゾイル基）とを酵素触媒の存在下反応させて、目的化合物である、式（１）で示される光学活性アレン化合物を得る。本発明の好ましい態様によれば、このようにして得られる式（１）で示される光学活性アレン化合物は、高い光学純度で得ることができる。しかし、この際、使用する酵素触媒の種類、使用するアシル化剤の種類、反応条件などに応じて、式（４）で表される化合物も副生成物として生成する場合がある。式（４）で示される副生成物は、各種クロマトグラフィー等公知の分離・精製手段によって分離・除去することができる。本発明の合成法によれば、光学純度の高い光学活性アレン化合物を合成することができる。例えば、本発明の好ましい態様によれば、光学純度７０％以上、より好ましくは８０％以上、さらに好ましくは９０％以上の光学活性アレン化合物を得ることができる。
【００１６】
上記反応は溶媒の存在下あるいは不存在下に行うことができる。反応を溶媒の存在下に行う場合は、通常は、反応に不活性な溶媒が用いられる。本発明において好適に用いられる溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒などが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、トルエンなどの芳香族系溶媒が好ましい。
【００１７】
上記反応で用いられる酵素触媒としては、例えば、カンジダ・アンタークチカ（Candida Antarctica）リバーゼ（ＣＡＬ）、シュードモナス・フルオレッセンス（Pseudomonas fluorescens）リパーゼ（ＰＦＬ）、シュードモナス・セパシア（Pseudomonas cepacia）リパーゼ（ＰＣＬ）、豚膵臓リパーゼ（ＰＰＬ）、豚肝臓エステラーゼ（ＰＬＥ）及びカンジダ・ルゴサ（Candida rugosa）リパーゼ（ＣＲＬ）からなる群から選ばれる1種以上が用いられる。特に好ましく用いられる酵素触媒は、カンジダ・アンタークチカ（Candida Antarctica）リバーゼ、シュードモナス・フルオレッセンス（Pseudomonas fluorescens）リパーゼ及びシュードモナス・セパシア（Pseudomonas cepacia）リパーゼである。
【００１８】
この反応は、使用する酵素触媒の種類などに応じて適宜反応条件を選択して行うが、例えば、５℃〜４０℃、好ましくは、２０℃〜４０℃の温度で、１０分〜１４日、好ましくは、１０分〜１０日、より好ましくは、１時間〜６日、より好ましくは、２時間〜１０時間行われる。この反応は通常常圧で行われるが、必要に応じて、酵素の触媒能に影響を与えない範囲で減圧下または加圧下で行うことができる。
次に、出発原料として式（２）の化合物においてＲ1が同時にアシル基であるものを用いる場合は、上記酵素触媒の存在下、式（２）の化合物と水を反応させる、すなわち、加水分解することによって、式（１）の光学活性アレン化合物を得ることができる。この加水分解は、使用する酵素触媒の種類などに応じて適宜反応条件を選択して行うが、例えば、５℃〜４０℃、好ましくは、２０℃〜４０℃の温度で、１０分〜１４日、好ましくは、１０分〜１０日、より好ましくは、１時間〜６日、より好ましくは、２時間〜１０時間行われる。この反応は通常常圧で行われるが、必要に応じて、酵素の触媒能に影響を与えない範囲で減圧下または加圧下で行うことができる。
【００１９】
このようにして得られる光学活性アレン化合物は、医薬、農薬などの活性化合物を製造するための中間体として用いることができる。
【００２０】
【実施例】
以下、本発明を実施例に基づいて説明する。ただし、本発明は、下記の実施例に制限されるものではない。
【００２１】
実施例１
【化５】
上記に示す反応において、2-ヒドロキシメチル-4-フェニルペンタ-2,3-ジエン-1-オール（50.0 mg, 0.263 mmol）に、アシル化剤Ａとしてのアセトキシエチレン（0.1 mL）と、酵素触媒としてのシュードモナス・フルオレッセンスリパーゼ25mgを加え、ジイソプロピルエーテル中で混合して反応させた。反応は、攪拌下、30℃の温度で、1.8時間行った。
【００２３】
その後、反応液を酢酸エチルで希釈し、不溶物をろ別した。ろ液を分液漏斗に移し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得た粗生成物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝６／４）にて精製し、式（１b）及び式（４b）の化合物を得た。その結果、目的とする光学活性アレン化合物である式（１b）の化合物は９３％の収率（光学純度９０％ee）で得ることができた（R4=Ac）。反応混合物中、式（４b）の副生成物と式（２b）で表される化合物の量は、それぞれ約４％と、トレース量であった。以下、得られた化合物の物理化学的性状について測定した結果を示す。
【００２４】
式（２ｂ）の化合物（2-ヒドロキシメチル-4-フェニルペンタ-2,3-ジエン-1-オール）
1H-NMR(CDCl3) δ 2.14 (s, 3H), 2.36 (brs, 2H), 4.33 (s, 4H), 7.19-7.41(m, 5H)
元素分析値（C12H14O2として）
計算値：C, 75.76; H, 7.42
実験値：C, 75.47; H, 7.42
【００２５】
式（１ｂ）の化合物（2-ヒドロキシメチル-4-フェニルペンタ-2,3-ジエン-1-イル＝アセタート）
1H-NMR(CDCl3) δ 2.07 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.30 (brs, 1H), 4.23 (s,2H), 4.76 (s, 2H), 7.20-7.40 (m, 5H)
元素分析値（C14H16O3として）
計算値：C, 72.39; H, 6.94
実験値：C, 72.43; H, 7.14
【００２６】
式（４ｂ）の化合物
1H-NMR(CDCl3) δ 2.06 (s, 6H), 2.12 (s, 3H), 4.70 (s, 4H), 7.24-7.39 (m, 5H)
【００２７】
実施例２〜１９
酵素の種類と溶媒の種類を変更した（あるいは溶媒を不使用とした）以外は、実施例１と同様の方法で光学活性アレン化合物を合成した。
【００２８】
実験条件および結果を、表１に示す。
実施例１３〜３０
次に、特定の酵素触媒に対して好適なアシル化剤を選択するために酵素触媒とアシル化剤を変えた以外は、原則として実施例１と同様の方法で光学活性アレン化合物を合成した。なお、ＢはAcO-C(CH3)=CH2、ＣはBzO-CH2=CH2、ＤはPr-C(=O)-O-CH2=CH2を示し、Acはアセチル基、Bzはベンゾイル基、Prはプロピル基を示す。
【００３０】
実験条件及び結果を、表２に示す。
第１〜２表に示す結果から明らかなように、本発明の製造方法によれば、目的とする光学活性アレン化合物が高収率で得られることが分かる。
【００３２】
【発明の効果】
本発明の光学活性アレンの製造方法によれば、対称構造を有するアレン誘導体をエナンチオ選択的に効率よく光学活性アレンを製造することができる。このようにして製造される光学活性アレンは、医薬・農薬の活性化合物を製造するための中間体として好適に用いることができる。
Claims (7)
- 下記式（１）
- 前記リパーゼ酵素またはエステラーゼ酵素が、カンジダ・アンタークチカ（Candida antarctica）リパーゼ、シュードモナス・フルオレッセンス（Pseudomonas fluorescens）リパーゼ、シュードモナス・セパシア（Pseudomonas cepacia）リパーゼ、豚膵臓リパーゼ、豚肝臓エステラーゼ及びカンジダ・ルゴサ（Candida rugosa）リパーゼからなる群から選ばれる１種以上である請求項１に記載の光学活性アレンの製造方法。
- 前記アシル化剤が、
- Ｒ1が、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ20アルキルカルボニル基又は置換基を有していてもよいＣ6〜Ｃ20アリールカルボニル基である請求項１〜３のいずれかに記載の光学活性アレンの製造方法。
- Ｒ2及びＲ3が互いに異なり、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ10アルキル基又は置換基を有していてもよいＣ6〜Ｃ10アリール基である、請求項１〜４のいずれかに記載の光学活性アレンの製造方法。
- Ｒ2及びＲ3が互いに異なり、水素原子、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ4アルキル基又は置換基を有していてもよいＣ6〜Ｃ8アリール基である、請求項１〜５のいずれかに記載の光学活性アレンの製造方法。
- Ｒ4がアセチル基、ブチリル基またはベンゾイル基である請求項１〜６のいずれかに記載の光学活性アレンの製造方法。
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