JP3735878B2 - 光学活性２−置換アルコール、その中間体、及びそれらの製造法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、強誘電性液晶、医薬品、農薬等の原料として有用な、光学活性２−置換アルコール、その中間体、及びそれらの製造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性アミドを利用した不斉アルキル化による２−置換カルボン酸誘導体の製造法としては、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティーズ（J. Am. Chem. Soc. ）１０４巻，１７３２頁（１９８２年）に、反応式（ａ）
【０００３】
【化６】
【０００４】
に示す光学活性アミドを用いる製造例が報告されている。
また、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Lett. ）第２５巻，８５７頁（１９８４年）には、反応式（ｂ）で表される光学活性ピロリジンを用いる製造例が報告されている。
【０００５】
【化７】
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、新規な光学活性２−置換アルコールの製造法を提供するものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明の光学活性２−置換アルコールは、式（Ｉ）
【０００８】
【化８】
【０００９】
〔式（Ｉ）中、Ｒ１は、フェニル、４−メトキシフェニル、２−ナフチル、６−ベンジルオキシ−２−ナフチル、ベンジル、４−メトキシフェニルメチル、４−ビフェニリルメチル、５−〔２−（４−メトキシフェニル）〕ピリミジルメチル、５−〔２−（４−ベンジルオキシ）〕ピリミジルメチル及び４−（２−ピリミジル）フェニルメチルを示し、Ｒ２はＣＦ ２ Ｈ−又はＣＦ ２ Ｂｒ−を示す〕で表される化合物である。
【００１０】
式（Ｉ）の、Ｒ1 のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、１−メチルプロピル、イソブチル、ターシャリーブチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、イソペンチル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、イソヘプチル、オクチル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘプチル、３−メチルヘプチル、４−メチルヘプチル、５−メチルヘプチル、イソオクチル、のような炭素数１〜８の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基があげられる。
【００１１】
Ｒ1 の置換基を有していてもよいアリール基としては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−ベンジルオキシフェニル、３−ベンジルオキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、ビフェニル、４−（４−メトキシフェニル）フェニル、４−（４−ベンジルオキシフェニル）フェニル、４−（４−ブロモフェニル）フェニル、２−（２−ピリミジル）フェニル、４−（５−メトキシ−２−ピリミジル）フェニル、４−（５−ベンジルオキシ−２−ピリミジル）フェニル、４−（５−ブロモ−２−ピリミジル）フェニルのような、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、ハロゲン原子、フェニル基、低級アルコキシフェニル基、ベンジルオキシフェニルもしくはハロゲン化フェニル基、ピリミジル基、低級アルコキシピリミジル基もしくはベンジルオキシピリミジル基が置換していてもよいフェニル基等があげられる
【００１２】
Ｒ1 の置換基を有していてもよいアラルキル基としては、例えばフェニルメチル、２−メトキシフェニルメチル、３−メトキシフェニルメチル、４−メトキシフェニルメチル、２−ベンジルオキシフェニルメチル、３−ベンジルオキシフェニルメチル、４−ベンジルオキシフェニルメチル、２−メチルフェニルメチル、３−メチルフェニルメチル、４−メチルフェニルメチル、２−ブロモフェニルメチル、３−ブロモフェニルメチル、４−ブロモフェニルメチル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１−（４−メトキシフェニル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、１−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル、２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル、１−（４−メチルフェニル）エチル、２−（４−メチルフェニル）エチル、１−（４−ブロモフェニル）エチル、２−（４−ブロモフェニル）エチル、ビフェニリルメチル、４−（４−メトキシフェニル）フェニルメチル、４−（４−ベンジルオキシフェニル）フェニルメチル、４−（４−メトキシフェニル）フェニルメチル、４−（４−ブロモフェニル）フェニルメチル、ビフェニリルメチル、ビフェニリルエチル、４−（４−メトキシフェニル）フェニルエチル、４−（４−ベンジルオキシフェニル）フェニルエチル、４−（４−メチルフェニル）フェニルエチル、４−（４−ブロモフェニル）フェニルエチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、６−ベンジルオキシ−２−ナフチルメチル、１−ナフチルエチル、２−ナフチルエチル、４−（２−ピリミジル）フェニルメチル、４−（２−ピリミジル）フェニルエチル、のような、アリール環上に低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、ハロゲン原子、フェニル基、低級アルコキシフェニル基、ベンジルオキシフェニル基もしくはピリミジル基が置換していてもよいアリールＣ1 又はＣ2 アルキル基があげられる。
【００１３】
Ｒ1 のアリール環上に置換基を有していてもよいアリールピリミジル基又はアリールピリミジルアルキル基としては、例えば２−フェニル−５−ピリミジル、２−（４−メトキシフェニル）−５−ピリミジル、２−（４−ベンジルオキシフェニル）−５−ピリミジル、２−（４−ブロモフェニル）−５−ピリミジル、２−（４−ベンジルオキシフェニル）ピリミジル、２−（４−メトキシフェニル）ピリミジル、〔５−〔２−（４−ベンジルオキシフェニル）ピリミジル〕〕メチル、〔５−〔２−（４−メトキシフェニル）ピリミジル〕〕メチルのような、フェニル基、低級アルコキシフェニル基、ベンジルオキシフェニル基もしくはハロフェニル基が置換したピリミジル基又はピリミジルメチル基があげられる。
【００１４】
式（Ｉ）中のＲ2 は、メチル、エチル又はプロピルに２個以上のハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）が置換されているハロアルキル基であり、好ましくはトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基である。
前記式（Ｉ）で表される化合物の具体例としては、式（ｃ−１）〜式（ｃ−１０）等の化合物があげられる。
【００１５】
【化９】
【００１６】
本発明の光学活性２−（２−置換アシル）メントピラゾール誘導体は、式（II）
【００１７】
【化１０】
【００１８】
〔式（II）中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ1 及びＲ2 は式（Ｉ）における意味と同じである〕で表される化合物である。
式（II）において、Ａｒの置換基を有していてもよいアリール基としては、式（ｄ−１）〜式（ｄ−３）等があげられる。
【００１９】
【化１１】
【００２０】
上記式中、Ｒは水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルのような低級アルキル基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシのような低級アルコキシ基；又はフェニルであり、互いに同一でも異なっていてもよい。
式（II）で表される化合物の具体例としては、下記の式（ｅ−１）〜（ｅ−１０）等の化合物があげられる。
【００２１】
【化１２】
【００２２】
【化１３】
【００２３】
式（Ｉ）の光学活性２−置換アルコールは、塩基性試剤の存在下で、式（II）の光学活性１−（２−置換アシル）メントピラゾール誘導体を還元することにより製造できる。
塩基性試剤の具体例としては、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム等がある。
還元反応の溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ペンタン等の炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒などが使用できるが、エーテル系溶媒、特にテトラヒドロフランが好ましい。
反応温度は特に制限するものではないが、通常は室温付近で行う。
本発明の加水素分解法は、式（II）の置換基Ｒ2 に臭素が含まれている場合、光学純度をほとんど低下させずに臭素を水素に置換するものである。
【００２４】
【化１４】
〔式（II）中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ1 及びＲ2 は式（Ｉ）における意味と同じである〕
【００２５】
加水素分解の試剤としては、水素化トリブチル錫等の水素化金属又は水素等が用いられる。水素化トリブチル錫等を試剤として用いるときには、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、ベンゾイルパーオキサイド等のラジカル開始剤を触媒量存在させることにより、短時間のうちに反応を進めることができる。また、水素を用いるときは、ラネーニッケル、パラジウム炭素等の触媒を適量存在させることにより、短時間のうちに反応を進めることができる。
加水素分解の溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ペンタン等のアルカン系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒などが使用できるが、芳香族系溶媒が好ましい。
反応温度は特に制限はないが、室温付近が好ましい。
本発明の光学活性１−アシルメントピラゾール誘導体は、式（III)
【００２６】
【化１５】
【００２７】
〔式（III)中、Ａｒ及びＲ1 は式（II）における意味と同じである〕で表される化合物である。
式（III)で表される化合物の具体例としては、下記の式（ｆ−１）〜式（ｆ−１０）等の化合物があげられる。
【００２８】
【化１６】
【００２９】
【化１７】
【００３０】
前記式（II）で表される化合物は、光学活性１−アシルメントピラゾール誘導体（III)に金属塩形成剤とハロゲン化アルキル化剤又はハロゲン化アルキル導入剤を反応させて、増炭する方法で製造できる。
金属塩形成剤としては、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カルシウム等の金属水素化物、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムイソプロピルシクロヘキシルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド等の金属アミドがあり、金属水素化物を使用することが好ましい。これは、光学活性１−アシルメントピラゾール誘導体（III)に対して１当量以上を使用するのが好ましい。
【００３１】
ハロゲン化アルキル化剤としては、ヨウ化パーフルオロエチル、ヨウ化パーフルオロプロピル、ヨウ化パーフルオロブチル、トリブロモフルオロメタン、ジブロモフルオロメタン、ジブロモジフルオロメタン、１，２−ジブロモ−１，１−ジフルオロエタン、１−ブロモ−２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエタン、１，２−ジブロモ−１−クロロトリフルオロエタン、１，２−ジブロモヘキサフルオロプロパン等が用いられる。
【００３２】
ハロゲン化アルキル導入剤としては、Ｓ−（トリフルオロメチル）ジベンゾチオフェニウムトリフルオロメタンスルホネート、Ｓ−トリフルオロメチル−３，７−ジニトロジベンゾチオフェニウムトリフルオロメタンスルホネート、Ｓｅ−（トリフルオロメチル）ジベンゾセレノフェニウムトリフルオロメタンスルホネート、Ｓ−（パーフルオロエチル）ジベンゾチオフェニウムトリフルオロメタンスルホネート、Ｓ−（ｎ−パーフルオロブチル）ジベンゾチオフェニウムトリフルオロメタンスルホネート、Ｓ−（ｎ−パーフルオロオクチル）ジベンゾチオフェニウムトリフルオロメタンスルホネート、Ｓ−（トリフルオロメチル）ジベンゾチオフェニウム−３−スルホネート等が用いられる。これらは、光学活性１−アシルメントピラゾール誘導体（III)に対して１当量以上を使用するのが好ましい。
【００３３】
増炭反応の溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ペンタン等のアルカン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒などが使用できるが、エーテル系溶媒、特にテトラヒドロフランが好ましい。
増炭反応の温度は特に制限はないが、１０℃以下が好ましい。
式（III)で表される化合物は、式（IV）
【００３４】
【化１８】
〔式（IV）中、Ａｒは式（II）における意味と同じである〕で表される光学活性メントピラゾール誘導体を、式（Ｖ）
【００３５】
【化１９】
【００３６】
〔式（Ｖ）中、Ｒ1 は式（Ｉ）における意味と同じであり、Ｘは脱離性官能基を示す〕で表されるカルボン酸と縮合させることにより製造することができる。
式（Ｖ）中、Ｘの脱離性官能基としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード等のハロゲン原子、水酸基等の官能基を示す。
カルボン酸誘導体（Ｖ）において、Ｘが水酸基であるカルボン酸の具体例としては、下記の式（ｇ−１）〜式（ｇ−１０）等の化合物があげられる。
【００３７】
【化２０】
【００３８】
【化２１】
【００３９】
カルボン酸誘導体（Ｖ）において、Ｘがハロゲン基であるカルボン酸ハライドの具体例としては、下記の式（ｈ−１）〜式（ｈ−１０）等の化合物があげられる。
【００４０】
【化２２】
【００４１】
【化２３】
【００４２】
上記縮合反応において、カルボン酸誘導体としてカルボン酸を用いる場合は、塩基性試剤と縮合剤を加える必要があり、カルボン酸誘導体としてカルボン酸ハライドを用いる場合は、塩基性試剤を加える必要がある。
塩基性試剤としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の３級アミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン等の含窒素芳香族塩基類等があげられる。
【００４３】
縮合剤としては、チオニルヨード、チオニルブロミド、チオニルクロリド、スルフリルヨード、スルフリルブロミド、スルフリルクロリド、オギザニルクロリド、ホスゲン、ホスゲンダイマー、ホスゲントリマー、オキシ塩化リン等のハロゲン化合物、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド等のカルボジイミド類化合物等があげられる。
この縮合反応において、カルボン酸誘導体、塩基性試剤、縮合剤は、それぞれ光学活性アシルメントピラゾール誘導体（IV）に対して１当量以上を使用するのが好ましい。
縮合反応の溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ペンタン等のアルカン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒が用いられる。
縮合反応の温度は、０℃から溶媒の還流温度までが一般に使用される。
【００４４】
【実施例】
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する。
光学活性２−置換アルコール〔式（Ｉ）〕
＜実施例１＞２−（４−ベンジルオキシフェニル）−５−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチルプロピル）ピリミジン〔式（ｃ−１０）の化合物〕
１００ml容ナスフラスコに１−｛２−ジフルオロメチル−３−〔５−〔２−（４−ベンジルオキシフェニル）ピリミジル〕〕プロピオニル｝−３−フェニル−l −メントピラゾール３４５．３mgを量り取り、無水テトラヒドロフラン１４ml（０．０４M ）、水素化ホウ素リチウムの２M テトラヒドロフラン溶液３３４μl （１．２倍当量）を加えて密封し、室温で放置した。１２時間後、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、４０℃で減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開系：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製し、光学純度９６．４％eeの２−（４−ベンジルオキシフェニル）−５−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチルプロピル）ピリミジン１２１．４mg（６１．２％）を得た。光学純度の検定はＨＰＬＣ（Chiralcel ＯＤ，展開溶媒：ヘキサン／イソプロパノール＝９０／１０，流速：０．５ml/min，カラム温度：３０℃）を用いて行った。
【００４５】
1Ｈ−ＮＭＲ δ；1.78(s, 1H), 2.1-2.4(m, 1H), 2.78(dd, 2H, J1=9.1Hz, J2=14.3Hz), 2.91(dd, 2H, J1=9.1Hz, J2=14.3Hz), 3.65(dd, 2H, J1=5.7Hz, J2=11.0Hz), 3.78(dd, 2H, J1=5.7Hz, J2=11.0Hz), 5.14(s, 1H), 5.98(dt, 1H, J1=4.1Hz, J2=56.2Hz), 7.07(d, 2H, J=9.0Hz), 7.3-7.5(m, 5H), 8.36(d, 2H, J=9.0Hz), 8.63(s, 2H)ppm
19Ｆ−ＮＭＲ δ；-63.6(ddd, 1F, J1=13.7Hz, J2=56.2Hz, J3=289.8Hz), -60.1(ddd, 1F, J1=12.0Hz, J2=56.2Hz, J3=289.8Hz)ppm
赤外線吸収スペクトル ν；3352, 3032, 2924, 2860, 1940, 1914, 1878, 1732, 1608, 1586, 1538, 1512, 1430, 1382, 1330, 1250, 1164, 1098, 1078, 1030, 968, 902, 838, 792, 728, 692, 666, 652, 574, 516, 482, 462, 384cm-1 旋光度〔α〕D 21 −１６．６°（c1.000, CHCl3 ）
光学活性１−（２−置換アシル）メントピラゾール誘導体〔式（II）〕
【００４６】
＜実施例２＞１−｛２−ブロモジフルオロメチル−３−〔５−〔２−（４−ベンジルオキシフェニル）ピリミジル〕〕プロピオニル｝−３−フェニル−l −メントピラゾール〔式（ｅ−７）の化合物〕
１００ml容ナスフラスコに１−｛３−〔５−〔２−（４−ベンジルオキシフェニル）ピリミジル〕〕プロピオニル｝−３−フェニル−l −メントピラゾール７６１．８mgを量り取り、トルエンと共沸した。これに無水テトラヒドロフラン２７ml（０．０５M ）を注加して−４５℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１M テトラヒドロフラン溶液１．６ml（１．２倍当量）を器壁を伝わるように滴下した。３０分後、−７８℃に冷却しジブロモジフルオロメタン０．１８ml（１．５倍当量）を加え、遮光条件下で撹拌した。１．５時間時間後、酢酸２４０．４mg（３倍当量）のテトラヒドロフラン４ml溶液を注加して撹拌し、反応液を氷冷したリン酸緩衝溶液中に注いだ。これを酢酸エチルで抽出し、有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、４０℃で減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶液：ヘキサン／酢酸エチル／エタノール＝１０／１／．３）で精製し、１−｛２−ブロモジフルオロメチル−３−〔５−〔２−（４−ベンジルオキシフェニル）ピリミジル〕〕プロピオニル｝−３−フェニル−l −メントピラゾール４４０．６mg（４７．２％）を得た。
【００４７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，内部標準テトラメチルシラン）δ；0.84(d, 3H, J=6.9Hz), 0.87(dd, 6H, J1=6.9Hz, J2=59.6Hz), 1.4-1.5(m, 1H), 1.7-1.9(m, 2H), 1.9-2.2(m, 2H), 2.9-3.1(m, 1H), 3.3-3.5(m, 3H), 4.7-4.9(m, 1H), 5.11(s, 2H), 7.03(d, 2H, J=8.9Hz), 7.3-7.5(m, 8H), 7.6-7.7(m, 2H), 8.32(d, 2H, J=8.9Hz), 8.66(s, 2H)ppm
19Ｆ−ＮＭＲ δ；14.79(dd, 1F, J1=12.8Hz, J2=157.7Hz), 16.73(dd, 1F, J1=13.1Hz, J2=157.7Hz)ppm
赤外線吸収スペクトル ν；3656, 3436, 3040, 2964, 2876, 1948, 1906, 1810, 1726, 1608, 1588, 1542, 1512, 1430, 1366, 1328, 1300, 1242, 1164, 1098, 1006, 938, 908, 844, 794, 732, 694, 652, 382cm-1
【００４８】
＜実施例３＞１−｛２−トリフルオロメチル−３−〔５−〔２−（４−ベンジルオキシフェニル）ピリミジル〕〕プロピオニル｝−３−フェニル−l −メントピラゾール〔式（ｅ−８）の化合物〕
１−｛３−〔５−〔２−（４−ベンジルオキシフェニル）ピリミジル〕〕プロピオニル｝−３−フェニル−l −メントピラゾール４９．９mgを捩じ蓋付き試験管に取り、トルエンと共沸した。これを−７８℃に冷却し、無水テトラヒドロフラン４．０ml（０．０２５M ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド１００．８μl （１．０倍当量）、ヘキサメチルプロピレンアミン（ＨＭＰＡ）８７．７μl （５．０倍当量）を加え、遮光して撹拌した。３０分後、それぞれにＳ−トリフルオロメチル−３，７−ジニトロジベンゾチオフェニウムトリフルオロメタンスルホネート５２．１mg（１．０５倍当量）を入れ、撹拌を続けた。１時間後、酢酸１８．２mg（３．０倍当量）のテトラヒドロフラン溶液を注加して１０分間撹拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、氷冷したリン酸緩衝溶液中に注いだ。これを酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、４０℃で減圧濃縮した。残渣はプレパレーティブ薄層クロマトグラフィで精製し、光学純度４１．０％deの１−｛２−トリフルオロメチル−３−〔５−〔２−（４−ベンジルオキシフェニル）ピリミジル〕〕プロピオニル｝−３−フェニル−l −メントピラゾール１７．９mg（３１．５％）を得た。
【００４９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，内部標準テトラメチルシラン）δ；0.80(d, 3H, J=6.9Hz), 0.87(d, 3H, J=6.9Hz), 0.96(d, 3H, J=7.1Hz), 1.4-1.5(m, 1H), 1.6-1.9(m, 2H), 1.9-2.1(m, 2H), 3.0-3.2(m, 1H), 3.2-3.4(m, 3H), 3.85(s, 3H), 5.3-5.6(m, 1H), 6.95(d, 2H, J=8.9Hz), 7.3-7.5(m, 3H), 7.6-7.7(m, 2H), 8.31(d, 2H, J=8.9Hz), 8.62(s,2H), 8.66(s,2H)ppm
19Ｆ−ＮＭＲ δ；-4.1(d, 3F, J=9.2Hz), -4.1(d, 3F, J=9.2Hz)ppm
赤外線吸収スペクトル ν；2932, 2328, 2140, 2052, 1896, 1726, 1608, 1588, 1514, 1430, 1374, 1336, 1304, 1252, 1162, 1124, 1026, 980, 924, 876, 842, 796, 736, 692, 368cm-1
【００５０】
加水素分解による脱臭素化
＜実施例４＞１−｛２−ジフルオロメチル−３−〔５−〔２−（４−ベンジルオキシフェニル）ピリミジル〕〕プロピオニル｝−３−フェニル−l −メントピラゾール〔式（ｅ−１０）の化合物〕
１００ml容ナスフラスコに１−｛２−ブロモジフルオロメチル−３−〔５−〔２−（４−ベンジルオキシフェニル）ピリミジル〕〕プロピオニル｝−３−フェニル−l −メントピラゾール３６６．３mgを量り取り、トルエンと共沸した。これにトルエン２６ml（０．０２M ）、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ１４５．２μl （１．０倍当量）、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル４．３mg（０．０５倍当量）を加え、密封して８０℃で撹拌した。１時間後、これを４０℃で減圧濃縮した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開系：ヘキサン／酢酸エチル／エタノール＝１０／１／０．３）で精製し、１−｛２−ジフルオロメチル−３−〔５−〔２−（４−ベンジルオキシフェニル）ピリミジル〕〕プロピオニル｝−３−フェニル−l −メントピラゾール３０４．８mg（９３．８％）を得た。
【００５１】
1Ｈ−ＮＭＲ δ；0.84(d, 3H, J=6.9Hz), 0.90(dd, 6H, J1=7.0Hz, J2=17.1Hz), 1.4-1.5(m, 1H), 1.7-1.9(m, 2H), 1.9-2.1(m, 2H), 3.1-3.2(m, 1H), 3.2-3.4(m, 3H), 4.7-4.9(m, 1H), 5.11(s, 2H), 6.35(dt, 1H, J1=5.0Hz, J2=55.5Hz), 7.03(d, 2H, J=8.9Hz), 7.3-7.5(m, 8H), 7.6-7.7(m, 2H), 8.32(d, 2H, J=8.9Hz), 8.66(s,2H)ppm
19Ｆ−ＮＭＲ δ；-62.1(ddd, 1F, J1=18.2Hz, J2=55.5Hz, J3=277.4Hz), -54.5(ddd, 1, J1=8.0Hz, J2=55.5Hz, J3=277.4Hz)ppm
赤外線吸収スペクトル ν；3500, 3440, 2960, 2876, 2444, 2396, 2332, 1962, 1906, 1808, 1716, 1606, 1588, 1540, 1512, 1456, 1432, 1370, 1302, 1246, 1166, 1104, 1072, 1022, 940, 914, 844, 794, 742, 694, 652, 576, 548cm-1
旋光度〔α〕D 23 ＋７２．７°（c1.000, CHCl3)
光学活性１−アシルメントピラゾール誘導体〔式（III)〕
【００５２】
＜実施例５＞１−｛３−〔５−〔２−（４−ベンジルオキシフェニル）ピリミジル〕〕プロピオニル｝−３−フェニル−l −メントピラゾール〔式（ｆ−８）の化合物〕
１０００mlナスフラスコに３−フェニル−l −メントピラゾール０．６０７ｇ、２−（４−ベンジルオキシフェニル）−５−（２−ヒドロキシカルボニルエチル）ピリミジン１．９６ｇ（１．５倍当量）、トルエン５９ml（０．１M ）、トリエチルアミン１．３５ml（２．５倍当量）及び塩化チオニル０．５７ml（２．０倍当量）を量り取り、アルゴン置換して蛇管冷却器を取付け、室温で撹拌した。２０分後、９０℃まで昇温して撹拌を続けた。９時間後、反応液を氷冷したリン酸緩衝溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、４０℃で減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル／エタノール＝１０／１／０．３）で精製し、１−｛３−〔５−〔２−（４−ベンジルオキシフェニル）ピリミジル〕〕プロピオニル｝−３−フェニル−l −メントピラゾール７６１．８mg（３４．１％）を得た。
【００５３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，内部標準テトラメチルシラン）δ；0.87(d, 3H, J=6.9Hz), 0.95(d, 6H, J=6.9Hz), 0.95(d, 6H, J=6.9Hz), 1.4-1.5(m, 1H), 1.7-1.9(m, 2H), 1.9-2.1(m, 2H), 3.0-3.2(m, 2H), 3.1-3.3(m, 1H), 3.3-3.5(m, 1H), 3.5-3.7(m, 2H), 5.12(s, 2H), 7.06(d, 2H, J=8.9Hz), 7.3-7.5(m, 8H), 7.76(d, 2H), 8.36(d, 2H, J=8.9Hz), 8.70(s, 2H)ppm
赤外線吸収スペクトル ν；3036, 2928, 2856, 1948, 1808, 1728, 1608, 1586, 1540, 1506, 1426, 1372, 1316, 1248, 1166, 1104, 1078, 1008, 930, 842, 796, 734, 692, 650, 406cm-1
【００５４】
＜実施例６＞１−｛３−〔５−〔２−（４−メトキシフェニル）ピリミジル〕〕プロピオニル｝−３−フェニル−l −メントピラゾール〔式（ｆ−９）の化合物〕
捩じ蓋付き試験管に３−フェニル−l −メントピラゾール４９．２mg、２−（４−メトキシフェニル）−５−（２−ヒドロキシカルボニルエチル）ピリミジン５０．９mg（１．０倍当量）、クロロホルム３．９ml（０．０５M ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン１．２mg（０．０５倍当量）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド４２．６μl （１．５倍当量）を量り取り、遮光条件下、室温で撹拌した。１２時間後、反応液を氷冷したリン酸緩衝溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、４０℃で減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル／エタノール＝１０／１／０．３）で精製し、１−｛３−〔５−〔２−（４−メトキシフェニル）ピリミジル〕〕プロピオニル｝−３−フェニル−l −メントピラゾール７．３mg（７．５％）を得た。
【００５５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，内部標準テトラメチルシラン）δ；0.87(d, 3H, J=6.9Hz), 0.95(d, 6H, J=6.9Hz), 0.95(d, 6H, J=6.9Hz), 1.3-1.6(m, 1H), 1.7-1.9(m, 2H), 1.9-2.2(m, 2H), 3.0-3.2(m, 2H), 3.1-3.3(m, 1H), 3.3-3.5(m, 1H), 3.5-3.7(m, 2H), 3.87(s, 3H), 6.99(d, 2H, J=8.9Hz), 7.3-7.5(m, 3H), 7.7-7.8(m, 2H), 8.36(d, 2H, J=8.9Hz), 8.70(s, 2H)ppm
【産業上の利用分野】
本発明は、強誘電性液晶、医薬品、農薬等の原料として有用な、光学活性２−置換アルコール、その中間体、及びそれらの製造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性アミドを利用した不斉アルキル化による２−置換カルボン酸誘導体の製造法としては、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティーズ（J. Am. Chem. Soc. ）１０４巻，１７３２頁（１９８２年）に、反応式（ａ）
【０００３】
【化６】
に示す光学活性アミドを用いる製造例が報告されている。
また、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Lett. ）第２５巻，８５７頁（１９８４年）には、反応式（ｂ）で表される光学活性ピロリジンを用いる製造例が報告されている。
【０００５】
【化７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、新規な光学活性２−置換アルコールの製造法を提供するものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明の光学活性２−置換アルコールは、式（Ｉ）
【０００８】
【化８】
〔式（Ｉ）中、Ｒ１は、フェニル、４−メトキシフェニル、２−ナフチル、６−ベンジルオキシ−２−ナフチル、ベンジル、４−メトキシフェニルメチル、４−ビフェニリルメチル、５−〔２−（４−メトキシフェニル）〕ピリミジルメチル、５−〔２−（４−ベンジルオキシ）〕ピリミジルメチル及び４−（２−ピリミジル）フェニルメチルを示し、Ｒ２はＣＦ ２ Ｈ−又はＣＦ ２ Ｂｒ−を示す〕で表される化合物である。
【００１０】
式（Ｉ）の、Ｒ1 のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、１−メチルプロピル、イソブチル、ターシャリーブチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、イソペンチル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、イソヘプチル、オクチル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘプチル、３−メチルヘプチル、４−メチルヘプチル、５−メチルヘプチル、イソオクチル、のような炭素数１〜８の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基があげられる。
【００１１】
Ｒ1 の置換基を有していてもよいアリール基としては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−ベンジルオキシフェニル、３−ベンジルオキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、ビフェニル、４−（４−メトキシフェニル）フェニル、４−（４−ベンジルオキシフェニル）フェニル、４−（４−ブロモフェニル）フェニル、２−（２−ピリミジル）フェニル、４−（５−メトキシ−２−ピリミジル）フェニル、４−（５−ベンジルオキシ−２−ピリミジル）フェニル、４−（５−ブロモ−２−ピリミジル）フェニルのような、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、ハロゲン原子、フェニル基、低級アルコキシフェニル基、ベンジルオキシフェニルもしくはハロゲン化フェニル基、ピリミジル基、低級アルコキシピリミジル基もしくはベンジルオキシピリミジル基が置換していてもよいフェニル基等があげられる
【００１２】
Ｒ1 の置換基を有していてもよいアラルキル基としては、例えばフェニルメチル、２−メトキシフェニルメチル、３−メトキシフェニルメチル、４−メトキシフェニルメチル、２−ベンジルオキシフェニルメチル、３−ベンジルオキシフェニルメチル、４−ベンジルオキシフェニルメチル、２−メチルフェニルメチル、３−メチルフェニルメチル、４−メチルフェニルメチル、２−ブロモフェニルメチル、３−ブロモフェニルメチル、４−ブロモフェニルメチル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１−（４−メトキシフェニル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、１−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル、２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル、１−（４−メチルフェニル）エチル、２−（４−メチルフェニル）エチル、１−（４−ブロモフェニル）エチル、２−（４−ブロモフェニル）エチル、ビフェニリルメチル、４−（４−メトキシフェニル）フェニルメチル、４−（４−ベンジルオキシフェニル）フェニルメチル、４−（４−メトキシフェニル）フェニルメチル、４−（４−ブロモフェニル）フェニルメチル、ビフェニリルメチル、ビフェニリルエチル、４−（４−メトキシフェニル）フェニルエチル、４−（４−ベンジルオキシフェニル）フェニルエチル、４−（４−メチルフェニル）フェニルエチル、４−（４−ブロモフェニル）フェニルエチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、６−ベンジルオキシ−２−ナフチルメチル、１−ナフチルエチル、２−ナフチルエチル、４−（２−ピリミジル）フェニルメチル、４−（２−ピリミジル）フェニルエチル、のような、アリール環上に低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、ハロゲン原子、フェニル基、低級アルコキシフェニル基、ベンジルオキシフェニル基もしくはピリミジル基が置換していてもよいアリールＣ1 又はＣ2 アルキル基があげられる。
【００１３】
Ｒ1 のアリール環上に置換基を有していてもよいアリールピリミジル基又はアリールピリミジルアルキル基としては、例えば２−フェニル−５−ピリミジル、２−（４−メトキシフェニル）−５−ピリミジル、２−（４−ベンジルオキシフェニル）−５−ピリミジル、２−（４−ブロモフェニル）−５−ピリミジル、２−（４−ベンジルオキシフェニル）ピリミジル、２−（４−メトキシフェニル）ピリミジル、〔５−〔２−（４−ベンジルオキシフェニル）ピリミジル〕〕メチル、〔５−〔２−（４−メトキシフェニル）ピリミジル〕〕メチルのような、フェニル基、低級アルコキシフェニル基、ベンジルオキシフェニル基もしくはハロフェニル基が置換したピリミジル基又はピリミジルメチル基があげられる。
【００１４】
式（Ｉ）中のＲ2 は、メチル、エチル又はプロピルに２個以上のハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）が置換されているハロアルキル基であり、好ましくはトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基である。
前記式（Ｉ）で表される化合物の具体例としては、式（ｃ−１）〜式（ｃ−１０）等の化合物があげられる。
【００１５】
【化９】
本発明の光学活性２−（２−置換アシル）メントピラゾール誘導体は、式（II）
【００１７】
【化１０】
〔式（II）中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ1 及びＲ2 は式（Ｉ）における意味と同じである〕で表される化合物である。
式（II）において、Ａｒの置換基を有していてもよいアリール基としては、式（ｄ−１）〜式（ｄ−３）等があげられる。
【００１９】
【化１１】
上記式中、Ｒは水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルのような低級アルキル基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシのような低級アルコキシ基；又はフェニルであり、互いに同一でも異なっていてもよい。
式（II）で表される化合物の具体例としては、下記の式（ｅ−１）〜（ｅ−１０）等の化合物があげられる。
【００２１】
【化１２】
【化１３】
式（Ｉ）の光学活性２−置換アルコールは、塩基性試剤の存在下で、式（II）の光学活性１−（２−置換アシル）メントピラゾール誘導体を還元することにより製造できる。
塩基性試剤の具体例としては、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム等がある。
還元反応の溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ペンタン等の炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒などが使用できるが、エーテル系溶媒、特にテトラヒドロフランが好ましい。
反応温度は特に制限するものではないが、通常は室温付近で行う。
本発明の加水素分解法は、式（II）の置換基Ｒ2 に臭素が含まれている場合、光学純度をほとんど低下させずに臭素を水素に置換するものである。
【００２４】
【化１４】
【００２５】
加水素分解の試剤としては、水素化トリブチル錫等の水素化金属又は水素等が用いられる。水素化トリブチル錫等を試剤として用いるときには、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、ベンゾイルパーオキサイド等のラジカル開始剤を触媒量存在させることにより、短時間のうちに反応を進めることができる。また、水素を用いるときは、ラネーニッケル、パラジウム炭素等の触媒を適量存在させることにより、短時間のうちに反応を進めることができる。
加水素分解の溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ペンタン等のアルカン系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒などが使用できるが、芳香族系溶媒が好ましい。
反応温度は特に制限はないが、室温付近が好ましい。
本発明の光学活性１−アシルメントピラゾール誘導体は、式（III)
【００２６】
【化１５】
〔式（III)中、Ａｒ及びＲ1 は式（II）における意味と同じである〕で表される化合物である。
式（III)で表される化合物の具体例としては、下記の式（ｆ−１）〜式（ｆ−１０）等の化合物があげられる。
【００２８】
【化１６】
【化１７】
前記式（II）で表される化合物は、光学活性１−アシルメントピラゾール誘導体（III)に金属塩形成剤とハロゲン化アルキル化剤又はハロゲン化アルキル導入剤を反応させて、増炭する方法で製造できる。
金属塩形成剤としては、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カルシウム等の金属水素化物、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムイソプロピルシクロヘキシルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド等の金属アミドがあり、金属水素化物を使用することが好ましい。これは、光学活性１−アシルメントピラゾール誘導体（III)に対して１当量以上を使用するのが好ましい。
【００３１】
ハロゲン化アルキル化剤としては、ヨウ化パーフルオロエチル、ヨウ化パーフルオロプロピル、ヨウ化パーフルオロブチル、トリブロモフルオロメタン、ジブロモフルオロメタン、ジブロモジフルオロメタン、１，２−ジブロモ−１，１−ジフルオロエタン、１−ブロモ−２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエタン、１，２−ジブロモ−１−クロロトリフルオロエタン、１，２−ジブロモヘキサフルオロプロパン等が用いられる。
【００３２】
ハロゲン化アルキル導入剤としては、Ｓ−（トリフルオロメチル）ジベンゾチオフェニウムトリフルオロメタンスルホネート、Ｓ−トリフルオロメチル−３，７−ジニトロジベンゾチオフェニウムトリフルオロメタンスルホネート、Ｓｅ−（トリフルオロメチル）ジベンゾセレノフェニウムトリフルオロメタンスルホネート、Ｓ−（パーフルオロエチル）ジベンゾチオフェニウムトリフルオロメタンスルホネート、Ｓ−（ｎ−パーフルオロブチル）ジベンゾチオフェニウムトリフルオロメタンスルホネート、Ｓ−（ｎ−パーフルオロオクチル）ジベンゾチオフェニウムトリフルオロメタンスルホネート、Ｓ−（トリフルオロメチル）ジベンゾチオフェニウム−３−スルホネート等が用いられる。これらは、光学活性１−アシルメントピラゾール誘導体（III)に対して１当量以上を使用するのが好ましい。
【００３３】
増炭反応の溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ペンタン等のアルカン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒などが使用できるが、エーテル系溶媒、特にテトラヒドロフランが好ましい。
増炭反応の温度は特に制限はないが、１０℃以下が好ましい。
式（III)で表される化合物は、式（IV）
【００３４】
【化１８】
【００３５】
【化１９】
〔式（Ｖ）中、Ｒ1 は式（Ｉ）における意味と同じであり、Ｘは脱離性官能基を示す〕で表されるカルボン酸と縮合させることにより製造することができる。
式（Ｖ）中、Ｘの脱離性官能基としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード等のハロゲン原子、水酸基等の官能基を示す。
カルボン酸誘導体（Ｖ）において、Ｘが水酸基であるカルボン酸の具体例としては、下記の式（ｇ−１）〜式（ｇ−１０）等の化合物があげられる。
【００３７】
【化２０】
【化２１】
カルボン酸誘導体（Ｖ）において、Ｘがハロゲン基であるカルボン酸ハライドの具体例としては、下記の式（ｈ−１）〜式（ｈ−１０）等の化合物があげられる。
【００４０】
【化２２】
【化２３】
上記縮合反応において、カルボン酸誘導体としてカルボン酸を用いる場合は、塩基性試剤と縮合剤を加える必要があり、カルボン酸誘導体としてカルボン酸ハライドを用いる場合は、塩基性試剤を加える必要がある。
塩基性試剤としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の３級アミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン等の含窒素芳香族塩基類等があげられる。
【００４３】
縮合剤としては、チオニルヨード、チオニルブロミド、チオニルクロリド、スルフリルヨード、スルフリルブロミド、スルフリルクロリド、オギザニルクロリド、ホスゲン、ホスゲンダイマー、ホスゲントリマー、オキシ塩化リン等のハロゲン化合物、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド等のカルボジイミド類化合物等があげられる。
この縮合反応において、カルボン酸誘導体、塩基性試剤、縮合剤は、それぞれ光学活性アシルメントピラゾール誘導体（IV）に対して１当量以上を使用するのが好ましい。
縮合反応の溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ペンタン等のアルカン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒が用いられる。
縮合反応の温度は、０℃から溶媒の還流温度までが一般に使用される。
【００４４】
【実施例】
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する。
光学活性２−置換アルコール〔式（Ｉ）〕
＜実施例１＞２−（４−ベンジルオキシフェニル）−５−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチルプロピル）ピリミジン〔式（ｃ−１０）の化合物〕
１００ml容ナスフラスコに１−｛２−ジフルオロメチル−３−〔５−〔２−（４−ベンジルオキシフェニル）ピリミジル〕〕プロピオニル｝−３−フェニル−l −メントピラゾール３４５．３mgを量り取り、無水テトラヒドロフラン１４ml（０．０４M ）、水素化ホウ素リチウムの２M テトラヒドロフラン溶液３３４μl （１．２倍当量）を加えて密封し、室温で放置した。１２時間後、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、４０℃で減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開系：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製し、光学純度９６．４％eeの２−（４−ベンジルオキシフェニル）−５−（３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチルプロピル）ピリミジン１２１．４mg（６１．２％）を得た。光学純度の検定はＨＰＬＣ（Chiralcel ＯＤ，展開溶媒：ヘキサン／イソプロパノール＝９０／１０，流速：０．５ml/min，カラム温度：３０℃）を用いて行った。
【００４５】
1Ｈ−ＮＭＲ δ；1.78(s, 1H), 2.1-2.4(m, 1H), 2.78(dd, 2H, J1=9.1Hz, J2=14.3Hz), 2.91(dd, 2H, J1=9.1Hz, J2=14.3Hz), 3.65(dd, 2H, J1=5.7Hz, J2=11.0Hz), 3.78(dd, 2H, J1=5.7Hz, J2=11.0Hz), 5.14(s, 1H), 5.98(dt, 1H, J1=4.1Hz, J2=56.2Hz), 7.07(d, 2H, J=9.0Hz), 7.3-7.5(m, 5H), 8.36(d, 2H, J=9.0Hz), 8.63(s, 2H)ppm
19Ｆ−ＮＭＲ δ；-63.6(ddd, 1F, J1=13.7Hz, J2=56.2Hz, J3=289.8Hz), -60.1(ddd, 1F, J1=12.0Hz, J2=56.2Hz, J3=289.8Hz)ppm
赤外線吸収スペクトル ν；3352, 3032, 2924, 2860, 1940, 1914, 1878, 1732, 1608, 1586, 1538, 1512, 1430, 1382, 1330, 1250, 1164, 1098, 1078, 1030, 968, 902, 838, 792, 728, 692, 666, 652, 574, 516, 482, 462, 384cm-1 旋光度〔α〕D 21 −１６．６°（c1.000, CHCl3 ）
光学活性１−（２−置換アシル）メントピラゾール誘導体〔式（II）〕
【００４６】
＜実施例２＞１−｛２−ブロモジフルオロメチル−３−〔５−〔２−（４−ベンジルオキシフェニル）ピリミジル〕〕プロピオニル｝−３−フェニル−l −メントピラゾール〔式（ｅ−７）の化合物〕
１００ml容ナスフラスコに１−｛３−〔５−〔２−（４−ベンジルオキシフェニル）ピリミジル〕〕プロピオニル｝−３−フェニル−l −メントピラゾール７６１．８mgを量り取り、トルエンと共沸した。これに無水テトラヒドロフラン２７ml（０．０５M ）を注加して−４５℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１M テトラヒドロフラン溶液１．６ml（１．２倍当量）を器壁を伝わるように滴下した。３０分後、−７８℃に冷却しジブロモジフルオロメタン０．１８ml（１．５倍当量）を加え、遮光条件下で撹拌した。１．５時間時間後、酢酸２４０．４mg（３倍当量）のテトラヒドロフラン４ml溶液を注加して撹拌し、反応液を氷冷したリン酸緩衝溶液中に注いだ。これを酢酸エチルで抽出し、有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、４０℃で減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶液：ヘキサン／酢酸エチル／エタノール＝１０／１／．３）で精製し、１−｛２−ブロモジフルオロメチル−３−〔５−〔２−（４−ベンジルオキシフェニル）ピリミジル〕〕プロピオニル｝−３−フェニル−l −メントピラゾール４４０．６mg（４７．２％）を得た。
【００４７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，内部標準テトラメチルシラン）δ；0.84(d, 3H, J=6.9Hz), 0.87(dd, 6H, J1=6.9Hz, J2=59.6Hz), 1.4-1.5(m, 1H), 1.7-1.9(m, 2H), 1.9-2.2(m, 2H), 2.9-3.1(m, 1H), 3.3-3.5(m, 3H), 4.7-4.9(m, 1H), 5.11(s, 2H), 7.03(d, 2H, J=8.9Hz), 7.3-7.5(m, 8H), 7.6-7.7(m, 2H), 8.32(d, 2H, J=8.9Hz), 8.66(s, 2H)ppm
19Ｆ−ＮＭＲ δ；14.79(dd, 1F, J1=12.8Hz, J2=157.7Hz), 16.73(dd, 1F, J1=13.1Hz, J2=157.7Hz)ppm
赤外線吸収スペクトル ν；3656, 3436, 3040, 2964, 2876, 1948, 1906, 1810, 1726, 1608, 1588, 1542, 1512, 1430, 1366, 1328, 1300, 1242, 1164, 1098, 1006, 938, 908, 844, 794, 732, 694, 652, 382cm-1
【００４８】
＜実施例３＞１−｛２−トリフルオロメチル−３−〔５−〔２−（４−ベンジルオキシフェニル）ピリミジル〕〕プロピオニル｝−３−フェニル−l −メントピラゾール〔式（ｅ−８）の化合物〕
１−｛３−〔５−〔２−（４−ベンジルオキシフェニル）ピリミジル〕〕プロピオニル｝−３−フェニル−l −メントピラゾール４９．９mgを捩じ蓋付き試験管に取り、トルエンと共沸した。これを−７８℃に冷却し、無水テトラヒドロフラン４．０ml（０．０２５M ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド１００．８μl （１．０倍当量）、ヘキサメチルプロピレンアミン（ＨＭＰＡ）８７．７μl （５．０倍当量）を加え、遮光して撹拌した。３０分後、それぞれにＳ−トリフルオロメチル−３，７−ジニトロジベンゾチオフェニウムトリフルオロメタンスルホネート５２．１mg（１．０５倍当量）を入れ、撹拌を続けた。１時間後、酢酸１８．２mg（３．０倍当量）のテトラヒドロフラン溶液を注加して１０分間撹拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、氷冷したリン酸緩衝溶液中に注いだ。これを酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、４０℃で減圧濃縮した。残渣はプレパレーティブ薄層クロマトグラフィで精製し、光学純度４１．０％deの１−｛２−トリフルオロメチル−３−〔５−〔２−（４−ベンジルオキシフェニル）ピリミジル〕〕プロピオニル｝−３−フェニル−l −メントピラゾール１７．９mg（３１．５％）を得た。
【００４９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，内部標準テトラメチルシラン）δ；0.80(d, 3H, J=6.9Hz), 0.87(d, 3H, J=6.9Hz), 0.96(d, 3H, J=7.1Hz), 1.4-1.5(m, 1H), 1.6-1.9(m, 2H), 1.9-2.1(m, 2H), 3.0-3.2(m, 1H), 3.2-3.4(m, 3H), 3.85(s, 3H), 5.3-5.6(m, 1H), 6.95(d, 2H, J=8.9Hz), 7.3-7.5(m, 3H), 7.6-7.7(m, 2H), 8.31(d, 2H, J=8.9Hz), 8.62(s,2H), 8.66(s,2H)ppm
19Ｆ−ＮＭＲ δ；-4.1(d, 3F, J=9.2Hz), -4.1(d, 3F, J=9.2Hz)ppm
赤外線吸収スペクトル ν；2932, 2328, 2140, 2052, 1896, 1726, 1608, 1588, 1514, 1430, 1374, 1336, 1304, 1252, 1162, 1124, 1026, 980, 924, 876, 842, 796, 736, 692, 368cm-1
【００５０】
加水素分解による脱臭素化
＜実施例４＞１−｛２−ジフルオロメチル−３−〔５−〔２−（４−ベンジルオキシフェニル）ピリミジル〕〕プロピオニル｝−３−フェニル−l −メントピラゾール〔式（ｅ−１０）の化合物〕
１００ml容ナスフラスコに１−｛２−ブロモジフルオロメチル−３−〔５−〔２−（４−ベンジルオキシフェニル）ピリミジル〕〕プロピオニル｝−３−フェニル−l −メントピラゾール３６６．３mgを量り取り、トルエンと共沸した。これにトルエン２６ml（０．０２M ）、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ１４５．２μl （１．０倍当量）、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル４．３mg（０．０５倍当量）を加え、密封して８０℃で撹拌した。１時間後、これを４０℃で減圧濃縮した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開系：ヘキサン／酢酸エチル／エタノール＝１０／１／０．３）で精製し、１−｛２−ジフルオロメチル−３−〔５−〔２−（４−ベンジルオキシフェニル）ピリミジル〕〕プロピオニル｝−３−フェニル−l −メントピラゾール３０４．８mg（９３．８％）を得た。
【００５１】
1Ｈ−ＮＭＲ δ；0.84(d, 3H, J=6.9Hz), 0.90(dd, 6H, J1=7.0Hz, J2=17.1Hz), 1.4-1.5(m, 1H), 1.7-1.9(m, 2H), 1.9-2.1(m, 2H), 3.1-3.2(m, 1H), 3.2-3.4(m, 3H), 4.7-4.9(m, 1H), 5.11(s, 2H), 6.35(dt, 1H, J1=5.0Hz, J2=55.5Hz), 7.03(d, 2H, J=8.9Hz), 7.3-7.5(m, 8H), 7.6-7.7(m, 2H), 8.32(d, 2H, J=8.9Hz), 8.66(s,2H)ppm
19Ｆ−ＮＭＲ δ；-62.1(ddd, 1F, J1=18.2Hz, J2=55.5Hz, J3=277.4Hz), -54.5(ddd, 1, J1=8.0Hz, J2=55.5Hz, J3=277.4Hz)ppm
赤外線吸収スペクトル ν；3500, 3440, 2960, 2876, 2444, 2396, 2332, 1962, 1906, 1808, 1716, 1606, 1588, 1540, 1512, 1456, 1432, 1370, 1302, 1246, 1166, 1104, 1072, 1022, 940, 914, 844, 794, 742, 694, 652, 576, 548cm-1
旋光度〔α〕D 23 ＋７２．７°（c1.000, CHCl3)
光学活性１−アシルメントピラゾール誘導体〔式（III)〕
【００５２】
＜実施例５＞１−｛３−〔５−〔２−（４−ベンジルオキシフェニル）ピリミジル〕〕プロピオニル｝−３−フェニル−l −メントピラゾール〔式（ｆ−８）の化合物〕
１０００mlナスフラスコに３−フェニル−l −メントピラゾール０．６０７ｇ、２−（４−ベンジルオキシフェニル）−５−（２−ヒドロキシカルボニルエチル）ピリミジン１．９６ｇ（１．５倍当量）、トルエン５９ml（０．１M ）、トリエチルアミン１．３５ml（２．５倍当量）及び塩化チオニル０．５７ml（２．０倍当量）を量り取り、アルゴン置換して蛇管冷却器を取付け、室温で撹拌した。２０分後、９０℃まで昇温して撹拌を続けた。９時間後、反応液を氷冷したリン酸緩衝溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、４０℃で減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル／エタノール＝１０／１／０．３）で精製し、１−｛３−〔５−〔２−（４−ベンジルオキシフェニル）ピリミジル〕〕プロピオニル｝−３−フェニル−l −メントピラゾール７６１．８mg（３４．１％）を得た。
【００５３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，内部標準テトラメチルシラン）δ；0.87(d, 3H, J=6.9Hz), 0.95(d, 6H, J=6.9Hz), 0.95(d, 6H, J=6.9Hz), 1.4-1.5(m, 1H), 1.7-1.9(m, 2H), 1.9-2.1(m, 2H), 3.0-3.2(m, 2H), 3.1-3.3(m, 1H), 3.3-3.5(m, 1H), 3.5-3.7(m, 2H), 5.12(s, 2H), 7.06(d, 2H, J=8.9Hz), 7.3-7.5(m, 8H), 7.76(d, 2H), 8.36(d, 2H, J=8.9Hz), 8.70(s, 2H)ppm
赤外線吸収スペクトル ν；3036, 2928, 2856, 1948, 1808, 1728, 1608, 1586, 1540, 1506, 1426, 1372, 1316, 1248, 1166, 1104, 1078, 1008, 930, 842, 796, 734, 692, 650, 406cm-1
【００５４】
＜実施例６＞１−｛３−〔５−〔２−（４−メトキシフェニル）ピリミジル〕〕プロピオニル｝−３−フェニル−l −メントピラゾール〔式（ｆ−９）の化合物〕
捩じ蓋付き試験管に３−フェニル−l −メントピラゾール４９．２mg、２−（４−メトキシフェニル）−５−（２−ヒドロキシカルボニルエチル）ピリミジン５０．９mg（１．０倍当量）、クロロホルム３．９ml（０．０５M ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン１．２mg（０．０５倍当量）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド４２．６μl （１．５倍当量）を量り取り、遮光条件下、室温で撹拌した。１２時間後、反応液を氷冷したリン酸緩衝溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、４０℃で減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル／エタノール＝１０／１／０．３）で精製し、１−｛３−〔５−〔２−（４−メトキシフェニル）ピリミジル〕〕プロピオニル｝−３−フェニル−l −メントピラゾール７．３mg（７．５％）を得た。
【００５５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，内部標準テトラメチルシラン）δ；0.87(d, 3H, J=6.9Hz), 0.95(d, 6H, J=6.9Hz), 0.95(d, 6H, J=6.9Hz), 1.3-1.6(m, 1H), 1.7-1.9(m, 2H), 1.9-2.2(m, 2H), 3.0-3.2(m, 2H), 3.1-3.3(m, 1H), 3.3-3.5(m, 1H), 3.5-3.7(m, 2H), 3.87(s, 3H), 6.99(d, 2H, J=8.9Hz), 7.3-7.5(m, 3H), 7.7-7.8(m, 2H), 8.36(d, 2H, J=8.9Hz), 8.70(s, 2H)ppm
Claims (8)
- 一般式（Ｉ）
- Ｂ ２ がＣＦ ２ Ｈ−である、請求項１記載の光学活性２−置換アルコール。
- 式（ｃ−１０）
- 式（II）
- 式（ｅ−７）又は式（ｅ−１０）
- 前記光学活性１−（２−置換アシル）メントピラゾール誘導体（II）の置換基Ｒ2に臭素が含まれている場合、加水素分解して臭素を水素に置換することを特徴とする、請求項５の光学活性１−（２−置換アシル）メントピラゾール誘導体（II）の脱臭素化法。
- 前記光学活性１−（２−置換アシル）メントピラゾール誘導体（II）を還元することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載の光学活性２−置換アルコール（Ｉ）の製造法。
- 前記光学活性１−アシルメントピラゾール誘導体（III）に、金属塩形成剤とハロゲン化アルキル化剤又はハロゲン化アルキル導入剤を反応させることを特徴とする、請求項４又は５記載の光学活性１−（２−置換アシル）メントピラゾール誘導体（II）の製造法。
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