JP3647862B2 - 結晶化による２つの光学対掌体の二分割法 - Google Patents
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Description
本発明は優先結晶化による化学種の２つの光学対掌体の分離分野に関わるものである。この方法は溶剤Ａ内で、所与の温度範囲△Ｔについて、集塊を実現しながら、ＲとＳと命名した２つのキラル化合物を交互に結晶化することに基づく。その意味は、この温度範囲で、溶液との２つの対掌体の熱力学的に平衡した一切の混合は、溶剤分子（溶媒化合物）を含有するか否かを問わず、それぞれ同一の構成の分子しか含んでいない結晶の２つのタイプから成ることである。固体状態で混和性のない、かかる集塊の存在は、少なくとも温度範囲△Ｔ内で、溶媒Ａについて、以下に暗黙のうちに認められるものとする。
優先結晶化技術は下記のような主要な利点を持っているので実験室内および産業で広範に使用されている：
・高価で、後から回収するときの損失率が10％未満であることがまれな中間キラル剤の使用が避けられる（De Min,M.,Levy,G.,et Micheau,J.C.（1988）J.Chim.Phys.85,603−19）；
・ジアステレオ異性体塩の形成による従来の二分割を使用する方法とは異なり、２つの対掌体が直接得られる；
・収率は継続的リサイクルによって理論的に定量的である；
・得られた粗鏡像異性体結晶の精製は容易である。
２種類の要因が光学対掌体の結晶化に影響し、その一方は、３成分の異質平衡に結びつくパラメータであり、他方は結晶化の反応速度に作用する要因である。
３成分の異質平衡に結びつくパラメータには次のものが含まれる：
・それぞれの温度で析出する固体種の結晶化層の位置、もっと具体的には、温度に応じたラセミ混合物ｓ（±）と対掌体ｓ（＋）＝ｓ（−）の安定相と準安定相の溶解性の値、および溶解性の比α＝ｓ（±）/s（＋）；
・固溶液、ラセミ体、ラセミ溶媒化合物、活性溶媒化合物と結晶固体の同質異像多様体の安定と準安定領域の範囲。
結晶化の反応速度に関わる要因は下記のものである：
・実験者によって変わらない、分子間の連結と関連した、結晶の内部要因；
・実験者によって変わる外部要因；例えば溶剤の種類、不純物の種類と濃度、時間によって得られる飽和、温度範囲△Ｔ、攪拌の速度と方法、種の質量と粒度、内壁の影響、など；
この２種類の要因が収率、得られた層の純度と分離作業の展開に直接影響する。従って、濾過の実施可能性は結晶の粒度範囲と体質、懸濁液の粘性、溶媒の蒸気の圧力、対掌体のそれぞれによって得られた過飽和と、場合によって、準安定性の真のラセミ体の存在に依存する。これらの選択は対掌体のラセミ化または分子の崩壊の反応速度にも関わることがある。
対掌体（ＲとＳ）の対と溶媒（Ａ）とから成るそれぞれの全体について、反応速度に関わる要因はケースバイケースになる。
本発明は溶媒（Ａ）と光学対掌体（ＲとＳ）から実現された３成分の異質平衡の知識を深めることから先行技術の優先結晶化法を改良することを目的とする。なぜなら、異質平衡の知識は優先結晶化（または平衡）によって２つの光学対掌体をもっと効果的かつ合理的に二分割するために本発明の方法に利用されるデータを提供するからである。
もっと具体的には、本発明の方法は、グルタミン酸とその塩の溶解に関するフランス特許第1456627号に記載のタイプの方法を至適化し一般化することを可能にする。
本発明の方法は、３成分平衡の表現：対掌体Ｒ−対掌体Ｓ−溶媒Ａ内に含まれる情報を利用することによって、″Seeded isothermal preferential cyrstallization″の代わりに以下にSIPCと称する従来の方法と、多温度変型の、一般的な範囲の変更に基づくものである。
本発明の方法は：
ａ）可変濃度と温度TEによって決まる具象的な点Ｅが過剰な第１の鏡像異性体の２相領域内にあり、飽和溶液と平衡している、集塊の形のラセミ結晶と、第１の鏡像異性体と溶媒の混合物から成る全体を実現する過程と；
ｂ）溶液内に存在する第２の鏡像異性体の自然な核形成を阻止しながら、母液が結晶の形で存在する鏡像異性体の成長を優先する低過飽和を維持するように前の過程で調製された２相混合物に温度降下プログラミングの法則を適用する過程と；
ｃ）前の過程の結晶成長の時間を通じて、攪拌速度が常時、制御できない核形成を誘発するほど大きな収縮力の発生を防止しながら第１の鏡像異性体の成長を促進するほど低速で、均質な懸濁と第１の鏡像異性体のそれぞれの結晶の周囲での母液の迅速な更新を実現するほど高速になるように時間に応じて徐々に加速する攪拌速度を適応させる過程と；
ｄ）第１の鏡像異性体の結晶を収穫する過程と；
ｅ）前の過程で実現した収穫から生じる母液に集塊の形の結晶のラセミ混合物を添加し、点E'が過剰な第２の鏡像異性体の２相領域内にあり、その飽和溶液と平衡しているとき、具象的な点E'が溶媒系のラセミ混合物、対掌体（−）、対掌体（＋）の面に対して点Ｅと対称になるように熱力学平衡を達成するのに必要な時間の間新しい全体をＴBの温度範囲に移行させる過程と；
ｆ）溶液内に存在する第１の鏡像異性体の自然な核形成を阻止しながら、母液が結晶の形で存在する鏡像異性体の成長を優先するために結晶化の間低過飽和を維持するように第２の鏡像異性体を含む前の過程で調製された２相混合物に過程（ｂ）と同じ温度降下プログラミングの法則を適用する過程と；
ｇ）前の過程の結晶成長の時間を通じて、攪拌速度が常時、制御できない核形成を誘発するほど大きな収縮力の発生を防止しながら第２の鏡像異性体の成長を促進するほど低速で、均質な懸濁とそれぞれの結晶の周囲での母液の迅速な更新を実現するほど高速になるように時間に応じて徐々に加速する攪拌速度を適応させる過程と；
ｈ）第２の鏡像異性体の結晶を収穫する過程と；
ｉ）組成が初期全体Ｅと同一の全体を得るために、前の過程で実現した結晶収穫から生じる母液に集塊の形の結晶のラセミ混合物を添加する過程と；
ｊ）２つの鏡像異性体の一方、ついで他方を連続して得るために過程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）と（ｉ）を反復する過程：
とから成る。
本発明の方法の至適化と再現性は、熱力学および反応速度パラメータの決定によって実現される。
従って、本発明の方法の過程（ａ）において、溶剤と操作温度範囲の選択は、
・集塊を実現し、ラセミ体があるときは操作温度範囲で準安定である対掌体と；
・十分に濃縮されているが粘度が低く、蒸気圧が低い液と；
・溶媒和分解とラセミ化がないことと；
・溶媒化合物が平衡して存在し、二分割可能な鏡像異性体である場合、その安定：
が同時に得られるように決定される。
本発明の過程の（ａ）と（ｅ）において、温度ＴBは初期懸濁液内に含まれる量のラセミ混合物の均質化温度ＴLより高く、過剰な鏡像異性体に応じたTHOMO変動曲線から、ラセミ混合物の一定濃度ＸLについて、前記温度ＴBは、飽和溶液と平衡している過程（ａ）と（ｉ）の第１の鏡像異性体と過程（ｅ）の第２の鏡像異性体の細かい結晶の塊が所期の収穫の最大50％、好適にはおよそ25と40％の間になるように決定される。
本発明の過程（ｂ）と（ｆ）において、実験の組立に適した温度ＴBからＴFへの降下プログラミングの法則は；
・穏やかな２次成長と核形成を誘発する低過飽和をそれぞれのサイクルの始めに結晶の形で存在する鏡像異性体の結晶化時間を通じて獲得し；
・ＴFで１次核形成のない別の鏡像異性体の最大過飽和に達し；
・過程（ｄ）と（ｈ）で結晶を収穫し、それによって、ラセミ混合物を添加し、過程（ｅ）と（ｉ）を補償した後、操作サイクルを可能にする：
ように決定される。
なぜなら、それぞれの実験の組立は使用される混合物の過飽和能力と攪拌の効果に影響し、従って、冷却プログラミングの法則はこの方法が実施される状況に適応するからである。そのため温度ＴB、温度に応じたラセミ混合物の溶解性、ラセミ混合物の一定濃度ＸLについて過剰鏡像異性体に応じた曲線THOMOは実験の組立から完全に独立している。
温度と時間を結び付ける関数である温度降下プログラミングの法則は、初期の過剰鏡像異性体の二重の収穫を可能にしながら１次核形成のない安定した飽和溶液を得るために、ＴFがＴL−（THOMO−ＴL）より低いとき、濃度ＸLの溶液をＴL＋１℃からＴFまで冷却してＴLからＴFの部分について決定され、前記温度降下プログラミングの法則はＴBからＴLの部分についてはＴL＋１℃からＴFについて決定したこの同じ法則を補間して決定する。
本発明の方法はさらに、下記のような利点を、単独または組み合わせて備えている：
・過程（ａ）と（ｉ）において、飽和溶液と平衡している第１の鏡像異性体の細かい結晶の塊は、50％を最大限度としたとき、所期の収穫の、およそ、25から40％に当たる；
・過程（ｅ）において、飽和溶液と平衡している第２の鏡像異性体の細かい結晶の塊は、50％を最大限度としたとき、所期の収穫の、およそ、25から40％に当たる；
・過程（ｂ）と（ｆ）において、第１の鏡像異性体と第２の鏡像異性体の析出に伴う熱交換作用は温度降下プログラミングの法則に組み込まれる；
・過程（ｅ）と（ｉ）において、溶媒の補償を実施する；
・過程（ａ）、（ｅ）と（ｉ）において、添加された集塊の形のラセミ混合物の細かい結晶は粉砕や篩いがけなどの溶解過程を促進する予備処理にかける前に、超音波処理と部分凍結乾燥にかけられる；これらの処理は高い結晶成長率の表面を生成するのに適した細かい結晶を提供することも目的とする；
・溶解を含む過程（ａ）、（ｅ）と（ｉ）において、攪拌速度は過程（ｃ）と（ｇ）と比較して早くなる。
本発明の方法を実施するために要求される異質平衡のデータのほかに、操作にはそれぞれの溶媒全体、鏡像異性体ごとにケースバイケースとなる、冷却の法則をはじめとする、調節可能な反応速度の制約も課される。
本発明の方法には先行技術の方法に対して次のようないくつかの利点がある：
・種の導入がない、
・結晶の収率が高い、
・結晶の純度が高い、
・操作の再現性が高い、
・あらかじめ、２つの鏡像異性体を分離し精製する必要なしに二分割できる可能性、
・各操作サイクルの時間の短縮。
上記の利点によって、先行技術の方法に比較して本発明の方法の自動化をもっと容易に実現することも考えられる。
平衡しているＡ（溶媒）とＲとＳ（光学対掌体）の３成分系を説明してから、一方の従来の方法SIPCとその変型と、他方の本発明の方法を比較する、後者は以下に″Auto−seeded programmed polythermic preferential crystallization″を略してAS3PCと称する。
この明細書には本発明の方法のその他の特徴と利点を説明するための非制限的実施例も含まれる。
本発明の方法の実施の実例として、本書の以下の説明において、３−５−ジニトロベンゾエート−１−フェニルエタノール、テトラヒドロナトリウムとアンモニアの二重酒石酸塩、塩酸グルタミン酸、トレオニン、５−メチル−５−フェニル−ヒダントイン、５−メチル,5−（４ メチルフェニル）−ヒダントイン、５−エチル−５−フェニル−ヒダントイン、５−メチル,5−（４−クロロフェニル）−ヒダントイン、トレイトルの特別な実験組立による２つの光学鏡像異性体の二分割を記載する。
以下に参照する付属の図面において、
図１は温度とそれぞれの成分の結晶化層と、二重に飽和した溶液の組成（一変系曲線）に応じた溶媒Ａ−対掌体Ｒ−対掌体Ｓの３成分系の全体図である；この図において、温度ＴDとＴFでの等温線と温度Ｔεでの４つの相を含む３成分の共晶面も示されている。
図２はＴDとＴFでの平衡の、濃度の平面への投影；並びに等値断面RYの軌跡を示し、その上の点Ｅは対掌体Ｒがやや濃縮され、この同じ対掌体を析出することになる初期混合物の組成を表している。
図３は過剰な対掌体の組成点と初期溶液の点Ｅを含む図２の等値垂直断面RYであり、その上に組成ＸEの混合物の溶液点の、平衡と冷却の、経路（太線）が表されている。Ｔ＜ＴLのとき、溶液点はもうこの断面に入らない。
図４はSIPC法によって、温度ＴFまで等温誘導によって交代し、種を加えた二分割のときの溶液点の経路（太線）を濃度の平面に投影した図である。
図５は図４の直線RYを含む等値垂直断面であり、SIPC法によって（ＴFに）等温同伴、種を加えたときのＥからＦの溶液点の経路（太線）を示している。
図６は本発明方法である多温プログラミング自動種添加（AS3PC）によって二分割したときの溶液点の経路（太線）を濃度平面に投影した図である。
図７は図６の直線RYを含む等値垂直断面であり、本発明方法である多温プログラミング自動種添加（AS3PC）によって二分割したときのＳEからＦの溶液点の経路（太線）を示している。
図８は本発明方法である多温プログラミング自動種添加（AS3PC）によって二分割したときの溶液点の経路（太線）の濃度平面上への投影であり、関係式ｓ（±）＜２−αを確認するものである。
これらの図に示した全ての等温および等値断面は質量分率で表される組成変数を持っている。
Ｉ−３成分異質平衡：対掌体（ＲとＳ）と溶媒（Ａ）
例えば、J.E.Ricciの著作（Ed.Dover Publication Inc.New York（1966）″The Phase Rule and Heterogeneous Equilibrium″）には３成分系内の異質平衡の一般的場合が記載されている。以下の説明は優先結晶化の異なる方法の理解に必要な、３成分系の特定の側面、即ちＡ（アキラル溶媒）とＲとＳ（使用温度領域でラセミ化できない鏡像異性体）に限定する。
溶媒の特殊な役割を明らかにするために、この３成分系を断面が直角二等辺三角形であり、その上で温度が濃度の面に垂直な軸上に表される、直三角柱から表現する。
２つの鏡像異性体の熱力学変数の同一性:TF、△Hf、アキラル溶媒への溶解性、などから領域の表現は、図１の、光学的に不活性の混合物を集めた、垂直面Ａ−RS−Ｔに対して対称である。この系の最初の説明を容易にするために、下記のような簡略化を図る：
・結晶するのは所与の配置の中の純粋な成分だけである（ラセミ体、溶媒化合物、対掌体の同質異像はない）；
・独立した成分の間の混和性は固体状態ではゼロである；
・溶媒の融点は、対掌体点よりも明らかに低い。
・使用温度範囲では、対掌体の溶解性は溶液内の第２のものの存在によって影響されない（Meyerhofferの法則が守られる）、このことは比α＝２）の値に表れる。
１−温度に応じた３成分平衡の表現
図１によって下記の相の領域を視角化できる：
・希釈溶液の単相領域（Φ＝１）；
・２相領域を限定する成分の結晶化の３つの層（Φ＝２）。
溶媒の析出表面はＡの近傍に限定される、なぜならこの成分の融点は上述の条件に従って、他の成分のそれよりも明らかに低いからである；
・３つの一変系曲線（Φ＝３）または２進共晶点からでた共晶谷；
・それより上で３つの成分が結晶化する、Ｔε（Φ＝４）での３成分共晶不変系。
図２は図１に示した３成分系のＴDとＴFでの２つの等温断面を重ねて示している。それぞれの温度で断面は下の表に詳細を示した４つの領域で構成されている。
２−RYT等値断面
図３は、熱力学的にほぼ平衡した、３成分溶液の冷却によって実施される結晶化の理解の基礎となるＲ−Ｙ−Ｔ等値断面を表している。この同じ断面は平衡外の方法、SIPC、変型およびAS3P3の追跡にも必要である。この面は次の関係式を確認する点の幾何的場所である：
ＸA/XS＝（１−Ｙ）/Y＝一定，
ここでＸAとＸSは溶媒内と対掌体Ｓ内の質量分率を表す。
図３から、下記が区別される：
・３成分溶液の単相領域。
・対掌体Ｒの液相線、この曲線は図２のＲ−Ｙ平面のこの成分の結晶化相との交差を表している。安定平衡のこの曲線は対掌体Ｒの溶解（図示されていない）から始まって、ラセミ混合物の３成分共晶谷に属する、点Ｌによって低温方向が制限されている。この最後の曲線とＴLでの円錐の軌跡（ＴLでの水平区分）が２相領域：飽和溶液＋Ｒの結晶、を限定する；これは同じ対掌体Ｒの準安定特性の溶解度曲線（点線）によって、下にある３相領域内に延長している。
・３相領域:RとＳの結晶＋飽和溶液。この領域は上方がＲの円錐の水平軌跡によって、下方が３成分共晶不変系の面の軌跡によって、左が対掌体Ｓに関する円錐の１つの軌跡Lmによって限定されている。
・２相領域の上部を制限する対掌体Ｓの結晶化層の軌跡KL:飽和溶液＋Ｓの結晶。この領域は下部がＳの２つの円錐の軌跡gmとLmによって限定される。ELのＲ延長の準安定溶解度曲線に対するＳの円錐のこの第２の軌跡Lmの位置決めについては溶解度の比αに応じたF1とＦの相対的位置について後で詳しく述べる。
・その下に３つの結晶成分Ａ、ＲとＳが存在する温度Ｔεでの３成分不変系。
II−過剰な鏡像異性体が少ない３成分溶液の冷却と熱力 学的準平衡における遷移
以下において、系の集合点（即ち、混合物の全体的組成を代表する点）は図２と３の点Ｅを通って鉛直線上を通るものとし、その正確な位置はその温度（またはそのＺ座標）Ｔによって定義される。次の温度範囲だけを考える：
・ＴD：開始混合物が均質な溶液である温度、と
・ＴF:3相領域内に位置する、結晶化と濾過の終わりの温度。
この全体的組成Ｅは対掌体Ｒの質量Ｍによってわずかに濃縮され、合計質量がMtに成ったラセミ溶液に対応する（過剰な鏡像異性体Ｒ−S/R＋Ｓも一般に４から９％の間に含まれる）。平衡条件は極低速冷却と混合物を具象する全体点Ｅがこの相が平衡を示す領域に入るやいなや固体相に種を加えることによって得られる。
開始の温度ＴDにおいて、溶液は均質である。冷却するにつれて下記の現象が連続して観察される：
・THOMOからＴLまでの対掌体Ｒ単体の結晶化、それと同時に、溶液点は対掌体Ｒの溶解度曲線上を、即ちＺ座標THOMOでの点Ｅから、等値断面Ｒ−Ｙの内部の点Ｌまで移動する。点Ｌで、飽和溶液と平衡している結晶Ｒの質量ＭはMt（ＸE−ＸL/1−ＸL）＝Ｍで与えられ、初期溶液内に存在する過剰な鏡像異性体に対応する（図３）；点Ｌ、ＥとＲの横座標は組成ＸL、ＸEと１（図３）に対応する。
・ＴLから、溶液点はＬから図２に示されたラセミ組成の溶液を含み、このように図３の等値断面Ｒ−Ｙからでる一変系曲線上をＩFに向かって移動する；このときＲとＳの結晶は同時に、同じ量だけ析出する。
ＴLより低い温度では、平衡条件での二分割は実現できない。
III−SIPC法による、従来の同伴による二分割の際の溶 液点の遷移
１−過剰な第１の対掌体の結晶化
前述の溶液Ｅは温度ＴDで均質化される（図４と５）。これを過飽和にするために、結晶化が一切現れることなしに、温度ＴFで急速冷却される。熱力学的に平衡していないこの溶液は、次いで過剰な対掌体と同じ不斉の極めて純粋な対掌体Ｒの種が加えられる。対掌体Ｒの等温結晶化が成立し、溶液を代表する点は、Ｒ−Ｙ−Ｔ断面内で最初はそれと交わっていたＺ座標ＴFでのＥから、迅速濾過が実施されるＦまで推移する。回収される対掌体Ｒの質量は2M、あるいはMt（ＸE−ＸF/1−ＸF）に等しい。
２−第２の対掌体の結晶化、操作の循環性
上記の基本的操作でこのように対掌体Ｓが濃縮された溶液Ｆが得られた。質量2Mのラセミ混合物（回収された対掌体の質量に等しい）を加え、この混合物を温度ＴDで加熱して、垂直面Ａ−（RS）−Ｔに対してＥと対称な均質溶液E'が得られる。質量2Mの対掌体Ｓが得られるプロセスも、この正中面に対して上述のものと対称な経路によって表される。従って、下記の操作を継続的に実行する：
・まず、温度ＴDで均質な溶液E'をＴFに冷却する、次いで
・対掌体Ｓの極めて純粋な種を加える；この対掌体の成長によって溶液を代表する点が水平区分E'F'（Ｚ座標ＴFで）上に移動する。
・溶液点がF'と交わっているとき、溶液は濾過され、質量2Mの対掌体Ｓを提供する。
・さらに質量2Mのラセミ混合物を加え、新たにＴDまで加熱すると、代表点がＺ座標のＴDで最初の点Ｅと交わる均質溶液が新たに得られる。
・プロセスの続きはこの操作サイクルを反復するだけである。
３−SIPC法の変型
文献（Amiard,G.（1956）Bull.Soc.Chim.Fr.447;Collet,A.,Brienne,M.J.,Jacques,J.（1980）Chemical reviews 80,3,215−30;Noguchi Institute（1968）英国特許1,197,809）は前述の一般的方式に基づいている；この文献に現れた主たる変更点は次のように分類できる：
ａ）過剰な対掌体の自然な１次核形成
（±）トレオニンの二分割の際に（Amiard,G.（1956）Bull.Soc.Chim.Fr.447）過剰な対掌体の１次核形成は過飽和した均質溶液内で自然に起きる。この１次核形成は、全体の組成を表す点Ｅが３相領域内にあり、溶液が攪拌されていないときに起きる（Collet,A.,Brienne,M.J.,Jacques,J.（1980）Chemical reviews 80,3,215−30）。この方法で得られる不規則な結果をAS3PC法の結果と比較して分析する。
ｂ）冷却の間の種の添加
この方法は、SIPC法と異なるものとして文献に一番よく見られる（Noguchi Institute（1968）英国特許1,197,809）。引例の手順には差がある、しかしながら、次のような共通点を引き出すことができる：
・ＴDからＴL未満でＴFを超える温度まで均質溶液を冷却する；
・過剰な対掌体と同じ不斉の種が、３相領域内に位置する過飽和均質溶液に加えられる；
・ＴFまで冷却する。場合によっては、この最後の過程は温度の正確なプログラミングによって制御される（Noguchi Institute（1968）英国特許1,197,809）。
これらの手順は、温度のプログラミングがないか冷却の第２段階に限定されているかにかかわらず"Seeded Polythermic programmed preferential cyrstallization"を表す同じ用語"S3PC"で総称される。S3PC法（Noguchi Institute（1968）英国特許1,197,809）とAS3PCによる（±）塩酸グルタミン酸の二分割の際に得られた結果を比較する。
IV−本発明の方法AS3PCによるプログラミングした同伴 と自動種添加による二分割の際の溶液点の遷移
従来の方法と本発明の方法AS3PCを徹底して比較するために、上述の場合と同様に、初期点Ｅを図６と７上で任意に選択した；しかしながら、以下の例で明らかなごとく、本発明の方法では点ＥをＡ−（RS）−Ｔ面からもっと離して、従って、過剰な鏡像異性体をもっと多くして取ることができるので、それぞれの操作の結晶の収穫を増やすことができる。
１−過剰な第１の対掌体の結晶化
プロセスの始めに、従来の手順とは異なり、結晶＋溶液の全体はもはや均質化されず、温度ＴBにおかれる。このとき初期溶液は過剰な鏡像異性体の結晶と平衡する（例えば図７のＲ）。溶液（ＳE）と全体（Ｅ）の具象点はプロセスの最初から交わっていない。この２相混合物は種晶を加えずに温度降下プログラミングの法則が適用される。溶液の代表点は、冷却反応速度に応じて、Ｒ−Ｙ−Ｔ面内に含まれる、曲線ＳEＦを描く（図７）。反応速度が正しく調節されると、最初に過剰な鏡像異性体の結晶成長が得られ、次いで結晶化は成長と２次核形成の同時進行に推移する。溶液を代表する点が点Ｆに達したとき、濾過を実施して質量2Mの対掌体Ｒの結晶を回収する。
２−第２の対掌体の結晶化、操作の循環性
前記の母液に対応する点Ｆから、質量2Mのラセミ混合物を加え、この混合物を温度ＴBで加熱して、垂直面Ａ−（RS）−Ｔに対してＥと対称な点E'に移行する。過剰な鏡像異性体を利用して、飽和溶液と過剰な対掌体の結晶を含有する２相領域に位置づけられる。あらかじめ、ＦからE'（F'からＥと同様）への移行の際に添加されたラセミ混合物は粉砕し、篩にかけて２つの対掌体、特に欠けている対掌体の溶解過程を加速し、このようにして、従来の方法の場合に導入される種の役割を果たす過剰な対掌体の結晶を数多く形成することを可能にする。
面Ａ−（RS）−Ｔに対してSEと対称な、飽和溶液S'Eに同じ冷却の法則が適用される。冷却の最初から存在する結晶は成長して、次に成長＋２次核形成の二重機転にかかわる。第１の結晶化の場合と同じく、種の添加は一切無用である。
この間、溶液の代表点は二等分面Ａ−（RS）−Ｔに対して対称な等値断面Ｓ−Y'−Ｔの平面内に含まれる曲線ＳE'F'の上を移動する。
溶液がF'に位置する代表点に達したとき、濾過を実施して質量2Mの対掌体Ｓの結晶を収穫する。粉砕して篩にかけた質量2Mのラセミ混合物を新たに添加し、続いてＴBに温度を上昇すると、開始の平衡で２相混合物が再び得られる。
プロセスを継続するとこの操作サイクルが反復され、対掌体ＲとＳの結晶が交互に得られる。
３−AS3PC法の実施に必要な条件
ａ）使用される溶媒内で温度範囲ＴB−ＴFで光学対掌体を等モル混合すると、集塊（純粋な対掌体または溶媒化合物）が実現される；しかしながら、準安定ラセミ体の存在は障害にならない（酒石酸テトラヒドロナトリウムアンモニアの場合）。
ｂ）二分割する分子はこの溶媒内で、またＴBとＴFの間の使用温度範囲で安定している。
ｃ）以下の実施例は３成分平衡温度ＴLとTHOMOの決定が必要であることを示している。温度ＴLは溶液内に過剰な鏡像異性体がないときのラセミ混合物の溶解温度である。ＴLが決まると、温度THOMOは溶液の均質化温度に対応する。これは開始の過剰な鏡像異性体とＴLでのラセミ混合物と対掌体の溶解性の比αに依存する。冷却反応速度、攪拌方法、容器の性質、過剰な対掌体の結晶の粒度によってはＴLとＴFの間の溶液の過飽和容量を知ることも必要になる。ざっと概算すると、同じ反応速度でＴLよりわずかに高い温度から冷却した、均質なラセミ溶液Ｌ内の１次核形成による結晶の出現時間は、この実験条件での集塊によって許容される過飽和容量を示している。実施例ではこのような操作の仕方を考慮に入れた。
ｄ）温度ＴBで溶液内に分散された既知の質量の（粒度が与えられた）ラセミ混合物の溶解の反応速度の知識。この時間を知るにはいくつかの試験で十分である。
４−SIPC法、S3PC法およびその変型に対する本発明方法 AS3PCの利点
以下の実施例はAS3PC法が共役化合物、または溶媒化合物であるか否かを問わずイオン的性格の化合物などの二分割できる鏡像異性体の異なる種類によく適合していることを示している。
得られた結果はSIPC法、S3PC法および一切の変型に対するこの方法の利点、なかんずく
・種の添加の制約がない
・収率と光学的純度の向上
・それぞれの結晶化の再現性の向上
・それぞれのサイクル時間の短縮
を示している。
以下にこれらの利点を体系的に詳しく論じる。
ａ）種の添加が不要
・それぞれの結晶化に必要な種はここでは飽和溶液＋過剰な対掌体の結晶の２相領域内の平衡結晶によって構成される。従って、この結晶相は、先験的に、最大光学純度を持っている。制限された固溶液の場合、平衡に達することによって、この温度での溶液内で種の最大光学純度を達成することができる。
・AS3PC法は種を導入する必要がないので、媒質内に入る塵埃や固体不純物が減る（事実上、粉砕され篩にかけられた混合物に付随してはいるものだけになる）。
・その場で形成された結晶は攪拌される溶液内で一挙に分散される。
・AS3PC法を実施したとき、必要なのは部分的に濃縮された混合物だけである；例えば天然キラルの形（酒石酸塩の場合）または天然アルカロイドなどの天然二分割剤によるジアステレオ異性体によって得られる形。２番目以降全ての操作について、種の導入がないので第２の対掌体を分離、精製する必要がなくなる。
本発明方法AS3PCによる自動種添加の原理はジアステレオ異性体と鏡像異性体の塩の互いの分離に拡大し、定義された温度範囲について、溶媒があるときの２対のジアステレオ異性体の相互４成分系内に安定した対を実現できる。
ｂ）純度と収率の向上
・温度ＴBは、粗い概算でTHOMOとＴLの値の平均に等しく選択されたので（この狭い温度範囲内で溶解度は線形に変化すると仮定して）、初期状態の種の質量はそれぞれの収穫で得られる結晶の質量の４分の１に当たると考えることができる。たいていの場合、ＴBをＴLの近くに調整することによって、細かい結晶の形での最後の収穫の質量の最大40％を得ることができる。このことは過剰な鏡像異性体に応じたTHOMOの変動が十分な傾きを示し、それぞれの濾過から得られた過剰な鏡像異性体が多いとき容易に実施できる（この点は以下のいくつかの実施例に示されている）。いずれにしても、50％が平衡に達することのできる限度である；この場合、温度ＴBは温度ＴLに等しくなる。細かい結晶のこの大きな質量が、温度が下がったときに、結晶の広い等価の面積を得ることを可能にし、SIPC法の場合のように、また程度は低いが、"S3PC"という略称でまとめた方法の場合のように、高過飽和で直接核形成を誘発するよりも成長のプロセスを優先することができる。
・温度降下のプログラミングの法則は、それぞれの特殊なケースに適合させるために一方の成長プロセスと、他方の核形成＋成長のプロセスを制御することを可能にする。冷却の反応速度が遅いので、溶液点の代表点は対掌体の安定した、次いで準安定の性格の溶解度曲線にできるだけ近く移動することができる（Mullin,J.W.（1972）Ed.Butterworth）。過剰な対掌体の２次核形成が困難な場合（（±）塩酸グルタミン酸の二分割の場合）（Noguchi Institute（1968）米国特許第1,197,809号）この利点は決定的である。
・出発の全体点が同じとき、AS3PC法はこのように、溶液の具象点がSIPC法やその変型よりもオストワルドの準安定性のレービルと呼ばれる区域（図５と７の鏡像異性体および／または場合によって準安定ラセミ体の自発的核形成の線影をつけた区域）からもっと離れさせることができる。従って、AS3PC法は下記のような追加の制約が現れて実施が困難な場合に最も適している：
・ラセミに近い溶液の過飽和容量が小さい、
・比αが不利、
・存在するラセミ体は準安定であるが、使用温度範囲での１次核形成速度が速い。
これは所与の鏡像異性体対について、即ち同一の過飽和容量と、同一の溶解度の比αについて、AS3PC法ではより高い収率を得ることが可能である。
それぞれの対掌体の結晶化は溶液点がオストワルドの限定によって定義された組成に達することなくもっと長時間継続できる。このようにAS3PC法は結晶化の最初と終わりの混合物Ｅ、Ｆ、E'、F'にSIPC法やその変型よりも多くの過剰な鏡像異性体を付与することができる。より低速の結晶化も、結晶内に構造欠陥、特に母液の介在物の少ない固体を得ることを可能にする。このように全ての実施例が結晶の光学的純度の向上を示している。
Ｓ（±）＜２−αのような比α（α＝ＴFでのラセミ混合物と対掌体の溶解性の比：α＝Ｓ（±）/S（Ｒ））について、濾過を目的として点F1を点Ｆに代えることができる。一般的に言って、所与の等値断面について、濾過にかけられる母液の最終組成を実質的に表すのは一番少ない過剰な鏡像異性体の点F1とＦからである（図８）。
ｃ）再現性の向上
・パラメーター：温度ＴBの維持時間、過剰な鏡像異性体の値、ＴBでの結晶の粒度、攪拌の速度と方法、温度降下プログラミングの法則が定義されたとき、AS3PC法は優れた再現性を示す；結晶の大きさは調節できる、また濾過の妨げになる小さな（細かい）寸法の結晶の存在を避けるために特にパラメータを変えることができる。
・ＴB＜ＴDで、制限された時間のあいだもっと低い最高温度を使用することで、AS3PC法は、SIPC法やその変型よりも、使用する溶媒内で二分割する分子がもろい場合に対掌体の変質やラセミ化をよく防止する。この特性は溶媒にも関係し、母液が永久的に再利用される場合に特に重要になるかもしれない。
ｄ）それぞれのサイクルの時間
・（Ｔ＞THOMOで）母液の均質化過程は存在しないので、AS3PC法はエネルギー利得とより短いそれぞれのサイクルの時間に直接貢献する、なぜなら成長は大きな質量の結晶から、それも冷却の最初から成立するからである。この利得は、ラセミ混合物がそれぞれの濾過の後に（好適には添加の直前に）細かく粉砕し、篩にかけた後導入される場合に特に大きくなる。
・（実際は、濾過された溶液内の過剰な対掌体よりも欠けている対掌体の）ラセミ混合物溶解過程は限られた時間の間温度Ｔ＞ＴBに加熱して、その後急激にＴBに戻すことによって一層加速される。全ての過剰な対掌体が最小時間で溶解されるように時間は調整される。この時間は下記のパラメータで、溶解の反応速度に依存する：
・ラセミ混合物の質量と粒度
・温度プログラミングの法則
・攪拌のタイプと速度、
その他全てのパラメータは固定されている。
この操作の作用として（ＴBでの平衡成立を待つのと同様に、ただし後者の場合は目立たない形で）最も細かい結晶も溶解する、これは成長に提供される表面を減じるという不便がある。この作用は、それぞれの過程で添加されるラセミ混合物の粉砕と篩いがけ、および早い攪拌速度によって大幅に制限される。必要ならば、もっと細かく、均質で、再現性のある粒度範囲を得るために（その熱作用を考慮して）超音波を使用する。さらに、溶解過程を加速し、出発点の結晶の細かい粒度範囲を利用するために部分凍結乾燥法によって得られたラセミ混合物を使用することもできる。
パラメータを制御することによって結晶化の再現性が向上し、それによって方法の自動化の研究が助長される。
Ｖ−実施例
１− 実験装置
操作は高さおよそ12cm、直径29mmの首をすり合わせした（29/32 ４番）２本の管の中で交互に実施される。これらの管は、上部において、濾過の際に必要な減圧を実現するための側面管を備えている。結晶は、ゴム環を介してそれぞれの管に取り付けられる焼成ガラス２または３番の上に回収される。攪拌は磁気格子によって実施される。液体は一方の管から他方の管に継続的に通過する。この移動は、最大限に減らしても、それぞれの操作の間の損失を防ぐことはできない。使用される物質の量が少ないほど、それに比例して損失が大きくなる。これを２種類に分けることができる：
・結晶化の終わりの過剰な鏡像異性体を含む母液の、焼成ガラス部位と初期管内での損失。補償は、結果の表の「補償」欄に示した如く、添加が混合物Ｌに対応するように、ラセミ結晶と溶媒を添加して行われる。
・主として減圧濾過による溶媒の損失。補償は操作ごとに追加の溶媒を添加して行われる。
場合によっては、例えば揮発性が極めて高い溶媒を使用したとき、補償はもっと正確に実施しなければならない。少量の溶液を採取してその組成を決定してその後の厳密な補償を可能にする。
結果の再現性をよくするために、結晶化室の二重外被内を循環する冷却液は±0.1℃の精度で温度を調節する。使用する計器が再現可能な冷却の法則の固定を可能にする。
不連続（またはバッチ式）結晶化で処理した以下の実施例は、同じ原理に基づき、連続または半連続で、そうすることができる。
２− ３−５−ジニトロベンゾエート−１−フェニルエ タノールの二分割
１−フェニルエタノール（通常のキラルシントン）の結晶化誘導体であるこのエステルは従来の方法での分離の対象になった（Brienne,M.J.,Collet,A.,Jacques,J.（1983）Synthesis 9,704−５）。この共役誘導体の二分割はSIPC法とAS3PC法を比較して再び取られた。
ａ）製品の特性値
・対掌体の融解温度:123℃
・ラセミ混合物の融解温度:95℃
・20℃、ｃ＝1g/100ml、トルエンでの比回転力
ｂ）AS3PC法による二分割
−平衡に結びつく条件
・ラセミ混合物のトルエン内の溶解度：
・純枠対掌体の溶解度（−）:20℃で13.2％；比α＝2.07
・点Ｌの座標：濃度＝34.6重量％；温度27.9℃
・過剰な鏡像異性体によるTHOMOの推移：（ラセミ混合物／（溶媒＋ラセミ混合物））＝34.6％＝一定
−反応速度に結びつく条件
・温度ＴB:29.5℃
・温度ＴF:19.5℃
・冷却法則:T＝ｆ（ｔ）：
・この冷却法則が課された溶液Ｌの過飽和状態の時間：攪拌速度250r.p.m.で約60分
・結晶化時間:42分
−初期条件
・初期過剰な鏡像異性体:9％
・ＴB段階の時間:60分
・攪拌速度:29.5℃で125r.p.m.;19.5℃で225r.p.m.
−結果
結晶の寸法が大きいので、フリット２番で実施する濾過は容易である。
それぞれの同伴
の後、上表に示したラセミ溶液の補償に加えて、平均0.7gのトルエンを加えた。
・純粋対掌体結晶の平均質量:2.55g
・平均過剰な鏡像異性体:1.23g即ち8.5％または母液の損失がないときは９％
・平均光学純度:91％
ｃ）SIPC法による二分割
−初期条件
SIPC法による最初の同伴は過剰な鏡像異性体が8.87％の溶液内で実施された。
・温度ＴD:35℃
・温度ＴF:20℃
・種導入前のＴFの時間:5分
・種の質量:20mg
・結晶化時間:15分
−結果
フリット２番での濾過は、結晶が細かいので、本発明の方法よりも困難である。
10分を越える結晶化では、溶液＋結晶の全体がゲル状になり、攪拌速度を増しても、管の全高さの攪拌が均一ではなくなる。
・純粋対掌体の平均質量:1.58g
・平均過剰な鏡像異性体:0.79g即ち5.63％
・平均光学純度:70.9％
ｄ）Brienne,J.M.らの得た結論（Synthesis 9（1983）7 04−５）
−初期条件
・ラセミ混合物の濃度:34.6％
・初期過剰な鏡像異性体:6％
・ＴDの時間:60℃
・ＴFの温度:20℃
・種質量:100mg
・結晶化時間:60分
・攪拌速度:150r.p.m.
−結果
・純粋対掌体の平均質量:8.3g、即ち試験に使用したのと同じラセミ溶液の質量にすると、1.66g
・平均過剰な鏡像異性体:4.15g即ち5.89％
・平均光学的純度:83％
SIPC法で得られた結果が同じSIPC法でBrienneらの得た結論（Synthesis 9（1983）704−５）より悪い理由は下記の通りである：
・５倍も少ない質量で方法が実施され、表面／体積比が不利である。
・濾過損失は関与する全質量に関わらず質量が等しい、従って、この場合は比例して大きくなる。
・Brienne,M.J.らの使用した攪拌はスクリュウ法で、従ってガラス容器の壁との摩擦を起こさない。事実、摩擦は大きな核形成を誘発する、従って、同一の初期溶液に対する、この実施例の場合の結晶化時間（15分）はほかのものが示す60分より明らかに短い。
ここで注意するのは、この不利な条件がAS3PC法の実施の際にも存在することである。本発明による方法が明かによい結果が得られるのは、もっと有利な条件でのSIPC法によって得られた結果に比較して、大きな長所があって、この障害を大幅に補償するからである。
３− テトラヒドレートナトリウムとアンモニアの二重 酒石酸塩の二分割
ａ）製品の特性
これは３成分系Ｒ−Ｓ−H2Oの平衡が、27℃から式（±）NaNH4（CHOHCOO）2,2H2O（Sacchiの塩）の安定したラセミ体の存在を示すパスツール塩である。この中間化合物は12から18℃の温度範囲で準安定の性格である。
・20℃、ｃ＝1g/100ml、水での比回転力
ｂ）AS3PC法による二分割
−平衡に結びつく条件
・ラセミ混合物の水内の溶解度：
・対掌体Ｒの溶解度:12度で32％;12度で比α＝1.33
・点Ｌの座標:46重量％；温度16.3℃
・過剰な鏡像異性体によるTHOMOの推移：（ラセミ混合物／（溶媒＋ラセミ混合物））＝46％＝一定
−反応速度に結びつく条件
・温度ＴB:17.3℃
・温度ＴF:12℃
・冷却法則:T＝ｆ（ｔ）：
・この冷却法則が課された均質溶液Ｌの過飽和状態の時間は攪拌速度150r.p.m.で40分を越える。
・結晶化時間:20分、ただし操作14から16については21.5分
−初期条件
・初期過剰な鏡像異性体:4.5％
・ＴB温度段階の時間：結晶化管内に導入する数分前に250μの篩い上で粉砕したラセミ混合物については40分
・ 攪拌速度:150r.p.m.
−結果
それぞれのプロセスの終わりに得られた結晶はフリット２番で実施する濾過は容易である；液の濃度は高いにもかかわらず、光学的純度に示された如く、母液はほとんど含まれていない。
通常の損失のほかに、この化合物については、同じく減圧濾過によるアンモニアの損失が認められる。補償は濃縮アンモニア溶液を約40mg添加したので、アンモニア陽イオンがわずかに過剰になった；このことは（ｉ）上の表の補償の欄に示されている。この過剰なアンモニアによって回収された結晶の純度が若干向上する。アンモニアがない場合、20℃でも残るようなわずかな混濁が液内に認められる。
・純粋対掌体結晶の平均質量（操作２から13）:0.55g
・平均過剰な鏡像異性体:0.27g即ち5.3％
・平均光学純度:95.5％
準安定ラセミ体が存在し、使用するラセミ溶液の量が少ない（10.5g）にもかかわらず、AS3PC法はこの水和物でよい結果を示す。
ｂ）SIPC法による二分割
−初期条件
・ラセミ溶液濃度:46％
・初期過剰な鏡像異性体:4.5％
・温度ＴD:18.6℃
・温度ＴF:12℃
・種導入前のＴFの時間:10から12分
・種の質量:5mg
・結晶化時間:10分
−結果
フリット２番で濾過
・純粋対掌体の平均質量:0.40g
・平均過剰な鏡像異性体:0.20g即ち４％
・平均光学純度:91.5％
AS3PC法は特に純粋対掌体の結晶塊についてよい結果を示す。
４− 塩酸グルタミン酸の二分割
Noguchi Institute名義の英国特許1197809号は均質溶液の種添加による多温法を用いたこのグルタミン酸塩の二分割を記載している（S3PC）。
ａ）製品の特性
ｂ）AS3PC法による二分割
−平衡に結びつく条件
・ラセミ混合物の水内の溶解度：
・点Ｌの座標:49重量％；温度42.8℃
・過剰な鏡像異性体によるTHOMOの推移：（ラセミ混合物／（溶媒＋ラセミ混合物））＝49％＝一定
−反応速度に結びつく条件
・温度ＴB:44.4℃
・温度ＴF:30℃
・冷却反応速度:T＝ｆ（ｔ）：
・この反応速度が課された溶液Ｌの過飽和状態の時間：攪拌速度150r.p.m.で約120分
・結晶化時間:55分
−初期条件
・初期過剰な鏡像異性体:9.24％
・ＴB段階の時間:30分
・攪拌速度：結晶化の最初は150r.p.m.:次いで終わりは250r.p.m.
−結果
フリット３番で濾過。
・純粋対掌体の平均質量：操作の３番から4.50g
・平均過剰な鏡像異性体:2.25g即ち10.34％
・平均光学純度:95％
ｃ）S3PC法による英国特許第1197809号に記載のS3PC法 で得られた結果
−初期条件
・ラセミ混合物の濃度:51.7重量％
・初期過剰な鏡像異性体:9.8％
・ＴDの温度:56℃（均質溶液）
・ＴFの温度:32℃
・導入種質量:1g
・冷却速度：毎時５から８℃
・結晶化時間:150分
−結果
・純粋対掌体の質量：種5.73−1.00g＝4.73g、即ち試験に使用したのと同じラセミ溶液の質量にすると、3.70g
・過剰な鏡像異性体:2.37g即ち8.6％
・光学的純度:72.6％
得られた対掌体の質量と光学的純度はAS3PC法の方が高い。
５− トレオニンの二分割
この実施例はAS3PC法によって得られた結果と、自然該形成の優先結晶化によって実施されたAmiard,G.（Bull.Soc.Chim.（1956）447）の研究結果を比較することができる。
ａ）製品の特性値
・20℃、ｃ＝1g/100ml、水での比回転力
ｂ）AS3PC法による二分割
−平衡に結びつく条件
・ラセミ混合物の水内の溶解度：
・対掌体の溶解度:30℃で9.1％：比α＝1.59
・点Ｌの座標:23.08重量％；温度ＴL:54.5℃
・過剰な鏡像異性体によるTHOMOの推移（ラセミ混合物／（溶媒＋ラセミ混合物））＝23.08％＝一定
−反応速度に結びつく条件
・温度ＴB:58℃
・温度ＴF:31℃
・冷却反応速度:T＝ｆ（ｔ）：
・この反応速度が課された溶液Ｌの過飽和状態の時間:80分
・結晶化時間:60分
−初期条件
・初期過剰な鏡像異性体:5％
−結果
・純粋対掌体結晶の平均質量（操作の４番から）:1.665g
・平均過剰な鏡像異性体0.833g即ち8.47％
・平均光学純度:96.5％
ｃ）Amiardが得た結果
−初期条件
・ラセミ混合物濃度:23.08％
・過剰な鏡像異性体:10％
・温度ＴD:80℃
・温度ＴF:20℃
・種の質量：報告者が明らかにしていない時間の後、攪拌なしに30℃で自然核形成
・結晶化時間:60分（時々攪拌しながら）
−結果
・純粋対掌体の平均質量:7.80g、試験に用いたラセミ溶液の質量にすると:1.55g
・平均過剰な鏡像異性体:3.9g即ち８％
・平均光学純度:84.2％
AS3PC法の使用によって、遥かに高い規則性で、特に明らかに高い光学純度の優れた対掌体を収穫することができた。
６− ５−メチル−５−フェニル−ヒダントインの二分 割
ａ）製品の特性値
対掌体の融解温度:242℃
ラセミ混合物の融解温度:196℃
20℃、ｃ＝1g/100ml、エタノールでの比回転力
ｂ）AS3PC法による二分割
−平衡に結びつく条件
・ラセミ混合物の２−メトキシ−エタノール内の溶解度：
・点Ｌの座標:21.48重量％；温度ＴL:37℃
・過剰な鏡像異性体によるTHOMOの推移：（ラセミ混合物／（溶媒＋ラセミ混合物））＝21.48％＝一定
−反応速度に結びつく条件
・温度ＴB:40℃
・温度ＴF:20℃
・冷却反応速度:T＝ｆ（ｔ）：
・この反応速度が課された溶液Ｌの過飽和状態の時間：攪拌速度150r.p.m.で90分を越える
・結晶化時間:60分
−初期条件
・初期過剰な鏡像異性体:5％
・ＴB段階の時間:30分
・攪拌速度：結晶化の始めは100r.p.m.;次いで終わりに150r.p.m.
−結果
・純粋対掌体結晶の平均質量:0.569g
・平均過剰な鏡像異性体0.285g即ち6.2％
・平均光学純度:91％
７− ５−メチル,5−（４メチルフェニル）−ヒダント インの二分割
ａ）製品の特性値
・対掌体の融解温度:250℃
・ラセミ混合物の融解温度:205℃
・20℃、ｃ＝1g/100ml、エタノールでの比回転力
ｂ）AS3PC法による二分割
−平衡に結びつく条件
・ラセミ混合物の２−メトキシ−エタノール内の溶解度：
・対掌体Ｒの溶解度:25℃で7.5％、比α＝25℃で1.92
・点Ｌの座標:17重量％；温度ＴL:39℃
・過剰な鏡像異性体によるTHOMOの推移：（ラセミ混合物／（溶媒＋ラセミ混合物））＝17％＝一定
−反応速度に結びつく条件
・温度ＴB:41℃
・温度ＴF:14℃
・冷却反応速度:T＝ｆ（ｔ）：
・この反応速度が課された溶液Ｌの過飽和状態の時間：攪拌速度150r.p.m.で約70分
・結晶化時間:60分
−初期条件
・初期過剰な鏡像異性体:7.4％
・ＴB段階の時間:30分
・攪拌速度：結晶化の始めは150r.p.m.;次いで終わりに200r.p.m.
−結果
・純粋対掌体結晶の平均質量:0.977g
・平均過剰な鏡像異性体0.489g即ち7.9％
・平均光学純度:93％
８− ５−エチル−５−フェニル−ヒダントインの二分 割
この化合物は、２−メトキシ−エタノールより不利な別の溶媒内で従来のSIPC法を用いてCaveら（米国特許第2942004号）によって二分割された。
ａ）製品の特性値
・対掌体の融解温度:240℃
・ラセミ混合物の融解温度:197℃
・20℃、ｃ＝1g/100ml、エタノールでの比回転力
ｂ）AS3PC法による二分割
−平衡に結びつく条件
・ラセミ混合物の２−メトキシ−エタノール内の溶解度：
・対掌体Ｒの溶解度:41℃で9.5％；比α＝41℃で1.8
・点Ｌの座標:17重量％；温度ＴL:41℃
・過剰な鏡像異性体によるTHOMOの推移：（ラセミ混合物／（溶媒＋ラセミ混合物））＝17％＝一定
−反応速度に結びつく条件
・温度ＴB:44.5℃
・温度ＴF:23℃
・冷却反応速度:T＝ｆ（ｔ）：
・この反応速度が課された溶液Ｌの過飽和状態の時間：攪拌速度275r.p.m.で70分
・結晶化時間:56分
−初期条件
・初期過剰な鏡像異性体:6.4％
・ＴB段階の時間:30分
・攪拌速度：結晶化の始めは200r.p.m.;次いで終わりに275r.p.m.
−結果
・純粋対掌体結晶の平均質量:1.030g
・平均過剰な鏡像異性体0.515g即ち8.5％
・平均光学純度:88％
９− ５−メチル,5−（４−クロロフェニル）−ヒダン トインの二分割
ａ）製品の特性値
・対掌体の融解温度:305℃
・ラセミ混合物の融解温度:263℃
・20℃、ｃ＝1g/100ml、エタノールでの比回転力
ｂ）AS3PC法による二分割
−平衡に結びつく条件
・ラセミ混合物の２−メトキシ−エタノール内の溶解度：
・対掌体Ｒの溶解度:20℃で1.72％；比α＝20℃で2.03
・点Ｌの座標:6.05重量％；温度ＴL:55℃
・過剰な鏡像異性体によるTHOMOの推移：（ラセミ混合物／（溶媒＋ラセミ混合物））＝6.05％＝一定
−反応速度に結びつく条件
・温度ＴB:57℃
・温度ＴF:27℃
・冷却反応速度:T＝ｆ（ｔ）：
・この反応速度が課された溶液Ｌの過飽和状態の時間：攪拌速度150r.p.m.で120分
・結晶化時間:115分
−初期条件
・初期過剰な鏡像異性体:6.52％
・ＴB段階の時間:60分
・攪拌速度:200r.p.m.
−結果
・純粋対掌体結晶の平均質量:1.13g
・平均過剰な鏡像異性体0.568g即ち8.6％
・平均光学純度:91.7％
10− − トレイトルの二分割
ａ）製品の物理特性値
・対掌体の融解温度:92℃
・ラセミ混合物の融解温度:70℃
・20℃、ｃ＝1g/100ml、エタノールでの比回転力
ｂ）AS3PC法による二分割
−平衡に結びつく条件
・ラセミ混合物のエタノール95％／水５％混合物内の溶解度：
・対掌体Ｒの溶解度:27℃で4.4％；比α＝27℃で2.8
・点Ｌの座標:12.5重量％；温度ＴL:27℃
・過剰な鏡像異性体によるTHOMOの推移：（ラセミ混合物／（溶媒＋ラセミ混合物））＝12.5％＝一定
−反応速度に結びつく条件
・温度ＴB:27.5℃
・温度ＴF:19.4℃
・冷却反応速度:T＝ｆ（ｔ）：
・この反応速度が課された溶液Ｌの過飽和状態の時間：攪拌速度100r.p.m.で60分
・結晶化時間:60分
−初期条件
・初期過剰な鏡像異性体:6％
・ＴB段階の時間:20分
・攪拌速度：結晶化の始めは100r.p.m.;次いで終わりに120r.p.m.
−結果
濾過は焼成ガラス２番の上で実施され；結晶はジイソプロピルエーテル洗浄される。
・純粋対掌体結晶の平均質量:1.780g
・平均過剰な鏡像異性体0.890g即ち6.7％
・平均光学純度:94.2％
優先結晶化技術は下記のような主要な利点を持っているので実験室内および産業で広範に使用されている：
・高価で、後から回収するときの損失率が10％未満であることがまれな中間キラル剤の使用が避けられる（De Min,M.,Levy,G.,et Micheau,J.C.（1988）J.Chim.Phys.85,603−19）；
・ジアステレオ異性体塩の形成による従来の二分割を使用する方法とは異なり、２つの対掌体が直接得られる；
・収率は継続的リサイクルによって理論的に定量的である；
・得られた粗鏡像異性体結晶の精製は容易である。
２種類の要因が光学対掌体の結晶化に影響し、その一方は、３成分の異質平衡に結びつくパラメータであり、他方は結晶化の反応速度に作用する要因である。
３成分の異質平衡に結びつくパラメータには次のものが含まれる：
・それぞれの温度で析出する固体種の結晶化層の位置、もっと具体的には、温度に応じたラセミ混合物ｓ（±）と対掌体ｓ（＋）＝ｓ（−）の安定相と準安定相の溶解性の値、および溶解性の比α＝ｓ（±）/s（＋）；
・固溶液、ラセミ体、ラセミ溶媒化合物、活性溶媒化合物と結晶固体の同質異像多様体の安定と準安定領域の範囲。
結晶化の反応速度に関わる要因は下記のものである：
・実験者によって変わらない、分子間の連結と関連した、結晶の内部要因；
・実験者によって変わる外部要因；例えば溶剤の種類、不純物の種類と濃度、時間によって得られる飽和、温度範囲△Ｔ、攪拌の速度と方法、種の質量と粒度、内壁の影響、など；
この２種類の要因が収率、得られた層の純度と分離作業の展開に直接影響する。従って、濾過の実施可能性は結晶の粒度範囲と体質、懸濁液の粘性、溶媒の蒸気の圧力、対掌体のそれぞれによって得られた過飽和と、場合によって、準安定性の真のラセミ体の存在に依存する。これらの選択は対掌体のラセミ化または分子の崩壊の反応速度にも関わることがある。
対掌体（ＲとＳ）の対と溶媒（Ａ）とから成るそれぞれの全体について、反応速度に関わる要因はケースバイケースになる。
本発明は溶媒（Ａ）と光学対掌体（ＲとＳ）から実現された３成分の異質平衡の知識を深めることから先行技術の優先結晶化法を改良することを目的とする。なぜなら、異質平衡の知識は優先結晶化（または平衡）によって２つの光学対掌体をもっと効果的かつ合理的に二分割するために本発明の方法に利用されるデータを提供するからである。
もっと具体的には、本発明の方法は、グルタミン酸とその塩の溶解に関するフランス特許第1456627号に記載のタイプの方法を至適化し一般化することを可能にする。
本発明の方法は、３成分平衡の表現：対掌体Ｒ−対掌体Ｓ−溶媒Ａ内に含まれる情報を利用することによって、″Seeded isothermal preferential cyrstallization″の代わりに以下にSIPCと称する従来の方法と、多温度変型の、一般的な範囲の変更に基づくものである。
本発明の方法は：
ａ）可変濃度と温度TEによって決まる具象的な点Ｅが過剰な第１の鏡像異性体の２相領域内にあり、飽和溶液と平衡している、集塊の形のラセミ結晶と、第１の鏡像異性体と溶媒の混合物から成る全体を実現する過程と；
ｂ）溶液内に存在する第２の鏡像異性体の自然な核形成を阻止しながら、母液が結晶の形で存在する鏡像異性体の成長を優先する低過飽和を維持するように前の過程で調製された２相混合物に温度降下プログラミングの法則を適用する過程と；
ｃ）前の過程の結晶成長の時間を通じて、攪拌速度が常時、制御できない核形成を誘発するほど大きな収縮力の発生を防止しながら第１の鏡像異性体の成長を促進するほど低速で、均質な懸濁と第１の鏡像異性体のそれぞれの結晶の周囲での母液の迅速な更新を実現するほど高速になるように時間に応じて徐々に加速する攪拌速度を適応させる過程と；
ｄ）第１の鏡像異性体の結晶を収穫する過程と；
ｅ）前の過程で実現した収穫から生じる母液に集塊の形の結晶のラセミ混合物を添加し、点E'が過剰な第２の鏡像異性体の２相領域内にあり、その飽和溶液と平衡しているとき、具象的な点E'が溶媒系のラセミ混合物、対掌体（−）、対掌体（＋）の面に対して点Ｅと対称になるように熱力学平衡を達成するのに必要な時間の間新しい全体をＴBの温度範囲に移行させる過程と；
ｆ）溶液内に存在する第１の鏡像異性体の自然な核形成を阻止しながら、母液が結晶の形で存在する鏡像異性体の成長を優先するために結晶化の間低過飽和を維持するように第２の鏡像異性体を含む前の過程で調製された２相混合物に過程（ｂ）と同じ温度降下プログラミングの法則を適用する過程と；
ｇ）前の過程の結晶成長の時間を通じて、攪拌速度が常時、制御できない核形成を誘発するほど大きな収縮力の発生を防止しながら第２の鏡像異性体の成長を促進するほど低速で、均質な懸濁とそれぞれの結晶の周囲での母液の迅速な更新を実現するほど高速になるように時間に応じて徐々に加速する攪拌速度を適応させる過程と；
ｈ）第２の鏡像異性体の結晶を収穫する過程と；
ｉ）組成が初期全体Ｅと同一の全体を得るために、前の過程で実現した結晶収穫から生じる母液に集塊の形の結晶のラセミ混合物を添加する過程と；
ｊ）２つの鏡像異性体の一方、ついで他方を連続して得るために過程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）と（ｉ）を反復する過程：
とから成る。
本発明の方法の至適化と再現性は、熱力学および反応速度パラメータの決定によって実現される。
従って、本発明の方法の過程（ａ）において、溶剤と操作温度範囲の選択は、
・集塊を実現し、ラセミ体があるときは操作温度範囲で準安定である対掌体と；
・十分に濃縮されているが粘度が低く、蒸気圧が低い液と；
・溶媒和分解とラセミ化がないことと；
・溶媒化合物が平衡して存在し、二分割可能な鏡像異性体である場合、その安定：
が同時に得られるように決定される。
本発明の過程の（ａ）と（ｅ）において、温度ＴBは初期懸濁液内に含まれる量のラセミ混合物の均質化温度ＴLより高く、過剰な鏡像異性体に応じたTHOMO変動曲線から、ラセミ混合物の一定濃度ＸLについて、前記温度ＴBは、飽和溶液と平衡している過程（ａ）と（ｉ）の第１の鏡像異性体と過程（ｅ）の第２の鏡像異性体の細かい結晶の塊が所期の収穫の最大50％、好適にはおよそ25と40％の間になるように決定される。
本発明の過程（ｂ）と（ｆ）において、実験の組立に適した温度ＴBからＴFへの降下プログラミングの法則は；
・穏やかな２次成長と核形成を誘発する低過飽和をそれぞれのサイクルの始めに結晶の形で存在する鏡像異性体の結晶化時間を通じて獲得し；
・ＴFで１次核形成のない別の鏡像異性体の最大過飽和に達し；
・過程（ｄ）と（ｈ）で結晶を収穫し、それによって、ラセミ混合物を添加し、過程（ｅ）と（ｉ）を補償した後、操作サイクルを可能にする：
ように決定される。
なぜなら、それぞれの実験の組立は使用される混合物の過飽和能力と攪拌の効果に影響し、従って、冷却プログラミングの法則はこの方法が実施される状況に適応するからである。そのため温度ＴB、温度に応じたラセミ混合物の溶解性、ラセミ混合物の一定濃度ＸLについて過剰鏡像異性体に応じた曲線THOMOは実験の組立から完全に独立している。
温度と時間を結び付ける関数である温度降下プログラミングの法則は、初期の過剰鏡像異性体の二重の収穫を可能にしながら１次核形成のない安定した飽和溶液を得るために、ＴFがＴL−（THOMO−ＴL）より低いとき、濃度ＸLの溶液をＴL＋１℃からＴFまで冷却してＴLからＴFの部分について決定され、前記温度降下プログラミングの法則はＴBからＴLの部分についてはＴL＋１℃からＴFについて決定したこの同じ法則を補間して決定する。
本発明の方法はさらに、下記のような利点を、単独または組み合わせて備えている：
・過程（ａ）と（ｉ）において、飽和溶液と平衡している第１の鏡像異性体の細かい結晶の塊は、50％を最大限度としたとき、所期の収穫の、およそ、25から40％に当たる；
・過程（ｅ）において、飽和溶液と平衡している第２の鏡像異性体の細かい結晶の塊は、50％を最大限度としたとき、所期の収穫の、およそ、25から40％に当たる；
・過程（ｂ）と（ｆ）において、第１の鏡像異性体と第２の鏡像異性体の析出に伴う熱交換作用は温度降下プログラミングの法則に組み込まれる；
・過程（ｅ）と（ｉ）において、溶媒の補償を実施する；
・過程（ａ）、（ｅ）と（ｉ）において、添加された集塊の形のラセミ混合物の細かい結晶は粉砕や篩いがけなどの溶解過程を促進する予備処理にかける前に、超音波処理と部分凍結乾燥にかけられる；これらの処理は高い結晶成長率の表面を生成するのに適した細かい結晶を提供することも目的とする；
・溶解を含む過程（ａ）、（ｅ）と（ｉ）において、攪拌速度は過程（ｃ）と（ｇ）と比較して早くなる。
本発明の方法を実施するために要求される異質平衡のデータのほかに、操作にはそれぞれの溶媒全体、鏡像異性体ごとにケースバイケースとなる、冷却の法則をはじめとする、調節可能な反応速度の制約も課される。
本発明の方法には先行技術の方法に対して次のようないくつかの利点がある：
・種の導入がない、
・結晶の収率が高い、
・結晶の純度が高い、
・操作の再現性が高い、
・あらかじめ、２つの鏡像異性体を分離し精製する必要なしに二分割できる可能性、
・各操作サイクルの時間の短縮。
上記の利点によって、先行技術の方法に比較して本発明の方法の自動化をもっと容易に実現することも考えられる。
平衡しているＡ（溶媒）とＲとＳ（光学対掌体）の３成分系を説明してから、一方の従来の方法SIPCとその変型と、他方の本発明の方法を比較する、後者は以下に″Auto−seeded programmed polythermic preferential crystallization″を略してAS3PCと称する。
この明細書には本発明の方法のその他の特徴と利点を説明するための非制限的実施例も含まれる。
本発明の方法の実施の実例として、本書の以下の説明において、３−５−ジニトロベンゾエート−１−フェニルエタノール、テトラヒドロナトリウムとアンモニアの二重酒石酸塩、塩酸グルタミン酸、トレオニン、５−メチル−５−フェニル−ヒダントイン、５−メチル,5−（４ メチルフェニル）−ヒダントイン、５−エチル−５−フェニル−ヒダントイン、５−メチル,5−（４−クロロフェニル）−ヒダントイン、トレイトルの特別な実験組立による２つの光学鏡像異性体の二分割を記載する。
以下に参照する付属の図面において、
図１は温度とそれぞれの成分の結晶化層と、二重に飽和した溶液の組成（一変系曲線）に応じた溶媒Ａ−対掌体Ｒ−対掌体Ｓの３成分系の全体図である；この図において、温度ＴDとＴFでの等温線と温度Ｔεでの４つの相を含む３成分の共晶面も示されている。
図２はＴDとＴFでの平衡の、濃度の平面への投影；並びに等値断面RYの軌跡を示し、その上の点Ｅは対掌体Ｒがやや濃縮され、この同じ対掌体を析出することになる初期混合物の組成を表している。
図３は過剰な対掌体の組成点と初期溶液の点Ｅを含む図２の等値垂直断面RYであり、その上に組成ＸEの混合物の溶液点の、平衡と冷却の、経路（太線）が表されている。Ｔ＜ＴLのとき、溶液点はもうこの断面に入らない。
図４はSIPC法によって、温度ＴFまで等温誘導によって交代し、種を加えた二分割のときの溶液点の経路（太線）を濃度の平面に投影した図である。
図５は図４の直線RYを含む等値垂直断面であり、SIPC法によって（ＴFに）等温同伴、種を加えたときのＥからＦの溶液点の経路（太線）を示している。
図６は本発明方法である多温プログラミング自動種添加（AS3PC）によって二分割したときの溶液点の経路（太線）を濃度平面に投影した図である。
図７は図６の直線RYを含む等値垂直断面であり、本発明方法である多温プログラミング自動種添加（AS3PC）によって二分割したときのＳEからＦの溶液点の経路（太線）を示している。
図８は本発明方法である多温プログラミング自動種添加（AS3PC）によって二分割したときの溶液点の経路（太線）の濃度平面上への投影であり、関係式ｓ（±）＜２−αを確認するものである。
これらの図に示した全ての等温および等値断面は質量分率で表される組成変数を持っている。
Ｉ−３成分異質平衡：対掌体（ＲとＳ）と溶媒（Ａ）
例えば、J.E.Ricciの著作（Ed.Dover Publication Inc.New York（1966）″The Phase Rule and Heterogeneous Equilibrium″）には３成分系内の異質平衡の一般的場合が記載されている。以下の説明は優先結晶化の異なる方法の理解に必要な、３成分系の特定の側面、即ちＡ（アキラル溶媒）とＲとＳ（使用温度領域でラセミ化できない鏡像異性体）に限定する。
溶媒の特殊な役割を明らかにするために、この３成分系を断面が直角二等辺三角形であり、その上で温度が濃度の面に垂直な軸上に表される、直三角柱から表現する。
２つの鏡像異性体の熱力学変数の同一性:TF、△Hf、アキラル溶媒への溶解性、などから領域の表現は、図１の、光学的に不活性の混合物を集めた、垂直面Ａ−RS−Ｔに対して対称である。この系の最初の説明を容易にするために、下記のような簡略化を図る：
・結晶するのは所与の配置の中の純粋な成分だけである（ラセミ体、溶媒化合物、対掌体の同質異像はない）；
・独立した成分の間の混和性は固体状態ではゼロである；
・溶媒の融点は、対掌体点よりも明らかに低い。
・使用温度範囲では、対掌体の溶解性は溶液内の第２のものの存在によって影響されない（Meyerhofferの法則が守られる）、このことは比α＝２）の値に表れる。
１−温度に応じた３成分平衡の表現
図１によって下記の相の領域を視角化できる：
・希釈溶液の単相領域（Φ＝１）；
・２相領域を限定する成分の結晶化の３つの層（Φ＝２）。
溶媒の析出表面はＡの近傍に限定される、なぜならこの成分の融点は上述の条件に従って、他の成分のそれよりも明らかに低いからである；
・３つの一変系曲線（Φ＝３）または２進共晶点からでた共晶谷；
・それより上で３つの成分が結晶化する、Ｔε（Φ＝４）での３成分共晶不変系。
図２は図１に示した３成分系のＴDとＴFでの２つの等温断面を重ねて示している。それぞれの温度で断面は下の表に詳細を示した４つの領域で構成されている。
図３は、熱力学的にほぼ平衡した、３成分溶液の冷却によって実施される結晶化の理解の基礎となるＲ−Ｙ−Ｔ等値断面を表している。この同じ断面は平衡外の方法、SIPC、変型およびAS3P3の追跡にも必要である。この面は次の関係式を確認する点の幾何的場所である：
ＸA/XS＝（１−Ｙ）/Y＝一定，
ここでＸAとＸSは溶媒内と対掌体Ｓ内の質量分率を表す。
図３から、下記が区別される：
・３成分溶液の単相領域。
・対掌体Ｒの液相線、この曲線は図２のＲ−Ｙ平面のこの成分の結晶化相との交差を表している。安定平衡のこの曲線は対掌体Ｒの溶解（図示されていない）から始まって、ラセミ混合物の３成分共晶谷に属する、点Ｌによって低温方向が制限されている。この最後の曲線とＴLでの円錐の軌跡（ＴLでの水平区分）が２相領域：飽和溶液＋Ｒの結晶、を限定する；これは同じ対掌体Ｒの準安定特性の溶解度曲線（点線）によって、下にある３相領域内に延長している。
・３相領域:RとＳの結晶＋飽和溶液。この領域は上方がＲの円錐の水平軌跡によって、下方が３成分共晶不変系の面の軌跡によって、左が対掌体Ｓに関する円錐の１つの軌跡Lmによって限定されている。
・２相領域の上部を制限する対掌体Ｓの結晶化層の軌跡KL:飽和溶液＋Ｓの結晶。この領域は下部がＳの２つの円錐の軌跡gmとLmによって限定される。ELのＲ延長の準安定溶解度曲線に対するＳの円錐のこの第２の軌跡Lmの位置決めについては溶解度の比αに応じたF1とＦの相対的位置について後で詳しく述べる。
・その下に３つの結晶成分Ａ、ＲとＳが存在する温度Ｔεでの３成分不変系。
II−過剰な鏡像異性体が少ない３成分溶液の冷却と熱力 学的準平衡における遷移
以下において、系の集合点（即ち、混合物の全体的組成を代表する点）は図２と３の点Ｅを通って鉛直線上を通るものとし、その正確な位置はその温度（またはそのＺ座標）Ｔによって定義される。次の温度範囲だけを考える：
・ＴD：開始混合物が均質な溶液である温度、と
・ＴF:3相領域内に位置する、結晶化と濾過の終わりの温度。
この全体的組成Ｅは対掌体Ｒの質量Ｍによってわずかに濃縮され、合計質量がMtに成ったラセミ溶液に対応する（過剰な鏡像異性体Ｒ−S/R＋Ｓも一般に４から９％の間に含まれる）。平衡条件は極低速冷却と混合物を具象する全体点Ｅがこの相が平衡を示す領域に入るやいなや固体相に種を加えることによって得られる。
開始の温度ＴDにおいて、溶液は均質である。冷却するにつれて下記の現象が連続して観察される：
・THOMOからＴLまでの対掌体Ｒ単体の結晶化、それと同時に、溶液点は対掌体Ｒの溶解度曲線上を、即ちＺ座標THOMOでの点Ｅから、等値断面Ｒ−Ｙの内部の点Ｌまで移動する。点Ｌで、飽和溶液と平衡している結晶Ｒの質量ＭはMt（ＸE−ＸL/1−ＸL）＝Ｍで与えられ、初期溶液内に存在する過剰な鏡像異性体に対応する（図３）；点Ｌ、ＥとＲの横座標は組成ＸL、ＸEと１（図３）に対応する。
・ＴLから、溶液点はＬから図２に示されたラセミ組成の溶液を含み、このように図３の等値断面Ｒ−Ｙからでる一変系曲線上をＩFに向かって移動する；このときＲとＳの結晶は同時に、同じ量だけ析出する。
ＴLより低い温度では、平衡条件での二分割は実現できない。
III−SIPC法による、従来の同伴による二分割の際の溶 液点の遷移
１−過剰な第１の対掌体の結晶化
前述の溶液Ｅは温度ＴDで均質化される（図４と５）。これを過飽和にするために、結晶化が一切現れることなしに、温度ＴFで急速冷却される。熱力学的に平衡していないこの溶液は、次いで過剰な対掌体と同じ不斉の極めて純粋な対掌体Ｒの種が加えられる。対掌体Ｒの等温結晶化が成立し、溶液を代表する点は、Ｒ−Ｙ−Ｔ断面内で最初はそれと交わっていたＺ座標ＴFでのＥから、迅速濾過が実施されるＦまで推移する。回収される対掌体Ｒの質量は2M、あるいはMt（ＸE−ＸF/1−ＸF）に等しい。
２−第２の対掌体の結晶化、操作の循環性
上記の基本的操作でこのように対掌体Ｓが濃縮された溶液Ｆが得られた。質量2Mのラセミ混合物（回収された対掌体の質量に等しい）を加え、この混合物を温度ＴDで加熱して、垂直面Ａ−（RS）−Ｔに対してＥと対称な均質溶液E'が得られる。質量2Mの対掌体Ｓが得られるプロセスも、この正中面に対して上述のものと対称な経路によって表される。従って、下記の操作を継続的に実行する：
・まず、温度ＴDで均質な溶液E'をＴFに冷却する、次いで
・対掌体Ｓの極めて純粋な種を加える；この対掌体の成長によって溶液を代表する点が水平区分E'F'（Ｚ座標ＴFで）上に移動する。
・溶液点がF'と交わっているとき、溶液は濾過され、質量2Mの対掌体Ｓを提供する。
・さらに質量2Mのラセミ混合物を加え、新たにＴDまで加熱すると、代表点がＺ座標のＴDで最初の点Ｅと交わる均質溶液が新たに得られる。
・プロセスの続きはこの操作サイクルを反復するだけである。
３−SIPC法の変型
文献（Amiard,G.（1956）Bull.Soc.Chim.Fr.447;Collet,A.,Brienne,M.J.,Jacques,J.（1980）Chemical reviews 80,3,215−30;Noguchi Institute（1968）英国特許1,197,809）は前述の一般的方式に基づいている；この文献に現れた主たる変更点は次のように分類できる：
ａ）過剰な対掌体の自然な１次核形成
（±）トレオニンの二分割の際に（Amiard,G.（1956）Bull.Soc.Chim.Fr.447）過剰な対掌体の１次核形成は過飽和した均質溶液内で自然に起きる。この１次核形成は、全体の組成を表す点Ｅが３相領域内にあり、溶液が攪拌されていないときに起きる（Collet,A.,Brienne,M.J.,Jacques,J.（1980）Chemical reviews 80,3,215−30）。この方法で得られる不規則な結果をAS3PC法の結果と比較して分析する。
ｂ）冷却の間の種の添加
この方法は、SIPC法と異なるものとして文献に一番よく見られる（Noguchi Institute（1968）英国特許1,197,809）。引例の手順には差がある、しかしながら、次のような共通点を引き出すことができる：
・ＴDからＴL未満でＴFを超える温度まで均質溶液を冷却する；
・過剰な対掌体と同じ不斉の種が、３相領域内に位置する過飽和均質溶液に加えられる；
・ＴFまで冷却する。場合によっては、この最後の過程は温度の正確なプログラミングによって制御される（Noguchi Institute（1968）英国特許1,197,809）。
これらの手順は、温度のプログラミングがないか冷却の第２段階に限定されているかにかかわらず"Seeded Polythermic programmed preferential cyrstallization"を表す同じ用語"S3PC"で総称される。S3PC法（Noguchi Institute（1968）英国特許1,197,809）とAS3PCによる（±）塩酸グルタミン酸の二分割の際に得られた結果を比較する。
IV−本発明の方法AS3PCによるプログラミングした同伴 と自動種添加による二分割の際の溶液点の遷移
従来の方法と本発明の方法AS3PCを徹底して比較するために、上述の場合と同様に、初期点Ｅを図６と７上で任意に選択した；しかしながら、以下の例で明らかなごとく、本発明の方法では点ＥをＡ−（RS）−Ｔ面からもっと離して、従って、過剰な鏡像異性体をもっと多くして取ることができるので、それぞれの操作の結晶の収穫を増やすことができる。
１−過剰な第１の対掌体の結晶化
プロセスの始めに、従来の手順とは異なり、結晶＋溶液の全体はもはや均質化されず、温度ＴBにおかれる。このとき初期溶液は過剰な鏡像異性体の結晶と平衡する（例えば図７のＲ）。溶液（ＳE）と全体（Ｅ）の具象点はプロセスの最初から交わっていない。この２相混合物は種晶を加えずに温度降下プログラミングの法則が適用される。溶液の代表点は、冷却反応速度に応じて、Ｒ−Ｙ−Ｔ面内に含まれる、曲線ＳEＦを描く（図７）。反応速度が正しく調節されると、最初に過剰な鏡像異性体の結晶成長が得られ、次いで結晶化は成長と２次核形成の同時進行に推移する。溶液を代表する点が点Ｆに達したとき、濾過を実施して質量2Mの対掌体Ｒの結晶を回収する。
２−第２の対掌体の結晶化、操作の循環性
前記の母液に対応する点Ｆから、質量2Mのラセミ混合物を加え、この混合物を温度ＴBで加熱して、垂直面Ａ−（RS）−Ｔに対してＥと対称な点E'に移行する。過剰な鏡像異性体を利用して、飽和溶液と過剰な対掌体の結晶を含有する２相領域に位置づけられる。あらかじめ、ＦからE'（F'からＥと同様）への移行の際に添加されたラセミ混合物は粉砕し、篩にかけて２つの対掌体、特に欠けている対掌体の溶解過程を加速し、このようにして、従来の方法の場合に導入される種の役割を果たす過剰な対掌体の結晶を数多く形成することを可能にする。
面Ａ−（RS）−Ｔに対してSEと対称な、飽和溶液S'Eに同じ冷却の法則が適用される。冷却の最初から存在する結晶は成長して、次に成長＋２次核形成の二重機転にかかわる。第１の結晶化の場合と同じく、種の添加は一切無用である。
この間、溶液の代表点は二等分面Ａ−（RS）−Ｔに対して対称な等値断面Ｓ−Y'−Ｔの平面内に含まれる曲線ＳE'F'の上を移動する。
溶液がF'に位置する代表点に達したとき、濾過を実施して質量2Mの対掌体Ｓの結晶を収穫する。粉砕して篩にかけた質量2Mのラセミ混合物を新たに添加し、続いてＴBに温度を上昇すると、開始の平衡で２相混合物が再び得られる。
プロセスを継続するとこの操作サイクルが反復され、対掌体ＲとＳの結晶が交互に得られる。
３−AS3PC法の実施に必要な条件
ａ）使用される溶媒内で温度範囲ＴB−ＴFで光学対掌体を等モル混合すると、集塊（純粋な対掌体または溶媒化合物）が実現される；しかしながら、準安定ラセミ体の存在は障害にならない（酒石酸テトラヒドロナトリウムアンモニアの場合）。
ｂ）二分割する分子はこの溶媒内で、またＴBとＴFの間の使用温度範囲で安定している。
ｃ）以下の実施例は３成分平衡温度ＴLとTHOMOの決定が必要であることを示している。温度ＴLは溶液内に過剰な鏡像異性体がないときのラセミ混合物の溶解温度である。ＴLが決まると、温度THOMOは溶液の均質化温度に対応する。これは開始の過剰な鏡像異性体とＴLでのラセミ混合物と対掌体の溶解性の比αに依存する。冷却反応速度、攪拌方法、容器の性質、過剰な対掌体の結晶の粒度によってはＴLとＴFの間の溶液の過飽和容量を知ることも必要になる。ざっと概算すると、同じ反応速度でＴLよりわずかに高い温度から冷却した、均質なラセミ溶液Ｌ内の１次核形成による結晶の出現時間は、この実験条件での集塊によって許容される過飽和容量を示している。実施例ではこのような操作の仕方を考慮に入れた。
ｄ）温度ＴBで溶液内に分散された既知の質量の（粒度が与えられた）ラセミ混合物の溶解の反応速度の知識。この時間を知るにはいくつかの試験で十分である。
４−SIPC法、S3PC法およびその変型に対する本発明方法 AS3PCの利点
以下の実施例はAS3PC法が共役化合物、または溶媒化合物であるか否かを問わずイオン的性格の化合物などの二分割できる鏡像異性体の異なる種類によく適合していることを示している。
得られた結果はSIPC法、S3PC法および一切の変型に対するこの方法の利点、なかんずく
・種の添加の制約がない
・収率と光学的純度の向上
・それぞれの結晶化の再現性の向上
・それぞれのサイクル時間の短縮
を示している。
以下にこれらの利点を体系的に詳しく論じる。
ａ）種の添加が不要
・それぞれの結晶化に必要な種はここでは飽和溶液＋過剰な対掌体の結晶の２相領域内の平衡結晶によって構成される。従って、この結晶相は、先験的に、最大光学純度を持っている。制限された固溶液の場合、平衡に達することによって、この温度での溶液内で種の最大光学純度を達成することができる。
・AS3PC法は種を導入する必要がないので、媒質内に入る塵埃や固体不純物が減る（事実上、粉砕され篩にかけられた混合物に付随してはいるものだけになる）。
・その場で形成された結晶は攪拌される溶液内で一挙に分散される。
・AS3PC法を実施したとき、必要なのは部分的に濃縮された混合物だけである；例えば天然キラルの形（酒石酸塩の場合）または天然アルカロイドなどの天然二分割剤によるジアステレオ異性体によって得られる形。２番目以降全ての操作について、種の導入がないので第２の対掌体を分離、精製する必要がなくなる。
本発明方法AS3PCによる自動種添加の原理はジアステレオ異性体と鏡像異性体の塩の互いの分離に拡大し、定義された温度範囲について、溶媒があるときの２対のジアステレオ異性体の相互４成分系内に安定した対を実現できる。
ｂ）純度と収率の向上
・温度ＴBは、粗い概算でTHOMOとＴLの値の平均に等しく選択されたので（この狭い温度範囲内で溶解度は線形に変化すると仮定して）、初期状態の種の質量はそれぞれの収穫で得られる結晶の質量の４分の１に当たると考えることができる。たいていの場合、ＴBをＴLの近くに調整することによって、細かい結晶の形での最後の収穫の質量の最大40％を得ることができる。このことは過剰な鏡像異性体に応じたTHOMOの変動が十分な傾きを示し、それぞれの濾過から得られた過剰な鏡像異性体が多いとき容易に実施できる（この点は以下のいくつかの実施例に示されている）。いずれにしても、50％が平衡に達することのできる限度である；この場合、温度ＴBは温度ＴLに等しくなる。細かい結晶のこの大きな質量が、温度が下がったときに、結晶の広い等価の面積を得ることを可能にし、SIPC法の場合のように、また程度は低いが、"S3PC"という略称でまとめた方法の場合のように、高過飽和で直接核形成を誘発するよりも成長のプロセスを優先することができる。
・温度降下のプログラミングの法則は、それぞれの特殊なケースに適合させるために一方の成長プロセスと、他方の核形成＋成長のプロセスを制御することを可能にする。冷却の反応速度が遅いので、溶液点の代表点は対掌体の安定した、次いで準安定の性格の溶解度曲線にできるだけ近く移動することができる（Mullin,J.W.（1972）Ed.Butterworth）。過剰な対掌体の２次核形成が困難な場合（（±）塩酸グルタミン酸の二分割の場合）（Noguchi Institute（1968）米国特許第1,197,809号）この利点は決定的である。
・出発の全体点が同じとき、AS3PC法はこのように、溶液の具象点がSIPC法やその変型よりもオストワルドの準安定性のレービルと呼ばれる区域（図５と７の鏡像異性体および／または場合によって準安定ラセミ体の自発的核形成の線影をつけた区域）からもっと離れさせることができる。従って、AS3PC法は下記のような追加の制約が現れて実施が困難な場合に最も適している：
・ラセミに近い溶液の過飽和容量が小さい、
・比αが不利、
・存在するラセミ体は準安定であるが、使用温度範囲での１次核形成速度が速い。
これは所与の鏡像異性体対について、即ち同一の過飽和容量と、同一の溶解度の比αについて、AS3PC法ではより高い収率を得ることが可能である。
それぞれの対掌体の結晶化は溶液点がオストワルドの限定によって定義された組成に達することなくもっと長時間継続できる。このようにAS3PC法は結晶化の最初と終わりの混合物Ｅ、Ｆ、E'、F'にSIPC法やその変型よりも多くの過剰な鏡像異性体を付与することができる。より低速の結晶化も、結晶内に構造欠陥、特に母液の介在物の少ない固体を得ることを可能にする。このように全ての実施例が結晶の光学的純度の向上を示している。
Ｓ（±）＜２−αのような比α（α＝ＴFでのラセミ混合物と対掌体の溶解性の比：α＝Ｓ（±）/S（Ｒ））について、濾過を目的として点F1を点Ｆに代えることができる。一般的に言って、所与の等値断面について、濾過にかけられる母液の最終組成を実質的に表すのは一番少ない過剰な鏡像異性体の点F1とＦからである（図８）。
ｃ）再現性の向上
・パラメーター：温度ＴBの維持時間、過剰な鏡像異性体の値、ＴBでの結晶の粒度、攪拌の速度と方法、温度降下プログラミングの法則が定義されたとき、AS3PC法は優れた再現性を示す；結晶の大きさは調節できる、また濾過の妨げになる小さな（細かい）寸法の結晶の存在を避けるために特にパラメータを変えることができる。
・ＴB＜ＴDで、制限された時間のあいだもっと低い最高温度を使用することで、AS3PC法は、SIPC法やその変型よりも、使用する溶媒内で二分割する分子がもろい場合に対掌体の変質やラセミ化をよく防止する。この特性は溶媒にも関係し、母液が永久的に再利用される場合に特に重要になるかもしれない。
ｄ）それぞれのサイクルの時間
・（Ｔ＞THOMOで）母液の均質化過程は存在しないので、AS3PC法はエネルギー利得とより短いそれぞれのサイクルの時間に直接貢献する、なぜなら成長は大きな質量の結晶から、それも冷却の最初から成立するからである。この利得は、ラセミ混合物がそれぞれの濾過の後に（好適には添加の直前に）細かく粉砕し、篩にかけた後導入される場合に特に大きくなる。
・（実際は、濾過された溶液内の過剰な対掌体よりも欠けている対掌体の）ラセミ混合物溶解過程は限られた時間の間温度Ｔ＞ＴBに加熱して、その後急激にＴBに戻すことによって一層加速される。全ての過剰な対掌体が最小時間で溶解されるように時間は調整される。この時間は下記のパラメータで、溶解の反応速度に依存する：
・ラセミ混合物の質量と粒度
・温度プログラミングの法則
・攪拌のタイプと速度、
その他全てのパラメータは固定されている。
この操作の作用として（ＴBでの平衡成立を待つのと同様に、ただし後者の場合は目立たない形で）最も細かい結晶も溶解する、これは成長に提供される表面を減じるという不便がある。この作用は、それぞれの過程で添加されるラセミ混合物の粉砕と篩いがけ、および早い攪拌速度によって大幅に制限される。必要ならば、もっと細かく、均質で、再現性のある粒度範囲を得るために（その熱作用を考慮して）超音波を使用する。さらに、溶解過程を加速し、出発点の結晶の細かい粒度範囲を利用するために部分凍結乾燥法によって得られたラセミ混合物を使用することもできる。
パラメータを制御することによって結晶化の再現性が向上し、それによって方法の自動化の研究が助長される。
Ｖ−実施例
１− 実験装置
操作は高さおよそ12cm、直径29mmの首をすり合わせした（29/32 ４番）２本の管の中で交互に実施される。これらの管は、上部において、濾過の際に必要な減圧を実現するための側面管を備えている。結晶は、ゴム環を介してそれぞれの管に取り付けられる焼成ガラス２または３番の上に回収される。攪拌は磁気格子によって実施される。液体は一方の管から他方の管に継続的に通過する。この移動は、最大限に減らしても、それぞれの操作の間の損失を防ぐことはできない。使用される物質の量が少ないほど、それに比例して損失が大きくなる。これを２種類に分けることができる：
・結晶化の終わりの過剰な鏡像異性体を含む母液の、焼成ガラス部位と初期管内での損失。補償は、結果の表の「補償」欄に示した如く、添加が混合物Ｌに対応するように、ラセミ結晶と溶媒を添加して行われる。
・主として減圧濾過による溶媒の損失。補償は操作ごとに追加の溶媒を添加して行われる。
場合によっては、例えば揮発性が極めて高い溶媒を使用したとき、補償はもっと正確に実施しなければならない。少量の溶液を採取してその組成を決定してその後の厳密な補償を可能にする。
結果の再現性をよくするために、結晶化室の二重外被内を循環する冷却液は±0.1℃の精度で温度を調節する。使用する計器が再現可能な冷却の法則の固定を可能にする。
不連続（またはバッチ式）結晶化で処理した以下の実施例は、同じ原理に基づき、連続または半連続で、そうすることができる。
２− ３−５−ジニトロベンゾエート−１−フェニルエ タノールの二分割
１−フェニルエタノール（通常のキラルシントン）の結晶化誘導体であるこのエステルは従来の方法での分離の対象になった（Brienne,M.J.,Collet,A.,Jacques,J.（1983）Synthesis 9,704−５）。この共役誘導体の二分割はSIPC法とAS3PC法を比較して再び取られた。
ａ）製品の特性値
・対掌体の融解温度:123℃
・ラセミ混合物の融解温度:95℃
・20℃、ｃ＝1g/100ml、トルエンでの比回転力
−平衡に結びつく条件
・ラセミ混合物のトルエン内の溶解度：
・点Ｌの座標：濃度＝34.6重量％；温度27.9℃
・過剰な鏡像異性体によるTHOMOの推移：（ラセミ混合物／（溶媒＋ラセミ混合物））＝34.6％＝一定
・温度ＴB:29.5℃
・温度ＴF:19.5℃
・冷却法則:T＝ｆ（ｔ）：
・結晶化時間:42分
−初期条件
・初期過剰な鏡像異性体:9％
・攪拌速度:29.5℃で125r.p.m.;19.5℃で225r.p.m.
−結果
結晶の寸法が大きいので、フリット２番で実施する濾過は容易である。
・純粋対掌体結晶の平均質量:2.55g
・平均過剰な鏡像異性体:1.23g即ち8.5％または母液の損失がないときは９％
・平均光学純度:91％
ｃ）SIPC法による二分割
−初期条件
SIPC法による最初の同伴は過剰な鏡像異性体が8.87％の溶液内で実施された。
・温度ＴD:35℃
・温度ＴF:20℃
・種導入前のＴFの時間:5分
・種の質量:20mg
・結晶化時間:15分
−結果
フリット２番での濾過は、結晶が細かいので、本発明の方法よりも困難である。
10分を越える結晶化では、溶液＋結晶の全体がゲル状になり、攪拌速度を増しても、管の全高さの攪拌が均一ではなくなる。
・平均過剰な鏡像異性体:0.79g即ち5.63％
・平均光学純度:70.9％
ｄ）Brienne,J.M.らの得た結論（Synthesis 9（1983）7 04−５）
−初期条件
・初期過剰な鏡像異性体:6％
・ＴDの時間:60℃
・ＴFの温度:20℃
・種質量:100mg
・結晶化時間:60分
・攪拌速度:150r.p.m.
−結果
・純粋対掌体の平均質量:8.3g、即ち試験に使用したのと同じラセミ溶液の質量にすると、1.66g
・平均過剰な鏡像異性体:4.15g即ち5.89％
・平均光学的純度:83％
SIPC法で得られた結果が同じSIPC法でBrienneらの得た結論（Synthesis 9（1983）704−５）より悪い理由は下記の通りである：
・５倍も少ない質量で方法が実施され、表面／体積比が不利である。
・濾過損失は関与する全質量に関わらず質量が等しい、従って、この場合は比例して大きくなる。
・Brienne,M.J.らの使用した攪拌はスクリュウ法で、従ってガラス容器の壁との摩擦を起こさない。事実、摩擦は大きな核形成を誘発する、従って、同一の初期溶液に対する、この実施例の場合の結晶化時間（15分）はほかのものが示す60分より明らかに短い。
ここで注意するのは、この不利な条件がAS3PC法の実施の際にも存在することである。本発明による方法が明かによい結果が得られるのは、もっと有利な条件でのSIPC法によって得られた結果に比較して、大きな長所があって、この障害を大幅に補償するからである。
３− テトラヒドレートナトリウムとアンモニアの二重 酒石酸塩の二分割
ａ）製品の特性
これは３成分系Ｒ−Ｓ−H2Oの平衡が、27℃から式（±）NaNH4（CHOHCOO）2,2H2O（Sacchiの塩）の安定したラセミ体の存在を示すパスツール塩である。この中間化合物は12から18℃の温度範囲で準安定の性格である。
・20℃、ｃ＝1g/100ml、水での比回転力
−平衡に結びつく条件
・ラセミ混合物の水内の溶解度：
・点Ｌの座標:46重量％；温度16.3℃
・過剰な鏡像異性体によるTHOMOの推移：（ラセミ混合物／（溶媒＋ラセミ混合物））＝46％＝一定
・温度ＴB:17.3℃
・温度ＴF:12℃
・冷却法則:T＝ｆ（ｔ）：
・結晶化時間:20分、ただし操作14から16については21.5分
−初期条件
・初期過剰な鏡像異性体:4.5％
・ 攪拌速度:150r.p.m.
−結果
通常の損失のほかに、この化合物については、同じく減圧濾過によるアンモニアの損失が認められる。補償は濃縮アンモニア溶液を約40mg添加したので、アンモニア陽イオンがわずかに過剰になった；このことは（ｉ）上の表の補償の欄に示されている。この過剰なアンモニアによって回収された結晶の純度が若干向上する。アンモニアがない場合、20℃でも残るようなわずかな混濁が液内に認められる。
・純粋対掌体結晶の平均質量（操作２から13）:0.55g
・平均過剰な鏡像異性体:0.27g即ち5.3％
・平均光学純度:95.5％
準安定ラセミ体が存在し、使用するラセミ溶液の量が少ない（10.5g）にもかかわらず、AS3PC法はこの水和物でよい結果を示す。
ｂ）SIPC法による二分割
−初期条件
・初期過剰な鏡像異性体:4.5％
・温度ＴD:18.6℃
・温度ＴF:12℃
・種導入前のＴFの時間:10から12分
・種の質量:5mg
・結晶化時間:10分
−結果
フリット２番で濾過
・平均過剰な鏡像異性体:0.20g即ち４％
・平均光学純度:91.5％
AS3PC法は特に純粋対掌体の結晶塊についてよい結果を示す。
４− 塩酸グルタミン酸の二分割
Noguchi Institute名義の英国特許1197809号は均質溶液の種添加による多温法を用いたこのグルタミン酸塩の二分割を記載している（S3PC）。
ａ）製品の特性
−平衡に結びつく条件
・ラセミ混合物の水内の溶解度：
・過剰な鏡像異性体によるTHOMOの推移：（ラセミ混合物／（溶媒＋ラセミ混合物））＝49％＝一定
・温度ＴB:44.4℃
・温度ＴF:30℃
・冷却反応速度:T＝ｆ（ｔ）：
・結晶化時間:55分
−初期条件
・初期過剰な鏡像異性体:9.24％
・攪拌速度：結晶化の最初は150r.p.m.:次いで終わりは250r.p.m.
−結果
フリット３番で濾過。
・平均過剰な鏡像異性体:2.25g即ち10.34％
・平均光学純度:95％
ｃ）S3PC法による英国特許第1197809号に記載のS3PC法 で得られた結果
−初期条件
・初期過剰な鏡像異性体:9.8％
・ＴDの温度:56℃（均質溶液）
・ＴFの温度:32℃
・導入種質量:1g
・冷却速度：毎時５から８℃
・結晶化時間:150分
−結果
・純粋対掌体の質量：種5.73−1.00g＝4.73g、即ち試験に使用したのと同じラセミ溶液の質量にすると、3.70g
・過剰な鏡像異性体:2.37g即ち8.6％
・光学的純度:72.6％
得られた対掌体の質量と光学的純度はAS3PC法の方が高い。
５− トレオニンの二分割
この実施例はAS3PC法によって得られた結果と、自然該形成の優先結晶化によって実施されたAmiard,G.（Bull.Soc.Chim.（1956）447）の研究結果を比較することができる。
ａ）製品の特性値
・20℃、ｃ＝1g/100ml、水での比回転力
−平衡に結びつく条件
・ラセミ混合物の水内の溶解度：
・点Ｌの座標:23.08重量％；温度ＴL:54.5℃
・過剰な鏡像異性体によるTHOMOの推移（ラセミ混合物／（溶媒＋ラセミ混合物））＝23.08％＝一定
・温度ＴB:58℃
・温度ＴF:31℃
・冷却反応速度:T＝ｆ（ｔ）：
・結晶化時間:60分
−初期条件
・初期過剰な鏡像異性体:5％
・平均過剰な鏡像異性体0.833g即ち8.47％
・平均光学純度:96.5％
ｃ）Amiardが得た結果
−初期条件
・過剰な鏡像異性体:10％
・温度ＴD:80℃
・温度ＴF:20℃
・種の質量：報告者が明らかにしていない時間の後、攪拌なしに30℃で自然核形成
・結晶化時間:60分（時々攪拌しながら）
−結果
・純粋対掌体の平均質量:7.80g、試験に用いたラセミ溶液の質量にすると:1.55g
・平均過剰な鏡像異性体:3.9g即ち８％
・平均光学純度:84.2％
AS3PC法の使用によって、遥かに高い規則性で、特に明らかに高い光学純度の優れた対掌体を収穫することができた。
６− ５−メチル−５−フェニル−ヒダントインの二分 割
ａ）製品の特性値
対掌体の融解温度:242℃
ラセミ混合物の融解温度:196℃
20℃、ｃ＝1g/100ml、エタノールでの比回転力
−平衡に結びつく条件
・ラセミ混合物の２−メトキシ−エタノール内の溶解度：
・過剰な鏡像異性体によるTHOMOの推移：（ラセミ混合物／（溶媒＋ラセミ混合物））＝21.48％＝一定
・温度ＴB:40℃
・温度ＴF:20℃
・冷却反応速度:T＝ｆ（ｔ）：
・結晶化時間:60分
−初期条件
・初期過剰な鏡像異性体:5％
・攪拌速度：結晶化の始めは100r.p.m.;次いで終わりに150r.p.m.
−結果
・平均過剰な鏡像異性体0.285g即ち6.2％
・平均光学純度:91％
７− ５−メチル,5−（４メチルフェニル）−ヒダント インの二分割
ａ）製品の特性値
・対掌体の融解温度:250℃
・ラセミ混合物の融解温度:205℃
・20℃、ｃ＝1g/100ml、エタノールでの比回転力
−平衡に結びつく条件
・ラセミ混合物の２−メトキシ−エタノール内の溶解度：
・点Ｌの座標:17重量％；温度ＴL:39℃
・過剰な鏡像異性体によるTHOMOの推移：（ラセミ混合物／（溶媒＋ラセミ混合物））＝17％＝一定
・温度ＴB:41℃
・温度ＴF:14℃
・冷却反応速度:T＝ｆ（ｔ）：
・結晶化時間:60分
−初期条件
・初期過剰な鏡像異性体:7.4％
・攪拌速度：結晶化の始めは150r.p.m.;次いで終わりに200r.p.m.
−結果
・平均過剰な鏡像異性体0.489g即ち7.9％
・平均光学純度:93％
８− ５−エチル−５−フェニル−ヒダントインの二分 割
この化合物は、２−メトキシ−エタノールより不利な別の溶媒内で従来のSIPC法を用いてCaveら（米国特許第2942004号）によって二分割された。
ａ）製品の特性値
・対掌体の融解温度:240℃
・ラセミ混合物の融解温度:197℃
・20℃、ｃ＝1g/100ml、エタノールでの比回転力
−平衡に結びつく条件
・ラセミ混合物の２−メトキシ−エタノール内の溶解度：
・点Ｌの座標:17重量％；温度ＴL:41℃
・過剰な鏡像異性体によるTHOMOの推移：（ラセミ混合物／（溶媒＋ラセミ混合物））＝17％＝一定
・温度ＴB:44.5℃
・温度ＴF:23℃
・冷却反応速度:T＝ｆ（ｔ）：
・結晶化時間:56分
−初期条件
・初期過剰な鏡像異性体:6.4％
・攪拌速度：結晶化の始めは200r.p.m.;次いで終わりに275r.p.m.
−結果
・平均過剰な鏡像異性体0.515g即ち8.5％
・平均光学純度:88％
９− ５−メチル,5−（４−クロロフェニル）−ヒダン トインの二分割
ａ）製品の特性値
・対掌体の融解温度:305℃
・ラセミ混合物の融解温度:263℃
・20℃、ｃ＝1g/100ml、エタノールでの比回転力
−平衡に結びつく条件
・ラセミ混合物の２−メトキシ−エタノール内の溶解度：
・点Ｌの座標:6.05重量％；温度ＴL:55℃
・過剰な鏡像異性体によるTHOMOの推移：（ラセミ混合物／（溶媒＋ラセミ混合物））＝6.05％＝一定
・温度ＴB:57℃
・温度ＴF:27℃
・冷却反応速度:T＝ｆ（ｔ）：
・結晶化時間:115分
−初期条件
・初期過剰な鏡像異性体:6.52％
・攪拌速度:200r.p.m.
−結果
・平均過剰な鏡像異性体0.568g即ち8.6％
・平均光学純度:91.7％
10− − トレイトルの二分割
ａ）製品の物理特性値
・対掌体の融解温度:92℃
・ラセミ混合物の融解温度:70℃
・20℃、ｃ＝1g/100ml、エタノールでの比回転力
−平衡に結びつく条件
・ラセミ混合物のエタノール95％／水５％混合物内の溶解度：
・点Ｌの座標:12.5重量％；温度ＴL:27℃
・過剰な鏡像異性体によるTHOMOの推移：（ラセミ混合物／（溶媒＋ラセミ混合物））＝12.5％＝一定
・温度ＴB:27.5℃
・温度ＴF:19.4℃
・冷却反応速度:T＝ｆ（ｔ）：
・結晶化時間:60分
−初期条件
・初期過剰な鏡像異性体:6％
・攪拌速度：結晶化の始めは100r.p.m.;次いで終わりに120r.p.m.
−結果
濾過は焼成ガラス２番の上で実施され；結晶はジイソプロピルエーテル洗浄される。
・平均過剰な鏡像異性体0.890g即ち6.7％
・平均光学純度:94.2％
Claims (15)
- 優先結晶化によって２つの光学鏡像異性体を二分割する方法において、
ａ）可変濃度と温度TBによって決まる具象的な点Ｅが過剰な第１の鏡像異性体の２相領域内にあり、飽和溶液と平衡している、第１の鏡像異性体の、集塊の形の結晶と、溶媒のラセミ体の混合物から成る全体を実現する過程と；
ｂ）溶液内に存在する第２の鏡像異性体の自然な核形成を阻止しながら、母液が結晶の形で存在する鏡像異性体の成長を優先する低過飽和を維持するように過程（ａ）で調製された２相混合物に温度降下プログラミングの法則を適用する過程と；
ｃ）過程（ｂ）の結晶成長の時間を通じて、攪拌速度が常時、制御できない核形成を誘発するほど大きな収縮力の発生を防止しながら第１の鏡像異性体の成長を促進するほど低速で、均質な懸濁と第１の鏡像異性体のそれぞれの結晶の周囲での母液の迅速な更新を実現するほど高速になるように時間に応じて徐々に加速する攪拌速度を適応させる過程と；
ｄ）第１の鏡像異性体の結晶を収穫する過程と；
ｅ）過程（ｄ）で実現した収穫から生じる母液に集塊の形の結晶のラセミ混合物を添加し、点E'が過剰な第２の鏡像異性体の２相領域内にあり、その飽和溶液と平衡しているとき、代表的な点E'が溶媒系のラセミ混合物、対掌体（−）、対掌体（＋）の面に対して点Ｅと対称になるように熱力学平衡を達成するのに必要な時間の間新しい全体をTBの温度範囲に移行させる過程と；
ｆ）溶液内に存在する第１の鏡像異性体の自然な核形成を阻止しながら、母液が結晶の形で存在する鏡像異性体の成長を優先するために結晶化の間に低過飽和を維持するように第２の鏡像異性体を含む過程（ｅ）で調製された２相混合物に過程（ｂ）と同じ温度降下プログラミングの法則を適用する過程と；
ｇ）過程ｆ）の結晶成長の時間を通じて、攪拌速度が常時、制御できない核形成を誘発するほど大きな収縮力の発生を防止しながら第２の鏡像異性体の成長を促進するほど低速で、均質な懸濁と第２の鏡像異性体のそれぞれの結晶の周囲での母液の迅速な更新を実現するほど高速になるように時間に応じて徐々に加速する攪拌速度を適応させる過程と；
ｈ）第２の鏡像異性体の結晶を収穫する過程と；
ｉ）組成が初期全体Ｅと同一の全体を得るために、過程（ｈ）で実現した結晶の収穫から生じる母液に集塊の形の結晶のラセミ混合物を添加する過程と；
ｊ）第１の鏡像異性体、次いで第２の鏡像異性体の２つを連続して得るために過程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）と（ｉ）を反復する過程とから成ることを特徴とする方法。 - 請求項１に記載の方法において、
過程（ａ）において、溶剤と操作温度範囲の選択は、
・集塊を実現し、ラセミ体があるときは操作温度範囲で準安定である対掌体と；
・十分に濃縮されているが粘度が低く、蒸気圧が低い液と；
・溶媒和分解とラセミ化がないことと；
・溶媒化合物が平衡して存在し、二分割可能な鏡像異性体である場合、その安定：
が同時に得られるように決定される：
ことを特徴とする方法。 - 請求項１または２に記載の方法において、
過程の（ａ）と（ｅ）において、温度TBは初期懸濁液内に含まれる量のラセミ混合物の均質化温度TLより高く、過剰な鏡像異性体に応じたTHOMO変動曲線から、ラセミ混合物の一定濃度XLについて、前記温度TBは、飽和溶液と平衡している過程（ａ）と（ｉ）の第１の鏡像異性体と過程（ｅ）の第２の鏡像異性体の細かい結晶の塊が所期の収穫の25と50％の間になるように決定される：
ことを特徴とする方法。 - 請求項１から３のいずれか一つに記載の方法において、
過程（ｂ）と（ｆ）において、実験の組立に適した温度TBからTFへの降下プログラミングの法則は；
・穏やかな２次成長と核形成を誘発する低過飽和をそれぞれのサイクルのはじめに結晶の形で存在する鏡像異性体の結晶化時間を通じて獲得し；
・TFで１次核形成のない別の鏡像異性体の最大過飽和に達し；
・過程（ｄ）と（ｈ）で結晶を収穫し、それによって、ラセミ混合物を添加し、過程（ｅ）と（ｉ）を補償した後、操作サイクルを可能にする：
ように決定されることを特徴とする方法。 - 請求項４による方法において、
温度降下プログラミングの法則が、初期の過剰鏡像異性体の二重の収穫を可能にしながら１次核形成のない過飽和溶液を得るために、TFがTL−（THOMO−TL）より低いとき、濃度XLの溶液をTL＋１℃からTFまで冷却してTLからTFの部分について決定され、前記温度降下プログラミングの法則がTBからTLの部分についてはTL＋１℃からTFについて決定したこの同じ法則を補外して決定される：
ことを特徴とする方法する。 - 請求項１から５のいずれか一つによる方法において、
過程（ｂ）と（ｆ）において、第１の鏡像異性体と第２の鏡像異性体の析出に伴う外部媒質との熱交換作用が温度降下プログラミングの法則に組み込まれる：
ことを特徴とする方法。 - 請求項１から６のいずれか一つによる方法において、
過程（ｅ）と（ｉ）において、溶媒の補償を実施する：
ことを特徴とする方法。 - 請求項１から７のいずれか一つによる方法において、
・過程（ａ）、（ｅ）と（ｉ）において、添加された集塊の形のラセミ混合物の細かい結晶は粉砕や篩いがけなどの溶解過程を促進する予備処理にかける前に、超音波処理と部分凍結乾燥にかけられる：
ことを特徴とする方法。 - 請求項１から８のいずれか一つによる方法において、
過程（ａ）、（ｅ）と（ｉ）において、攪拌速度を上げる：
ことを特徴とする方法。 - 請求項１から９に記載の２つの光学鏡像 異性体を二分割する方法による、酒石酸アンモニウムナ トリウム四水和物の２つの光学鏡像異性体の二分割法において、
−過程（ａ）で初期混合物が、
・溶媒：水5.67g
・ラセミ混合物:4.83g
・対掌体（＋）:0.23g
であり、また
・TL＝16.3℃
・TB＝17.3℃
・TB段階の時間＝40分
であり；
−過程（ｂ）で、温度TBからTFへの降下プログラミングの法則は下記の時間に応じて温度の値によって与えられ：
−過程（ｃ）で、使用した実験の組立において、攪拌速度が結晶化の始めは150r.p.m.そして終わりに170r.p.m.であり；
−過程（ｄ）で、結晶の収穫が焼成ガラス２番の上で実施され：
−過程（ｅ）で、粉砕し250μの篩いにかけたラセミ混合物を添加し、通常の損失の補償に加えて、アンモニアを添加してこの成分の若干の過剰を維持し：
・TL＝16.3℃
・TB＝17.3℃
・TB段階の時間＝40分
−過程（ｆ）で、温度TBからTFへの降下プログラミングの法則は下記の時間に応じて温度の値によって与えられ：
−過程（ｇ）で、使用した実験の組立において、攪拌速度が結晶化の始めは150r.p.m.そして終わりに170r.p.m.であり；
−過程（ｈ）で、結晶の収穫が焼成ガラス２番の上で実施され；
−過程（ｉ）で、粉砕し250μの篩いにかけたラセミ混合物を添加し、通常の損失の補償に加えて、アンモニアを添加してこの成分の若干の過剰を維持する：
ことを特徴とする方法。 - 請求項１から９に記載の２つの光学鏡像 異性体を二分割する方法による、５−メチル−５−フェニル−ヒダントインの２つの光学鏡像異性体の二分割法において、
−過程（ａ）で初期混合物が、
・溶媒:15.704gの２−メトキシ−エタノール
・ラセミ混合物:4.296g
・対掌体（＋）:0.229g
であり、また
・TL＝37℃
・TB＝40℃
・TB段階の時間＝30分
であり；
−過程（ｂ）で、温度TBからTFへの降下プログラミングの法則は下記の時間に応じて温度の値によって与えられ：
−過程（ｃ）で、使用した実験の組立において、攪拌速度が結晶化の始めは100r.p.m.そして終わりに150r.p.m.であり；
−過程（ｄ）で、結晶の収穫が焼成ガラス３番の上で実施され；
−過程（ｅ）で、ラセミ混合物を添加し、通常の補償を実施し：
・TL＝37℃
・TB＝40℃
・TB段階の時間＝30分
−過程（ｆ）で、温度TBからTFへの降下プログラミングの法則は下記の時間に応じて温度の値によって与えられ：
−過程（ｇ）で、使用した実験の組立において、攪拌速度が結晶化の始めは100r.p.m.そして終わりに150r.p.m.であり；
−過程（ｈ）で、結晶の収穫が焼成ガラス３番の上で実施され；
−過程（ｉ）で、ラセミ混合物を添加し、必要な補償を実施する：
ことを特徴とする方法。 - 請求項１から９に記載の２つの光学鏡像 異性体を二分割する方法による、５−メチル−５−（４−メチルフェニル）−ヒダントインの２つの光学鏡像異性体の二分割法において、
−過程（ａ）で初期混合物が、
・溶媒:27.68gの２−メトキシ−エタノール
・ラセミ混合物:5.667g
・対掌体（＋）:0.458g
であり、また
・TL＝39℃
・TB＝41℃
・TB段階の時間＝30分
であり；
−過程（ｂ）で、温度TBからTFへの降下プログラミングの法則は下記の時間に応じて温度の値によって与えられ：
−過程（ｃ）で、使用した実験の組立において、攪拌速度が結晶化の始めは150r.p.m.そして終わりに200r.p.m.であり；
−過程（ｄ）で、結晶の収穫が焼成ガラス３番の上で実施され；
−過程（ｅ）で、ラセミ混合物を添加し、通常の補償を実施し：
・TL＝39℃
・TB＝41℃
・TB段階の時間＝30分
−過程（ｆ）で、温度TBからTFへの降下プログラミングの法則は下記の時間に応じて温度の値によって与えられ：
−過程（ｇ）で、使用した実験の組立において、攪拌速度が結晶化の始めは150r.p.m.そして終わりに200r.p.m.であり；
−過程（ｈ）で、結晶の収穫が焼成ガラス３番の上で実施され；
−過程（ｉ）で、ラセミ混合物を添加し、必要な補償を実施する：
ことを特徴とする方法。 - 請求項１から９に記載の２つの光学鏡像 異性体を二分割する方法による、５−エチル−５−フェニル−ヒダントインの２つの光学鏡像異性体の二分割法において、
−過程（ａ）で初期混合物が、
・溶媒:27.666gの２−メトキシ−エタノール
・ラセミ混合物:5.666g
・対掌体（＋）:0.3877g
であり、また
・TL＝41℃
・TB＝44.5℃
・TB段階の時間＝30分
であり；
−過程（ｂ）で、温度TBからTFへの降下プログラミングの法則は下記の時間に応じて温度の値によって与えられ：
−過程（ｃ）で、使用した実験の組立において、攪拌速度が結晶化の始めは200r.p.m.そして終わりに275r.p.m.であり；
−過程（ｄ）で、結晶の収穫が焼成ガラス３番の上で実施され；
−過程（ｅ）で、ラセミ混合物を添加し、通常の補償を実施し：
・TL＝41℃
・TB＝44.5℃
・TB段階の時間＝30分
−過程（ｆ）で、温度TBからTFへの降下プログラミングの法則は下記の時間に応じて温度の値によって与えられ：
−過程（ｇ）で、使用した実験の組立において、攪拌速度が結晶化の始めは200r.p.m.そして終わりに275r.p.m.であり；
−過程（ｈ）で、結晶の収穫が焼成ガラス３番の上で実施され；
−過程（ｉ）で、ラセミ混合物を添加し、必要な補償を実施する：
ことを特徴とする方法。 - 請求項１から９に記載の２つの光学鏡像 異性体を二分割する方法による、５−メチル−５−（４−クロロフェニル）−ヒダントインの２つの光学鏡像異性体の二分割法において、
−過程（ａ）で初期混合物が、
・溶媒:95.7gの２−メトキシ−エタノール
・ラセミ混合物:6.166g
・対掌体（＋）:0.430g
であり、また
・TL＝55℃
・TB＝57℃
・TB段階の時間＝60分
であり；
−過程（ｂ）で、温度TBからTFへの降下プログラミングの法則は下記の時間に応じて温度の値によって与えられ：
−過程（ｃ）で、使用した実験の組立において、攪拌速度が結晶化の始めは150r.p.m.そして終わりに200r.p.m.であり；
−過程（ｄ）で、結晶の収穫が焼成ガラス３番の上で実施され；
−過程（ｅ）で、ラセミ混合物を添加し、通常の補償を実施し：
・TL＝55℃
・TB＝57℃
・TB段階の時間＝60分
−過程（ｆ）で、温度TBからTFへの降下プログラミングの法則は下記の時間に応じて温度の値によって与えられ：
−過程（ｇ）で、使用した実験の組立において、攪拌速度が結晶化の始めは200r.p.m.そして終わりに275r.p.m.であり；
−過程（ｈ）で、結晶の収穫が焼成ガラス３番の上で実施され；
−過程（ｉ）で、ラセミ混合物を添加し、必要な補償を実施する：
ことを特徴とする方法。 - 請求項１から９に記載の２つの光学鏡像 異性体を二分割する方法による、トレイトルの２つの光学鏡像異性体の二分割法において、
−過程（ａ）で初期混合物が、
・溶媒：エタノール95％／水５％の混合物87.5g
・ラセミ混合物:12.50g
・対掌体（＋）:0.800g
であり、また
・TL＝27℃
・TB＝27.5℃
・TB段階の時間＝20分
であり；
−過程（ｂ）で、温度TBからTFへの降下プログラミングの法則は下記の時間に応じて温度の値によって与えられ：
−過程（ｃ）で、使用した実験の組立において、攪拌速度が結晶化の始めは100r.p.m.そして終わりに120r.p.m.であり；
−過程（ｄ）で、結晶の収穫が焼成ガラス２番の上で実施され、次いでジイソプロピルエーテル洗浄され；
−過程（ｅ）で、ラセミ混合物を添加し、通常の補償を実施し：
・TL＝27℃
・TB＝27.5℃
・TB段階の時間＝20分
−過程（ｆ）で、温度TBからTFへの降下プログラミングの法則は下記の時間に応じて温度の値によって与えられ：
−過程（ｇ）で、使用した実験の組立において、攪拌速度が結晶化の始めは100r.p.m.そして終わりに120r.p.m.であり；
−過程（ｈ）で、結晶の収穫が焼成ガラス２番の上で実施され、次いでジイソプロピルエーテル洗浄され、
−過程（ｉ）で、ラセミ混合物を添加し、必要な補償を実施する：
ことを特徴とする方法。
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