JP2006511588A5

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Publication number: JP2006511588A5
Application number: JP2004564285A
Authority: JP
Filing date: 2003-12-18
Publication date: 2008-01-24
Anticipated expiration: 2023-12-18

Claims

次の各段階：
ｉ）エタノール以外の溶媒に、モダフィニルの光学異性体の一つを溶解する段階、
ｉｉ）モダフィニルの前記異性体を結晶化させる段階、そして
ｉｉｉ）そのようにして得られたモダフィニルの前記異性体の前記結晶形を回収する段階、
を含む、モダフィニルの前記光学異性体の結晶形を調製する方法。
前記モダフィニルの異性体が、左旋性の異性体である、請求項１に記載の方法。
前記モダフィニルの異性体が、右旋性の異性体である、請求項１に記載の方法。
得られた前記結晶形が、多形体である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
動力学的又は熱力学的条件下で晶出を行う、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
場合により所望の結晶形の種結晶の存在下で、析出により晶出を行う、請求項５に記載の調製方法。
晶出が、段階ｉ）で得られた前記溶液を冷却することからなる、請求項５に記載の調製方法。
冷却が徐冷である、請求項７に記載の方法。
冷却が急冷である、請求項７に記載の方法。
段階ｉ）で用いる前記溶媒を、アセトン、１，４−ジオキサン、エチルアセテート、オルト，メタ若しくはパラキシレン、又はオルト，メタ又は／若しくはパラキシレンの混合物から選択する、請求項４及び８に記載の方法（そのようにして得られた前記多形体を、以下、形態Ｉとして記述する）。
段階ｉ）で用いる前記溶媒を、メタノール、水、又はアルコール／水の混合物から選択する、請求項４及び９に記載の方法（得られた前記結晶形を、以下、形態Ｉとして記述する）。
段階ｉ）で用いる前記溶媒が、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エチルアセテート又はトルエン変性エタノールである、請求項４及び９に記載の方法（そのようにして得られた前記多形体を、以下、形態ＩＩとして記述する）。
段階ｉ）で用いる前記溶媒がイソプロパノールである、請求項４及び８に記載の方法（そのようにして得られた前記多形体を、以下、形態ＩＩとして記述する）。
段階ｉ）で用いる前記溶媒がアセトンである、請求項４及び９に記載の方法（そのようにして得られた前記多形体を、以下、形態ＩＩＩとして記述する）。
段階ｉ）で用いる前記溶媒を、テトラヒドロフラン、クロロホルム、メチルエチルケトンから選択する、請求項４及び８の方法（そのようにして得られた前記多形体を、以下、形態ＩＶとして記述する）。
得られた前記結晶形が、前記モダフィニルの光学異性体の溶媒和物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
段階ｉ）で用いる前記溶媒がジメチルカーボネートである、請求項８及び１６に記載の方法（そのようにして得られた溶媒和物を、前記モダフィニルの光学異性体のジメチルカーボネート溶媒和物として記述する）。
格子間間隔：８．５４、７．５７、７．４４、４．５６、３．７８、３．７１（Å）に強度ピークを含むＸ線回折スペクトルを作り出すことを特徴とする、形態ＩＩとして記述される、モダフィニルの左旋性又は右旋性異性体の多形体。
格子間間隔：１１．３３、８．５４、７．５７、７．４４、５．６７、５．３３、４．８３、４．５９、４．５６、４．４５、４．０５、３．８８、３．７８、３．７１、３．３４、２．８３、２．５３（Å）に強度ピークを含むＸ線回折スペクトルを作り出すことを特徴とする、請求項１８に記載の多形体。
格子間間隔：１２．２８、８．５４、５．０１、４．１０、３．９７、３．２０（Å）に強度ピークを含むＸ線回折スペクトルを作り出すことを特徴とする、形態ＩＩＩとして記述される、モダフィニルの左旋性又は右旋性異性体の多形体。
格子間間隔：１３．４０、１２．２８、８．５４、７．３２、６．１７、５．１１、５．０１、４．６５、４．６０、４．４８、４．４４、４．２７、４．１９、４．１０、４．０２、３．９７、３．８３、３．６６、３．５４、３．４２、３．２０、２．９１、２．５８（Å）に強度ピークを含むＸ線回折スペクトルを作り出すことを特徴とする、請求項２０に記載の多形体。
格子間間隔：１２．３８、８．５８、７．３４、５．００、４．０９（Å）に強度ピークを含むＸ線回折スペクトルを作り出すことを特徴とする、形態ＩＶとして記述される、モダフィニルの左旋性又は右旋性異性体の多形体。
格子間間隔：１３．８８、１２．３８、１０．２７、８．５８、７．３４、６．１６、５．６６０、５．１２０、５．００、４．６４、４．４８、４．２６、４．１８、４．０９、３．８２、３．６６、３．５３、３．４２、３．２８、３．２０（Å）に強度ピークを含むＸ線回折スペクトルを作り出すことを特徴とする、請求項２２に記載の多形体。
格子間間隔：９．６３、５．２３、５．０３、４．７４、４．６６、４．２２、４．１０、３．７７（Å）に強度ピークを含むＸ線回折スペクトルを作り出すことを特徴とする、形態Ｖとして記述される、モダフィニルの左旋性又は右旋性異性体の多形体。
格子間間隔：１３．２７、１２．２１、９．６３、８．５１、７．２０、６．１７、５．６０、５．２３、５．０３、４．７４、４．６６、４．４２、４．２２、４．１０、３．９７、３．７７、３．６１、３．５０、３．４０、３．３１（Å）に強度ピークを含むＸ線回折スペクトルを作り出すことを特徴とする、請求項２４に記載の多形体。
格子間間隔：１２．３１、９．６９、９．０９、８．５４、７．２７、６．２１、５．４５、５．１０、５．００、４．８３、４．６３、４．４６、４．２２、４．１３、４．０９、３．７８、３．６２、３．５３、３．４２、３．３２、３．２４、３．２１、３．１０（Å）に強度ピークを含むＸ線回折スペクトルを作り出すことを特徴とする、モダフィニルの左旋性又は右旋性異性体のジメチルカーボネート溶媒和物。
モダフィニルの異性体の一つの第一結晶形を、当該第一結晶形とは異なる異性体の第二結晶形へ転化する方法であって、次の各段階：
ｉ）前記モダフィニル異性体の前記第一結晶形を、適切な溶媒中に懸濁させる段階、そして
ｉｉ）得られた前記第二結晶形を回収する段階、
を含む方法。
用いる前記異性体が、（−）−モダフィニルである、請求項２７に記載の方法。
前記第一結晶形が形態Ｉである、請求項２８に記載の方法。
段階ｉｉ）で用いる溶媒がアセトニトリルであり、その結果、アセトニトリル溶媒和物が得られる、請求項２９に記載の方法。
格子間間隔：１６．１７、１４．１４、１２．３２、１０．６６、９．７９、９．２９、８．５４、８．１５、７．８０、７．０９、６．３１、５．８３、５．６２、５．４１、５．１０、４．９０、４．６６、４．５８、４．４６、４．３３、４．２０、４．０２、３．９２、３．８３５、３．７２、３．６０、３．５７、３．４５、３．３３、３．２４、３．１９、３．０９、３．０３（Å）に強度ピークを含むＸ線回折スペクトルを作り出すことを特徴とする、（−）−モダフィニル又は（＋）−モダフィニル異性体のアセトニトリル溶媒和物。
モダフィニル酸から光学活性モダフィニルを調製する方法であって、次の各段階：
ｉ）（±）−モダフィニル酸の２つの光学異性体を分割し、そして少なくとも一方の前記異性体を回収する段階、
ｉｉ）アルコール又は有機塩基の存在下で、得られた異性体のうち一つを低級アルキルハロホルメートと接触させて置く段階、
ｉｉｉ）得られた生成物を回収する段階、
ｉｖ）得られたエステルをアミドに転換する段階、
ｖ）段階ｉｖ）で得られた生成物を回収する段階、
を含む方法。
前記ハロホルメートが低級アルキルクロロホルメートである、請求項３２に記載の方法。
前記低級アルキルクロロホルメートがメチルクロロホルメートである、請求項３３に記載の方法。
段階ｉｉ）で用いる前記塩基を、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジエチルメチルアミン又はＤＢＵから選択する、請求項３２〜３４のいずれか一項に記載の方法。
段階ｉｉ）で用いる溶媒が、低級脂肪族アルコール、好ましくはメタノールである、請求項３２〜３５のいずれか一項に記載の方法。
段階ｉｖ）で用いる溶媒が、低級脂肪族アルコール、好ましくはメタノールである、請求項３２〜３６のいずれか一項に記載の方法。
段階ｉ）において（±）−モダフィニル酸の前記光学異性体の分割を、優先晶出法により行う、請求項３２〜３７のいずれか一項に記載の方法。
（±）−モダフィニル酸又はその塩類の２つの光学異性体を分割する方法がシード化法であり、前記方法が次の各段階：
ａ）ラセミ混合物の形の、モダフィニル酸の第一異性体結晶のラセミ体及び溶媒を含む配合物を、温度Ｔ_Ｄにおいて均一化する段階、
ここで濃度及び温度Ｔ_Ｄの変数によって規定される規定ポイントＥは、希釈溶液の単相領域内に存在する、
ｂ）段階ａ）において調製された前記溶液を、初期温度Ｔ_Ｄから温度Ｔ_Ｆまで急冷させる段階、
ｃ）冷却（Ｔ_Ｆ）の最中か又は終わりに、前記第一異性体の純粋な種結晶を用いて、段階ｂ）の溶液をシーディングさせる段階、
ｄ）前記第一異性体の結晶を集める段階
ｅ）ラセミ混合物の形の前記ラセミ体の結晶を、段階ｄ）内で実施した前記収集に由来する母液に添加し、そして温度Ｔ_Ｄまで加熱することで前記新配合物を均一化する段階、
ここで規定ポイントＥ’は、溶媒、鏡像体（−）、鏡像体（＋）系のラセミ混合物の平面に関してＥに対称であり、前記ポイントＥ’は希釈溶液の単相領域内に存在する、
ｆ）段階ｅ）において調製された前記溶液を、初期前記温度Ｔ_Ｄから前記温度Ｔ_Ｆまで急冷させる段階、
ｇ）第二異性体の純粋な種結晶を用いて、段階ｆ）で得た前記溶液をシーディングさせる段階、
ｈ）前記第二異性体の結晶を集める段階、
ｉ）ラセミ混合物の形の前記ラセミ体の結晶を、段階ｈ）内で実施した前記結晶収集に由来する前記母液に添加し、そして前記初期規定ポイントＥを有する配合物の組成と同一の組成を得るため、温度Ｔ_Ｄまで加熱することで新配合物を均一化させる段階、
ｊ）前記第一体、次いで前記第二体の２つの異性体を連続して得るために、ａ），ｂ），ｃ），ｄ），ｅ），ｆ），ｈ）及びｊ）の各段階を繰り返す段階、
を含む、請求項３８に記載の方法。
優先晶出によって、（±）−モダフィニル酸又は（±）−モダフィニル酸塩を前記２つの光学異性体に分割する前記方法が、自己シード化ＡＳ３ＰＣ法であり、前記方法が、次の各段階：
ａ）ラセミ混合物の形の、モダフィニル酸の第一異性体のラセミ体の結晶及び溶媒を含む配合物を作る段階、
ここで、濃度及び温度変数Ｔ_Ｂによって規定される規定ポイントＥは、過剰の異性体の２相領域内にあり、かつその飽和溶液と平衡にある、
ｂ）段階ａ）で調製した前記２相混合物の温度から、冷却プログラミング関数を適用する段階、
前記プログラミング関数は、前記溶液中に存在する第二異性体の自発的な核形成を防止しながら、母液をわずかに過飽和にしたままで、結晶の形で存在する前記異性体の成長を促進する、
ｃ）段階ｂ）の結晶成長段階中の全ての時間にわたって、わずかに増していく撹拌速度を採用する段階、
ここで、全ての時間において、前記撹拌速度は、制御されていない核形成をもたらす過度に大きな剪断力の発生を防止しながら、前記第一異性体の成長を促進するのには充分に遅く、そして均一な懸濁液と前記第一異性体のそれぞれの微結晶周りの前記母液の一新とをもたらすのには充分に速い様式である、
ｄ）前記第一異性体の結晶を集める段階、
ｅ）段階ｄ）で実施された前記収集に由来する前記母液に、ラセミ混合物の形の前記ラセミ体の結晶を添加し、そして規定ポイントＥ’が、前記溶媒、鏡像体（−）、鏡像体（＋）系の前記ラセミ体の平面に関してＥと対称であり、前記ポイントＥ’が、過剰でかつそれらの飽和溶液と平衡にある前記第二異性体の前記２相領域内に位置するように、熱力学的平衡を達成するのに必要な時間、前記新配合物を温度平坦域Ｔ_Ｂまで導く段階、
ｆ）前記溶液内に存在する前記第一異性体の自発的な核形成を防止しながら、前記第二異性体を含む段階ｅ）で調製された前記２相混合物に、段階ｂ）と同じ冷却プログラミング関数を適用する段階、
ここで、結晶の形で存在する前記異性体の成長を促進するため、晶出の間、前記母液をわずかに過飽和にしたままとする、
ｇ）段階ｆ）の結晶成長段階中の全ての時間にわたって、わずかに増していく撹拌速度を採用する段階、
ここで、全ての時間において、前記撹拌速度は、制御されていない核形成をもたらす過度に大きな剪断力の発生を防止しながら、前記第二異性体の成長を促進するのには充分に遅く、そして均一な懸濁液と前記第二異性体のそれぞれの微結晶周りの前記母液の一新とを達成するのには充分に速い様式である、
ｈ）前記第二異性体の結晶を集める段階、
ｉ）前記初期配合物Ｅの組成と同一の組成の配合物を得るため、段階ｇ）で実施した前記結晶の収集に由来する前記母液に、ラセミ混合物の形の前記ラセミ体の結晶を添加する段階、
ｊ）前記第一体、次いで前記第二体の２つの異性体を連続して得るために、ａ），ｂ），ｃ），ｄ），ｅ），ｆ），ｇ），ｈ）及びｉ）の各段階を繰り返す段階、
を含む、請求項３８に記載の方法。
段階ａ）において、一種又は複数種の前記溶媒及び作用温度範囲の選択を、下記記載：
− ラセミ混合物を形成し、そして任意のラセミ化合物が前記作用温度範囲内において準安定である鏡像体であること、
− 充分に濃縮されるが、低粘度及び低蒸気圧である溶液であること、
− 加溶媒分解及びラセミ化がないこと、
− 溶媒和物が平衡状態で存在し、かつ分割可能な異性体の状態である場合に、溶媒和物に安定性があること、
を同時に満たす様式で規定することを特徴とする、請求項４０に記載の方法。
段階ａ）及び段階ｅ）において、初期懸濁液中に存在する多量のラセミ体の均一化に関して、温度Ｔ_Ｂが温度Ｔ_Ｌより高いこと、そして過剰の異性体に関するＴ_ＨＯＭＯの変化と、ラセミ体Ｘ_Ｌの一定濃度とに関する曲線から、前記温度Ｔ_Ｂを規定することを特徴とし、
ここで段階ａ）及びｉ）の第一異性体並びに段階ｅ）内の第二異性体の純粋結晶の質量が、それらの飽和溶液との平衡内において、期待される収集物の多くても５０％で、好ましくは約２５〜４０％で存在する、
請求項４０又は４１に記載の方法。
段階ｂ）及び段階ｆ）において、実験用アセンブリに適している温度Ｔ_Ｂ〜温度Ｔ_Ｆへ冷却するためのプログラミング関数を、下記の様式：
− それぞれのサイクルのはじめに、結晶の形で存在する異性体の晶出のための段階中の全てにおいてわずかな過飽和を達成すること、このわずかな過飽和によって、穏やかな成長及び第二核形成が生じる、
− 最初に核を形成することなく、Ｔ_Ｆにおいて他の異性体の過飽和の上限を達成すること、
− 段階ｄ）及び段階ｈ）において結晶の収集物を得ること、その後、段階ｅ）及び段階ｉ）において前記ラセミ体を添加及び補充することによって、サイクル操作の実施が可能になる、
によって規定する、請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の方法。
初期の過剰の異性体の２倍の収集を可能としながら、最初に核を形成することなく安定な飽和溶液を得るため、前記冷却プログラミング関数が、濃度Ｘ_Ｌの溶液をＴ_Ｌ＋１℃〜Ｔ_Ｆに冷却させることによってＴ_Ｌ〜Ｔ_Ｆの部分を定めること、
ここで、Ｔ_ＦはＴ_Ｌ−（Ｔ_ＨＯＭＯ−Ｔ_Ｌ）より低く、そして前記冷却プログラミング関数が、Ｔ_Ｌ＋１℃〜Ｔ_Ｆで決定される同一の関数を外挿することによってＴ_Ｂ〜Ｔ_Ｌの部分を定める、
を特徴とする請求項４３に記載の方法。
前記ｂ）及びｆ）の２段階において、前記第一異性体及び前記第二異性体の析出に付随する熱放出を、前記冷却プログラミング関数に組込むことを特徴とする、請求項４０〜４４のいずれか一項に記載の方法。
段階ｅ）及び段階ｉ）において、溶媒の不足分を補充することを特徴とする、請求項４０〜４５のいずれか一項に記載の方法。
段階ａ），段階ｅ）及び段階ｉ）において、添加されるラセミ混合物の形のラセミ体の微細結晶を、導入前に、前記溶解段階を促進する前処理（粉砕及び分級、超音波処理、又は部分的な凍結乾燥等）にかけることを特徴とする、請求項４０〜４６のいずれか一項に記載の方法。
段階ａ）、段階ｅ）及び段階ｉ）において、前記撹拌速度を上げることを特徴とする、請求項４０〜４７のいずれか一項に記載の方法。
段階ａ）で用いる前記溶媒が、エタノール、２−メトキシエタノール又はメタノールである、請求項３９又は４０〜４８のいずれか一項に記載の方法。
前記温度Ｔ_Ｆが０〜４０℃に存在する、請求項４９に記載の方法。
段階ａ）において、前記ラセミ体が２〜５０質量％で存在する、請求項４９又は５０のいずれかに記載の方法。
段階ａ）において、前記過剰の異性体が１〜５０質量％で存在する、請求項４９〜５１のいずれか一項に記載の方法。
前記温度Ｔ_Ｂが２５℃〜５０℃の間に存在する、請求項５２に記載の方法。
温度平坦域Ｔ_Ｂの持続時間が、１５〜６０分の間に存在する、請求項４９〜５３のいずれか一項に記載の方法。
次の各段階：
ａ）請求項３６〜５４のいずれか一項に規定する優先晶出法により、（±）−モダフィニル酸又は（±）−モダフィニル酸塩の前記２つの光学異性体を分割する段階、
ｂ）前記異性体をアミドに転換する段階、
ｃ）得られた前記モダフィニル異性体を回収する段階、
を含む、モダフィニルの前記異性体のうちの一つを調製する方法。
段階ｂ）を、次の２段階：
ｂ１）前記異性体を低級アルキルエステルに転換する段階、
ｂ２）段階ｂ１）で得られた生成物をアミドに転換する段階、
で実施する、請求項５５に記載の方法。
医学的に許容されるビヒクルと共に、形態（ＩＩ）として記述される（−）−モダフィニル又は（＋）−モダフィニルの多形体を含む医薬組成物。
医学的に許容されるビヒクルと共に、形態（ＩＩＩ）として記述される（−）−モダフィニル又は（＋）−モダフィニルの多形体を含む医薬組成物。
医学的に許容されるビヒクルと共に、形態（ＩＶ）として記述される（−）−モダフィニル又は（＋）−モダフィニルの多形体を含む医薬組成物。
医学的に許容されるビヒクルと共に、形態（Ｖ）として記述される（−）−モダフィニル又は（＋）−モダフィニルの多形体を含む医薬組成物。
睡眠過剰、特に、痛みを和らげるためモルヒネ鎮痛薬を用いるがんの治療によって影響を受けた患者の睡眠過剰及び特発性睡眠過剰；睡眠時無呼吸、疾患に関連する過度の傾眠、閉塞性睡眠時無呼吸、睡眠発作、傾眠、過度の傾眠、睡眠発作に関連する過度の傾眠；パーキンソン病等の中枢神経系の障害；虚血に対する脳組織の保護、覚醒障害、特にシュタイネルト病に関連する覚醒障害、多動性障害（ＡＤＨＤ）に関連する等の注意障害、疲労状態、特に多発性障害及び他の変性疾患に関する疲労状態；うつ病、低日光暴露、統合失調症、交代性労働、タイム・シフトに関連するうつ状態；摂食障害から選択する疾患の予防又は治療を目的とする医薬を製造するために、形態ＩＩとして記述され、モダフィニルが食欲刺激剤、低用量の認知機能刺激剤として作用する、（−）−モダフィニル又は（＋）−モダフィニル多形体の使用。
睡眠過剰、特に、痛みを和らげるためモルヒネ鎮痛薬を用いるがんの治療によって影響を受けた患者の睡眠過剰及び特発性睡眠過剰；睡眠時無呼吸、疾患に関連する過度の傾眠、閉塞性睡眠時無呼吸、睡眠発作、傾眠、過度の傾眠、睡眠発作に関連する過度の傾眠；パーキンソン病等の中枢神経系の障害；虚血に対する脳組織の保護、覚醒障害、特にシュタイネルト病に関連する覚醒障害、多動性障害（ＡＤＨＤ）に関連する等の注意障害、疲労状態、特に多発性障害及び他の変性疾患に関する疲労状態；うつ病、低日光暴露、統合失調症、交代性労働、タイム・シフトに関連するうつ状態；摂食障害から選択する疾患の予防又は治療を目的とする医薬を製造するため、形態ＩＩＩとして記述され、モダフィニルが食欲刺激剤、低用量の認知機能刺激剤として作用する、（−）−モダフィニル又は（＋）−モダフィニル多形体の使用。
睡眠過剰、特に、痛みを和らげるためモルヒネ鎮痛薬を用いるがんの治療によって影響を受けた患者の睡眠過剰及び特発性睡眠過剰；睡眠時無呼吸、疾患に関連する過度の傾眠、閉塞性睡眠時無呼吸、睡眠発作、傾眠、過度の傾眠、睡眠発作に関連する過度の傾眠；パーキンソン病等の中枢神経系の障害；虚血に対する脳組織の保護、覚醒障害、特にシュタイネルト病に関連する覚醒障害、多動性障害（ＡＤＨＤ）に関連する等の注意障害、疲労状態、特に多発性障害及び他の変性疾患に関する疲労状態；うつ病、低日光暴露、統合失調症、交代性労働、タイム・シフトに関連するうつ状態；摂食障害から選択する疾患の予防又は治療を目的とする医薬を製造するため、形態ＩＶとして記述され、モダフィニルが食欲刺激剤、低用量の認知機能刺激剤として作用する、（−）−モダフィニル又は（＋）−モダフィニル多形体の使用。
睡眠過剰、特に、痛みを和らげるためモルヒネ鎮痛薬を用いるがんの治療によって影響を受けた患者の睡眠過剰及び特発性睡眠過剰；睡眠時無呼吸、疾患に関連する過度の傾眠、閉塞性睡眠時無呼吸、睡眠発作、傾眠、過度の傾眠、睡眠発作に関連する過度の傾眠；パーキンソン病等の中枢神経系の障害；虚血に対する脳組織の保護、覚醒障害、特にシュタイネルト病に関連する覚醒障害、多動性障害（ＡＤＨＤ）に関連する等の注意障害、疲労状態、特に多発性障害及び他の変性疾患に関する疲労状態；うつ病、低日光暴露、統合失調症、交代性労働、タイム・シフトに関連するうつ状態；摂食障害から選択する疾患の予防又は治療を目的とする医薬を製造するため、形態Ｖとして記述され、モダフィニルが食欲刺激剤、低用量の認知機能刺激剤として作用する、（−）−モダフィニル又は（＋）−モダフィニル多形体の使用。
格子間間隔：９．４５、７．１５、５．１３、４．１５、３．６７（Å）に強度ピークを含むＸ線回折スペクトルを作り出すことを特徴とする、（−）−モダフィニル又は（＋）−モダフィニル異性体の酢酸溶媒和物。
格子間間隔：１３．３０、１２．３５、９．４５、８．４８、７．１５、６．１６、５．４１、５．１３、４．９７、４．８６、４．６８、４．６１、４．４２、４．１５、３．９４、３．８０、３．６７、３．５７、３．５３、３．４０、３．３３、３．３０、３．１４、３．１０（Å）に強度ピークを含むＸ線回折スペクトルを作り出すことを特徴とする、（−）−モダフィニル又は（＋）−モダフィニル異性体の酢酸溶媒和物。
請求項６５又は６６に記載の酢酸溶媒和物を、１２０℃で３時間加熱することを含む方法により得ることができる、非晶質形態として記述される（−）−モダフィニル又は（＋）−モダフィニル異性体の多形体。
モダフィニルの左旋性又は右旋性異性体の非晶質多形体。
医学的に許容される賦形剤と共に、請求項６７又は６８に記載のモダフィニルの左旋性又は右旋性異性体を含む医薬組成物。
格子間間隔：８．５４、４．２７、４．０２、３．９８（Å）に強度ピークを含む粉末Ｘ線回折スペクトルを作り出す、形態Ｉとして記述される、多形体におけるモダフィニルの左旋性又は右旋性異性体。
前記多形体が、格子間間隔：１３．４０、６．３４、５．０１、４．６８、４．６２、４．４４、４．２０、４．１５、３．９０、３．８０、３．４３（Å）に強度ピークをさらに含む粉末Ｘ線回折スペクトルを作り出す、請求項７０に記載のモダフィニルの左旋性又は右旋性異性体。
２θ：１５．４、３１．１、３３．１及び３３．４（度）に反射を含む粉末Ｘ線回折スペクトルを作り出す、形態Ｉとして記述される、多形体におけるモダフィニルの左旋性又は右旋性異性体。
前記多形体が、２θ：９．８、２０．８、２６．４、２８．３、２８．７、２９．９、３１．６、３２、３４．１、３５．１及び３９（度）に反射をさらに含む粉末Ｘ線回折スペクトルを作り出す、請求項７２に記載のモダフィニルの左旋性又は右旋性異性体。
医学的に許容される賦形剤と共に、請求項７０〜７３のいずれか一項に記載されるモダフィニルの左旋性又は右旋性異性体を含む医薬組成物。
医学的に許容される賦形剤と共に、請求項７０〜７３のいずれか一項に記載されるモダフィニルの左旋性又は右旋性異性体から本質的に成る医薬組成物。
（−）−モダフィニルの形態Ｉの多形体。
（＋）−モダフィニルの形態Ｉの多形体。
医学的に許容される賦形剤と共に、請求項７６又は７７に記載の（−）−モダフィニルの形態Ｉの多形体又は（＋）−モダフィニルの形態Ｉの多形体を含む医薬組成物。
医学的に許容される賦形剤と共に、請求項７６又は７７に記載の（−）−モダフィニルの形態Ｉの多形体又は（＋）−モダフィニルの形態Ｉの多形体から本質的に成る医薬組成物。
次の段階を含む、（−）−モダフィニルの形態Ｉの多形体又は（＋）−モダフィニルの形態Ｉの多形体の調製方法；
ａ）加熱した溶媒に溶解させた（−）−モダフィニル又は（＋）−モダフィニルの溶液を準備する段階；
ｂ）段階（ａ）に由来する溶液を急冷し、結晶を生成させる段階；
ｃ）上記結晶をろ過する段階；
ｄ）上記結晶を乾燥させる段階；そして
ｅ）（−）−モダフィニルの形態Ｉの多形体又は（＋）−モダフィニルの形態Ｉの多形体の結晶を得る段階：
ここで、段階（ａ）の溶媒は、水、無水エタノール、３％の水（Ｖ／Ｖ）を含む無水エタノール、及びトルエン（２．５％）で変性しそして３％の水（Ｖ／Ｖ、エタノール及びトルエンの総体積に基づく）を含むエタノールから選択される。
睡眠過剰、特に、痛みを和らげるためモルヒネ鎮痛薬を用いるがんの治療によって影響を受けた患者の睡眠過剰及び特発性睡眠過剰；睡眠時無呼吸、疾患に関連する過度の傾眠、閉塞性睡眠時無呼吸、睡眠発作、傾眠、過度の傾眠、睡眠発作に関連する過度の傾眠；パーキンソン病等の中枢神経系の障害；虚血に対する脳組織の保護、覚醒障害、特にシュタイネルト病に関連する覚醒障害、多動性障害（ＡＤＨＤ）に関連する等の注意障害、疲労状態、特に多発性障害及び他の変性疾患に関する疲労状態；うつ病、低日光暴露、統合失調症、交代性労働、タイム・シフトに関連するうつ状態；摂食障害から選択する疾患の予防又は治療を目的とする医薬を製造するため、請求項６７又は６８に記載の非晶質形態として記述され、モダフィニルが食欲刺激剤、低用量の認知機能刺激剤として作用する、（−）−モダフィニル又は（＋）−モダフィニル多形体の使用。
睡眠過剰、特に、痛みを和らげるためモルヒネ鎮痛薬を用いるがんの治療によって影響を受けた患者の睡眠過剰及び特発性睡眠過剰；睡眠時無呼吸、疾患に関連する過度の傾眠、閉塞性睡眠時無呼吸、睡眠発作、傾眠、過度の傾眠、睡眠発作に関連する過度の傾眠；パーキンソン病等の中枢神経系の障害；虚血に対する脳組織の保護、覚醒障害、特にシュタイネルト病に関連する覚醒障害、多動性障害（ＡＤＨＤ）に関連する等の注意障害、疲労状態、特に多発性障害及び他の変性疾患に関する疲労状態；うつ病、低日光暴露、統合失調症、交代性労働、タイム・シフトに関連するうつ状態；摂食障害から選択する疾患の予防又は治療を目的とする医薬を製造するため、請求項７０〜７３のいずれか一項に記載の形態Ｉとして記述され、モダフィニルが食欲刺激剤、低用量の認知機能刺激剤として作用する、（−）−モダフィニル又は（＋）−モダフィニル多形体の使用。