JP3615253B2

JP3615253B2 - ２，２−ジフルオロケテンシリルアセタールおよびα，α−ジフルオロ−β−シリルオキシ−１，３−ジオキソラン−４−プロピオン酸エステルの製造法

Info

Publication number: JP3615253B2
Application number: JP29448094A
Authority: JP
Inventors: トーマス・チャールズ・ブリットン
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1993-11-30
Filing date: 1994-11-29
Publication date: 2005-02-02
Anticipated expiration: 2020-02-02
Also published as: JPH07188260A; US5618951A; PT655454E; FI945626A0; EP0655454A1; IL111793A; CA2136788C; ES2159296T3; EP0655454B1; FI115461B; HU9904356D0; HUT70178A; KR950014125A; FI945626A; DE69427955T2; HU9403423D0; IL111793A0; DE69427955D1; BR9404776A; HU219466B

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は薬品化学の分野に関するものであり、薬物中間体として有用な２，２−ジフルオロケテンシリルアセタールの製造法および該アセタールを使用するα，α−ジフルオロ−β−シリルオキシ−１，３−ジオキソラン−４−プロピオン酸エステル中間体の製造法を提供する。
【０００２】
【従来の技術】
ケテンシリルアセタールは最初ペトロフ（Ｐｅｔｒｏｖ）らによって製造された［「Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．（ＵＳＳＲ）」，２９，２８９６〜９９（１９５９年）参照］。グルーター（Ｈ．Ｇｒｅｕｔｅｒ）ら［「ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．」，２９（２７），３２９１〜９４（１９８８年）］は、シリコン誘導レフォルマツキー−クライゼン（Ｒｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ−Ｃｌａｉｓｅｎ）反応における、クロロジフルオロ酢酸のアリルエステルの使用を教示しており、その反応においては２，２−ジフルオロケテンシリルアセタールが中間体として生成すると推定される。ヤマナ（Ｍ．Ｙａｍａｎａ）ら［「ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．」，２４（５），５０７〜１０（１９８３年）およびタケウチ（Ｙ．Ｔａｋｅｕｃｈｉ）らの「Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．Ｉ」，１１４９〜５３（１９８８年）］は、クロロジフルオロメチルケトンと亜鉛末および塩化トリメチルシリルとの反応によるジフルオロシリルエノールエステルの製造を教示している。
【０００３】
２，２−ジフルオロケテンシリルアセタールは、トリグライム中でのブロモジフルオロ酢酸エステル、亜鉛アマルガムおよびクロロトリメチルシランの直接反応で製造されている［イースドン（Ｊ．Ｃ．Ｅａｓｄｏｎ）らの「ＮｅｗＳｙｎｔｈｅｔｉｃＭｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙｆｏｒＯｒｇａｎｏｆｌｕｏｒｉｎｅＣｏｍｐｏｕｎｄｓ」，学位論文，アイオワ大学大学院化学科（１９８７年７月）参照］。コバヤシ（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ）らの日本国特許第２０６７２５０号および「ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．」，２９（１５），１８０３〜０６（１９８８年）には、アセトニトリル中でヨードジフルオロ酢酸メチルと亜鉛末を反応させ、得られる有機亜鉛化合物（レフォルマツキー試薬）を塩化トリアルキルシリルで処理することによる２，２−ジフルオロケテンシリルアセタールの製造が記載されている。これらの文献にはさらに、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセルアルデヒドとｉｎｓｉｔｕで合成されたジフルオロケテンシリルアセタールとの反応によるα，α−ジフルオロ−２，２−ジメチル−β−［（トリアルキルシリル）オキシ］−１，３−ジオキソラン−４−プロピオン酸メチルエステルの製造が記載されている。２，２−ジフルオロケテンシリルアセタールは、２，３−Ｏ−イソプロピリデングリセルリンアルデヒドとの縮合反応において、対応するレフォルマツキー試薬よりも非常に高いエリスロ／スレオ（アンチ／シン）比を与え、該試薬よりも優れていることが確認されている。
【０００４】
マツムラ（Ｍａｔｓｕｍｕｒａ）らの日本国特許第２２７０８４１号には、アセトニトリル中でブロモジフルオロ酢酸エステルおよびヨードジフルオロ酢酸エステルを塩化トリアルキルシリルおよび亜鉛と反応させ、次いで２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセルアルデヒドおよび二塩化チタノセンで処理することによるアンチ−α，α−ジフルオロ−２，２−ジメチル−β−［（トリアルキルシリル）オキシ］−１，３−ジオキソラン−４−プロピオン酸エステルの製造が記載されている。
クロロジフルオロ酢酸のエステルが、ラング（Ｒ．Ｗ．Ｌａｎｇ）およびスチャウブ（Ｂ．Ｓｃｈａｕｂ）の「ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．」，２４，２９４３〜６（１９８８年）によって報告されており、この文献ではジメチルホルムアミド中で活性化亜鉛末で処理することに基づくアルデヒドとのレフォルマツキー型の縮合反応が行われている。しかし、これらの条件下において、脂肪族でエノール化しうるアルデヒドをクロロジフルオロ酢酸と縮合しようとした場合、超音波を使用しない限り、低い収率しか得られなかった。マクハレク（Ｓ．Ｍｃｈａｒｅｋ）らの「Ｊ．ＯｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃＣｈｅｍ．」，４０１，２１１〜１５（１９９１年）にも同様に、ニッケル触媒の存在下、ジメチルホルムアミド中または塩化メチレンとジメチルホルムアミドの混合物中で、使い捨て亜鉛陽極にて電気分解的還元を行うことによるクロロジフルオロ酢酸メチルと単純脂肪族アルデヒドとのレフォルマツキー型縮合反応が報告されている。ジメチルホルムアミド中におけるクロロジフルオロ酢酸エチルと亜鉛末および塩化トリアルキルシリルの反応は、対応する２，２−ジフルオロケテンシリルアセタールは得られず、むしろ溶媒との縮合から形式的に誘導されたＯ−シリル化カルビノールアミンが得られる［ラングの「Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．」，７１，３６９〜７３（１９８８年）参照］。
【０００５】
上記用途に加えて、タグチ（Ｔ．Ｔａｇｕｃｈｉ）らの「ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．」，２９，５２９１〜４（１９８８年）に記載されているように、２，２−ジフルオロケテンシリルアセタールが３−アミノ−２，２−ジフルオロエステルの製造に有用であることが認められている。同様に、キタガワ（Ｋｉｔａｇａｗａ）らの「Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」，１３０７〜１０（１９９０年）には、２，２−ジフルオロケテンシリルアセタールが、α，β−不飽和カルボニル化合物またはそれらの誘導アセタールと容易にミカエル縮合することが報告されている。これらのアダクト体は、α−アミノ酸、グルタミン酸およびリシンのジフルオロ誘導体の製造に有用であることが認められている。該α，α−ジフルオロ−２，２−ジメチル−β−［（トリアルキルシリル）オキシ］−１，３−ジオキソラン−４−プロピオン酸エステル自体は、抗腫瘍および抗ウイルスヌクレシドの製造における中間体として有用である。
【０００６】
【発明の構成と効果】
本発明の目的は、クロロジフルオロ酢酸のエステルから２，２−ジフルオロケテンシリルアセタールを製造する方法を提供することである。
本発明のもうひとつの目的は、ｉｎｓｉｔｕ合成された２，２−ジフルオロケテンシリルアセタールを用いて、α，α−ジフルオロ−β−シリルオキシ−１，３−ジオキソラン−４−プロピオン酸エステルを製造する方法を提供することである。
本発明の他の目的および利点は以下の具体的な記載から明らかとなろう。
【０００７】
本発明のひとつの態様は、式（Ｉ）：
【化１０】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立してアルキルおよびアリールから選ばれる基である］
で示される２，２−ジフルオロケテンシリルアセタールの製造法を提供するものであり、式（ＩＩ）：
【化１１】

［式中、Ｒ^４は前記と同意義である］
で示されるクロロジフルオロ酢酸エステルを、還元剤の存在下、環式および非環式テトラアルキルウレアおよびそれらの混合物から選ばれる溶媒中もしくは該溶媒とアセトニトリルならびにエーテル（テトラヒドロフランなど）から選ばれる共存溶媒との混合溶媒中で、式（ＩＩＩ）：
【化１２】

［式中、Ｘはクロロまたはブロモ；およびＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記と同意義である］
で示されるハロシランと接触させることを特徴とする方法である。
【０００８】
本発明の他の態様は、式（ＩＶ）：
【化１３】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立してアルキルおよびアリールから選ばれる基；およびＲ^５およびＲ^６は独立して水素およびＣ_１−Ｃ_３アルキルから選ばれる基、もしくはＲ^５とＲ^６は一緒になって−（ＣＨ_２）ｎ−部分を含む炭素環式基（ここで、ｎは３〜６の整数である）を形成する］
で示されるα，α−ジフルオロ−β−シリルオキシ−１，３−ジオキソラン−４−プロピオン酸エステルの製造法を提供するものであり、上述のようにして製造された２，２−ジフルオロケテンシリルアセタール（Ｉ）を含有する反応混合物を、式（Ｖ）：
【化１４】

［式中、Ｒ^５およびＲ^６は前記と同意義である］
で示されるグリセルアルデヒド誘導体で処理することを特徴とする方法である。
【０００９】
本明細書を通じて、他に特別の指示がない限り、すべての温度は摂氏であり、すべての比率、パーセンテージなどは重量単位であり、すべての混合物は体積単位である。「アルキル」とは、単独または組み合わせ使用おいて、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルペンチル基などの炭素数７以下、好ましくは４以下の直鎖、環式または分枝鎖脂肪族炭化水素基を意味する。「アリール」とは、単独または組み合わせ使用において、フェニル、ナフチルおよびそれらの置換誘導体などの芳香族炭素環式基を意味する。「置換」とは、単独または組み合わせ使用において、シアノ、ハロ、ニトロ、アルコキシおよびアルキルから選ばれる少なくとも１個または２個以上の基による置換を意味する。
【００１０】
メチルおよびエチルエステル（ＩＩ）は市販されている。エステル（ＩＩ）は、クロロジフルオロアセチルクロリドを、塩化メチレンなどの不活性溶媒中、トリエチルアミンなどの僅かに過剰（１．１〜１．５モル当量）の第３アミン塩基の存在下、−７８〜２５℃にて、一般式：Ｒ^４ＯＨで示される等モル量のアルコールで処理することによって製造してもよい。必要に応じて、４−ジメチルアミノピリジンなどのアシル転位触媒の存在下でエステル化を行ってもよい。次いで粗エステル生成物を０．５Ｎ水性ＮａＨＳＯ_４および１Ｎ（ｐＨ７）リン酸緩衝液で連続的に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、分別蒸留を行って純粋体で単離する。この操作によって製造されたエステル（ＩＩ）の具体例を挙げる：クロロジフルオロ酢酸イソブチルｂ．ｐ．５９〜６２℃／６８ｍｍＨｇ；^１ＨＮＭＲ（Ｃ_６Ｄ_６）δ３．７６（ｄ，２Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），０．７３（ｄ，６Ｈ）；クロロジフルオロ酢酸イソプロピルｂ．ｐ．１０７℃／７６０ｍｍＨｇ；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ５．１９（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）；クロロジフルオロ酢酸ｔ−ブチルｂ．ｐ．１０７℃／７６０ｍｍＨｇ；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．５７（ｓ）。
【００１１】
本発明方法に適したハロシラン（ＩＩＩ）は市販されている。ハロシラン化合物の大規模な生産法が、「ＰｅｔｒａｒｃｈＳｙｓｔｅｍｓ，Ｓｉｌａｎｓ＆Ｓｉｌｉｃｏｎｅｓ，ＲｅｇｉｓｔｅｒａｎｄＲｅｖｉｅｗ」，ＰｅｔｒａｒｃｈＳｙｓｔｅｍｓ（１９８７年）に記載されている。ハロシランは一般に、有機化合物にシリル保護基を導入するために利用される。ハロシランは、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）およびウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）の「有機合成における保護基」，第２版，ジェイ・ウイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊ．ＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．），ニューヨーク（１９９１年）にも記載されている。クロロ−またはブロモ−トリメチルシラン、トリエチルシラン、イソプロピルジメチルシラン、ｔ−ブチルジメチルシラン、（トリフェニルメチル）ジメチルシラン、ｔ−ブチルジフェニルシラン、メチルジイソプロピルシラン、メチルジ−ｔ−ブチルシラン、トリベンジルシラン、トリ−ｐ−キシリルシラン、トリイソプロピルシランおよびトリフェニルシランから選ばれるハロシランが好ましい。
【００１２】
本発明方法に適した溶媒は、１，３−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン（ＤＭＩ）および１，１，３，３−テトラメチルウレア（ＴＭＵ）およびそれらの混合物などの環式および非環式テトラアルキルウレアである。上記ウレアとアセトニトリルまたはエーテル（テトラヒドロフランなど）などの共存溶媒との混合物も用いることができる。
本発明方法に適した還元剤は、ファーストナー（Ａ．Ｆｕｒｓｔｎｅｒ）の「合成」，５７１（１９８９年）に記載されており、亜鉛、マグネシウム、亜鉛／銅カップル、亜鉛／銀カップル、カドミウム、ニッケル、インジウム、セリウムおよびリチウムが挙げられる。都合のよい還元電位をもつ金属塩も用いることができ、塩化クロム（ＩＩ）、ヨウ化サマリウム（ＩＩ）および塩化チタン（ＩＩ）が挙げられる。ハロゲン化セリウム（ＩＩＩ）、テルル化ジナトリウム、あるいはトリアルキルアンチモン／ヨウ素またはトリブチル（フェニル）スタンニルリチウムと塩化ジエチルアルミニウムの組み合わせを用いてもよい。しかし、その低コスト性および容易に利用できることから、好ましい還元剤は亜鉛である。アーディック（Ｅｒｄｉｋ）の「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ」，４３（１０），２２０３〜１２（１９８７年）に記載されているように、必要に応じて、使用される亜鉛還元剤が、強化された反応性を有する高度活性化体であってよいけれども、本発明方法においては、亜鉛の活性化体を使用する必要はない。実際、我々は予め活性化していない市販の亜鉛末が非常に便利で経済的であることを見い出している。
【００１３】
本発明方法を用いて化合物（Ｉ）を形成するための最適条件が、使用する還元剤およびその活性によって劇的に影響を及ぼされるであろうことは当業者には理解されよう。最適条件に影響を及ぼす付加的因子は、特殊なハロシラン（ＩＩＩ）、クロロジフルオロエステル（ＩＩ）および使用される溶媒である。たとえば、１，３−ジメチウルイミダゾリジン−２−オン中で、予め活性化していない市販の亜鉛末、クロロトリメチルシランおよびクロロジフルオロ酢酸メチルを用いて本発明方法を行う場合、反応は約０℃〜約５０℃の温度範囲で都合よくおこなわれる。形成されたケテンシリルアセタールの収率は、Ｃ_６Ｆ_６内部標準に対する^１９ＦＭＮＲ積分によって反応の進行として、好適にモニターすることができる。このようにして反応を研究したところ、我々は、（Ｉ）の収率は、ある時間に最高値に到達し、次いで対応する異性体であるα−シリルジフルオロ酢酸エステルに変換されるために、やがてゆっくりと減少することを確認した。我々は、（Ｉ）の変性生成物である、このα−シリルジフルオロ酢酸エステルがこれらの条件下でアルデヒド（Ｖ）と反応しないことを測定により確認した。したがって、クロロジフルオロエステル（ＩＩ）から（ＩＶ）への変換が最高となるために、ジフルオロケテンシリルアセタール（Ｉ）の収率が最高となる前あるいはその時にアルデヒド（Ｖ）を導入することが重要である。
【００１４】
上述のようにして製造する場合、ジフルオロケテンシリルアセタール（Ｉ）をｉｎｓｉｔｕでアルデヒド（Ｖ）と反応させて、α，α−ジフルオロ−β−シリルオキシ−１，３−ジオキソラン−４−プロピオン酸エステル（ＩＶ）を形成する。化合物（ＩＶ）のワンポット製造法は、この一連反応で構成される。本発明方法は、安価で容易に入手しうる化合物（ＩＩ）を用いるため、経済的であるという利点を有する。また、本発明方法は、化合物（Ｖ）と、化合物（ＩＩ）から誘導されるレフォルマツキー試薬との対応する反応よりも、高い収率でエリスロ−（ＩＶ）が得られ、エリスロ（アンチ）選択性が非常に高い。
アルデヒド（Ｖ）とｉｎｓｉｔｕ合成された化合物（Ｉ）との縮合反応は、追加のルイス酸を導入する必要がない。塩化亜鉛（ＺｎＣｌ_２）は、Ｚｎ（０）を還元剤として用いる場合のケテンシリルアセタール形成反応の副産物である。ＺｎＣｌ_２、またはウレア溶媒とＺｎＣｌ_２とで形成される錯体が、（Ｉ）と（Ｖ）の縮合反応において、効果的触媒として働くことが推定される。
【００１５】
本発明方法に適したアルデヒド（Ｖ）は一般に当業界において公知である。このような化合物の製造法は、ヤルツァク（Ｊｕｒｃｚａｋ）らの「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ」，４２，４４７〜４８８（１９８６年）ならびにシュミッド（Ｓｃｈｍｉｄ）およびブラッドリー（Ｂｒａｄｌｅｙ）の「合成」，５８７〜５９０（１９９２年）に検討されている。２，３−Ｏ−アルキリデングリセルアルデヒドなどのＯ−保護グリセルアルデヒドは、本発明方法において特に有用である。特に好ましい２，３−Ｏ−アルキリデングリセルアルデヒドは、アルキリデン保護基が２−プロピリデン、３−ペンチリデン、シクロペンチリデンまたはシクロヘキシリデンである化合物である。
Ｚｎ（０）を還元剤として用いる場合、ｉｎｓｉｔｕ合成された（Ｉ）とアルデヒド（Ｖ）とを反応させて、α，α−ジフルオロ−β−シリルオキシ−１，３−ジオキソラン−４−プロピオン酸エステル（ＩＶ）を形成するための好ましい温度は、約−１０℃〜約７０℃である。反応の好ましい条件が溶媒、還元剤の性質および（Ｉ）とアルデヒド（Ｖ）の特殊な構造によって影響を及ぼされることが、当業者には一般に理解されよう。
【００１６】
【実施例】
次に記載する実施例は、本発明の好ましい具体例の製造方法を記載したものであるが、本発明はこれらの実施例に制限されるものではないことを理解すべきである。
実施例１
メチルトリメチルシリル２，２−ジフルオロケテンアセタール
亜鉛末（２．９ｇ、４４ｍｇ原子、１．２当量）および１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン（１５ｍｌ）の混合物に、乾燥窒素下、２４℃にて撹拌しながら、クロロトリメチルシラン（６．２ｍｌ、５．３ｇ、４８ミリモル、１．２当量）を加える。混合物を２５℃で４５分間撹拌し、次いで０〜５℃に冷却する。ヘキサフルオロベンゼン（１．００ｍｌ）（反応検定標準）およびクロロジフルオロ酢酸メチル（４．４０ｍｌ、５．８７ｇ、４０．６ミリモル、１．０当量）を加え、冷却浴を取りはずし、混合物を４５分間発熱させて３２℃にする。さらに３０分後、発熱は穏やかになり、混合物を加熱して４０〜４２℃にする。加熱後の種々の時間に、反応アリコート（０．７ｍｌ）をシリンジで回収し、０．４５μテフロン［テフロン（Ｔｅｆｌｏｎ）はアメリカ合衆国デラウェア州ウィルミントンのイー・アイ・デュポン・デネマース・アンド・カンパニー（Ｅ．Ｉ．ＤｕｐｏｎｔＤｅＮｅｍｏｕｒｓ＆Ｃｏｍｐａｎｙ）の登録商標である］シリンジフィルターを用いて乾燥窒素下で濾過し、等体積のＣ_６Ｄ_６で希釈し、２８２ＭＨｚ ^１９ＦＮＭＲ分光光度法で検定する。収率は、２，２−ジフルオロケテンシリルアセタール生成物の^１９ＦＮＭＲシグナル（ＡＢカルテット、ＪＦＦ＝１０７．７、Ｃ_６Ｆ_６から８５．６ダウンフィールドに中心）の積分をＣ_６Ｄ_６内部標準と比較して決定する。

【００１７】
実施例２
メチルトリメチルシリル２，２−ジフルオロケテンアセタール
亜鉛末（３．０ｇ、４６ｍｇ原子、１．１当量）および１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン（１５ｍｌ）の混合物に、乾燥窒素下、２３℃にて撹拌しながら、クロロトリメチルシラン（６．２ｍｌ、５．３ｇ、４８ミリモル、１．２当量）を加える。混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで５℃に冷却する。ヘキサフルオロベンゼン（０．５ｍｌ）（反応検定標準）およびクロロジフルオロ酢酸メチル（５．８６ｇ、４０．６ミリモル、１．０当量）を加える。冷却浴を取りはずし、反応物を５０分間発熱させて最高温度４３℃にする。さらに２０分後、混合物を４０℃で１３０分間加熱する。反応アリコートを回収し、前述のとおり^１９ＦＮＭＲ分光光度法で検定し、標記化合物を収率４６％で得る。
【００１８】
実施例３
エチルトリメチルシリル２，２−ジフルオロケテンアセタール
亜鉛末（１．４６ｇ、２２．３ｍｇ原子、１．１当量）および１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン（７．５ｍｌ）の混合物に、乾燥窒素下、２３℃にて撹拌しながら、クロロトリメチルシラン（３．１ｍｌ、２．７ｇ、２４ミリモル、１．２当量）を加える。混合物を室温で５０分間撹拌し、次いで５℃に冷却する。ヘキサフルオロベンゼン（０．２５ｍｌ）（反応検定標準）およびクロロジフルオロ酢酸エチル（３．２６ｇ、２０．６ミリモル、１．０当量）を加える。冷却浴を取りはずし、混合物を２時間発熱させて最高温度２８℃にする。混合物を４０℃で３．５時間、５０℃でさらに１時間加熱する。反応アリコートを回収し、前述のとおり^１９ＦＮＭＲ分光光度法で検定し、標記化合物を収率４４％で得る。
【００１９】
実施例４
イソプロピルトリメチルシリル２，２−ジフルオロケテンアセタール
亜鉛末（１．４６ｇ、２２．３ｍｇ原子、１．１当量）および１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン（７．５ｍｌ）の混合物に、乾燥窒素下、２３℃にて撹拌しながら、クロロトリメチルシラン（３．１ｍｌ、２．７ｇ、２４ミリモル、１．２当量）を加える。混合物を室温で３０分間撹拌する。ヘキサフルオロベンゼン（０．２５ｍｌ）を加え、混合物を４０℃に加熱する。クロロジフルオロ酢酸イソプロピル（３．５３ｇ、２０．５ミリモル、１．０当量）を３０分間で加え、混合物を４０℃で１５時間加熱する。反応アリコートを回収し、前述のとおり^１９ＦＮＭＲ分光光度法で検定し、標記化合物を収率５４％で得る。
【００２０】
実施例５
ｔ−ブチルトリメチルシリル２，２−ジフルオロケテンアセタール
亜鉛末（１．５４ｇ、２３．５ｍｇ原子、１．１当量）および１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン（７．５ｍｌ）の混合物に、乾燥窒素下、２３℃にて撹拌しながら、クロロトリメチルシラン（３．１ｍｌ、２．７ｇ、２４ミリモル、１．２当量）を加える。混合物を室温で４５分間撹拌する。ヘキサフルオロベンゼン（０．２５ｍｌ）を加え、混合物を５０℃に加熱する。クロロジフルオロ酢酸ｔ−ブチル（３．８０ｇ、２０．４ミリモル、１．０当量）を５０分間で加え、得られる混合物を５０℃で２１時間加熱する。反応アリコートを回収し、前述のとおり^１９ＦＮＭＲ分光光度法で検定し、標記化合物を収率６４％で得る。
【００２１】
実施例６
イソブチルトリメチルシリル２，２−ジフルオロケテンアセタール
亜鉛末（１．４６ｇ、２２．３ｍｇ原子、１．１当量）および１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オン（７．５ｍｌ）の混合物に、乾燥窒素下、２３℃にて撹拌しながら、クロロトリメチルシラン（３．１ｍｌ、２．７ｇ、２４ミリモル、１．２当量）を加える。混合物を室温で３０分間撹拌する。ヘキサフルオロベンゼン（０．２５ｍｌ）を加え、混合物を４０℃に加熱する。クロロジフルオロ酢酸イソブチル（３．７７ｇ、２０．２ミリモル、１．０当量）を３０分間で加え、得られる混合物を４０℃で１５時間加熱する。反応アリコートを回収し、前述のとおり^１９ＦＮＭＲ分光光度法で検定し、標記化合物を収率５５％で得る。
【００２２】
実施例７
（βＲ，４Ｒ）−α，α−ジフルオロ−２，２−ジメチル−β−［（トリメチルシリル）オキシ］−１，３−ジオキソラン−４−プロピオン酸メチルエステル
実施例１の反応混合物を合計２時間４０℃で加熱し、次いで０〜５℃に冷却する。これに新たに蒸留した（Ｒ）−２，２−ジエチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシアルデヒド（５．６１ｍｌ、５．８３ｇ、３６．９ミリモル）を加える。冷却浴を取りはずし、混合物を発熱させて１時間で最高温度２９℃にする。混合物を周囲温度でさらに１６．５時間撹拌する。反応アリコートを実施例１に準じて^１９ＦＮＭＲ分光光度法で検定し、標記化合物をエリスロおよびスレオジアステレオマーのそれぞれ９０：１０混合物として収率５０％で得る。
反応混合物に１Ｎ水性ＮａＨＳＯ_４（４５ｍｌ）および砕氷（５０ｇ）を加え、９０ｍｌ部の酢酸エチルで３回抽出する。有機抽出物を合わせ、１Ｎリン酸緩衝液（ｐＨ７）（１００ｍｌ）で洗浄する。水性相を９０ｍｌ部の酢酸エチルで２回逆抽出する。酢酸エチル相を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、減圧蒸発する。残渣をャピラリーガスクロマトグラフィー分析に付し、^１９ＦＮＭＲ積分で得られた収率を確認する。
【００２３】
実施例８
（βＲ，４Ｒ）−α，α−ジフルオロ−２，２−ジメチル−β−［（トリメチルシリル）オキシ］−１，３−ジオキソラン−４−プロピオン酸メチルエステル
実施例１の反応混合物を合計２時間４０℃で加熱し、次いで０〜５℃に冷却する。これに新たに蒸留した（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシアルデヒド（２．７４ｍｌ、２．８９ｇ、２２．２ミリモル）を加える。冷却浴を取りはずし、混合物を発熱させて１時間で最高温度３１℃にする。混合物を周囲温度でさらに１６．５時間撹拌する。反応アリコートを実施例１に準じて^１９ＦＮＭＲ分光光度法で検定し、標記化合物をエリスロおよびスレオジアステレオマーのそれぞれ８９：１１混合物として収率８３％で得る。
実施例７に記載の操作を用いて生成物を単離する。残渣をキャピラリーガスクロマトグラフィー分析に付し、^１９ＦＮＭＲ積分で得られた収率を確認する。
【００２４】
実施例９
（βＲ，４Ｒ）−α，α−ジフルオロ−２，２−ジメチル−β−［（トリメチルシリル）オキシ］−１，３−ジオキソラン−４−プロピオン酸メチルエステル
亜鉛末（２．９ｇ、４４ｍｇ原子、１．１当量）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン（ＤＭＰＵ）（１５ｍｌ）の混合物に、乾燥窒素下、２５℃にて撹拌しながら、クロロトリメチルシラン（６．２ｍｌ、５．３ｇ、４８ミリモル、１．２当量）を加える。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで０〜５℃に冷却する。クロロジフルオロ酢酸メチル（４．４０ｍｌ、５．８７ｇ、４０．６ミリモル、１．０当量）を加え、冷却浴を取りはずし、混合物を発熱させて３０分間で３８℃にする。さらに３０分後、発熱は穏やかになり、混合物を２時間加熱して３９〜４１℃にする。混合物を０℃に冷却し、新たに蒸留した（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシアルデヒド（４．５６ｍｌ、４．８１ｇ、３６．９ミリモル、０．９１当量）を加える。混合物をゆっくりと暖めて、２３℃にし、２４時間後に実施例７に記載の操作を用いて標記化合物を単離する。酢酸エチル抽出物をキャピラリーガスクロマトグラフィー分析に付し、標記化合物をエリスロおよびスレオジアステレオマーのそれぞれ８８：１２混合物として収率４０％（アルデヒドに基づく）で得る。
【００２５】
実施例１０
（βＲ，４Ｒ）−α，α−ジフルオロ−２，２−ジメチル−β−［（トリメチルシリル）オキシ］−１，３−ジオキソラン−４−プロピオン酸メチルエステル
亜鉛末（２．９ｇ、４４ｍｇ原子、１．１当量）および１，１，３，３−テトラメチルウレア（１５ｍｌ）の混合物に、乾燥窒素下、２５℃にて撹拌しながら、クロロトリメチルシラン（６．２ｍｌ、５．３ｇ、４８ミリモル、１．２当量）を加える。混合物を２５℃で５０分間撹拌し、次いで０〜５℃に冷却する。クロロジフルオロ酢酸メチル（４．４０ｍｌ、５．８７ｇ、４０．６ミリモル、１．０当量）を加え、冷却浴を取りはずし、混合物を発熱させて３０分間で３６℃にする。さらに３０分後、発熱は穏やかになり、混合物を加熱して２時間で３９〜４１℃にする。混合物を７℃に冷却し、新たに蒸留した（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシアルデヒド（４．５６ｍｌ、４．８１ｇ、３６．９ミリモル、０．９１当量）を加える。混合物を発熱させて、３８℃にする。１４時間撹拌後、実施例７に記載の操作を用いて標記化合物を単離する。酢酸エチル抽出物をキャピラリーガスクロマトグラフィー分析に付し、標記化合物をエリスロおよびスレオジアステレオマーのそれぞれ９１：９混合物として収率５８％（アルデヒドに基づく）で得る。
【００２６】
次に述べる比較例は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよび１−メチル−２−ピロリジノンなどの常套の溶媒を用いて本発明方法を行った場合には、合成的に有用な量の２，２−ジフルオロケテンシリルアセタールが生成されないことを示すものである。
比較例１
メチルトリメチルシリル２，２−ジフルオロケテンアセタール
亜鉛末（２．９ｇ、４４ｍｇ原子、１．１当量）およびアセトニトリル（１５ｍｌ）の混合物に、乾燥窒素下、２３℃にて撹拌しながら、クロロトリメチルシラン（６．２ｍｌ、５．３ｇ、４９ミリモル、１．２当量）を加える。得られる混合物を２３〜２６℃で５０分間撹拌し、次いで０〜５℃に冷却する。クロロジフルオロ酢酸メチル（４．４ｍｌ、４０．６ミリモル、１．０当量）およびヘキサフルオロベンゼン（０．５０ｍｌ）（反応検定標準）を加え、反応混合物を加熱して４０℃にする。下記に示す経過時間の反応アリコート（０．３０ｍｌ）を回収し、^１９ＦＮＭＲ分光光度法で標記化合物の収率を検定する。

４０℃で４０分間加熱後、反応混合物をさらに１６．５時間還流する。得られる混合物のアリコートを^１９ＦＮＭＲ分光光度法で分析して、収率１．３％の標記化合物および回収率８８％のクロロジフルオロ酢酸メチルを得る。
【００２７】
比較例２
メチルトリメチルシリル２，２−ジフルオロケテンアセタール
亜鉛末（２．９ｇ、４４ｍｇ原子、１．１当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物に、乾燥窒素下、２４℃にて撹拌しながら、クロロトリメチルシラン（２９０μｌ、２４０ｍｇ、２．２ミリモル、０．０５当量）を加える。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで０℃に冷却する。クロロジフルオロ酢酸メチル（４．４０ｍｌ、５．８７ｇ、４０．６ミリモル、１．０当量）を加え、次いで０〜５℃でクロロトリメチルシラン（７．８９ｍｌ、６．７５ｇ、６０．９ミリモル、１．５当量）をゆっくりと滴下する。混合物を０〜５℃で１．５時間および２２〜３２℃で６５分間撹拌する。実施例８の記載に準じて新たに蒸留した（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシアルデヒド（４．５６ｍｌ、４．８１ｇ、３６．９ミリモル）を加え、形成した（βＲ，４Ｒ）−α，α−ジフルオロ−２，２−ジメチル−β−［（トリメチルシリル）オキシ］−１，３−ジオキソラン−４−プロピオン酸メチルエステル縮合生成物の量を測定することにより、得られる混合物における標記化合物の存在を検定する。標記化合物は検出できない。
【００２８】
比較例３
メチルトリメチルシリル２，２−ジフルオロケテンアセタール
亜鉛末（２．９ｇ、４４ｍｇ原子、１．１当量）およびテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）の混合物に、乾燥窒素下、２３℃にて撹拌しながら、クロロトリメチルシラン（６．２ｍｌ、５．３ｇ、４８ミリモル、１．２当量）を加える。混合物を２５℃で４５分間撹拌し、次いで０〜５℃に冷却する。ヘキサフルオロベンゼン（０．５００ｍｌ）（反応検定標準）およびクロロジフルオロ酢酸メチル（４．４０ｍｌ、５．８７ｇ、４０．６ミリモル、１．０当量）を加え、冷却浴を取りはずし、混合物を暖めて１時間で２５℃にする。次いで混合物を加熱して４０〜４２℃にする。反応アリコートを加熱後１．５時間および３．０時間に回収し、実施例１の記載に準じて^１９ＦＮＭＲ分光光度法で検定する。これらのアリコートには標記化合物は含まれていない。次いで反応混合物を１７時間還流する。反応アリコートを上記のとおり^１９ＦＮＭＲで検定するが、標記化合物は含まれていない。
【００２９】
比較例４
メチルトリメチルシリル２，２−ジフルオロケテンアセタール
亜鉛末（２．９ｇ、４４ｍｇ原子、１．１当量）および１−メチル−２−ピロリジノン（１５ｍｌ）の混合物に、乾燥窒素下、２５℃にて撹拌しながら、クロロトリメチルシラン（６．２ｍｌ、５．３ｇ、４８ミリモル、１．２当量）を加える。混合物は急激に発熱して３７℃になるが、この時点で氷浴を適用して混合物を３０℃に冷却する。発熱が穏やかになった後、混合物を０〜５℃に冷却する。ヘキサフルオロベンゼン（０．５００ｍｌ）（反応検定標準）およびクロロジフルオロ酢酸メチル（４．４０ｍｌ、５．８７ｇ、４０．６ミリモル、１．０当量）を加え、混合物を発熱させて４５分間で４１℃にする。反応温度を３０〜３３℃に維持するために氷浴を適用する。発熱が穏やかになった後（３０分）、混合物を加熱して４０℃にする。下記に示す経過時間の反応アリコートを回収し、実施例１の記載に準じて^１９ＦＮＭＲ分光光度法で標記化合物の収率を検定する。各アリコートにおける標記化合物の収率％およびクロロエステルの回収率％は下記のとおりである。

本発明を特定の好ましい具体例により説明したが、当業者が本発明の記載を考慮することにより、本発明の請求の範囲に包含されるような本発明における修飾および／または改良を施し得ることが理解されるであろう。

Claims

式（Ｉ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立してアルキルおよびアリールから選ばれる基である］
で示される２，２−ジフルオロケテンシリルアセタールの製造法であって、
式（ＩＩ）：

［式中、Ｒ^４は前記と同意義である］
で示されるクロロジフルオロ酢酸エステルを、還元剤の存在下、環式および非環式テトラアルキルウレアおよびそれらの混合物から選ばれる溶媒中もしくは該溶媒とアセトニトリルならびにテトラヒドロフランなどのエーテルから選ばれる共存溶媒との混合溶媒中で、式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｘはクロロまたはブロモ；およびＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記と同意義である］
で示されるハロシランと接触させることを特徴とする製造法。
式（ＩＶ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立してアルキルおよびアリールから選ばれる基；およびＲ^５およびＲ^６は独立して水素およびＣ_１−Ｃ_３アルキルから選ばれる基、もしくはＲ^５とＲ^６は一緒になって−（ＣＨ_２）ｎ−部分を含む炭素環式基（ここで、ｎは３〜６の整数である）を形成する］
で示されるα，α−ジフルオロ−β−シリルオキシ−１，３−ジオキソラン−４−プロピオン酸エステルの製造法であって、
式（ＩＩ）：

［式中、Ｒ^４は前記と同意義である］
で示されるクロロジフルオロ酢酸エステルを、還元剤の存在下、環式および非環式テトラアルキルウレアおよびそれらの混合物から選ばれる溶媒中もしくは該溶媒とアセトニトリルおよびエーテル（テトラヒドロフランなど）から選ばれる共存溶媒との混合溶媒中、式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｘはクロロまたはブロモ；およびＲ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記と同意義である］
で示されるハロシランと接触させることにより製造される、式（Ｉ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立してアルキルおよびアリールから選ばれる基である］
で示される２，２−ジフルオロケテンシリルアセタールを、式（Ｖ）：

［式中、Ｒ^５およびＲ^６は前記と同意義である］
で示されるグリセルアルデヒド誘導体と接触させることを特徴とする製造法。
グリセルアルデヒドが式（Ｖｂ）：

で示されるものである請求項２に記載の製造法。