HU224710B1 - Process for producing alfa,alfa-difluoro-beta-silyloxy-1,3-dioxolane-4-propanoic acid esters - Google Patents
Process for producing alfa,alfa-difluoro-beta-silyloxy-1,3-dioxolane-4-propanoic acid esters Download PDFInfo
- Publication number
- HU224710B1 HU224710B1 HU9904356A HU9904356A HU224710B1 HU 224710 B1 HU224710 B1 HU 224710B1 HU 9904356 A HU9904356 A HU 9904356A HU 9904356 A HU9904356 A HU 9904356A HU 224710 B1 HU224710 B1 HU 224710B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- difluoro
- formula
- mixture
- reaction
- dioxolane
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 34
- -1 glycerol aldehyde Chemical class 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 abstract description 3
- YLDGTYXTMNSOOA-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-dioxolan-4-yl)-2,2-difluoro-3-silyloxypropanoic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)C(O[SiH3])C1COCO1 YLDGTYXTMNSOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 14
- ZQBFAOFFOQMSGJ-UHFFFAOYSA-N hexafluorobenzene Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F ZQBFAOFFOQMSGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 6
- AWUPLMYXZJKHEG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-2,2-difluoroacetate Chemical compound COC(=O)C(F)(F)Cl AWUPLMYXZJKHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000003965 capillary gas chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910001297 Zn alloy Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YSGPYVWACGYQDJ-YFKPBYRVSA-N (4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-carbaldehyde Chemical compound CC1(C)OC[C@H](C=O)O1 YSGPYVWACGYQDJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- OAWAZQITIZDJRB-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-2,2-difluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)Cl OAWAZQITIZDJRB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YCUKDCGCEDWONI-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-chloro-2,2-difluoroacetate Chemical compound CC(C)COC(=O)C(F)(F)Cl YCUKDCGCEDWONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCKUPOCCAYQDCP-UHFFFAOYSA-N C[SiH](C)C.C(Cl)(Cl)Cl Chemical compound C[SiH](C)C.C(Cl)(Cl)Cl QCKUPOCCAYQDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- GVCAWQUJCHZRCB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2,2-difluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)Cl GVCAWQUJCHZRCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- UAWABSHMGXMCRK-UHFFFAOYSA-L samarium(ii) iodide Chemical compound I[Sm]I UAWABSHMGXMCRK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- CZLHJJSAELHRSE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-chloro-2,2-difluoroacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(F)(F)Cl CZLHJJSAELHRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWYDDDAMNQQZHD-UHFFFAOYSA-L titanium(ii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ti+2] ZWYDDDAMNQQZHD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical group [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QRKKTXWUDLJYCV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-1,1,3,3-tetrafluoropropan-2-one Chemical class FC(F)(Cl)C(=O)C(F)(F)Cl QRKKTXWUDLJYCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZCMQBRCQWOSHZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2,2-difluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)Br LZCMQBRCQWOSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAWAZQITIZDJRB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2,2-difluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)Cl OAWAZQITIZDJRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZPWOLJQERBBBM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2,2-difluoroacetyl chloride Chemical compound FC(F)(Cl)C(Cl)=O AZPWOLJQERBBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBNUVPGJLHTDTD-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-5-methylimidazolidin-2-one Chemical compound CCC1NC(=O)NC1C WBNUVPGJLHTDTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRKLRIAIMIKGHT-UHFFFAOYSA-N 8-bromoquinoline-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CN=C2C(Br)=CC=CC2=C1C=O JRKLRIAIMIKGHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001316 Ag alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMELAEHDVILFLC-UHFFFAOYSA-N C[SiH](C)C(c1ccccc1)(c1ccccc1)c1ccccc1 Chemical compound C[SiH](C)C(c1ccccc1)(c1ccccc1)c1ccccc1 RMELAEHDVILFLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021554 Chromium(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003512 Claisen condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000881 Cu alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Chemical class OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Chemical class 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Chemical class NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000861 Mg alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000012443 analytical study Methods 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 description 1
- WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N antimony atom Chemical compound [Sb] WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAVAQYYIAHYYMU-UHFFFAOYSA-N bromo 2,2-difluoroacetate Chemical compound FC(F)C(=O)OBr RAVAQYYIAHYYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce] ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L chromium(ii) chloride Chemical compound Cl[Cr]Cl XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M diethylaluminium chloride Chemical compound CC[Al](Cl)CC YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KMUIVDDMCZNNEJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C)C KMUIVDDMCZNNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000806 fluorine-19 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- ISCPSZVCPUJFTB-UHFFFAOYSA-N iodo 2,2-difluoroacetate Chemical class FC(F)C(=O)OI ISCPSZVCPUJFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- KAHKWAVXEPUDOR-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2-difluoro-2-iodoacetate Chemical compound COC(=O)C(F)(F)I KAHKWAVXEPUDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- TYZIDFVXYCLNGN-UHFFFAOYSA-N methyl-di(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[SiH](C)C(C)C TYZIDFVXYCLNGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- ASAXRKSDVDALDT-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound CC(C)OC(=O)C(F)(F)F ASAXRKSDVDALDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGERDDCMSZFJRZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-chloro-2,2-difluoroacetate Chemical compound CC(C)OC(=O)C(F)(F)Cl WGERDDCMSZFJRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003151 propanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004756 silanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- MQRWPMGRGIILKQ-UHFFFAOYSA-N sodium telluride Chemical compound [Na][Te][Na] MQRWPMGRGIILKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTORJPDWMOIOIQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(diphenyl)silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[SiH](C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 VTORJPDWMOIOIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005389 trialkylsiloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- QXZGXRIXJAVMTI-UHFFFAOYSA-N tribenzylsilicon Chemical compound C=1C=CC=CC=1C[Si](CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 QXZGXRIXJAVMTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKQNYQDSIDKVJZ-UHFFFAOYSA-N triphenylsilane Chemical compound C1=CC=CC=C1[SiH](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AKQNYQDSIDKVJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/188—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions involving the formation of Si-O linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Description
A találmány tárgya a gyógyszerkémia tárgykörébe tartozik és eljárás az α,α-difluor-p-szilil-oxi-1,3-dioxolán4-propánsav-észter közbenső termékek előállítására.
Ketén-szilil-acetálokat először a Petrov és munkatársai; lásd J. Gén. Chem. (USSR), 29, 2896-99 (1959) eljárás szerint állítottak elő. H. Greuter és munkatársai, Tetrahedron Lett., 29 (27), 3291-94 (1988) közleményükben leírták klór-difluor-ecetsav-alkil-észterek alkalmazását szilíciummal indukált Reformatsky-Claisenreakciókban, amelyekben a keletkezett közbenső termékek 2,2-difluor-ketén-szilil-acetálok.
M. Yamana és munkatársai, Tetrahedron Lett., 24 (5), 5077-10 (1983) és Y. Takeuchi és munkatársai, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I., 1149-53 (1988) közleményükben leírták difluor-szilil-enoléterek előállítási eljárását klór-difluor-metil-ketonok és cinkpor, valamint trimetil-szilil-klorid reakciójával.
2,2-Difluor-ketén-szilil-acetálokat állítottak elő bróm-difluor-acetát-észterek, cink-amalgám és klórtrimetil-szilán triglimben végrehajtott közvetlen reakciójával; lásd J. C. Easdon, New Synthetic Methodology fór Organofluorine Compounds, Ph. D. thesis, Chemistry Department, Graduate College of the University of lowa, July 1987 közlemények.
Kobayashi és munkatársai a 2,067,250 számú japán szabadalmi bejelentésben és Tetrahedron Lett., 29 (15), 1803-06 (1988) közleményükben leírták 2,2-difluor-ketén-szilil-acetálok előállítását, amelynek során metil-jód-difluor-acetátot reagáltatnak cinkporral acetonitrilben, majd a kapott szerves cinkvegyületet (Reformatsky-reagens) trialkil-szilil-kloriddal reagáltatták. Továbbá leírták az a,a-difluor-2,2-dimetil-p-[(trialkil-szilil)-oxi]-1,3-dioxolán-4-il-propánsav-metil-észterek előállítási eljárását, amelynek során 2,3-O-izopropilidén-D-glicerinaldehidet reagáltattak in situ képzett difluor-ketén-szilil-acetálokkal. A 2,2-difluor-ketén-szilil-acetálokról kimutatták, hogy jobbak, mint a megfelelő Reformatsky-reagensek, mivel magasabb eritro/treo (anti/szün) izomerarányt szolgáltatnak 2,3-O-izopropilidén-gliceraldehiddel végzett kondenzációs reakcióban.
Matsumura és munkatársai a 2,270,841 számú japán szabadalmi bejelentésben leírták az anti-a,a-difluor-2,2-dimetil-p-[trialkii-szilil-oxi]-1,3-dioxolán-4-propánsav-észterek előállítási eljárását, amelynek során bróm-difluor-acetát és jód-difluor-acetát-észtereket reagáltattak trialkil-szilil-kloriddal és cinkkel acetonitrilben, majd a terméket 2,3-O-izopropilidén-D-glicerinaldehiddel és titán-dikloriddal reagáltatták.
Klór-difluor-ecetsav-észtereket írtak le R. W. Láng és B. Schaub, Tetrahedron Lett., 24, 2943-6 (1988) közleményükben, és leírták, hogy aldehideket Reformatsky kondenzációs reakcióban reagáltatnak aktivált cinkpor jelenlétében dimetil-formamid oldószerben. A reakcióban azonban, amennyiben alifás enolképzésre alkalmas aldehideket reagáltattak klór-difluor-acetáttal a fenti körülmények között, alacsony termelést tapasztaltak, magasabb termelést csakis ultrahangos kezeléssel nyertek. S. Mcharek és munkatársai, J. Organometallic Chem., 401, 211-15 (1991) közleményükben leírtak hasonló Reformatsky kondenzációs reakciókat. A reakciók során metil-klór-difluor-acetátot reagáltattak egyszerű alifás aldehidekkel dimetil-formamidban vagy diklór-metán és dimetil-formamid elegyben úgy, hogy oldódó cinkanód elektrolitikus redukcióját végezték nikkelkatalizátor jelenlétében. Az etil-klórdifluor-acetát cinkporral és trialkil-szilil-kloriddal dimetil-formamidban végzett reakciója azonban nem a megfelelő 2,2-difluor-ketén-szilil-acetált szolgáltatja, hanem inkább O-szililizett-karbinol-amin keletkezik, amely az oldószerrel történő kondenzáció eredménye; lásd R. W. Láng, Helv. Chim. Acta., 71,369-73 (1988).
A fenti alkalmazásokon kívül a 2,2-difluor-keténacetál-vegyületek alkalmas közbenső termékek 3-amino-2,2-dif!uor-észterek előállításában, T. Taguchi és munkatársai, Tetrahedron Lett., 29, 5291-4 (1988). Hasonlóan Kitagawa és munkatársai, Chem. Lett., 1307-10, (1990) közleményükben leírták, hogy a 2,2difluor-ketén-szilil-acetálok könnyen reagáltathatók Michael kondenzációs reakcióban α,β-telítetlen karbonilvegyületekkel vagy ezek acetálszármazékaival. Ezek az adduktok alkalmasak α-aminosavak, glutaminsav és lizin difluorszármazékainak előállításában történő közbenső termékként való felhasználásra. Az α,α-difluor2.2- dimetil-p-triaikil-szilil-oxi-1,3-dioxolán-4-propánsav-észterek önmagukban alkalmasak daganatellenes és vírusellenes nukleozidok előállítási eljárásában közbenső termékként történő felhasználásra.
A találmány kiindulási vegyüietei a klór-difluor-acetát-észter kiindulási anyagokból előállított 2,2-difluorketén-szilil-acetálok.
A találmány tárgya eljárás az a,a-difluor-p-szilil-oxi1.3- dioxolán-4-propánsav-észterek előállítására, in situ képzett 2,2-difluor-ketén-szilil-acetálok alkalmazásával.
Az (I) általános képletű 2,2-difluor-ketén-szilil-acetálokat, ahol az általános képletben R1, R2, R3 és R4 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkilcsoport; úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű klór-difluor-acetát-vegyületet, ahol
R4 jelentése a fenti, egy (III) általános képletű haloszililvegyülettel reagáltatunk, ahol X jelentése klóratom vagy brómatom és R1, R2 és R3 jelentése a fenti. A reakciót valamely oldószerben, amely oldószer lehet ciklusos és aciklusos tetraalkil-karbamid, ezek keveréke vagy olyan oldószer keveréke, amelyben koszolvensként acetonitrilt és étereket, mint például tetrahidrofuránt alkalmazhatunk, és redukálószer jelenlétében hajtjuk végre.
A találmány tárgya eljárás a (IV) általános képletű a,a-difluor-p-szilil-oxi-1,3-dioxolán-4-propánsav-észterek előállítására, ahol R1-R4 mindegyikének jelentése a fenti és R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomszámú alkilcsoport, oly módon, hogy az adott esetben in situ előállított (I) általános képletű fentiek szerint előállított 2,2-difluor-ketén-szilil-acetált egy (V) általános képletű glicerinadehiddel, ahol R5 és R6 jelentése a fenti, reagáltatjuk.
A leírásban valamennyi hőmérsékletértéket Celsius-fok értékben adjuk meg, valamennyi arány%-ot tömegarányban, és valamennyi keveréket térfogatarány2
HU 224 710 Β1 bán fejezzük ki, amennyiben ezt másképp nem jelöljük. Az „alkilcsoport” elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú alifás szénhidrogéncsoportokat értünk, amelyek maximálisan 7 szénatomot, előnyösebben maximálisan 4 szénatomot tartalmaznak, és lehetnek például metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, izopropilcsoport, n-butil-csoport, izobutilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport, benzilcsoport, terc-butilcsoport, n-pentil-csoport, n-hexil-csoport, 3-metil-pentil-csoport.
A (II) általános képletű metil- és etil-észterek kereskedelemben kapható vegyületek. A (II) általános képletű észterek úgy állíthatók elő, hogy klór-difluor-acetilkloridot ekvimoláris mennyiségű alkohollal reagáltatunk, amely alkohol az R4OH általános képletű vegyület, és a reakciót inért oldószerben, mint például diklór-metánban, kis feleslegű (1,1-1,5 mól ekvivalens közötti) tercier amin bázis, mint például trietil-amin jelenlétében (-78)-25 °C, közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az észterezést kívánt esetben acilcsoport átvivő katalizátor, mint például 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében is végezhetjük. A nyers észterterméket sorrendben 0,5 n vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal, majd 1 n pH 7 értékű foszfátpufferrel mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ezután a terméket frakcionált desztillációval izoláljuk, illetve tisztítjuk. A (II) általános képletű ilyen eljárás szerint előállított észterek például:
Izobutil-klór-difluor-acetát: fp.: 59-62 °C/68 Hgmm (9064 Pa);
1H-NMR-spektrum (C6D6) δ 3,76 (d, 2H), 1,69 (m, 1H),
0,73 (d, 6H);
Izopropil-klór-difluor-acetát: fp.: 107 “C/760 Hgmm (10 131 Pa);
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ 5,19 (szeptett, J=6,3 Hz,
1H), 1,38 (d, J=6,3 Hz, 6H);
terc-Butil-klór-difluor-acetát: fp.: 107 °C/760 Hgmm (10 131 Pa);
1H-NMR-spektrum (CDCI3) 1,57 (s).
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott (III) általános képletű haloszililvegyületek kereskedelemben kaphatók. A haloszililvegyületek részletes előállítási eljárását leírták a Petrarch Systems Silanes & Silicones, Register and Review, Petrarch Systems, 1987 közleményben. A haloszililvegyületeket általában szililvédőcsoportok szerves vegyületekbe történő bevezetésére alkalmazzák. Ezeket a vegyületeket továbbá leírták a T. W. Greene és P. G. M. Wuts, in Protecting Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., J. Wiley és Sons, Inc. New York (1991) közleményben. Előnyösen alkalmazott haloszililvegyületek például a klór- vagy bróm-trimetil-szilán, a trietil-szilán, az izopropil-dimetil-szilán, a terc-butil-dimetil-szilán, a (trifenil-metil)-dimetil-szilán, a tercbutil-difenil-szilán, a metil-diizopropil-szilán, a metil-diterc-butil-szilán, a tribenzil-szilán, a tri-p-xilil-szilán, a triizopropil-szilán és a trifenil-szilán.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazható oldószerek lehetnek a ciklusos és aciklusos tetraalkil-karbamidok, mint például az 1,3-dimetil-propilén-karbamid (DMPU), az 1,3-dimetil-imidazolin-2-on (DMI), 1,1,3,3tetrametil-karbamid (TMU), illetve ezek keverékei.
A fenti karbamidvegyületek koszolvensekkel képzett keverékei is alkalmazhatók oldószerként, ahol a koszolvensek lehetnek acetonitril vagy éterek, mint például tetrahidrofurán.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazható redukálószereket A. Furstner, Synthesis, 571 (1989) közleményében leírta, és ezek lehetnek cink, magnézium, cink/réz elegye, cink/ezüst elegye, kadmium, nikkel, indium, cérium és lítium. Megfelelő redukciós potenciállal rendelkező fémsók ugyancsak alkalmazhatók, és ilyenek lehetnek például a króm(lI)-klorid, a szamárium(ll)-jodid és a titán(ll)-klorid. Ugyanerre a célra alkalmazhatók cérium(lll)-halogenidek, dinátrium-tellurid vagy trialkil-antimon/jód kombinációk vagy tributil-fenil-sztannil-lítium és dietil-alumínium-klorid. Előnyösen alkalmazható redukálószer azonban alacsony áramerősség és könnyen rendelkezésre állása miatt a cink. A cink redukáló hatóanyag alkalmasan igen magas aktiváltságú fokkal rendelkezhet, és reaktivitását például Erdik, in Tetrahedron, 43 (10) 2203-12 (1987) eljárása szerint megnövelhetjük, azonban ez nem feltétlenül szükséges, és így nem aktivált cinket is alkalmazhatunk az eljárásban. Amennyiben gazdaságossági, illetve könnyű alkalmazhatósági célból kereskedelemben kapható cinkport alkalmazunk, az eljárásban ezt előzetes aktiválás nélkül is felhasználhatjuk.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyület előállítása során a redukálószer, illetve ennek aktivitása a termék előállítását igen nagy mértékben befolyásolja. Az optimális reakciókörülményeket továbbá befolyásolja az alkalmazott (II) általános képletű haloszilán, az alkalmazott (II) általános képletű klór-difluor-észter, valamint az alkalmazott oldószer fajtája. Például megfigyeltük, hogy amennyiben az eljárást kereskedelmi cinkporral előzetes aktiválás nélkül hajtjuk végre, a klór-trimetil-szilán és a metil-klór-difluor-acetát reakcióját 1,3-dimetil-imidazolin-2-on oldószerben alkalmasan kb. 0 °C-kb. 50 °C hőmérsékleten hajthatjuk végre. A keletkező ketén-szilil-acetál hozamát általában belső C6F6 standardra vonatkozó jelek integrálása alapján 19F-NMR-spektroszkópia segítségével követhetjük. Az ilyen analitikai vizsgálatok során megfigyeltük, hogy az (I) általános képletű vegyület hozama jellemzően maximális értéket ér el, majd a reakcióidő növelésével ez az érték lassan csökken, mivel a vegyület a megfelelő izomer α-szilil-difluor-acetát-észterré alakul át. Megfigyeltük, hogy az (I) általános képletű termék lebomlásával keletkező α-szilil-difluor-acetát-észter nem reagál ilyen körülmények között az (V) általános képletű aldehiddel, ennélfogva ahhoz, hogy a (II) általános képletű klór-difluor-észter (IV) általános képletű vegyületté történő maximális konverzióját érjük el, fontos, hogy az (V) általános képletű aldehidet azelőtt adagoljuk a reakcióelegyhez, mielőtt az (I) általános képletű difluor-ketén-szilil-acetál maximális hozamát elérnénk.
Amennyiben a fentiek szerint az (I) általános képletű vegyületet in situ előállítjuk, az (V) általános képletű aldehiddel reagáltatható, és a (IV) általános képletű a,a-difluor-p-szilil-oxi-1,3-dioxolán-4-propánsav-észter
HU 224 710 Β1 állítható elő. A reakciószekvencia egy edényben végrehajtható eljárás, és így egyetlen reakcióelegyben a (IV) általános képletű termék állítható elő. A jelen találmány szerinti eljárás előnye, hogy ez gazdaságos, mivel könnyen rendelkezésre álló és olcsó (II) általános képletű kiindulási anyagot alkalmaz. Az eljárás a (IV) általános képletű eritrotermék magasabb termelését eredményezi, és a reakció során az eritro (anti)-termék sokkal nagyobb mennyiségben és nagyobb szelektivitással keletkezik, mint a megfelelő (V) általános képletű vegyület (II) általános képletű vegyületből képződött Reformatsky-reagenssel végrehajtott reakciójában ezt tapasztaljuk.
Az (V) általános képletű aldehid kondenzációja in situ képzett (I) általános képletű vegyülettel nem igényli további Lewis-sav adagolását. Amennyiben a keténszilil-acetál-képző reakcióban Zn(0)-t alkalmazunk, a melléktermék cink-klorid (ZnCI2). Feltehetően a ZnCI2 vagy a vegyület karbamid oldószerrel képzett komplexe hatásos katalizátor az (I) általános képletű vegyület (V) általános képletű vegyülettel történő kondenzációs reakciójában.
Az (V) általános képletű jelen találmány szerinti eljárásban alkalmazható aldehidek általában a szakirodalomban ismert vegyületek. Előállítási eljárásukat Jurczak és munkatársai in Tetrahedron, 42, 447-488 (1986) és Schmid és Bradlex in Synthesis, 1992, 587-590 közleményeikben leírták. A találmány szerinti eljárásban különösen előnyösen alkalmazhatók az O-védett-glicerinaldehid-származékok, mint például a
2,3-O-alkilidén-glicerinaldehidek, különösen előnyösen alkalmazhatók azok a 2,3-O-alkilidén-glicerinaldehidek, amelyekben az alkilidén-védőcsoport 2-propilidéncsoport, 3-pentilidéncsoport, ciklopentilidéncsoport vagy ciklohexilidéncsoport.
A találmány szerinti reakció előnyös hőmérséklete az in situ előállított (I) általános képletű és az (V) általános képletű aldehid reagáltatása során a (IV) általános képletű a,a-difluor-p-szilil-oxi-1,3-dioxolán-4-propionsav-észterek előállításában kb. -10 °C-kb. 70 °C közötti érték, amennyiben redukálószerként Zn(0) ágenst alkalmazunk. A szakember természetesen felismeri, hogy a reakció optimális körülményeit befolyásolja az oldószer típusa, a redukálószer fajtája, valamint az (I) általános képletű anyag, illetve az (V) általános képletű aldehid szerkezete.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. A példák nem jelentik a találmány tárgykörének korlátozását.
1. példa
Metil-(trimetil-szilil)-2,2-difluor-ketén-acetál
2,9 g (44 mg-atom, 1,2 ekv.) cinkpor és 15 ml 1,3dimetil-imidazolidin-2-on kevert elegyéhez nitrogénáramban 24 °C hőmérsékleten 6,2 ml (5,3 g, 48 mmol, 1,2 ekv.) klór-trimetil-szilánt adagolunk. Az elegyet 25 °C hőmérsékleten 45 percen át keverjük, majd 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután a reakcióelegyhez 1,00 ml hexafluor-benzol reakciókalibrációs standardot és 4,40 ml (5,87 g, 40,6 mmol, 1,0 ekv.) metil-klór-difluor-acetátot adagolunk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, majd az elegyet hagyjuk exoterm reakcióban 45 perc időtartam alatt 32 °C hőmérsékletre melegedni. Ezután az exoterm reakció befejeződését követően az elegyet további 30 percen át 40-42 °C hőmérsékletre melegítjük át. Különféle melegítési időtartam után injekciós tűvel 0,7 ml reakcióelegy-mintát veszünk, majd ezt száraz nitrogénáramban 0,5 μ Teflon (Teflon a Ε. I. DuPont DeNemours & Company, Wilmington, Delaware, U.S.A. terméke) injekciós tű szűrőn leszűrjük, majd ekvivalens mennyiségű C6D6 segítségével hígítjuk, és 282 MHz 19F-NMR-spektrum segítségével analizáljuk. A hozamot úgy számítjuk, hogy a 2,2-difluor-ketén-szilil-acetál-termék 19F-NMR-spektrum-jeleit integráljuk (AB kvartett, JFF=107,7 a 85,6 ppm eltolódásértéknél a C6F6 standardra számítva), és a C6F6 belső standarddal összehasonlítjuk.
| Minta | Eltelt idő (óra) | % termelés |
| 1 | 1,5 | 37 |
| 2 | 3,0 | 43 |
| 3 | 5,0 | 46 |
| 4 | 7,0 | 47 |
| 5 | 17,0 | 43 |
2. példa
Metil-(trimetil-szilil)-2,2-difluor-ketén-acetál
3,0 g (46 mg-atom, 1,1 ekv.) cinkpor és 15 ml 1,3dimetil-imidazolidin-2-on elegyét 23 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában keverjük, majd 6,2 ml (5,3 g, 48 mmol, 1,2 ekv.) klór-trimetil-szilánt adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 45 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután az elegyhez 0,5 ml hexafluor-benzol reakciókalibrációs standardot és 5,86 g (40,6 mmol, 1,0 ekv.) metil-klór-difluor-acetátot adagolunk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakciót hagyjuk exoterm reakció miatt 43 °C maximális hőmérsékletre melegedni. A melegedés 50 perc alatt történik meg, majd a reakcióelegyet további 20 perc időtartam alatt 40 °C hőmérsékletre melegítjük, és 130 percen át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyből mintákat veszünk, és a reakció előrehaladását 19F-NMR-spektroszkópia segítségével a fentiek szerint követjük, 46% termeléssel a címbeli vegyületet nyerjük.
3. példa
Etil-trimetil-szilil-2,2-difluor-ketén-acetál
1,46 g (22,3 mg-atom, 1,1 ekv.) cinkpor és 7,5 ml
1,3-dimetil-imidazolidin-2-on elegyét 23 °C hőmérsékleten száraz nitrogénatmoszférában keverjük, majd az elegyhez 3,1 ml (2,7 g, 24 mmol, 1,2 ekv.) klór-trimetil-szilánt adagolunk. A reakcióelegyet 50 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 °C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 0,25 ml reakciókalibrációs standard hexafluor-benzolt és 3,26 g (20,6 mmol, 1,0 ekv.) etil-klór-difluor-acetátot adagolunk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az exoterm reakció révén az elegyet hagyjuk 2 óra időtartam alatt maximum 28 °C hőmérsékletre melegedni. Ezt követően az elegyet 3,5 órán át 40 °C hőmérsékletre, majd 1 órán át 50 °C hőmérsékletre me4
HU 224 710 Β1 legítjük. A reakcióból mintákat veszünk, és 19F-NMRspektroszkópia segítségével a fentiek szerint analizáljuk. A reakcióban 44%-os termeléssel a címbeli vegyületet nyerjük.
4. példa lzopropil-(trimetil-szilil)-2,2-difluor-ketén-acetál
1,46 g (22,3 mg-atom, 1,1 ekv.) cinkpor és 7,5 ml
1,3-dimetil-imidazolidin-2-on elegyét 23 °C hőmérsékleten száraz nitrogénatmoszférában keverjük, majd 3,1 ml (2,7 g, 24 mmol, 1,2 ekv.) klór-trimetil-szilánt adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 0,25 ml hexafluorbenzolt adagolunk az elegyhez, majd 40 °C hőmérsékletre melegítjük. Az elegyhez 30 perc időtartam alatt 3,53 g (20,5 mmol, 1,0 ekv.) izopropil-fluor-difluor-acetátot adagolunk, majd a keveréket 15 órán át 40 °C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióból mintákat veszünk, és a fentieknek megfelelően 19F-NMR-spektroszkópia segítségével analizáljuk a fentieknek megfelelően, 54% termeléssel a címbeli vegyületet nyerjük.
5. példa (terc-Butil)-(trimetil-szilil)-2,2-difluor-ketén-acetál 1,54 g (23,5 mg-atom, 1,1 ekv.) cinkpor és 7,5 ml
1,3-dimetil-imidazolidin-2-on elegyét száraz nitrogénatmoszférában 23 °C hőmérsékleten keverjük, majd 3,1 ml (2,7 g, 24 mmol, 1,2 ekv.) klór-trimetil-szilánt adagolunk hozzá. Az elegyet 45 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,25 ml hexafluor-benzolt adagolunk a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet 50 °C hőmérsékletre melegítjük, majd 50 perc időtartam alatt 3,80 g (20,40 mmol, 1,0 ekv.) terc-butil-klór-difluor-acetátot adagolunk hozzá. A kapott keveréket 21 órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióból mintákat veszünk, majd a fentiek szerint 19F-NMR-spektroszkópia segítségével analizáljuk. A címbeli vegyületet 64% termeléssel nyerjük.
6. példa lzobutil-trimetil-szilil-2,2-difluor-ketén-acetál
1,46 g (22,3 mg-atom, 1,1 ekv.) cinkpor és 7,5 ml
1,3-dimetil-imidazolidin-2-on elegyét száraz nitrogénatmoszférában 23 °C hőmérsékleten keverjük, majd 3,1 ml (2,7 g, 24 mmol, 1,2 ekv.) klór-trimetil-szilánt adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,25 ml hexafluor-benzolt adunk hozzá. Ezután a keveréket 40 °C hőmérsékletre melegítjük, majd 30 perc időtartam alatt 3,77 g (20,2 mmol, 1,0 ekv.) izobutil-klór-difluor-acetátot adagolunk hozzá. A kapott reakcióelegyet 15 órán át 40 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióból mintákat veszünk, és a fentiek szerint 19F-NMR-spektroszkópia segítségével analizáljuk. A címbeli vegyületet 55% termeléssel nyerjük.
7. példa (PR, 4R)-a, a-Difluor-2,2-dimetil-f>-[trimetil-szilil-oxi]-1,3-dioxolán-4-propánsav-metil-észter Az 1. példa szerinti reakcióelegyet 2 óra időtartamon át 40 °C hőmérsékletre melegítjük, majd 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 5,61 ml (5,83 g,
36,9 mmol) frissen desztillált (R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-karbaldehidet adagolunk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, majd az elegyet exoterm reakció révén 1 óra időtartamon át maximális 29 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezután az elegyet 16,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióból vett mintát 19F-NMR-spektroszkópia segítségével (1. példa szerinti eljárással) analizáljuk, és így az aldehid mennyiségére számítva 50% termeléssel a címbeli vegyületet nyerjük. A címbeli vegyület az eritro/treo diasztereomerek 90:10 arányú elegye. A reakcióelegyet 45 ml 1 n vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldat és 50 g aprított jég keverékére öntjük, majd 3*90 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot egyesítjük, majd 100 ml 1 n pH 7 foszfátpufferrel mossuk. A vizes fázist 90 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az etil-acetátos fázisokat egyesítjük. Ezután a szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd vákuumban az oldószert elpárologtatjuk. Kapilláris-gázkromatográfiás analízis szerint a termelés a 19F-NMR-spektroszkópiában integrálás alapján nyert termeléssel azonos.
8. példa (fiR,4R)-a, a-Difluor-2,2-dimetil-fi-[trimetil-szilil-oxi]-1,3-dioxolán-4-propánsav-metll-észter Az 1. példa szerinti reakcióelegyet 2 órán át 45 °C hőmérsékletre melegítjük, majd 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 2,74 ml (2,89 g, 22,2 mmol) frissen desztillált (R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-karboxaldehidet adagolunk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, majd az elegyet exoterm reakció révén 1 óra időtartamon át 31 °C hőmérsékletre melegítjük. Az elegyet ezután 16,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióból vett mintát 19F-NMR-spektroszkópia segítségével (1. példa szerinti eljárással) analizáljuk, és így 83% termeléssel (az aldehidre számítva) a címbeli vegyületet nyerjük. A címbeli vegyület az eritro/treo diasztereomer 89:11 arányú elegye.
A terméket a 7. példa szerinti eljárásnak megfelelően izoláljuk. A termék kapilláris-gázkromatográfiás analízise (amelyet az etil-acetátos extraktrumra végzünk) megegyezik a 19F-NMR-spektroszkópia integrálása alapján nyert eredménnyel.
9. példa (PR, 4R) -a, a-Difluor-2,2-dimetil-\i-[trimetil-szilil-oxi]-1,3-dioxolán-4-propánsav-metil-észter
2,9 g (44 mg-atom, 1,1 ekv.) cinkpor és 15 ml 1,3dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidon (DMPU) elegyét száraz nitrogénáramban 25 °C hőmérsékleten keverjük, majd 6,2 ml (5,3 g, 48 ml, 1,2 ekv.) klór-trimetil-szilánt adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át 25 °C hőmérsékleten keverjük, majd 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután az elegyhez 4,40 ml (5,87 g, 40,6 mmol, 1,0 ekv.) metil-klór-difluor-acetátot adagolunk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet exoterm reakció révén 30 percen át hagyjuk 38 °C hőmérsékletre melegedni. Ezután az elegyet az exoterm reakció be5
HU 224 710 Β1 fejezését követően 30 percen át 39-41 °C hőmérsékletre melegítjük, majd 2 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet ezt követően 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 4,56 ml (4,81 g, 36,9 mmol, 0,91 ekv.) frissen desztillált (R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-karbaldehidet adunk hozzá. A reakcióelegyet lassan 23 °C hőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 24 óra elteltével a címbeli vegyületet a 7. példa szerinti eljárásnak megfelelően izoláljuk. Kapilláris-gázkromatográfiás analízis szerint az etil-acetát-extraktum 40%-os termeléssel (az aldehidre számítva) a címbeli vegyületet tartalmazza, a címbeli vegyület az eritro/treo diasztereomerek 88:12 arányú keveréke.
10. példa (fiR,4R)-a,a-Difluor-2,2-dimetil-fi-[trimetil-szilil-oxi]-1,3-dioxolán-4-propánsav-metil-észter
2,9 g (44 mg-atom, 1,1 ekv.) cinkpor és 15 ml
1,1,3,3-tetrametil-karbamid elegyét száraz nitrogénatmoszférában 25 °C hőmérsékleten keverjük, majd az elegyhez 6,2 ml (5,3 g, 48 mmol, 1,2 ekv.) klór-trimetil-szilánt adagolunk. Az elegyet 50 percen át 25 °C hőmérsékleten keverjük, majd 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután az elegyhez 4,40 ml (5,87 g, 40,6 mmol, 1,0 ekv.) metil-klór-difluor-acetátot adagolunk, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 30 perc időtartam alatt exoterm reakció révén 36 °C hőmérsékletre hagyjuk melegedni. Ezután, miután az exoterm reakció befejeződött, az elegyet további 30 percen át 39-41 °C hőmérsékletre melegítjük, és ezt a hőmérsékletet 2 további órán át fenntartjuk. Az elegyet ezt követően 7 °C hőmérsékletre hűtjük, és 4,56 ml (4,81 g, 36,9 mmol, 0,91 ekv.) frissen desztillált (R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-karboxaldehidet adagolunk hozzá. A reakcióelegyet exoterm reakció révén 38 °C hőmérsékletre hagyjuk melegedni. Ezután az elegyet 14 órán át keverjük, majd a címbeli vegyületet a 7. példa szerinti eljárással izoláljuk. Kapilláris-gázkromatográfiás analízis szerint az etil-acetátos extraktum 58%-os termeléssel (az aldehidre számítva) a címbeli vegyületet szolgáltatja.
A címbeli vegyület az eritro/treo diasztereomerek
91:9 arányú keveréke.
Az alábbi példákon bemutatjuk, hogy amennyiben a találmány szerinti eljárást szokásos oldószerek jelenlétében, mint például acetonitrilben, N,N-dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban és 1-metil-2-pirrolidinonban hajtjuk végre, nem képződik szintetikusan jelentős mennyiségű 2,2-difluor-ketén-szilil-acetál-termék.
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás a (IV) általános képletű a,<x-difluor-p-szilil-oxi-1,3-dioxolán-4-propánsav-észterek előállítására, ahol az általános képletben R1, R2, R3 és R4 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkilcsoport és R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogya) egy (III) általános képletű trialkil-haloszilil-vegyületet - ahol X jelentése Cl vagy Br atom, és R1, R2 és R3 jelentése a fenti - valamely oldószerben redukálunk, majd egy (II) általános képletű klór-difluor-acetát-vegyülettel - ahol R4 jelentése a fenti - reagáltatunk, majdb) az így kapott (I) általános képletű 2,2-difluor-ketén-szilil-acetált, ahol az általános képletben R1, R2, R3 és R4 mindegyikének jelentése a fenti, egy (V) általános képletű glicerinaldehidszármazékkal reagáltatjuk, ahol R5 és R6 jelentése a fenti.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy glicerinaldehidszármazékként (Va) képletű vegyületet alkalmazunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy glicerinaldehidszármazékként (Vb) képletű vegyületet alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16054993A | 1993-11-30 | 1993-11-30 | |
| US30712294A | 1994-09-16 | 1994-09-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9904356D0 HU9904356D0 (en) | 2000-02-28 |
| HU224710B1 true HU224710B1 (en) | 2006-01-30 |
Family
ID=26856978
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9904356A HU224710B1 (en) | 1993-11-30 | 1994-11-29 | Process for producing alfa,alfa-difluoro-beta-silyloxy-1,3-dioxolane-4-propanoic acid esters |
| HU9403423A HU219466B (hu) | 1993-11-30 | 1994-11-29 | Eljárás 2,2-difluor-ketén-szilil-acetálok előállítására |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9403423A HU219466B (hu) | 1993-11-30 | 1994-11-29 | Eljárás 2,2-difluor-ketén-szilil-acetálok előállítására |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5618951A (hu) |
| EP (1) | EP0655454B1 (hu) |
| JP (1) | JP3615253B2 (hu) |
| KR (2) | KR100344363B1 (hu) |
| AT (1) | ATE204283T1 (hu) |
| BR (1) | BR9404776A (hu) |
| CA (1) | CA2136788C (hu) |
| DE (1) | DE69427955T2 (hu) |
| DK (1) | DK0655454T3 (hu) |
| ES (1) | ES2159296T3 (hu) |
| FI (1) | FI115461B (hu) |
| HU (2) | HU224710B1 (hu) |
| IL (1) | IL111793A (hu) |
| PT (1) | PT655454E (hu) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6001994A (en) * | 1995-12-13 | 1999-12-14 | Eli Lilly And Company | Process for making gemcitabine hydrochloride |
| US5756775A (en) * | 1995-12-13 | 1998-05-26 | Eli Lilly And Company | Process to make α,α-difluoro-β-hydroxyl thiol esters |
| EP0779275A2 (en) | 1995-12-13 | 1997-06-18 | Eli Lilly And Company | Alpha, Alpha - Difluoro-beta -hydroxy thiol esters and their synthesis |
| US7067600B2 (en) * | 2001-08-16 | 2006-06-27 | The Goodyear Tire & Rubber Company | Modified silane compounds |
| KR100578616B1 (ko) * | 2004-07-23 | 2006-05-10 | 한미약품 주식회사 | Ｄ-에리트로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스화합물의 제조방법 |
| EP2086944B1 (de) * | 2006-11-03 | 2010-01-13 | Basf Se | Verfahren zur herstellung von difluormethylpyrazolylcarboxylaten |
| US7994207B2 (en) * | 2006-12-21 | 2011-08-09 | Basf Se | Process for preparing fluoromethyl-substituted heterocyclic compounds |
| WO2009106619A1 (en) | 2008-02-29 | 2009-09-03 | Basf Se | Process for preparing alkyl 2-alkoxymethylene-4,4-difluoro-3-oxobutyrates |
| BRPI0911898A2 (pt) | 2008-05-02 | 2015-10-13 | Basf Se | processo para preparar compostos, e, composto. |
| KR20110010621A (ko) * | 2008-05-02 | 2011-02-01 | 바스프 에스이 | 할로겐-치환된 2-(아미노메틸리덴)-3-옥소부티르산 에스테르의 제조 방법 |
| MX2010011433A (es) * | 2008-05-05 | 2010-11-12 | Basf Se | Procedimiento para la preparacion de compuestos pirazolicos sustituidos en posiciones 1,3,4. |
| BRPI0912383A2 (pt) | 2008-05-08 | 2015-07-28 | Basf Se | Processo para preparar aril carboxamidas |
| KR20110031501A (ko) * | 2008-07-21 | 2011-03-28 | 바스프 에스이 | 1,3-이치환된 피라졸카르복실산 에스테르의 제조 방법 |
| JP5540776B2 (ja) * | 2010-03-05 | 2014-07-02 | セントラル硝子株式会社 | ジフルオロ酢酸エステルの製造方法 |
| CN113603669A (zh) * | 2021-08-06 | 2021-11-05 | 江苏八巨药业有限公司 | 一种吉西他滨关键中间体的制备方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4508880A (en) * | 1981-06-30 | 1985-04-02 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | "Living" polymers and process for their preparation |
| US4417034A (en) * | 1981-06-30 | 1983-11-22 | E. I. Du Pont De Nemours & Co. | Living polymers and process for their preparation |
| US4414372A (en) * | 1982-06-17 | 1983-11-08 | E. I. Du Pont De Nemours & Co. | Process for preparing living polymers |
| US4482729A (en) * | 1984-03-04 | 1984-11-13 | Daikin Kogyo Co., Ltd. | Fluoroalkyl silyl ketene acetals and a process for preparing the same |
| US4780554A (en) * | 1984-11-20 | 1988-10-25 | Union Carbide Corporation | O-silylated ketene acetals and enol ethers and method of preparation |
| US4754046A (en) * | 1987-06-25 | 1988-06-28 | Dow Corning Corporation | Stabilized silyl ketene acetals |
| US4824981A (en) * | 1987-07-06 | 1989-04-25 | Dow Corning Corporation | Process to produce silyl ketene acetals |
| US4746750A (en) * | 1987-08-31 | 1988-05-24 | Dow Corning Corporation | Synthesis of silyl ketene acetal from allyl 2-organoacrylates |
| JP2594605B2 (ja) * | 1988-03-12 | 1997-03-26 | 鹿島石油株式会社 | 光学活性なα，α−ジフルオロ−β−ヒドロキシカルボニル化合物 |
| US4824980A (en) * | 1988-09-02 | 1989-04-25 | Dow Corning Corporation | Process to produce O-silyl O,N-ketene acetals |
| JPH0267250A (ja) * | 1988-09-02 | 1990-03-07 | Asahi Glass Co Ltd | ２，２‐ジフルオロ‐３‐ヒドロキシカルボン酸誘導体の製造法 |
| US5041587A (en) * | 1989-02-14 | 1991-08-20 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Process for preparing organic silicon compound |
| JPH02270841A (ja) * | 1989-04-12 | 1990-11-05 | Asahi Glass Co Ltd | ２，２―ジフルオロ―３，４，５―トリヒドロキシカルボン酸誘導体の製造法 |
-
1994
- 1994-11-28 CA CA002136788A patent/CA2136788C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-28 KR KR1019940031485A patent/KR100344363B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-11-28 IL IL11179394A patent/IL111793A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-11-29 JP JP29448094A patent/JP3615253B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-29 FI FI945626A patent/FI115461B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-11-29 HU HU9904356A patent/HU224710B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-11-29 AT AT94308806T patent/ATE204283T1/de active
- 1994-11-29 BR BR9404776A patent/BR9404776A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-11-29 PT PT94308806T patent/PT655454E/pt unknown
- 1994-11-29 DE DE69427955T patent/DE69427955T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-29 ES ES94308806T patent/ES2159296T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-29 EP EP94308806A patent/EP0655454B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-29 DK DK94308806T patent/DK0655454T3/da active
- 1994-11-29 HU HU9403423A patent/HU219466B/hu not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-05-26 US US08/451,284 patent/US5618951A/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-11-22 KR KR1020010072944A patent/KR100332322B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR950014125A (ko) | 1995-06-15 |
| ES2159296T3 (es) | 2001-10-01 |
| KR100332322B1 (ko) | 2002-04-13 |
| CA2136788C (en) | 2005-01-25 |
| BR9404776A (pt) | 1995-11-21 |
| DK0655454T3 (da) | 2001-10-08 |
| IL111793A0 (en) | 1995-01-24 |
| JP3615253B2 (ja) | 2005-02-02 |
| CA2136788A1 (en) | 1995-05-31 |
| JPH07188260A (ja) | 1995-07-25 |
| HUT70178A (en) | 1995-09-28 |
| EP0655454B1 (en) | 2001-08-16 |
| FI115461B (fi) | 2005-05-13 |
| DE69427955T2 (de) | 2002-04-18 |
| HU9403423D0 (en) | 1995-02-28 |
| EP0655454A1 (en) | 1995-05-31 |
| ATE204283T1 (de) | 2001-09-15 |
| IL111793A (en) | 1998-12-06 |
| DE69427955D1 (de) | 2001-09-20 |
| FI945626A (fi) | 1995-05-31 |
| KR100344363B1 (ko) | 2002-11-30 |
| US5618951A (en) | 1997-04-08 |
| FI945626A0 (fi) | 1994-11-29 |
| HU219466B (hu) | 2001-04-28 |
| HU9904356D0 (en) | 2000-02-28 |
| PT655454E (pt) | 2001-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU224710B1 (en) | Process for producing alfa,alfa-difluoro-beta-silyloxy-1,3-dioxolane-4-propanoic acid esters | |
| Fessenden et al. | Convenient synthesis of. alpha.-silyl esters | |
| US4968848A (en) | Process of the prparation of perfluoroalkyl compounds, and pentafluoroethyltrimethylsilane | |
| EP0677527B1 (en) | Process for preparing 2,2-difluoroketene silyl O,S-acetals and alpha, alpha-difluoro-beta-silyloxy-1,3-dioxolane-4-propanoic acid O,S-esters | |
| EP3943479B1 (en) | Processes for preparing 5,5-dimethyl-2-oxo-3-cyclopentene-1-carboxylate compounds and 3,5,5-trimethyl-2-oxo-3-cyclopentene-1-carboxylate compounds from 3,3-dimethyl-1-butene-1,4-dicarboxylate compounds and 1,3,3-trimethyl-1-butene-1,4-dicarboxylate compounds, and 1,3,3-trimethyl-1-butene-1,4-dicarboxylate compounds | |
| EP0614871B1 (en) | Process for producing optically active beta-hydroxyketone | |
| US4824981A (en) | Process to produce silyl ketene acetals | |
| EP0120368B1 (en) | Alpha-fluoroalkyl carboxylic acid esters and process for preparing the same | |
| KR20180090990A (ko) | 리졸빈 e1의 전체 합성을 위한 방법 | |
| JPH0537140B2 (hu) | ||
| JPH0623176B2 (ja) | 非対称ジチオアセタール及びジチオケタールの製造方法 | |
| Sekiguchi et al. | Synthesis of silyldiazoketones from lithium pentamethyldisilanyldiazomethane with acid chlorides. | |
| JPS6352036B2 (hu) | ||
| JPH10101614A (ja) | α，α−ジフルオロ−β−ヒドロキシエステルの製造方法 | |
| JP2791572B2 (ja) | 大環状化合物及びその製造法 | |
| Gruener et al. | Ketene organoelement derivatives. Synthesis of bis (lR-2-oxovinyl) silanes and germanes (R= SiMe 3, GeMe 3, SnMe 3) | |
| Zakharkin et al. | Simple synthesis of 15-hydroxypentadecanoic acid from l0-undecenoic acid | |
| HU215087B (hu) | Eljárás szubsztituálatlan propargil-alkoholok előállítására, valamint szerves bórvegyületek alkalmazására az eljárásban | |
| JPH0558435B2 (hu) | ||
| JPS6225649B2 (hu) | ||
| JPS631930B2 (hu) | ||
| JPH03209387A (ja) | α―シリルエステルの製造方法 | |
| JPH1160535A (ja) | 含フッ素脂環式化合物又はその誘導体、含フッ素ビタミンｄ３類縁体又はその誘導体、並びにこれらの製造方法 | |
| JPS6210210B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20051202 |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |