JPH1160535A - 含フッ素脂環式化合物又はその誘導体、含フッ素ビタミンｄ３類縁体又はその誘導体、並びにこれらの製造方法 - Google Patents

含フッ素脂環式化合物又はその誘導体、含フッ素ビタミンｄ３類縁体又はその誘導体、並びにこれらの製造方法

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JPH1160535A
JPH1160535A JP9223580A JP22358097A JPH1160535A JP H1160535 A JPH1160535 A JP H1160535A JP 9223580 A JP9223580 A JP 9223580A JP 22358097 A JP22358097 A JP 22358097A JP H1160535 A JPH1160535 A JP H1160535A
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JP
Japan
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hydroxyl group
hydrogen atom
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fluorinated
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Application number
JP9223580A
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English (en)
Inventor
Katsuhiko Izeki
克彦 伊関
Daisuke Asada
大介 浅田
Katsuchika Kuroki
克親 黒木
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Daikin Industries Ltd
Original Assignee
Daikin Industries Ltd
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Publication date
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 優れた薬理作用、特に生体内のカルシウム調
節作用および腫瘍細胞の分化誘導作用を有する新規な含
フッ素ビタミンＤ3 類縁体と、これを効率的に合成し得
る新規な合成中間体、並びにこれらの製造方法を提供す
ること。 【解決手段】 【化４９】 製造中間体として用いる一般式〔Ｉ〕の中間体におい
て、２５位の水酸基（ＯＨ）を保護基Ｒ3 で保護（ＯＲ
3 化）しているので、一般式〔III 〕のホスフィンオキ
サイドを一般式〔Ｉ〕の合成中間体のほぼ等モル又は少
し多く（特に１〜２モル当量）使用するだけで、収率良
く、目的化合物である一般式〔II〕の含フッ素ビタミン
Ｄ3 類縁体又はその誘導体を製造することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、含フッ素脂環式化
合物又はその誘導体、含フッ素ビタミンＤ3 類縁体又は
その誘導体、並びにこれらの製造方法に関し、特に、優
れた薬理作用を有する含フッ素ビタミンＤ3 類縁体と、
これを効率的に合成するための合成中間体、並びにこれ
らの製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】含フッ素ビタミンＤ3 類縁体、例えば特
開平５−２０１９６３号公報に示された含フッ素ビタミ
ンＤ3 類縁体は、下記一般式〔２〕で表され、カルシウ
ム代謝及び細胞分化誘導に対して優れた作用を持つ。
【０００３】
【化２０】 （但し、この式中、Ｒ1 は水素原子およびＲ2 は水酸
基、またはＲ1 は水酸基およびＲ2 は水素原子、Ｘは水
素原子、水酸基または水酸基の保護基で保護された水酸
基、Ｒ5 は水素原子または水酸基の保護基である。）
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】上記の一般式（２）の
ビタミンＤ3 類縁体は、薬理作用、特に細胞分化誘導作
用に基づく抗腫瘍作用を有するものであるが、その合成
方法は、一般式〔３〕で表されるホスフィンオキサイド
を塩基によりアニオンへ誘導し、一般式〔１〕で表され
る、末端に水酸基を持つケトン体に作用（カップリング
反応）させるというものであった。
【０００５】この際の問題点は、ホスフィンオキサイド
〔３〕を大過剰に用いないと、目的物〔２〕の反応収率
が低下してしまうということにある。このため、より効
率的な含フッ素ビタミンＤ3 類縁体の合成手法が望まれ
てきた。
【０００６】本発明の目的は、優れた薬理作用、特に生
体内のカルシウム調節作用および腫瘍細胞の分化誘導作
用を有する新規な含フッ素ビタミンＤ3 類縁体と、これ
を効率的に合成し得る新規な合成中間体、並びにこれら
の製造方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者は鋭意検討を加
えた結果、上記した一般式〔１〕のケトン体を合成中間
体として上記のホスフィンオキサイドとカップリング反
応させるに際し、ケトン体の特定のＯＨ基を保護するこ
とによって、効率良く目的物が得られることを見出し、
本発明の新規な化合物及びその製造方法を完成させたの
である。
【０００８】即ち、本発明は、
【化２１】 （但し、この一般式中、Ｒ1 は水素原子でありかつＲ2
は水酸基又は保護基で保護された水酸基であるか、或い
は、Ｒ1 は水酸基又は保護基で保護された水酸基であり
かつＲ2 は水素原子であり、Ｒ3 は水酸基の保護基であ
る。）で表される含フッ素脂環式化合物又はその誘導体
（以下、本発明の合成中間体と称する。）に係るもので
ある。
【０００９】本発明の合成中間体は、
【化２２】 （但し、この一般式中、Ｒ1 及びＲ2 は前記したものと
同じであり、Ｒ4 は水酸基の保護基である。）で表され
る含フッ素脂環式化合物と、保護基Ｒ3 を有する化合物
とを反応させて、
【化２３】 （但し、この一般式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は前
記したものと同じである。）で表される含フッ素脂環式
化合物を得、この含フッ素脂環式化合物の前記Ｒ4 を脱
保護又は脱離して（例えば水素と反応させて：以下、同
様）、
【化２５】 （但し、この一般式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記した
ものと同じである。）で表される含フッ素脂環式化合物
を得、この含フッ素脂環式化合物を酸化して、製造する
ことができる。
【００１０】或いは、本発明の合成中間体は、
【化２５】 （但し、この一般式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 は前記した
ものと同じである。）で表される含フッ素脂環式化合物
の前記Ｒ4 を脱保護又は脱離して、
【化２６】 （但し、この一般式中、Ｒ1 及びＲ2 は前記したものと
同じである。）で表される含フッ素脂環式化合物を得、
この含フッ素脂環式化合物を酸化して、
【化２７】 （但し、この一般式中、Ｒ1 及びＲ2 は前記したものと
同じである。）で表される含フッ素脂環式化合物を得、
この含フッ素脂環式化合物と保護基Ｒ3を有する化合物
とを反応させて、製造することもできる。
【００１１】また、前記一般式〔Ｉ〕の本発明の合成中
間体は更に誘導体化すること、例えば下記のように一般
式〔II〕の化合物に誘導体化することができる。
【００１２】本発明はまた、
【化２８】 （但し、この一般式中、Ｒ1 は水素原子でありかつＲ2
は水酸基又は保護基で保護された水酸基であるか、或い
は、Ｒ1 は水酸基又は保護基で保護された水酸基であり
かつＲ2 は水素原子であり、Ｒ3 は水酸基の保護基であ
り、Ｒ5 は水素原子、又は水酸基の保護基であり、Ｘは
水素原子、水酸基又は保護基で保護された水酸基であ
る。）で表される含フッ素ビタミンＤ3 類縁体又はその
誘導体（以下、本発明の目的化合物と称する。）も提供
するものである。
【００１３】本発明の目的化合物は、
【化２９】 （但し、この一般式中、Ｒ1 は水素原子でありかつＲ2
は水酸基又は保護基で保護された水酸基であるか、或い
は、Ｒ1 は水酸基又は保護基で保護された水酸基であり
かつＲ2 は水素原子であり、Ｒ3 は水酸基の保護基であ
る。）で表される含フッ素脂環式化合物（本発明の合成
中間体）と、
【化３０】 （但し、この一般式中、Ｒ5 は水素原子又は水酸基の保
護基であり、Ｒ6 は芳香族基又はアルキル基であり、Ｘ
は水素原子、水酸基又は保護基で保護された水酸基であ
る。）で表されるホスフィンオキサイドとを反応させて
製造することができる。
【００１４】即ち、本発明の目的化合物は、前記一般式
〔Ｉ〕の本発明の合成中間体と、前記一般式〔III 〕の
ホスフィンオキサイドとを塩基の存在下でカップリング
反応させて得ることができる。
【００１５】そして、本発明では、前記一般式〔II〕の
含フッ素ビタミンＤ3 類縁体において少なくとも２５位
の保護基を除去してＯＨ化することがよい。
【００１６】本発明の目的化合物は、
【化３１】 （但し、この一般式中、Ｒ1 は水素原子でありかつＲ2
は水酸基又は保護基で保護された水酸基であるか、或い
は、Ｒ1 は水酸基又は保護基で保護された水酸基であり
かつＲ2 は水素原子であり、Ｒ4 は水酸基の保護基であ
る。）で表される含フッ素脂環式化合物と、保護基Ｒ3
を有する化合物とを反応させて、
【化３２】 （但し、この一般式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は前
記したものと同じである。）で表される含フッ素脂環式
化合物を得、この含フッ素脂環式化合物の前記Ｒ4 を脱
保護又は脱離して、
【化３３】 （但し、この一般式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記した
ものと同じである。）で表される含フッ素脂環式化合物
を得、この含フッ素脂環式化合物を酸化して、前記一般
式〔Ｉ〕の含フッ素脂環式化合物を得、これを前記一般
式〔III 〕のホスフィンオキサイドと反応させることに
よって、製造することができる。
【００１７】或いは、本発明の目的化合物は、
【化３４】 （但し、この一般式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 は前記した
ものと同じである。）で表される含フッ素脂環式化合物
の前記Ｒ4 を脱保護又は脱離して、
【化３５】 （但し、この一般式中、Ｒ1 及びＲ2 は前記したものと
同じである。）で表される含フッ素脂環式化合物を得、
この含フッ素脂環式化合物を酸化して、
【化３６】 （但し、この一般式中、Ｒ1 及びＲ2 は前記したものと
同じである。）で表される含フッ素脂環式化合物を得、
この含フッ素脂環式化合物と、保護基Ｒ3 を有する化合
物とを反応させて、前記一般式〔Ｉ〕の含フッ素脂環式
化合物を得、これを前記一般式〔III 〕のホスフィンオ
キサイドと反応させることによっても、製造することが
できる。
【００１８】本発明によれば、製造中間体として用いる
前記一般式〔Ｉ〕の中間体において２５位の水酸基（Ｏ
Ｈ）を保護基Ｒ3 で保護（ＯＲ3 化）することにより、
前記一般式〔III 〕のホスフィンオキサイドを前記一般
式〔Ｉ〕の合成中間体のほぼ等モル又は少し多く（特に
１〜２モル当量）使用するだけで、収率良く、目的化合
物である前記一般式〔II〕の含フッ素ビタミンＤ3 類縁
体又はその誘導体を製造することに成功したものであ
る。
【００１９】本発明において、目的化合物を得るための
前記一般式〔Ｉ〕と〔III 〕の化合物のカップリング反
応は、次式でまとめられる。
【００２０】即ち、末端の水酸基を保護（ＯＲ3 化）し
た化合物〔Ｉ〕は、ホスフィンオキサイド〔III 〕のア
ニオンと作用させることにより、化合物〔II〕へと誘導
できる。
【化３７】 （但し、これらの一般式式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5
及びＸは前記したものと同じである。）
【００２１】このカップリング反応は、−１００℃〜５
０℃、好ましくは−８０℃〜２５℃で、不活性ガス雰囲
気下（例えばアルゴン雰囲気下）にて、エーテル系溶媒
（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）
中で１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜２時間行う
ことができる。得られる生成物〔II〕は、シリカゲルク
ロマトグラフィーなどの公知の方法によって精製するこ
とができる。
【００２２】ホスフィンオキサイド〔III 〕のアニオン
への誘導は塩基の存在で達せられるが、用いる塩基とし
ては、ｎ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム化
合物、及びリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）や
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような金
属アミドがよい。また、この手法の利点でもあるホスフ
ィンオキサイド〔III 〕の必要量は少過剰でよく、具体
的には化合物〔Ｉ〕に対して１〜２当量でよい。
【００２３】化合物〔II〕はそれ自体にも十分な薬理活
性が期待できるが、水酸基の脱保護を行うことにより、
特開平５−２０１９６３号公報に示された、優れた薬理
活性が既知である下記の化合物〔IV〕へと導ける（但
し、Ｒ5 は水素原子でもよい）。
【化３８】
【００２４】このように、化合物〔II〕より保護基を除
去することにより、薬理活性が既知である含フッ素ビタ
ミンＤ3 類縁体へと導くことができる。保護基の除去方
法としてはシリルエーテル系、例えばトリメチルシリル
やｔ−ブチルジメチルシリルの場合は、陽イオン交換樹
脂や、テトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＢＡ
Ｆ）等のフッ素アニオンを用いることにより達せられ
る。アセチル等のアシル系保護基は、メタノール中、炭
酸カリウムで処理したり、テトラヒドロフラン中、カリ
ウムｔ−ブトキサイドで処理することにより除去でき
る。
【００２５】本発明の合成中間体及び目的化合物におい
て、Ｒ1 は水素原子およびＲ2 は水酸基または保護基で
保護された水酸基、或いは、Ｒ1 は水酸基または保護基
で保護された水酸基およびＲ2 は水素原子である。
【００２６】このような保護基は、特に限定されるもの
ではないが、シリルエーテル系、アセタール系、アシル
系及びアルキル系の基から選ばれたものが好ましい。
【００２７】シリルエーテル系では、シリルに結合する
３つの置換基は互いに同一でも異なっていてもよいが、
炭素数１〜８の直鎖状または分枝鎖状アルキル基、例え
ばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルおよび
ｔ−ブチル、若しくは炭素数６〜１０の置換されていて
もよいアリール基、例えばフェニルであり、特に好まし
い組み合わせはトリメチルシリル、トリエチルシリル、
ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリ
ルである。
【００２８】アセタール系では、炭素数２〜８のもの、
例えばメトキシメチル、メトキシエトキシメチル、テト
ラヒドロピラニル、エトキシエチルが好ましいが、特に
メトキシメチル、テトラヒドロピラニルが好ましい。
【００２９】アシル系では、炭素数２〜８のもの、例え
ばアセチル、クロロアセチル、プロピオニル、ピバロイ
ル等のアルカノイル基（これらは例えば１個のハロゲン
で置換されていてもよい）、およびベンゾイル、ｐ−ク
ロロベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル等の芳香族アシ
ル基（これらは例えば１個のハロゲンもしくはニトロで
置換されていてもよい）が好ましいが、特にアセチル
基、ベンゾイル基が好ましい。
【００３０】アルキル系では、炭素数１〜８のもの、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−
オクチル等の直鎖および分枝鎖アルキル基、およびベン
ジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−メトキシベンジル等の
フェニルなどの芳香族基で置換されたアルキル基（これ
らは例えば１個のハロゲンまたは炭素数１〜４のアルキ
ル基で置換されていてもよい。）が好ましいが、特にベ
ンジルが好ましい。
【００３１】また、Ｒ3 は水酸基の保護基であり、この
保護基としては上記のもの（Ｒ1 もしくはＲ2 における
保護基）と同様であるが、特にトリメチルシリル、アセ
チル、ベンジル、メトキシメチルが好ましい。
【００３２】そして、Ｒ4 は水素原子または水酸基の保
護基であり、またＸは水素原子、水酸基または保護基で
保護された水酸基である。こうした保護基としては上記
のもの（Ｒ1 もしくはＲ2 における保護基）と同様であ
るが、特に、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリメチルシ
リル、ｔ−ブチルジフェニルシリル等のシリルエーテル
系が好ましい。
【００３３】上記したカップリング反応の際に使用する
ホスフィンオキサイド〔III 〕の製造方法は、バギオリ
ニら（E. G. Baggiolini et. al.),J. Am. Chem. Soc.,
104巻、2945頁，1982年、および特開平２−２５０８４
４号公報等に開示されている。
【００３４】一方、化合物〔Ｉ〕は、特開平５−２０１
９６３号公報に製造方法が記載されている下記一般式
〔３〕や一般式〔４〕で表される化合物より容易に誘導
できる。
【００３５】
【化３９】 （但し、これらの一般式中、Ｒ6 は水素原子およびＲ7
は水酸基または保護基で保護された水酸基、もしくはＲ
6 は水酸基または保護基で保護された水酸基およびＲ7
は水素原子であり、Ｒ8 は水素原子または水酸基の保護
基である。）
【００３６】
【発明の作用効果】本発明によれば、目的化合物である
前記一般式〔II〕の含フッ素ビタミンＤ３類縁体または
その誘導体は、その製造中間体として用いる前記一般式
〔Ｉ〕の中間体において２５位の水酸基（ＯＨ）を保護
基Ｒ３ で保護（ＯＲ3 化）しているので、前記一般式
〔III 〕のホスフィンオキサイドを前記一般式〔Ｉ〕の
合成中間体のほぼ等モル又は少し多く（特に１〜２モル
当量）使用するだけで、収率良く製造することができ
る。
【００３７】従って、本発明は、優れた薬理作用、特に
生体内のカルシウム調節作用および腫瘍細胞の分化誘導
作用を有する新規な含フッ素ビタミンＤ3 類縁体と、こ
れを効率的に合成し得る新規な合成中間体、並びにこれ
らの製造方法を提供することができる。
【００３８】
【実施例】以下、本発明の実施例を比較例と共に具体的
に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるもの
ではない。
【００３９】実施例１
【化４０】
【００４０】上述の一般式〔III 〕においてＲ5 がｔ−
ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、Ｘがｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシであるホスフィンオキサイド〔III-
１〕（８６ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（４ｍｌ）
溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．５５４Ｍヘキサン溶
液、０．０９２ｍｌ）を−７８℃で滴下し、反応液を同
温度で１０分間攪拌した。
【００４１】この反応混合物に無水テトラヒドロフラン
（１ｍｌ）中、後述の実施例２により合成される、一般
式〔Ｉ〕においてＲ1 がｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ、Ｒ2 が水素、Ｒ3 がトリメチルシリル（ＴＭＳ）で
ある化合物〔Ｉ−１〕（５４ｍｇ）の溶液を一度に加え
た。この混合物を室温まで放置し、さらに１時間攪拌し
た。ここで、ホスフィンオキサイド〔III-１〕が０．１
４７ｍｍｏｌに対し、トリメチルシリル体〔Ｉ−１〕を
０．０８９４ｍｍｏｌ用いた。
【００４２】この反応混合物に飽和塩化アンモニウム水
溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2 、溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：１
〜４０：１）で精製し、目的化合物〔II−１〕を３７ｍ
ｇ（収率４３％）を得た。なお、化合物〔II〕において
Ｒ3 が水素である化合物〔２〕も３３ｍｇ（収率４１
％）得た。これらの分析データは次の通りであった。
【００４３】〔II−１〕： 無色油状物質 IR(neat)cm-1：2955、1213、836 。1 H-NMR(CDCl3）δ：0.03〜0.07(18H, m)、0.20(9H, s)
、0.53(3H, s) 、0.86〜0.89(30H, m)、1.10〜2.05(20
H, m)、2.16〜2.28(1H, m) 、2.39〜2.50(1H, m) 、2.7
8〜2.88(1H, m) 、3.60〜3.68(1H, m) 、4.12〜4.25(1
H, m) 、4.33〜4.42(1H, m) 、4.85〜4.88(1H, m) 、5.
18〜5.20(1H, m) 、5.98〜6.29(2H, m) 。19 F-NMR(CDCl3)δ：75.59(3F, q, J=9.6Hz) 、76.01(3
F, q, J=9.6Hz) 。
【００４４】〔２〕： 無色油状物質 IR(neat)cm-1：3416、2930。1 H-NMR(CDCl3）δ：0.03〜0.10(18H, m)、0.54(3H, s)
、0.86〜0.89(30H, m)、1.10〜2.05(20H, m)、2.14〜
2.28(1H, m) 、2.39〜2.50(1H, m) 、2.76〜2.88(1H,
m) 、3.05(1H, s) 、3.60〜3.68(1H, m) 、4.12〜4.25
(1H, m) 、4.33〜4.42(1H, m) 、4.85〜4.88(1H, m) 、
5.18〜5.21(1H, m) 、5.98〜6.29(2H, m) 。19 F-NMR(CDCl3)δ：77.01(3F, q, J=9.2Hz) 、77.31(3
F, q, J=9.2Hz) 。
【００４５】実施例２
【化４１】
【００４６】特開平５−２０１９６３号公報に記載の手
法により合成した、上述の一般式〔３〕においてＲ6 が
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、Ｒ7 が水素、Ｒ8 が
ベンジル（Ｂｎ）である化合物〔Ｉａ−１〕（７０ｍ
ｇ）の無水塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に、０℃でトリ
メチルシリルイミダゾール（０．１２３ｍｌ）を滴下
し、その後に室温で一晩攪拌した。
【００４７】この反応混合物にｐＨ７のバッファー（リ
ン酸バッファー）を加え、ジエチルエーテルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ2 、溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝２００：１）で精製し、ＴＭＳ体〔Ｉｂ−１〕を７４
ｍｇ（収率９５％）得た。この生成物の分析データは次
の通りであった。
【００４８】〔Ｉｂ−１〕： 無色油状物質 IR(neat)cm-1：2954、1212、848 。1 H-NMR(CDCl3）δ：0.02(3H, s) 、0.04(3H, s) 、0.20
(9H, s) 、0.80〜1.00(15H, m)、1.05〜2.08(19H, m)、
3.60〜3.74(2H, m) 、4.35(1H, d, J=12.4Hz) 、4.62(1
H, d, J=12.4Hz) 、7.20〜7.40(5H, m) 。19 F-NMR(CDCl3)δ：75.57(3F, q, J=9.7Hz) 、76.03(3
F, q, J=9.7Hz) 。
【００４９】
【化４２】
【００５０】次に、活性炭にパラジウムを１０重量％担
持した１０％Ｐｄ−Ｃ（５ｍｇ）を触媒として、上記Ｔ
ＭＳ体（７０ｍｇ）を酢酸エチル（２ｍｌ）中、水素雰
囲気下、室温、常圧で一晩攪拌した。触媒を濾去した
後、濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー
（ＳｉＯ2 、溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１
５：１）で精製し、アルコール体〔Ｉｃ−１〕を５９ｍ
ｇ（収率９６％）得た。この生成物の分析データは次の
通りであった。
【００５１】〔Ｉｃ−１〕： 無色油状物質 IR(neat)cm-1：3412、2954、1212、848 。1 H-NMR(CDCl3）δ：0.03(3H, s) 、0.04(3H, s) 、0.20
(9H, s) 、0.80〜0.95(15H, m)、1.05〜2.06(20H, m)、
3.60〜3.68(1H, m) 、4.05〜4.12(1H, m) 。19 F-NMR(CDCl3)δ：75.57(3F, q, J=9.5Hz) 、76.02(3
F, q, J=9.5Hz) 。
【００５２】
【化４３】
【００５３】次に、上記のアルコール体〔Ｉｃ−１〕
（５８ｍｇ）の無水塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に、ピ
リジニウムジクロマート（ＰＤＣ）（１８０ｍｇ）を加
え、室温で一晩攪拌した。この反応混合物にジエチルエ
ーテルを加え、不溶物を濾去した後、濾液を濃縮し、残
渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 、溶離液；ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、上述の
一般式〔Ｉ〕においてＲ1 がｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ、Ｒ2 が水素、Ｒ3 がトリメチルシリルである目
的のケトン体〔Ｉ−１〕を５６ｍｇ（収率９７％）得
た。この生成物の分析データは次の通りであった。
【００５４】〔Ｉ−１〕： 無色油状物質 IR(neat)cm-1：2958、1716、1212、848 。1 H-NMR(CDCl3）δ：0.04(3H, s) 、0.05(3H, s) 、0.20
(9H, s) 、0.64(3H, s) 、0.85〜0.94(12H, m)、1.20〜
2.50(19H, m)、3.60〜3.68(1H, m) 。19 F-NMR(CDCl3)δ：75.55(3F, q, J=9.6Hz) 、75.96(3
F, q, J=9.6Hz) 。
【００５５】実施例３
【化４４】
【００５６】特開平５−２０１９６３号公報に記載の手
法により合成した、上述の一般式〔３〕においてＲ6 が
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、Ｒ7 が水素、Ｒ8 が
ベンジルである化合物〔Ｉａ−１〕（２０８ｍｇ）のピ
リジン（２ｍｌ）溶液に０℃で無水酢酸（Ａｃ2 Ｏ）
（０．０９４ｍｌ）を滴下し、さらに触媒量の４−ジメ
チルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加え、その後に室温
で一晩攪拌した。
【００５７】この反応混合物に２Ｎ塩酸を加え、ジエチ
ルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ2 、溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１００：１）で精製し、アセテート〔Ｉｂ−２〕を
２１９ｍｇ（収率９９％）得た。この生成物の分析デー
タは次の通りであった。
【００５８】〔Ｉｂ−２〕： 無色油状物質 IR(neat)cm-1：2952、1790、1223、836 。1 H-NMR(CDCl3）δ：0.01(3H, s) 、0.04(3H, s) 、0.82
〜0.90(12H, m)、0.95(3H, s) 、1.05〜2.08(17H, m)、
2.17(3H, s) 、2.33〜2.46(2H, m) 、3.58〜3.64(1H,
m) 、3.68〜3.72(1H, m) 、4.35(1H, d, J=12.3Hz) 、
4.62(1H, d, J=12.3Hz) 、7.26〜7.37(5H, m) 。19 F-NMR(CDCl3)δ：73.04(3F, s)。
【００５９】
【化４５】
【００６０】次に、アセテート〔Ｉｂ−２〕（１３９ｍ
ｇ）を１０％Ｐｄ−Ｃ（１０ｍｇ）を触媒として、酢酸
エチル−メタノール（１：１、１０ｍｌ）中、水素雰囲
気下、室温、常圧で二日攪拌した。触媒を濾去した後、
濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2 、溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）
で精製し、アルコール体〔Ｉｃ−２〕を１１０ｍｇ（収
率９１％）得た。この生成物の分析データは次の通りで
あった。
【００６１】〔Ｉｃ−２〕： 無色油状物質 IR(neat)cm-1：3424、2952、1790、1242、834 。1 H-NMR(CDCl3）δ：0.01(3H, s) 、0.04(3H, s) 、0.80
〜0.90(12H, m)、0.93(3H, s) 、1.03〜2.08(18H, m)、
2.17(3H, s) 、2.35〜2.46(2H, m) 、3.57〜3.64(1H,
m) 、4.04〜4.12(1H, m) 。19 F-NMR(CDCl3)δ：73.17(3F, s)。
【００６２】
【化４６】
【００６３】次に、上記のアルコール体〔Ｉｃ−２〕
（６１ｍｇ）の無水塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に、ピ
リジニウムクロロクロマート（ＰＣＣ）（１１４ｍｇ）
を加え、室温で２時間攪拌した。この反応混合液にジエ
チルエーテルを加え、不溶物をセライトを用いて濾去し
た後、濾液を濃縮し、残渣をフロリジルカラム（シリカ
ゲルカラムの一種、溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝７：１）で精製し、上述の一般式〔Ｉ〕においてＲ1
がｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、Ｒ2 が水素、Ｒ3
がアセチルである目的のケトン体〔Ｉ−２〕を６０ｍｇ
（収率９８％）得た。この生成物の分析データは次の通
りであった。
【００６４】〔Ｉ−２〕： 無色油状物質 IR(neat)cm-1：2958、1789、1716、1224、836 。1 H-NMR(CDCl3）δ：0.03(3H, s) 、0.05(3H, s) 、0.64
(3H, s) 、0.82〜0.92(12H, m)、1.13〜2.50(19H, m)、
2.17(3H, s) 、3.58〜3.65(1H, m) 。19 F-NMR(CDCl3)δ：73.09(3F, s)。
【００６５】実施例４
【化４７】
【００６６】特開平５−２０１９６３号公報に記載の手
法により合成した、上述の一般式〔４〕においてＲ6 が
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、Ｒ7 が水素である化
合物〔Ｉｅ−１〕（３０７ｍｇ）の無水塩化メチレン
（１０ｍｌ）溶液に、０℃でトリメチルシリルイミダゾ
ール（０．６３４ｍｌ）を滴下し、その後に室温で一晩
攪拌した。
【００６７】この反応混合物にｐＨ７のバッファー（リ
ン酸バッファー）を加え、ジエチルエーテルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をカラムクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ2 、溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝２０：１）で精製し、上述の一般式〔Ｉ〕においてＲ
1 がｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、Ｒ2 が水素、Ｒ
3 がトリメチルシリルである、実施例２で得られたもの
と同じケトン体〔Ｉ−１〕を３４０ｍｇ（収率９８％）
得た。
【００６８】比較例１
【化４８】
【００６９】上述の一般式〔III 〕においてＲ5 がｔ−
ブチルジメチルシリル、Ｘがｔ−ブチルジメチルシリル
オキシであるホスフィンオキサイド〔III-１〕（９０ｍ
ｇ）の無水テトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液に、ｎ−
ブチルリチウム（１．５５４Ｍヘキサン溶液、０．０９
７ｍｌ）を−７８℃で滴下し、反応液を同温度で１０分
間攪拌した。
【００７０】この反応混合物に無水テトラヒドロフラン
（１ｍｌ）中、上述の一般式〔４〕においてＲ6 がｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ、Ｒ7 が水素である化合物
〔Ｉｅ−１〕（５０ｍｇ）の溶液を一度に加えた。ここ
で、ホスフィンオキサイド〔III-１〕が０．１５４ｍｍ
ｏｌに対し、化合物〔Ｉｅ−１〕を０．０９４０ｍｍｏ
ｌ用いた。この混合物を室温まで放置し、さらに１時間
攪拌した。
【００７１】この反応混合物に飽和塩化アンモニウム水
溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2 、溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４０：１）
で精製し、化合物〔２〕を３ｍｇ（収率４％）得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 401/00 Ｃ０７Ｃ 401/00 Ｃ０７Ｆ 7/08 Ｃ０７Ｆ 7/08 Ａ

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 【化１】 （但し、この一般式中、Ｒ1 は水素原子でありかつＲ2
    は水酸基又は保護基で保護された水酸基であるか、或い
    は、Ｒ1 は水酸基又は保護基で保護された水酸基であり
    かつＲ2 は水素原子であり、Ｒ3 は水酸基の保護基であ
    る。）で表される含フッ素脂環式化合物又はその誘導
    体。
  2. 【請求項２】 前記Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 における保護基
    が、シリルエーテル系、アセタール系、アシル系及びア
    ルキル系の基から選ばれたものである、請求項１に記載
    した含フッ素脂環式化合物又はその誘導体。
  3. 【請求項３】 前記シリルエーテル系の基においてシリ
    ル基に結合する３つの置換基は互いに同一であるか或い
    は異なっていて、炭素数１〜８の直鎖状又は分枝鎖状の
    アルキル基、或いは炭素数６〜１０の非置換の若しくは
    置換基を有するアリール基であり、 前記アセタール系の基は炭素数２〜８のアセタール基で
    あり、 前記アシル系の基は炭素数２〜８の非置換の若しくは置
    換基を有するアルカノイル基、或いは非置換の若しくは
    置換基を有する芳香族アシル基であり、 前記アルキル系の基は炭素数１〜８の直鎖状又は分枝鎖
    状で非置換の若しくは置換基を有するアルキル基であ
    る、請求項２に記載した含フッ素脂環式化合物又はその
    誘導体。
  4. 【請求項４】 【化２】 （但し、この一般式中、Ｒ1 は水素原子でありかつＲ2
    は水酸基又は保護基で保護された水酸基であるか、或い
    は、Ｒ1 は水酸基又は保護基で保護された水酸基であり
    かつＲ2 は水素原子であり、Ｒ4 は水酸基の保護基であ
    る。）で表される含フッ素脂環式化合物と、保護基Ｒ3
    を有する化合物とを反応させて、 【化３】 （但し、この一般式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は前
    記したものと同じである。）で表される含フッ素脂環式
    化合物を得、この含フッ素脂環式化合物の前記Ｒ4 を脱
    保護又は脱離して、 【化４】 （但し、この一般式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記した
    ものと同じである。）で表される含フッ素脂環式化合物
    を得、この含フッ素脂環式化合物を酸化して、 【化５】 （但し、この一般式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記した
    ものと同じである。）で表される含フッ素脂環式化合物
    を得る、含フッ素脂環式化合物又はその誘導体の製造方
    法。
  5. 【請求項５】 【化６】 （但し、この一般式中、Ｒ1 は水素原子でありかつＲ2
    は水酸基又は保護基で保護された水酸基であるか、或い
    は、Ｒ1 は水酸基又は保護基で保護された水酸基であり
    かつＲ2 は水素原子であり、Ｒ4 は水酸基の保護基であ
    る。）で表される含フッ素脂環式化合物の前記Ｒ4 を脱
    保護又は脱離して、 【化７】 （但し、この一般式中、Ｒ1 及びＲ2 は前記したものと
    同じである。）で表される含フッ素脂環式化合物を得、
    この含フッ素脂環式化合物を酸化して、 【化８】 （但し、この一般式中、Ｒ1 及びＲ2 は前記したものと
    同じである。）で表される含フッ素脂環式化合物を得、
    この含フッ素脂環式化合物と、保護基Ｒ3 を有する化合
    物とを反応させて、 【化９】 で表される含フッ素脂環式化合物を得る、含フッ素脂環
    式化合物又はその誘導体の製造方法。
  6. 【請求項６】 前記一般式〔Ｉ〕の含フッ素脂環式化合
    物を更に誘導体化する、請求項４又は５に記載した含フ
    ッ素脂環式化合物又はその誘導体の製造方法。
  7. 【請求項７】 前記Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 における
    保護基が、シリルエーテル系、アセタール系、アシル系
    及びアルキル系の基から選ばれたものである、請求項４
    〜６のいずれか１項に記載した含フッ素脂環式化合物又
    はその誘導体の製造方法。
  8. 【請求項８】 前記シリルエーテル系の基においてシリ
    ル基に結合する３つの置換基は互いに同一であるか或い
    は異なっていて、炭素数１〜８の直鎖状又は分枝鎖状の
    アルキル基、或いは炭素数６〜１０の非置換の若しくは
    置換基を有するアリール基であり、 前記アセタール系の基は炭素数２〜８のアセタール基で
    あり、 前記アシル系の基は炭素数２〜８の非置換の若しくは置
    換基を有するアルカノイル基、或いは非置換の若しくは
    置換基を有する芳香族アシル基であり、 前記アルキル系の基は炭素数１〜８の直鎖状又は分枝鎖
    状で非置換の若しくは置換基を有するアルキル基であ
    る、請求項７に記載した含フッ素脂環式化合物又はその
    誘導体の製造方法。
  9. 【請求項９】 【化１０】 （但し、この一般式中、Ｒ1 は水素原子でありかつＲ2
    は水酸基又は保護基で保護された水酸基であるか、或い
    は、Ｒ1 は水酸基又は保護基で保護された水酸基であり
    かつＲ2 は水素原子であり、Ｒ3 は水酸基の保護基であ
    り、Ｒ5 は水素原子、又は水酸基の保護基であり、Ｘは
    水素原子、水酸基又は保護基で保護された水酸基であ
    る。）で表される含フッ素ビタミンＤ3 類縁体又はその
    誘導体。
  10. 【請求項１０】 前記Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 及びＸに
    おける保護基が、シリルエーテル系、アセタール系、ア
    シル系及びアルキル系の基から選ばれたものである、請
    求項９に記載した含フッ素ビタミンＤ3 類縁体又はその
    誘導体。
  11. 【請求項１１】 前記シリルエーテル系の基においてシ
    リル基に結合する３つの置換基は互いに同一であるか或
    いは異なっていて、炭素数１〜８の直鎖状又は分枝鎖状
    のアルキル基、或いは炭素数６〜１０の非置換の若しく
    は置換基を有するアリール基であり、 前記アセタール系の基は炭素数２〜８のアセタール基で
    あり、 前記アシル系の基は炭素数２〜８の非置換の若しくは置
    換基を有するアルカノイル基、或いは非置換の若しくは
    置換基を有する芳香族アシル基であり、 前記アルキル系の基は炭素数１〜８の直鎖状又は分枝鎖
    状で非置換の若しくは置換基を有するアルキル基であ
    る、請求項１０に記載した含フッ素ビタミンＤ3 類縁体
    又はその誘導体。
  12. 【請求項１２】 【化１１】 （但し、この一般式中、Ｒ1 は水素原子でありかつＲ2
    は水酸基又は保護基で保護された水酸基であるか、或い
    は、Ｒ1 は水酸基又は保護基で保護された水酸基であり
    かつＲ2 は水素原子であり、Ｒ3 は水酸基の保護基であ
    る。）で表される含フッ素脂環式化合物と、 【化１２】 （但し、この一般式中、Ｒ5 は水素原子、又は水酸基の
    保護基であり、Ｒ6 は芳香族基又はアルキル基であり、
    Ｘは水素原子、水酸基又は保護基で保護された水酸基で
    ある。）で表されるホスフィンオキサイドとを反応させ
    て、 【化１３】 （但し、この一般式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 及びＸ
    は前記したものと同じである。）で表される含フッ素ビ
    タミンＤ3 類縁体を得る、含フッ素ビタミンＤ3 類縁体
    又はその誘導体の製造方法。
  13. 【請求項１３】 前記一般式〔Ｉ〕の含フッ素脂環式化
    合物と、前記一般式〔III 〕のホスフィンオキサイドと
    を塩基の存在下でカップリング反応させる、請求項１２
    に記載した含フッ素ビタミンＤ3 類縁体又はその誘導体
    の製造方法。
  14. 【請求項１４】 前記一般式〔II〕の含フッ素ビタミン
    Ｄ3 類縁体において少なくとも２５位の保護基を除去し
    てＯＨ化する、請求項１２又は１３に記載した含フッ素
    ビタミンＤ3 類縁体又はその誘導体の製造方法。
  15. 【請求項１５】 【化１４】 （但し、この一般式中、Ｒ1 は水素原子でありかつＲ2
    は水酸基又は保護基で保護された水酸基であるか、或い
    は、Ｒ1 は水酸基又は保護基で保護された水酸基であり
    かつＲ2 は水素原子であり、Ｒ4 は水酸基の保護基であ
    る。）で表される含フッ素脂環式化合物と、保護基Ｒ3
    を有する化合物とを反応させて、 【化１５】 （但し、この一般式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は前
    記したものと同じである。）で表される含フッ素脂環式
    化合物を得、この含フッ素脂環式化合物の前記Ｒ4 を脱
    保護又は脱離して、 【化１６】 （但し、この一般式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記した
    ものと同じである。）で表される含フッ素脂環式化合物
    を得、この含フッ素脂環式化合物を酸化して、前記一般
    式〔Ｉ〕の含フッ素脂環式化合物を得る、請求項１２〜
    １４のいずれか１項に記載した含フッ素ビタミンＤ3 類
    縁体又はその誘導体の製造方法。
  16. 【請求項１６】 【化１７】 （但し、この一般式中、Ｒ1 は水素原子でありかつＲ2
    は水酸基又は保護基で保護された水酸基であるか、或い
    は、Ｒ1 は水酸基又は保護基で保護された水酸基であり
    かつＲ2 は水素原子であり、Ｒ4 は水酸基の保護基であ
    る。）で表される含フッ素脂環式化合物の前記Ｒ4 を脱
    保護又は脱離して、 【化１８】 （但し、この一般式中、Ｒ1 及びＲ2 は前記したものと
    同じである。）で表される含フッ素脂環式化合物を得、
    この含フッ素脂環式化合物を酸化して、 【化１９】 （但し、この一般式中、Ｒ1 及びＲ2 は前記したものと
    同じである。）で表される含フッ素脂環式化合物を得、
    この含フッ素脂環式化合物と、保護基Ｒ3 を有する化合
    物とを反応させて、前記一般式〔Ｉ〕の含フッ素脂環式
    化合物を得る、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載
    した含フッ素ビタミンＤ3 類縁体又はその誘導体の製造
    方法。
  17. 【請求項１７】 前記Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及
    びＸにおける保護基が、シリルエーテル系、アセタール
    系、アシル系及びアルキル系の基から選ばれたものであ
    る、請求項１２〜１６のいずれか１項に記載した含フッ
    素ビタミンＤ3 類縁体又はその誘導体の製造方法。
  18. 【請求項１８】 前記シリルエーテル系の基においてシ
    リル基に結合する３つの置換基は互いに同一であるか或
    いは異なっていて、炭素数１〜８の直鎖状又は分枝鎖状
    のアルキル基、或いは炭素数６〜１０の非置換の若しく
    は置換基を有するアリール基であり、 前記アセタール系の基は炭素数２〜８のアセタール基で
    あり、 前記アシル系の基は炭素数２〜８の非置換の若しくは置
    換基を有するアルカノイル基、或いは非置換の若しくは
    置換基を有する芳香族アシル基であり、 前記アルキル系の基は炭素数１〜８の直鎖状又は分枝鎖
    状で非置換の若しくは置換基を有するアルキル基であ
    る、請求項１７に記載した含フッ素ビタミンＤ3 類縁体
    又はその誘導体の製造方法。
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