JP3591840B2 - ヨウ素化ｘ線コントラスト媒体 - Google Patents
ヨウ素化ｘ線コントラスト媒体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3591840B2 JP3591840B2 JP51070696A JP51070696A JP3591840B2 JP 3591840 B2 JP3591840 B2 JP 3591840B2 JP 51070696 A JP51070696 A JP 51070696A JP 51070696 A JP51070696 A JP 51070696A JP 3591840 B2 JP3591840 B2 JP 3591840B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- mmol
- added
- bis
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
- C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
- C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
- C07C33/48—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the aromatic rings
- C07C33/483—Monocyclic
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
- Exposure And Positioning Against Photoresist Photosensitive Materials (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
- Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
- Liquid Crystal (AREA)
- Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)
- Devices For Indicating Variable Information By Combining Individual Elements (AREA)
Description
本発明は、コントラスト媒体、特にヨウ素化Ｘ線コントラスト媒体における、およびそれに関する改良に関する。
コントラスト媒体は、医療イメージング手法、例えばＸ線、磁気共鳴および超音波イメージングにおいて、被検体、一般的にヒトまたはヒト以外の動物の身体のイメージにおけるイメージコントラストを強化するために投与される。得られる強化コントラストは、異なる器官、組織のタイプまたは身体の区画を、より明瞭に観察または同定することを可能にする。Ｘ線イメージングにおいて、コントラスト媒体は、それらが分配された身体部位のＸ線吸収特性を変化させることにより機能する。
しかしながら、コントラスト媒体としての材料の実用性は、その毒性により、その診断有効性により、それが投与された被検体に対する他の逆効果により、および保存の容易さおよび投与の容易さにより大きく支配されることが明らかである。
このような媒体は、従来より、直接的な治療効果を達成するためよりはむしろ、診断の目的で使用されるので、新しいコントラスト媒体を開発するときに、細胞または身体の様々な生物学的機構に対する効果が可能な限り少ない媒体を開発するという一般的な要望がある。なぜならば、この効果は、一般的により低い動物毒性およびより低い臨床上の逆効果につながるからである。
コントラスト媒体の毒性および生物学上の逆効果の一因は、媒体の成分、例えば溶媒またはキャリアだけでなく、コントラスト剤およびその成分（例えば、それがイオン性である場合にはイオン）、およびその代謝物である。
コントラスト媒体の毒性および逆効果に対する下記の主な寄与因子が確認されている：
コントラスト媒体の化学的毒性、
コントラスト媒体のオスモル濃度、および
コントラスト媒体のイオン組成（またはその欠如）。
冠状血管造影において、例えば、コントラスト媒体の循環系への注射は、心臓機能に対して幾つかの重大な効果と関連していた。これらの効果は、あるコントラスト媒体を血管造影に使用するのを制限するほど十分に厳しいものである。
この手法において、短時間では、血液ではなくてコントラスト媒体の濃縮塊が循環系を流れるので、コントラスト媒体と、これが一時的に取って代わる血液との化学的性質および物理化学的性質の差異は、望ましくない効果、例えば不整脈、QT−延長、および特に心臓収縮力の低減、および心室細動の発生を生じさせうる。例えば血管造影中にコントラスト媒体を循環系に注入することが心臓機能に及ぼすこれらの負の効果について、多くの研究が行われており、これらの効果を低減または除去するための手段が広く模索されている。
トリヨードフェニルカルボキシレート塩を基礎とした初期の注射可能なイオン性Ｘ線コントラスト剤は、特に、注射されたコントラスト媒体の高張性に起因する浸透毒性効果を伴っていた。
この高張性は、浸透効果、例えば赤血球、内皮細胞、心筋細胞および血管筋細胞から水分を抜き取るなどの効果を生じさせる。水分の損失は赤血球を堅くし、高張性、化学毒性および最適でないイオン構成は、別個にまたは一緒になって、筋肉細胞の収縮力を低減させ、細い血管の拡張および結果としての血圧低下を引き起こす。
この浸透毒性の問題は、非イオン性トリヨードフェニルモノマー、例えばイオヘキソール（iohexol）などにより取り扱われ、これは付随する浸透毒性効果の大幅な低減と共に同じコントラスト有効ヨウ素濃度の達成を可能にした。
低減された浸透毒性に対する推進は、やがて、浸透毒性に関する問題を低減する非イオン性ビス（トリヨードフェニル）二量体、例えばイオジキサノール（iodixanol）の開発に導き、さらに、低張性溶液で得られるコントラスト有効濃度を可能にした。
等張レベル（約300mOsm/kg H2O）以下の溶液オスモル濃度を採用することなくコントラスト有効ヨウ素濃度を達成するその能力は、イオン不均衡の毒性に対する寄与を、例えばNycomed Imaging ASのWO−90/01194およびWO−91/13636で論じられているように、様々なプラズマカチオンの包含により取り扱うことをさらに可能にした。
しかしながら、約300mgI/mlの、商業的な高ヨウ素濃度のＸ線コントラスト媒体は、周囲温度で約15〜約60mPasの範囲にある比較的高い粘度を有し、二量体媒体はモノマー媒体よりも一般的に粘度が高い。このような粘度は、コントラスト媒体の投与者が比較的大きな内径の針または高い注射圧を必要とするという問題を持ち出し、また、小児科Ｘ線撮影法、および迅速な濃縮塊投与が要求されるＸ線撮影技術、例えば血管造影において特に際立っている。
本発明は、先行技術の材料で遭遇する粘度の問題を扱うものであり、従って一つの観点からみて、本発明は、式Ｉ
（式中、ｎは０または１であり、ｎが１のとき、各C6R5部分は同一でも異なってもよく；各Ｒは水素原子、ヨウ素原子または親水性部分ＭまたはM1であり、各C6R5部分中の二つまたは三つの非隣接Ｒ基はヨウ素原子であり、かつ、各C6R5部分中の少なくとも一つ、好ましくは二つまたは三つのＲ基はＭまたはM1部分であり;Xは、二つのC6R5基を連結する結合あるいは１〜７原子鎖、例えば１原子鎖、２原子鎖、３原子鎖または４原子鎖を表すか、あるいはｎが０のとき、Ｘは基Ｒを表し；各Ｍは独立して、非イオン性親水性部分であり、各M1は独立して、C1-4アルキル基であり、これは少なくとも一つのヒドロキシ基で置換されており、場合によりカルボニル基、スルホン基またはスルホキシド基を介してフェニル基に連結されていてもよく、各C6R5部分中の少なくとも一つの基Ｒ、少なくとも二つの基Ｒ、特に好ましくは少なくとも一つの基ＲはM1部分であり；ただし、ｎが０である場 合、ヒドロキシメチル基または1,2−ジヒドロキシエチル基以外の（および場合により全てのヒドロキシエチル基以外の）少なくとも一つM1基が存在するか、あるいはｎが０である場合、一つのヒドロキシメチルまたは1,2−ジヒドロキシエチルM1基（および場合により全てのヒドロキシエチル基）が存在するならば、少なくとも一つの窒素結合したヒドロキシレート化アルキル（好ましくはC1-4アルキル）部分含有Ｍ基もまた存在する）で表される、Ｘ線コントラスト剤として有用なヨウ素化アリール化合物、およびその異性体、特に立体異性体および回転異性体を提供する。
本発明の化合物は、水溶液中で有利に低い粘度を有することが認められる。これは、フェニル基上にM1基が存在すること、非対称であること、および二量体化合物では連結基Ｘの性質（Ｘが５原子未満の長さの連結を提供する場合は特に）に由来するものと考えられる。
すなわち、例えば試験された本発明に係る水溶性モノマー化合物の全ては、イオヘキソール（iohexol）よりも低い粘度を示した。
式Ｉの化合物は、好ましくは非対称である。モノマー化合物の場合（ｎ＝０）、これは、フェニル環の非対称置換により達成できる。二量体の場合、これは２原子鎖またはそれ以上の原子鎖を形成する基Ｘの使用および／または異なったC6R5基の選択、すなわちヨードフェニル末端基の異なった置換により達成できる。非対称分子は、より良好な水溶性を有することが見出されたので好ましい。
フェニル末端基、すなわちC6R5部分のこのような異なった置換は、異なる数または位置のヨウ素置換を有することにより、および／または異なる数、位置または種類のＭまたはM1置換により達成できる。ヨウ素担持を最大にするために、トリヨードフェニル末端基、すなわち式
の基が好ましく、これらの基において二つのＲ基は同一でも異なってもよいが、両方ともＭまたはM1基を表すことが好ましい。
フェニル末端基がヨウ素によりジ置換されている場合、それは式
（式中、各M2は同一でも異なってもよく、M1またはＭ基を表し、各環上の少なくとも一つは好ましくはM1基を表す）のものが好ましい。
一般的に、ジヨードフェニル−ジヨードフェニル二量体は、ジヨードフェニル−トリヨードフェニル二量体またはトリヨードフェニル−トリヨードフェニル二量体よりも好ましくなく、これは主にそれらの低いヨウ素担持のためであり、すなわち二量体分子当りのヨウ素数が５個または６個に対して４個のためである。実際に、トリヨードフェニル−トリヨードフェニル二量体は、一般的にヨウ素担持がより高いために好ましい。
モノマーの場合もまた、トリヨードフェニル化合物が好ましい。
可溶化する基Ｍは、水溶性を高めるために普通に用いられる任意の非イオン化基であってよい。好適な基としては、例えば直鎖または分岐状C1-10アルキル基、好ましくはC1-5基が挙げられ、これらは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられた１以上のCH2またはCH部分を有してもよく、また、場合によりオキソ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル誘導体、オキソ置換硫黄原子およびオキソ置換リン原子から選択される１以上の基により置換されていてもよい。個々の例としては、ポリヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキルおよびヒドロキシポリアルコキシアルキル、およびアミド結合を介してフェニル基に結合したこのような基、例えばヒドロキシアルキルアミノカルボニル、Ｎ−アルキルヒドロキシアルキルアミノカルボニルおよびビスヒドロキシアルキルアミノカルボニル基が挙げられる。このような基の内で、１、２、３、４、５または６個、特に１、２または３個のヒドロキシ基を含有するものが好ましく、例えば次の基が挙げられる。
−CONH−CH2CH2OH
−CONH−CH2CHOHCH2OH
−CONH−CH（CH2OH）２
−CON（CH2CH2OH）２
ならびに他の基、例えば
−CONH2
−CONHCH3
−OCOCH3
−Ｎ（COCH3）Ｈ
−Ｎ（COCH3）C1-3−アルキル
−Ｎ（COCH3）−モノ、ビスまたはトリス−ヒドロキシC1-4アルキル
−Ｎ（COCH2OH）−モノ、ビスまたはトリス−ヒドロキシC1-4アルキル
−Ｎ−（COCH2OH）２
−CON（CH2CHOHCH2OH）（CH2CH2OH）
−CONH−Ｃ（CH2OH）３および
−CONH−CH（CH2OH）（CHOHCH2OH）。
一般的に、Ｍ基は、それぞれポリヒドロキシC1-4アルキル基、例えば1,3−ジヒドロキシプロピル−２または2,3−ジヒドロキシプロピル−１を含むことが好ましい。
トリヨードフェニルＸ線コントラスト剤の分野内で普通のような他のＭ基も用いることができ、ヨードフェニル構造へのＭ基の導入は従来の技術により達成できる。
一般的に、M1基は、好ましくは１、２、３または４個のヒドロキシ基で置換されたC1-4アルキル基（例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、2,3−ビスヒドロキプロピル、1,3−ビスヒドロキプロピル−２、2,3,4−トリヒドロキシブチルおよび1,2,4−トリヒドロキシブチル−２）を含み、これらは場合によりCO基、SO基またはSO2基を介してフェニル基に結合していてもよい（例えばCOCH2OHまたはSO2CH2OH）。
本発明の二量体化合物において、連結基Ｘは、単結合、あるいは炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含む１〜７員鎖、例えば１員、２員、３員または４員鎖であることが都合よく、例えば
単結合、
Ｏ、Ｓ、ＮまたはＣの１原子鎖、
NN、NC、NS、CCまたはCOの２原子鎖、あるいは
NCN、OCN、CNC、OCO、NSN、CSN、COC、OCCまたはCCCの３原子鎖であり、例えば：
酸素原子または基NR1、CO、SO2またはCR2 1;
基COCO、CONR1、COCR2 1、SOCR2 1、SO2NR1、CR2 1CR2 1、CR2 1NR1またはCR2 1O;
基NR1CONR1、OCONR1、CONR1CO、CONR1CR1 2、OCOO、CR1 2OCR1 2、OCR1 2CO、CR1 2CONR1、CR1 2CR1 2CR1 2、COCR1R1CO、CR1 2NR1CR1 2、CR1 2SO2NR1、CR1 2OCOまたはNR1SO2NR1であり；
これらの式中、R1は水素、あるいは場合によりヒドロキシ、アルコキシ、オキサまたはオキソにより置換されていてもよいC1-6アルキルまたはアルコキシ基（例えばポリヒドロキシアルキル、ホルミル、アセチル、ヒドロキシル、アルコキシまたはヒドロキシアルコキシ基）であり、あるいはR1が炭素に結合している場合、R1はヒドロキシル基であってもよい。
Ｘ基が４〜７員の連結を提供する場合、従来の連結基、例えばJustesaがWO−93/10078で、BraccoがUS−Ａ−4348377およびWO−94/14478で提案したものなどを使用できる。
一般的に、このような結合は、場合によりアザまたはオキサで置換されていてもよいアルキレン鎖を含み、これらは場合によりR1置換基、特に末端基がイミン窒素原子であるか、よ好ましくは末端基がカルボニル炭素原子であるこれらの基、好ましくは鎖中のイミノカルボニル機能性単位に属するものを担持していてもよい。ヒドロキシレート化鎖、例えばイオジキサノール（iodixanol）に存在するものは特に好ましい。
このような鎖の例は、NCCN、NCCCN、CNCCCNCおよびCNCCNであり、例えば
−NR1COCONR1−
−NR1COCR1 2CONR1−
−NR1CR1 2CR1OHCR1 2NR1−
−CONR1CR1 2CONR1−および
−Ｎ（COR1）CR1 2CR1OHN（COR1）−
例えばイオトロラン（iotrolan）、イオフラトール（iofratol）、イオキサグリック酸（ioxaglic acid）およびイオジキサノール（iodixanol）に存在するもの、あるいはWO−94/14478に示された他のものである。
二量体化合物においてＸ基は対称でないことが有利である。これは、例えば対称鎖の非対称的置換（例えば、Ｎ−Ｃ−ＮをNHCONR1に置換する）により、または非対称鎖の選択（例えば、OCNをOCONR1に置換する）により達成できる。特に、連結基Ｘは極性であり、かつ、親水性であることが好ましい。
従って、本発明に係る好ましい構造の例としては、下記のものが挙げられる。
これらの式中、各M2はM1またはＭであり、各化合物中の（好ましくは各環上の）少なくとも一つはM1であり、
特に、少なくとも一つのM2は１、２、３または４個のヒドロキシ基で置換されたC1-4アルキル基（例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、2,3−ビスヒドロキプロピル、1,3−ビスヒドロキプロピル−２、2,3,4−トリヒドロキシブチルおよび1,2,4−トリヒドロキシブチル−２）であり、これらは場合によりCO基、SO基またはSO2基を介してフェニル基に結合していてもよく（例えばCOCH2OHまたはSO2CH2OH）、例えばヒドロキシアルキル基またはヒドロキシアルキルカルボニル基、特にヒドロキシメチル基、ヒドロキシメチルカルボニル基、２−ヒドロキシエチル基または２−ヒドロキシエチルカルボニル基であり、R1は水素、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル（例えば２−ヒドロキシエチル）、アセチルまたはヒドロキシアルキルカルボニルである。
特に好ましい化合物は、下記式で表されるものである。
本発明の化合物は、一般的に、二つまたは三つの段階：（ａ）二量体形成（必要な場合）、（ｂ）フェニル基のヨウ素化、および（ｃ）フェニル基および／または場合により連結基部分を可溶化部分で置換すること、により製造することができる。
理論的には、段階（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は任意の順序で行うことができるが、一般的には、ヨウ素化工程の前に二量体形成工程を行うことが好ましく、かつ、経済的理由から、ヨウ素損失を低減するために、ヨウ素化工程は可能な限り合成の遅い段階で行うことが好ましい。二量体形成段階それ自体は多工程操作であってよく、先ず適当な活性化連結基を一つのモノマーに結合させ、得られた連結基−モノマー結合体を第２のモノマーと反応させる。あるいは、二量体形成は、同様にまたは協同的に置換されたモノマーを反応させ、これらのモノマーが結合して二量体形成を導くことによってもよい。
望まれる場合には、連結基Ｘは、例えば前駆体モノマー中の前駆体連結基の修飾、例えば置換、酸化または還元により作製してもよい。
モノマー化合物の場合、環の置換が非対称的である場合は特に、ヨウ素の担持は一般的にフェニル環をＲ基で部分的に置換する前またはその後に行われる。
全ての場合において、文献でよく知られた従来の合成方法（例えば、WO−94/14478中で引用された二量体の製造に用いられ、それに関して記載された方法に類似する方法）を用いることができる。
本発明の二量体化合物は、Ｘ線コントラスト剤として用いることができ、この目的のために、それらを従来のキャリアおよび賦形剤とともに処方して、診断コントラスト媒体を調製することができる。
従って、もう一つの観点からみて、本発明は、式Ｉの化合物（上記で定義した通り）を、少なくとも一つの生理的に許容されるキャリアまたは賦形剤とともに含む診断組成物を提供し、例えば場合により、添加されたプラズマイオンまたは溶存酸素とともに含む注射用水中の水溶液として提供する。
本発明のコントラスト剤組成物は、すぐ使用できる（ready−to−use）濃度であってもよく、あるいは投与前に希釈するための濃縮形態で処方してもよい。一般的に、すぐ使用できる形態の組成物は、少なくとも100mgI/ml、好ましくは少なくとも150mgI/mlのヨウ素濃度を有し、少なくとも300mgI/ml、例えば320〜400mgI/mlの濃度が一般的に好ましい。ヨウ素濃度が高いほど、診断的価値が高いが、溶液粘度およびオスモル濃度も同様に高い。通常は、与えられた化合物の最大ヨウ素濃度は、その溶解度により、かつ、粘度およびオスモル濃度に関する許容上限により決定される。
注射により投与されるコントラスト媒体の場合、周囲温度（20℃）における溶液粘度に関する望ましい上限は30mPasである。しかしながら、50mPasまで、または60mPasまでの粘度でさえも許容されるが、小児科Ｘ線撮影ではその使用は禁忌であろう。例えば血管造影手法において濃縮塊注射に投与されるコントラスト媒体の場合、浸透毒性効果を考慮しなければならず、好ましいオスモル濃度は1Osm/kg H2O未満、特に850mOsm/kg H2O未満、とりわけ等張性（約300mOsm/kg H2O）の50mOsm以下以内、好ましくは10mOsm以内である。
本発明の化合物は、このような粘度、オスモル濃度およびヨウ素濃度の目標値を容易に満たすことができる。実際に、有効ヨウ素濃度は低張性溶液を用いて達成することができる。従って、濃縮塊注射後のイオン不均衡効果よりに起因する張度寄与を低減させるために、溶液の張度をプラズマカチオンの添加により補うことが望ましい。このようなカチオンは、WO−90/01194およびWO−91/13636で提案された範囲で含まれることが望ましい。
本発明のコントラスト媒体、特に血管造影用コントラスト媒体に関する好ましいプラズマカチオン含量は、以下の通りである：
ナトリウム ２〜100、特に15〜75、とりわけ20〜70、さらに特に25〜35mM;
カルシウム 3.0以下、好ましくは0.05〜1.6、特に0.1〜1.2、とりわけ0.15〜0.7mM;
カリウム ２以下、好ましくは0.2〜1.5、特に0.3〜1.2、とりわけ0.4〜0.9mM;
マグネシウム 0.8以下、好ましくは0.05〜0.6、特に0.1〜0.5、とりわけ0.1〜0.25mM。
プラズマカチオンは、全体でまたは部分で、イオン性コントラスト剤中の対イオンとして存在してもよい。あるいは、一般的に、それらは生理的に許容される対イオンの塩の形態、例えば塩化物、硫酸塩、リン酸塩、炭酸水素塩などとして提供され、プラズマアニオンは特に好ましく使用される。
プラズマカチオンの他に、コントラスト媒体は、二量体がイオン性である場合に他の対イオンを含有することができ、このような対イオンは生理的に許容されることが好ましいことは勿論である。このようなイオンの例としては、アルカリ金属およびアルカリ土類金属イオン、アンモニウム、メグルミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、塩化物、リン酸塩および炭酸水素塩が挙げられる。製薬処方物において普通の他の対イオンも使用できる。さらに、組成物は、Ｘ線コントラスト媒体において普通の更なる成分、例えば緩衝剤などを含有してもよい。
本明細書中で引用された刊行物は、参考のためにここに取り込まれる。
本発明を、以下の非制限的な実施例を参照してさらに説明する。
実施例1:1,3,5−トリヨード−2,4−ジ（1,2,3−トリヒ ドリキシ−１−プロピル）−６−（３−ヒドロキシ−１ −プロペン−１−イル）ベンゼン
a. 1,3,5−トリヨード−2,4,6−トリメチルベンゼン
ヨウ素（19.0g,75mmol）を四塩化炭素（75ml）に溶解した。メシチレン（7.0ml,50mmol）およびビス（トリフルオロアセトキシ）フェニルヨーダイド（35.5g,82mmol）を加え、この溶液を周囲温度で２時間攪拌した。濾過して集めた沈澱を冷四塩化炭素で洗浄して乾燥した。収量:20.5g（82％）。
1H NMR（CDCl3）:3.31（ｓ）．
b. 1,3,5−トリヨード−2,4,6−トリアセトキシメチル ベンゼン
トリヨードメチレン（19.5g,39mmol）を、無水酢酸（400ml）および濃硫酸（40ml）を含む氷酢酸（200ml）に加えた。次いで固体過マンガン酸カリウム（24.6g,156mmol）を少量ずつ３時間かけて加えた。16時間攪拌した後、溶剤を蒸発させ、水（200ml）を加えた。この水性懸濁液をジクロロメタン（250ml）で抽出し、有機相を水（3x50ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、蒸発させた。固体残留物をアセトン中に懸濁させ、白色結晶性生成物を濾過して集めた。収量:9.3g（35％）。
1H NMR（CDCl3）:5.66（s,6H）,2.20（s,9H）．
c. 1,3,5−トリヨード−2,4,6−トリヒドロキシメチル ベンゼン
1,3,5−トリヨード−2,4,6−トリアセトキシメチルベンゼン（9.3g,13.8mmol）をメタノール（120ml）中に懸濁させ、K2CO3（0.32g,2.3mmol）を加えた。この混合物を周囲温度で16時間攪拌し、この溶液を水性2M HClで中和した後、有機溶剤を蒸発させた。残留物を水中に懸濁させ、白色固体を濾過して集め、水、メタノールおよびエーテルで洗浄した。収量:7.1g（94％）。
1H NMR（DMSO−d6）:5.08（s,6H）,3.35（br s,3H）．
d. 1,3,5−トリヨードベンゼン−2,4,6−トリアルデヒ ド
1,3,5−トリヨード−2,4,6−トリヒドロキシメチルベンゼン（4.5g,8.2mmol）をDMSO（80ml）に溶解した。トリエチルアミン（51.7ml,371mmol）およびピリジン・SO3（11.8g,74.2mmol）を加え、この混合物を２時間攪拌した。二つの相を分離し、下相を０℃に冷却し、水（150ml）中に注ぎ、０℃で30分間攪拌した。白色固体を濾過して集め、水洗して乾燥した。収量:3.0g（67％）。
1H NMR（DMSO−d6）:9.64（ｓ）．
e. 1,3,5−トリヨード−2,4,6−トリス（２−プロペン −１−オイックアシド）ベンゼンのメチルエステル
水素化ナトリウム（194mg,鉱油中80％,6.5mmol）をDMSO（13ml）に溶解し、トリエチルホスホノアセテート（1.16ml,5.80mmol）を加えた。この溶液を30分間攪拌した後、1,3,5−トリヨードベンゼン−2,4,6−トリアルデヒド（700mg,1.30mmol）を加え、反応混合物を16時間攪拌した。次いで水（200ml）を加え、水性2M HClでpHを１に調節した。このスラリーをジクロロメタン（2x200ml）で抽出し、合併した有機相を水（3x50ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル,CH2Cl2−メタノール99:1）で精製すると、純粋な生成物が白色固体として得られた。収量:426mg（44％）。
1H NMR（CDCl3）:7.48（d,3H,J 16.2Hz）,5.95（d,3H,J 16.2Hz）,4.30（q,6H,J 7.2Hz）,1.36（t,9H,J 7.2Hz）．
f. 1,3,5−トリヨード−2,4,6−トリス（１−ヒドロキ シプロペン−３−イル）ベンゼン
1,3,5−トリヨード−2,4,6−トリス（２−プロペン−１−オイックアシド）ベンゼンのメチルエステル（650mg,0.87mmol）をトルエン（10ml）に溶解し、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中の1.2M溶液5.44ml）を０℃で加えた。０℃で40分間攪拌した後、この溶液をメタノール（50ml）中に注ぎ、生成したスラリーをさらに45分間攪拌した。固体を濾別し、溶液を蒸発させると白色固体が得られ、これをジエチルエーテルと共に摩砕して精製した。収量:510mg（94％）。
1H NMR（CD3OD）:6.44（d,3H,J 16.0Hz）,5.57（dt,3H,Jd16.0Hz,Jt5.8Hz）,4.23（m,6H）．
g. 1,3,5−トリヨード−2,4,6−トリス（１−アセトキ シプロペン−３−イル）ベンゼン
1,3,5−トリヨード−2,4,6−トリス（１−ヒドロキシプロペン−３−イル）ベンゼン（560mg,0.90mmol）を、ピリジン（8ml）と無水酢酸（8ml）との混合物に溶解した。周囲温度で16時間攪拌した後、溶剤を蒸発させ、残留物をプレパラティブHPLC（RP−18,CH3CN:H2O80:20）で精製した。収量:310mg（46％）。
1H NMR（CDCl3）:6.46（dt,3H,Jd16.2Hz,Jt1.6Hz）,5.68（dt,3H,Jd16.2Hz,Jt5.6Hz）,4.83（dd,6H,J15.6Hz,J21.6Hz）,2.12（s,9H）．
13CNMR（CDCl3）:170.6,146.3,140.9,131.5,98.7,63.5,20.9.
h. 1,3,5−トリヨード−2,4−ジ（1,2,3−トリヒドロ キシ−１−プロピル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プ ロペン−１−イル）ベンゼン
1,3,5−トリヨード−2,4,6−トリス（１−アセトキシプロペン−３−イル）ベンゼン（100mg,0.133mmol）を、過酸化水素（0.054ml）を含む蟻酸（5ml）に溶解した。この混合物を周囲温度で21時間攪拌し、溶剤を蒸発させた。メタノール（5ml）を加え、次いで固体K2CO3（195mg）を加え、１時間攪拌した後、溶剤を蒸発させた。生成物をプレパラティブHPLC（CH3CN:H2O 3:97）で精製した。
1H NMR（D2O）:6.45（d,1H,J16.0Hz）,5.40−5.55（m,1H）,4.54−4.90（m,11H）,4.23−4.31（m,2H）,3.62−3.91（m,4H）．
MS（ESP）:692（M+）．
実施例2:1,3,5−トリヨード−2,4,6−トリ（1,2,3−ト リヒドロキシ−１−プロピル）ベンゼン
実施例1g）からの1,3,5−トリヨード−2,4,6−トリス（１−アセトキシプロペン−３−イル）ベンゼン（100mg,0.133mmol）を、過酸化水素（0.081ml）を含む蟻酸（5ml）に溶解した。この混合物を室温で40時間攪拌し、溶剤を蒸発させた。メタノール（5ml）を加え、次いで固体K2CO3（195mg）を加え、１時間攪拌した後、溶剤を蒸発させた。生成物をプレパラティブHPLC（CH3CN:H2O 3:97）で精製した。
1H NMR（CD3OD）:4.57−4.94（m,15H）,3.62−3.99（m,6H）．
MS（ESP）:744（Ｍ＋18）．
実施例3:N−アセチル−３−ヒドロキシメチル−５− （2,3−ジヒドロシキシプロピルアミノカルボニル）− Ｎ−（2,3−ジヒドロシキシプロピル−2,4,6−トリヨー ドアニリン
a. １−ヒドロキシメチル−３−ニトロ−５−安息香酸 メチルエステル
１−ニトロイソフタル酸モノメチルエステル（22.5g,100mmol）を乾燥THF（675ml）に溶解し、BF3・Et2O（25.2ml,200mmol）を加えた。次いでNaBH4（5.1g,135mmol）を少量ずつ１時間かけて加えた。さらに２時間攪拌した後、エタノール（20ml）を徐々に加え、次いで水（200ml）およびジエチルエーテル（400ml）を加えた。相を分離し、水相をジエチルエーテル（100ml）で１回抽出した。合併した有機相をNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、蒸発させた。収量:20g（96％）。HPLC分析は＞95％の生成物の純度を示した。
1H NMR（CDCl3）:8.72（s,1H）,8.42（s,1H）,8.32（s,1H）,4.86（s,2H）,3.97（s,3H）,2.37（br s,1H）．
b. １−ヒドロキシメチル−３−ニトロ−５−（2,3− ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）ベンゼン
実施例3aからのメチルエステル（20.5g,97mmol）を2,3−ジヒドロキシプロピルアミン（9.6g,106mmol）と混合し、この混合物を90℃に加熱した。45分後、200mm Hgに減圧し、加熱を２時間続けた。粗生成物（これはHPLC分析によれば純度＞95％であった）は、さらに精製することなく次の工程に使用した。収量:22.8g（87％）。
1H NMR（CD3OD）:8.57（s,1H）,8.38（s,1H）,8.19（s,1H）,4.77（s,2H）,3.81−3.88（m,1H）,3.39−3.63（m,4H）．
c. ３−ヒドロキシメチル−５−（2,3−ジヒドロキシ プロピルアミノカルボニル）アニリン
１−ヒドロキシメチル−３−ニトロ−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）ベンゼン（12.0g,44.4mmol）を、メタノール（150ml）中で、触媒としてPd/C（10％,100mg）を用いて60psi H2で水素化した。触媒を濾過して除去し、残留物を蒸発させた。メタノール（10ml）を加えると生成物が白色固体として沈澱し、これを濾別して乾燥した。収量:6.6g（62％）。
1H NMR（CD3OD）:7.05−7.09（m,1H）,6.98−7.03（m,1H）,6.83−6.87（m,1H）,4.53（s,2H）,3.77−3.85（m,1H）,3.8−3.59（m,4H）,3.32−3.42（m,1H）
MS（ESP,m/e）:241（［Ｍ＋１］+,100％）．
d. ３−ヒドロシキシメチル−５−（2,3−ジヒドロキ シプロピルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨードア ニリン
３−ヒドロシキシメチル−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）アニリン（500mg,2.1mmol）を水（175ml）に溶解し、KICl2水溶液（70％,w/w）を0.1mlづつ８時間かけて加えた。全量1.0mlのKICl2溶液を加えた。６時間の全反応時間の後、酢酸エチル（1000ml）で抽出し、これを分離し、Na2S2O3水溶液（0.2M,100ml）で洗浄した。蒸発させた後、プレパラティブHPLCで精製すると、純粋な生成物432mg（33％）が得られた。
1H NMR（CD3OD）:5.10（s,2H）,3.90−3.98（m,1H）,3.72（ddd,J1＝0.7Hz,J2＝4.2Hz,J3＝11.4Hz）,1H）,3.60（dd,J1＝6.0Hz,J2＝11.4Hz,1H）,3.49（ddd,J1＝1.2Hz,J2＝6.0Hz,J3＝13.5Hz,1H）,3.37（ddd,J1＝1.2Hz,J2＝6.1Hz,J3＝13.2Hz,1H）,2.62（s,1H）,2.28and2.34（2s,2H）．
MS（ESP,m/e）:618（M+,100％）,640（［Ｍ＋Na］+,55％）．
e. Ｎ−アセチル−３−アセトキシメチル−５−（2,3 −ジヒドロシキシプロピルアミノカルボニル）−2,4,6 −トリヨードアニリン
３−ヒドロキシメチル−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨードアニリン（3.3g,5.3mmol）を、無水酢酸（48ml）および濃硫酸0.08ml）を含む氷酢酸（12ml）中に懸濁させた。この混合物を60℃で３時間攪拌し、室温に冷却し、CH2Cl2（100ml）および水（100ml）を加えた。有機相を水（3x50ml）およびNaHCO3飽和水溶液（2x50ml）で洗浄した。乾燥（MgSO4）および蒸発の後、残留物をCH2Cl2とメタノールとの混合物（9:1）に溶解し、短いシリカパッドを通して濾過し、蒸発させた。収量:3.0g（71％）。
1H NMR（CDCl3）:8.27−8.32（m,1H）,5.51（s,2H）,5.18−5.22（m,1H）,4.17−4.42（m,2H）,3.67−3.84（m,1H）,3.41−3.60（m,1H）,2.56（s,3H）,2.04−2.14（8s,12H）．
MS（ESP,m/e）:786（M+,100％）,809（［Ｍ＋Na］+,81％）．
f. Ｎ−アセチル−３−ヒドロキシメチル−５−（2,3 −ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−Ｎ−（2, 3−ジヒドロキシプロピル）−2,4,6−トリヨードアニリ ン
Ｎ−アセチル−３−アセトキシメチル−５−（2,3−ジヒドロシキシプロピルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨードアニリン（1.0g,1.27mmol）を、メタノール（6ml）と水（30ml）との混合物中に懸濁させ、2M NaOH水溶液を用いてpHを12.0に調節した。１時間攪拌した後、１−ブロモ−2,3−プロパンジオール（0.99g,6.4mmol）を加え、2M HCl水溶液を用いてpHを11.6に調節した。16時間後および18時間後に１−ブロモ−2,3−プロパンジオール（0.99g,6.4mmol）を再び加え、24時間後に2M HCl水溶液を用いてpHを6.5に調節した。蒸発させた後、残留物をプレパラティブHPLCで精製した。収量:0.373g（40％）。
1H NMR（D2O）:5.20（s,2H）,3.23−3.99（m,12H）,1.79（2s,3H）．
MS（ESP,m/e）:734（M+,60％）,756（［Ｍ＋Na］+,100％）．
実施例4:N,N'−ビス（ヒドロキシアセチル）−3,5−ジ アミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアルコール
a. 3,5−ジアミノベンジルアルコール
Pd/C（10％,100mg）を含むメタノール（90ml）中の3,5−ジニトロベンジルアルコール（2.20g,11.1mmol）の溶液を、パル（Parr）装置中で60psiにて水素化した。この溶液を濾過し、溶剤を蒸発除去した。粗生成物は精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR（CDCl3）:6.12−6.14（m,2H）,5.96−5.98（m,1H）,4.51（s,2H）,3.60（br s,4H）．
b. 3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアルコ ール
前記実施例からの粗生成物をメタノール（310ml）と水（60ml）との混合物に溶解し、4M HCl水溶液を用いてpHを1.5に調節した。KICl2溶液（70％,11.2g）を、各添加の間に色が消えるような速度で滴下した。さらに５分間攪拌した後、沈澱を濾別し、水（3x50ml）およびエーテル（3x50ml）で洗浄して乾燥した。収量:4.50g（80％）。
1H NMR（DMSO−d6）:5.20（s,4H）,4.81−4.94（m,3H）．
c. 3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアセテ ート
3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアルコール（4.42g,8.56mmol）をピリジン（50ml）と無水酢酸（2.5ml）との混合物に溶解し、この混合物を室温で16時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物をエーテル（3x50ml）、水（3x50ml）で洗浄して乾燥した。収量:4.52g（95％）。
1H NMR（DMSO−d6）:5.35（s,2H）,5.28（s,4H）,2.04（s,3H）．
13C NMR（DMSO−d6）:170.5,148.1,139.0,78.0,73.6,70.0,20.8.
d. 3,5−ビス（アセトキシアセチルアミノ）−2,4,6− トリヨードベンジルアセテート
3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアセテート（5.58g,10mmol）を、アセトキシアセチルクロリド（3.22ml,30mmol）およびジメチルアセトアミド（50ml）と混合し、この混合物を17時間攪拌した。エーテル（600ml）を加え、20分後に沈澱を集め、水（3x50ml）で洗浄して乾燥した。アセトニトリルから再結晶すると、純粋な生成物3.3g（44％）が得られた。
1H NMR（DMSO−d6）:10.27および10.19（2s,2:1,2H）,5.51（s,2H）,4.66（s,4H）,2.13（s,3H）,2.12（s,3H）,2.06（s,3H）．
e. N,N'−ビス（ヒドロキシアセチル）−3,5−ジアミ ノ−2,4,6−トリヨードベンジルアルコール
3,5−ビス（アセトキシアセチルアミノ）−2,4,6−トリヨードベンジルアセテート（152mg,0.2mmol）を、メタノール（6ml）と水性1M NaOH（2ml）との混合物に溶解し、この溶液を室温で２時間攪拌した。1M HClで中和した後、溶剤を蒸発して除去し、生成物をプレパラティブHOLCで精製した。収量:105mg（83％）。
MS（ESP,m/e）:655（［Ｍ＋Na］+,100％）．
実施例5:N,N'−ビス（ヒドロキシアセチル）−Ｎ−（２ −ヒドロキシエチル）−3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨ ードベンジルアルコール
a. N,N'−ビス（アセトキシアセチル）−Ｎ−（２−ア セトキシエチル）−3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨード ベンジルアセテート
3,5−ビス（アセトキシアセチルアミノ）−2,4,6−トリヨードベンジルアセテート（2.15g,2.84mmol）を、Cs2CO3（1.0g,3.07mmol）および２−ブロモエチルアセテート（0.31ml、2.84mmol）を含むDMSO（5ml）とジメチルアセトアミド（5ml）との混合物に溶解した。この混合物を室温で48時間攪拌し、エーテル（100ml）および水性NaH2PO4緩衝液を加え、有機相を水洗して乾燥した。プレパラティブHPLCで精製すると、生成物520mg（22％）が得られた。
1H NMR（CDCl3）:7.86（s,1H）,5.66（s,2H）,4.80（s,2H）,3.81−4.44（m,6H）,2.13−2.27（m,12H）．
MS（ESP,m/e）:845（［Ｍ＋１］+,100％）,866（［Ｍ＋Na］+,24％）．
b. N,N'−ビス（ヒドロキシアセチル）−Ｎ−（２−ヒ ドロキシエチル）−3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨード ベンジルアルコール
N,N'−ビス（アセトキシアセチル）−Ｎ−（２−アセトキシエチル）−3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアセテート（0.50g,0.59mmol）を、メタノール（5ml）、水（5ml）および水性1M NaOH（1ml）の混合物に溶解した。この溶液を２時間攪拌し、水性HClを用いてpHを２に調節し、生成物をプレパラティブHPLCで精製した。収量:240mg（67％）。
1H NMR DMSO−d6）:9.85（br s,1H）,5.77（br s,1H）,4.79−5.26（m,3H）,3.20−3.71（m,6H）．
MS（ESP,m/e）:676（M+,57％）,698（［Ｍ＋Na］+,100％）．
実施例6:N,N'−ビス（ヒドロキシアセチル）−N,N'−ビ ス（２−ヒドロキシエチル）−3,5−ジアミノ−2,4,6− トリヨードベンジルアルコール
実施例４に従って製造した3,5−ビス（アセトキシアセチルアミノ）−2,4,6−トリヨードベンジルアセテート（190mg,0.25mmol）を、アルゴン雰囲気下でジメチルアセトアミド（5ml）に溶解した。２−ブロモエチルアセテート（0.22ml,2.0mmol）およびK2CO3（138mg,1.0mmol）を加えた。16時間後、DMSO（1.5ml）、２−ブロモエチルアセテート（0.22ml,2.0mmol）およびK2CO3（138mg,1.0mmol）を加え、この懸濁液をさらに24時間攪拌した。水性NaH2PO4を加え、得られた溶液をエーテル（3x25ml）で抽出した。合併した有機相を水（4x20ml）で洗浄した後、乾燥した（MgSO4）。溶剤を蒸発して除去し、無色油状物である残留物をメタノール（3ml）と水性1M NaOH（3ml）との混合物に溶解した。この溶液を１時間攪拌し、水性HClを用いてpHを６に調節し、溶剤を蒸発させて除去した。プレパラティブHPLCで精製すると、生成物60mg（33％）が得られた。
MS（ESP,m/e）:720（M+,100％）,742（［Ｍ＋Na］+,36％）．
実施例7:N,N'−ビス（ヒドロキシアセチル）−Ｎ−（2, 3−ジヒドロキシプロピル）−3,5−ジアミノ−2,4,6− トリヨードベンジルアルコール
a. N,N'−ビス（アセトキシアセチル）−Ｎ−［（2,2 −ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−イル）メチル］ −3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアセテー ト
実施例４に従って製造した3,5−ビス（アセトキシアセチルアミノ）−2,4,6−トリヨードベンジルアセテート（90mg,0.12mmol）を、ジメチルアセトアミド（3ml）とDMSO（3ml）との混合物に溶解した。４−ブロモメチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン（0.097g,0.5mmol）およびCs2CO3（0.10g,0.3mmol）を加え、この溶液を室温で48時間攪拌した。水性NaH2PO4を加え、この溶液をエーテル（3x25ml）で抽出した。合併した有機相を水（3x15ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、蒸発させた。プレパラティブHPLCで精製すると、純粋な生成物36mg（35％）が得られた。
1H NMR（DMSO−d6）:10.30（br s,1H）,5.53（s,2H）,3.61−4.68（m,9H）,2.13（s,3H）,2.07（s,3H）,2.06（s,3H）,1.17−1.34（m,6H）．
MS（ESP,m/e）:894（［Ｍ＋Na］+,100％）,910（［Ｍ＋Ｋ］+,11％）．
b. N,N'−ビス（ヒドロキシアセチル）−Ｎ−（2,3− ジヒドロキシプロピル）−3,5−ジアミノ−2,4,6−トリ ヨードベンジルアルコール
N,N'−ビス（アセトキシアセチル）−Ｎ−［（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−イル）メチル］−3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアセテート（36mg,0.042mmol）を、メタノール（3ml）と水（4ml）との混合物に溶解し、1M NaOH水溶液を用いてpHを12に調節した。２時間攪拌した後、水性1M HClを用いてpHを１に調節し、16時間攪拌を続けた。この溶液を水性NaH2PO4緩衝液を用いて中和し、溶剤を蒸発させて除去し、残留物をプレパラティブHPLCで精製すると、純粋な生成物24mg（81％）が得られた。
MS（ESP,m/e）:704（M+,100％）,726（［Ｍ＋Na］+,34％）．
実施例8:N,N'−ビス（２−ヒドロキシプロピオニル）− 3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアルコール
a. N,N'−ビス（２−アセトキシプロピオニル）−3,5 −ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアセテート
3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアセテート（2.79g,5.0mmol）をジメチルアセトアミド（25ml）に溶解し、０℃に冷却した。２−アセトキシプロピオニルクロリド（3.73g,25mmol）を滴下し、この混合物を室温で17時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルと共に摩砕した。次いで固体残留物を、溶離剤としてCH2Cl2とアセトニトリルとの混合物（5:1）を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収量:2.21g（56％）。
1H NMR（DMSO−d6）:10.20−10.23（m,2H）,5.52（s,2H）,5.21−5.24（m,2H）,2.06−2.13（m,9H）,1.51（d,J＝6.9Hz,6H）．
b. N,N'−ビス（２−ヒドロキシプロピオニル）−3,5 −ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアルコール
N,N'−ビス（２−アセトキシプロピオニル）−3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアセテート（0.16g,0.2mmol）を、メタノール（5ml）と水（5ml）との混合物に溶解し、1M NaOH水溶液を用いてpHを12に調節した。15時間攪拌した後、この溶液を1M HClで中和し、溶剤を蒸発させて除去した。プレパラティブHPLCで精製すると、純粋な生成物61mg（46％）が得られた。
MS（ESP,m/e）:660（M+,5％）,682（［Ｍ＋Na］+,100％）,698（［Ｍ＋Ｋ］+,17％）．
実施例9:N,N'−ビス（２−ヒドロキシプロピオニル）− Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−3,5−ジアミノ−2,4,6 −トリヨードベンジルアルコール
a. N,N'−ビス（２−アセトキシプロピオニル）−Ｎ− （２−アセトキシエチル）−3,5−ジアミノ−2,4,6−ト リヨードベンジルアセテート
N,N'−ビス（２−アセトキシプロピオニル）−3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアセテート（393mg,0.50mmol）を、２−ブロモエチルアセテート（0.083g,0.50mmol）およびCs2CO3（244mg,0.75mmol）を含むジメチルアセトアミド（4ml）とDMSO（4ml）との混合物に溶解した。この混合物を17時間攪拌し、水（20ml）を加え、この混合物をエーテル（3x25ml）で抽出した。合併した有機相を水（3x20ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、蒸発させた。残留物をプレパラティブHPLCで精製すると、純粋な生成物80mg（18％）が得られた。
1H NMR（CD3OD）:5.72−5.82（m,2H）,5.20−5.42（m,2H）,3.55−4.48（m,4H）,1.90−2.24（m,12H）,1.66（d,J＝7.1Hz,6H）．
MS（ESP,m/e）:1004（［Ｍ＋Cs］+,100％）．
b. N,N'−ビス（２−ヒドロキシプロピオニル）−Ｎ− （２−ヒドロキシエチル）−3,5−ジアミノ−2,4,6−ト リヨードベンジルアルコール
N,N'−ビス（２−アセトキシプロピオニル）−Ｎ−（２−アセトキシシエチル）−3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアセテート（120mg,0.14mmol）を、メタノール（7ml）と水（7ml）との混合物に溶解し、1M NaOH水溶液を用いてpHを12に調節した。この混合物を２時間攪拌し、水性HClでpHを７に調節し、溶剤を蒸発させた。生成物をプレパラティブHPLCで精製した。収量:70mg（72％）。
1H NMR（CD3OD）:5.27−5.34（m,2H）,4.31−4.41（m,1H）,3.82−4.12（m,4H）,3.55−3.73（m,1H）,1.51−1.60（m,3H）,1.23−1.32（m,3H）．
MS（ESP,m/e）:726（［Ｍ＋Na］+,100％）．
実施例10:N,N'−ビス（２−ヒドロキシプロピオニル） −N,N'−ビス（２−ヒドロキシエチル）−3,5−ジアミ ノ−2,4,6−トリヨードベンジルアルコール
a. N,N'−ビス（２−アセトキシプロピオニル）−N,N' −ビス（２−アセトキシエチル）−3,5−ジアミノ−2, 4,6−トリヨードベンジルアセテート
N,N'−ビス（２−アセトキシプロピオニル）−3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアセテート（197mg,0.25mmol）を、２−ブロモエチルアセテート（0.11ml,1.0mmol）およびCs2CO3（162mg,0.50mmol）を含むジメチルアセトアミド（5ml）とDMSO（1.5ml）との混合物に溶解した。この混合物を67時間攪拌し、水（20ml）を加え、この混合物をエーテル（2x75ml）で抽出した。合併した有機相を水（5x75ml）で洗浄し、乾燥し（NaSO4）、蒸発させた。残留物をプレパラティブHPLCで精製すると、純粋な生成物35mg（15％）が得られた。
1H NMR（DMSO−d6）:5.49−5.73（m,2H）,4.97−5.22（m,2H）,3.49−4.00（m,6H）,1.86−12.08（m,15H）,1.09−1.58（m,6H）．
b. N,N'−ビス（２−ヒドロキシプロピオニル）−N,N' −ビス（２−ヒドロキシエチル）−3,5−ジアミノ−2, 4,6−トリヨードベンジルアルコール
N,N'−ビス（２−アセトキシプロピオニル）−N,N'−ビス（２−アセトキシシエチル）−3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアセテート（175mg,0.18mmol）を、メタノール（8ml）と水（8ml）との混合物に溶解し、水性1M NaOHを用いてpHを12に調節した。３時間攪拌した後、この溶液を水性HClで中和した。プレパラティブHPLCで精製すると、純粋な生成物50mg（37％）が得られた。
1H NMR（CD3OD）:5.26−5.38（m,2H）,3.44−4.08（m,6H）,1.32−1.59（m,6H）．
MS（ESP,m/e）:770（［Ｍ＋Na］+,100％）．
実施例11:N,N'−ビス（２−ヒドロキシプロピオニル） −Ｎ−（2,3−ジヒドロキシプロピル）−3,5−ジアミノ −2,4,6−トリヨードベンジルアルコール
a. N,N'−ビス（２−アセトキシプロピオニル）−Ｎ− ［（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−イル）− メチル］−3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジル アセテート
N,N'−ビス（２−アセトキシプロピオニル）−3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアセテート（393mg,0.50mmol）を、Cs2CO3（1.80g,5.52mmol）および４−ブロモメチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン（1.0ml）を含むDMSO（4ml）とジメチルアセトアミド（4ml）との混合物に溶解した。この混合物を７日間攪拌した後、実施例7aと同様に処理した。プレパラティブHPLCで精製すると、純粋な生成物115mg（26％）が得られた。
1H NMR（CD3OD）:5.61−5.5.75（m,2H）,5.03−5.44（m,2H）,3.47−4.55（m,6H）,1.98−2.23（m,9H）,1.30−1.71（m,12H）．
MS（ESP,m/e）:922（［Ｍ＋Na］+,100％）．
b. N,N'−ビス（２−ヒドロキシプロピオニル）−Ｎ− 2,3−ジヒドロキシプロピル）−3,5−ジアミノ−2,4,6 −トリヨードベンジルアルコール
N,N'−ビス（２−アセトキシプロピオニル）−Ｎ−［（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−イル）−メチル］−3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアセテート（115mg,0.13mmol）を、メタノール（8ml）と水（8ml）との混合物に溶解し、水性1M NaOHを用いてpHを12に調節した。2.5時間後、水性2M HClでpHを１に調節した。17時間攪拌した後、この溶液を水性NaH2PO4緩衝液で中和し、溶剤を蒸発させて除去した。プレパラティブHPLCで精製すると、純粋な生成物65mg（69％）が得られた。
MS（ESP,m/e）:756（［Ｍ＋Na］+,100％）．
実施例12:N,N'−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピオニ ル）−3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアル コール
a. N,N'−ビス（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン− ４−カルボニル）−3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨード ベンジルアセテート
3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアセテート（3.54g,6.3mmol）および2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−カルボン酸クロリド（3.13g,19mmol）を、ジメチルアセトアミド（40ml）に溶解し、この溶液を3.5時間攪拌した。溶剤を蒸発させて除去し、殘留物をNaHCO3水溶液を用いて処理した。結晶性殘留物を濾別し、水洗して乾燥した。溶離剤としてCH2Cl2とCH3CNとの混合物（3:1）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、純粋な生成物1.90g（37％）が得られた。
1H NMR（DMSO−d6）:9.93−10.02（m,2H）,5.30（ｓ、2H）,4.58（t,J＝6.2Hz,1H）,4.29（t,J＝7.3Hz,1H）,4.10（t,J＝6.1Hz,1H）,2.06（s,3H）,1.54（s,3H）,1.38（s,3H）．
MS（ESP,m/e）:902（［Ｍ＋ジメチルアセトアミド］+,100％）．
b. N,N'−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピオニル）− 3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアルコール
N,N'−ビス（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−カルボニル）−3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアセテート（1.25g、1.55mmol）を、水（50ml）、メタノール（25ml）および濃HCL（0.5ml）の混合物に溶解した。４時間攪拌した後、この溶液を水性NaH2PO4で中和し、溶剤を蒸発させて除去した。殘留物を水（10ml）に溶解し、水性NaOHでpHを12に調節した。30分後、溶液を再び中和し、溶剤を蒸発させた。生成物をプレパラティブHPLCで精製した。収量:483mg（45％）。
1H NMR（9.65−9.83（m,2H）5.77（s,2H）,5.20（s,1H）,4.95−5.03（m,2H）,4.81（s,2H）,4.00−4.08（m,2H）,3.72−3.82（m,2H）3.50−3.63（m,2H）．
MS（ESP,m/e）:692（M+,62％）、714（［Ｍ＋Na］+,100％）．
実施例13:N,N'−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピオニ ル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−3,5−ジアミノ −2,4,6−トリヨードベンジルアルコール
N,N'−ビス（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−カルボニル）−3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアセテート（204mg,0.25mmol）を、Cs2CO3（650mg,2.0mmol）および２−ブロモエチルアセテート（0.035ml,0.31mmol）を含むジメチルアミド（4ml）とDMSO（2.5ml）との混合物に溶解した。１週間攪拌した後、エーテル（150ml）およびNaH2PO4緩衝液（100ml）を加え、有機相を分離し、水相をエーテル（150ml）で抽出した。次いで合併した有機相を水（6x100ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、蒸発させた。殘留物をメタノール（20ml）と水（20ml）と混合物に溶解し、水性NaOHでpHを12に調節した。１時間撹拌した後、濃HClでpHを1.5に調節し、さらに16時間攪拌した。この溶液を水性NaH2PO4で中和し、溶剤を蒸発させた。プレパラティブHPLCにより、純粋な生成物55mg（30％）が得られた。
MS（ESP,m/e）:736（M+,28％）,758（［Ｍ＋Na］+,100％）．
実施例14:N,N'−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピオニ ル）−N,N'−ビス（２−ヒドロキシエチル）−3,5−ジ アミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアルコール
N,N'−ビス（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−カルボニル）−3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアセテート（204mg,0.25mmol）を、K2CO3（276mg,2.0mmol）および２−ブロモエチルアセテート（0.44ml,4.0mmol）を含むジメチルアミド（5ml）とDMSO（1.5ml）との混合物に溶解した。48時間攪拌した後、水性NaH2PO4緩衝液を加え、この混合物をエーテル（2x150ml）で抽出した。合併した有機相を水（6x100ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、蒸発させた。固体殘留物をメタノール（12ml）と水（12ml）と混合物に溶解し、水性NaOHでpHを12に調節した。18時間攪拌した後、この溶液を濃HCl（0.70ml）で酸性化し、３時間攪拌を続けた。この溶液を中和し、溶剤を蒸発させて除去した。生成物をプレパラティブHPLCで精製した。収量:98mg（50％）。
MS（ESP,m/e）:802（［Ｍ＋Na］+n 100％）．
実施例15:N,N'−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピオニ ル）−Ｎ−（2,3−ジヒドロキシプロピル）−3,5−ジア ミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアルコール
N,N−ビス（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−カルボニル）−3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアセテート（408mg,0.50mmol）を、CS2CO3（1.80g,5.52mmol）および2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−カルボン酸クロリド（2.0ml）を含むジメチルアセトアミド（4ml）とDMSO（4ml）との混合物に溶解した。８日間攪拌した後、水性NaH2PO4（100ml）を加え、この混合物をジエチルエーテル（2x150ml）で抽出した。合併した有機相を水（6x100ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、蒸発させた。残留物をメタノール（10ml）と水（10ml）との混合物に溶解し、水性NaOHでpHを12に調節した。２時間攪拌した後、濃HCl（1.0ml）を加え、16時間攪拌を続けた。中和した後、溶剤を蒸発させ、残留物をプレパラティブHPLCで精製した。収量:149mg（39％）。
MS（ESP,m/e）:766（M+,60％）,778（［Ｍ＋Na］+,100％）．
実施例16:オキサリック ビス［３−ヒドロキシメチル −５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニ ル）−2,4,6−トリヨードベンゼンアミド］
a. ３−アセトキシメチル−５−（2,3−ジアセトキシ プロピルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨードアニ リン
実施例3dに従って製造した３−ヒドロキシメチル−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨードアニリン（1.89g,3.06mmol）を、無水酢酸（5ml）とピリジン（5ml）との混合物に溶解した。この混合物を室温で24時間攪拌し、CH2Cl2（100ml）を加え、この溶液を水（3x25ml）、NaHCO3飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、蒸発させた。生成物を、溶離剤としてCH2Cl2とメタノールとの混合物（98:2）を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収量:1.30g（57％）。
1H NMR（CDCl3）:6.10−6.25（m,1H）,5.48（s,2H）,5.20−5.28（m,1H）,4.22−4.43（m,2H）,3.53−3.89（m,2H）,2.06−2.13（m,9H）．
MS（ESP,m/e）:744（M+,100％）．
b. オキサリック ビス［３−ヒドロキシメチル−５− （2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−2, 4,6−トリヨードベンゼンアミド］
３−アセトキシメチル−５−（2,3−ジアセトキシプロピルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨードアニリン（100mg,0.134mmol）を、ジオキサン（1.0ml）に溶解し、この溶液を90℃に加熱した。オキサリルクロリド（0.096mmol）を加え、この混合物を78℃で17時間攪拌した。室温に冷却した後、水（1.0ml）を加え、水性NaOHでpHを12に調節した。４時間攪拌した後、この溶液を中和し、溶剤を蒸発させ、殘留物をプレパラティブHPLCで精製した。収量:14mg（16％）。
1H NMR（CD3OD）:5.24（s,2H）,3.38−4.03（m,10H）．
MS（ESP.m/e）:1290（M+,33％）,1312（［Ｍ＋Na］+,100％）．
実施例17:マロニック ビス［３−ヒドロキシメチル− ５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル） −2,4,6−トリヨードベンゼンアミド］
実施例16aに従って製造した３−アセトキシメチル−５−（2,3−ジアセトキシプロピルカルボニル）−2,4,6−トリヨードアニリン（100mg,0.134mmol）を、ジオキサン（1.0ml）に溶解し、マロニルクロリド（0.097mmol）を加えた。この混合物を90℃で２時間攪拌し、溶液を室温に放冷した。水（1ml）を加え、水性NaOHでpHを12に調節した。60℃で18時間攪拌した後、溶液を中和し、溶剤を蒸発させた。生成物をプレパラティブHPLCで精製した。収量:34mg（39％）。
MS（ESP,m/e）:1304（M+,68％）,1326（［Ｍ＋Na］+,100％）．
実施例18:N,N'−ジアセチル−N,N'−ビス［３−ヒドロ キシメチル−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノ カルボニル）−2,4,6−トリヨードフェニル］−1,3−ジ アミノ−２−ヒドロキシプロパン
実施例3eに従って製造したＮ−アセチル−３−アセトキシメチル−５−（２、３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨードアニリン（300mg,0.38mmol）を、水（1.2ml）とメタノール（0.2ml）との混合物に溶解し、水性NaOHでpHを12に調節した。エピクロルヒドリン（0.28mmol）を加え、この混合物を室温で65時間攪拌した。この溶液を中和し、生成物をプレパラティブHPLCで精製した。収量:60mg（20％）。
MS（ESP,m/e）:1398（［Ｍ＋Na］+,100％）．
実施例19:N−［３−ヒドロキシメチル−５−（2,3−ジ ヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−2,4,6−トリ ヨードフェニル］−N'−［3,5−ビス（2,3−ジヒドロキ シプロピルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨードフ ェニル］尿素
a. Ｎ−［３−アセトキシメチル−５−（2,3−ジアセ トキシプロピルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨー ドフェニル］−N'−［3,5−ビス（2,3−ジアセトキシプ ロピルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨードフェニ ル］尿素
3,5−ビス（2,3−ジアセトキシプロピルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨードアニリン（260mg,0.30mmol）を、ジオキサン（1.0ml）に溶解し、トルエン中のホスゲン溶液（1.93M,1.8ml）を加えた。フラスコを密栓した後、60℃に17時間加熱した。室温に冷却した後、溶剤を減圧留去した。ジオキサン（3ml）を加え、再び留去した。この操作を２回繰り返した。ジオキサン（1ml）を加えた後、実施例16aに従って製造した３−アセトキシメチル−５−（2,3−ジアセトキシプロピルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨードアニリン（0.245g,0.31mmol）およびHg（OCOCF3）２（20mg）を加えた。この混合物を室温で16時間攪拌し、溶剤を蒸発させ、残留物をプレパラティブHPLCで精製した。収量:0.192g（39％）。
MS（ESP,m/e）:1643（M+,100％）,1665（［Ｍ＋Na］+,34％）．
b. Ｎ−［３−ヒドロキシメチル−５−（2,3−ジヒド ロキシプロピルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨー ドフェニル］−N'−［3,5−ビス（2,3−ジヒドロキシプ ロピルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨードフェニ ル］尿素
実施例19aからの生成物をメタノール（5ml）と水（5ml）との混合物に溶解し、2M NaOH水溶液を用いてpHを12に調節した。２時間攪拌した後、水性HClを用いてpHを6.5に調節し、溶剤を蒸発させた。生成物をプレパラティブHPLCを用いて精製した。収量:68mg（44％）。
MS（ESP,m/e）:1349（M+,15％）,1372（［Ｍ＋Na］+,100％）．
実施例20:N−ヒドロキシアセチル−３−（1,2−ジヒド ロキシエチル）−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルア ミノカルボニル）−2,4,6−トリヨードアニリン
a. ３−ニトロ−５−（２−トリメチルシリルビニル） 安息香酸メチルエステル
３−ヨード−５−ニトロ安息香酸メチルエステル（307mg、1.0mmol）、Pd（OAc）２（67mg,0.30mmol）、トリフェニルホスフィン（0.032g,0.60mmol）、AgNO3（170mg,1.0mmol）、トリエチルアミン（0.167ml,1.2mmol）およびビニルトリメチルシラン（0.309ml,2.0mmol）の混合物を、アセトニトリル（10ml）に溶解し、この溶液を閉鎖容器中で60℃に48時間加熱した。沈澱した塩を濾別し、瀘液を蒸発させた。残留物を、溶離剤として酢酸エチルとヘプタンとの混合物（1:11）を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーで処理した。収量:210mg（75％）。
1H NMR（CDCl3）:8.70−8.73（M,1H）,8.36−8.47（m,2H）,6.93（d,J＝19.2Hz,1H）,6.75（d,J＝19.2Hz,1H）,3.99（s,3H）,0.20（s,9H）．
MS（APci,m/e）:279（M+,100％）．
b. ３−ニトロ−５−ビニル安息香酸メチルエステル
３−ニトロ−５−（２−トリメチルシリルビニル）安息香酸メチルエステル（2.44g,8.71mmol）を、アセトニトリル（150ml）に溶解し、この溶液を還流温度に加熱し、出発物質がHPLC分析により消失するまで溶液にHClガスを通した。この溶液を放冷し、溶剤を蒸発除去した。残留物はHPLCによれば＞95％の純度であり、さらに精製することなく使用した。収量:2.02g（89％）。
1H NMR（CD3CN）:8.64（s,1H）,8.54（s,1H）,8.45（s,1H）,6.96（dd,J1＝10.8Hz,J2＝17.4Hz,1H）,6.11（d,J＝17.4Hz,1H）5.59（d,J−10.8Hz,1H）,4.00（s,3H）．
c. ３−ニトロ−５−（1,2−ジヒドロキシエチル）安 息香酸メチルエステル
３−ニトロ−５−ビニル安息香酸メチルエステル（2.02g,9.76mmol）を、アセトンと水との混合物（200ml,9:1）に溶解し、０℃に冷却した後、OsO4（60mg,0.24mmol）を加えた後、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（2.34g,20.0mmol）を加えた。室温で46時間攪拌した後、水（150ml）中のNa2S2O5（3.7g）の水溶液を加え、この溶液を希水性HClで酸性化した。蒸発により溶液の容積を150mlまで減少させ、残留物を酢酸エチル（3x100ml）で抽出した。合併した有機相を蒸発させ、残留物を、溶離剤として酢酸エチルを用いたシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーで精製した。収量:1.60g（60％）。
1H NMR（CD3CN）:8.62−8.66（m,1H）,8.44−8.48（m,1H）,8.36−8.40（m,1H）,4.88−4.94（m,1H）,3.98（s,3H）,3.60−3.79（m,4H）．
d. １−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニ ル）−３−ニトロ−５−（1,2−ジヒドロキシエチル） ベンゼン
３−ニトロ−５−（1,2−ジヒドロキシエチル）安息香酸メチルエステル（0.40g,1.69mmol）および2,3−ジヒドロキシプロピルアミン（0.17g,1.86mmol）を、メタノール（2ml）に溶解し、この溶液を75℃で１時間攪拌した。次いで200mmHgまで減圧し、攪拌を95℃で２時間続けた。粗製反応混合物をプレパラティブHPLCで精製した。収量:0.40g（78％）。
MS（EDP.m/e）:299（［Ｍ−１］+,100％）．
e. ３−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニ ル）−５−（1,2−ジヒドロキシエチル）アニリン
１−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−３−ニトロ−５−（1,2−ジヒドロキシエチル）ベンゼン（0.40g,1.32mmol）を、メタノール（40ml）と水（20ml）との混合物に溶解した。この溶液を60psiでPd/C触媒（10％,50mg）を用いて水素化した。この溶液をセライトに通して濾過し、溶剤を蒸発除去した。生成物はHPLC分析によれば＞95％の純度であり、さらに精製することなく使用した。
MS（ESP,m/e）:271（［Ｍ＋１］+,100％）,293（［Ｍ＋Na］+,45％）．
f. ３−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニ ル）−５−（1,2−ジヒドロキシエチル）−2,4,6−トリ ヨードアニリン
３−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−５−（1.2−ジヒドロキシエチル）アニリン（0.37g,1.35mmol）を、メタノール（30ml）と水（90ml）との混合物に溶解した。KICl2（1.37g,4.05mmol）を加え、この溶液を35℃で24時間攪拌した。さらにKICl2（1.0mmol）を加え、攪拌を60℃で72時間続けた。Na2S2O5水溶液（50ml中1.0g）を加え、溶剤を蒸発除去した。プレパラティブHPLCで精製すると、純粋な生成物87mg（10％）が得られた。
1H NMR（CD3OD）:8.60（ｍ、1H）、5.38−5.47（m,1H）,3.96−4.26（m,3H）,3.30−3.84（m,10H）．
MS（ESP,m/e）:648（M+,15％）,670（［Ｍ＋Na］+,100％）．
g. Ｎ−ヒドロキシアセチル−３−（2,3−ジヒドロキ シプロピルアミノカルボニル）−５−（1,2−ジヒドロ キシエチル）−2,4,6−トリヨードアニリン
３−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−５−（1,2−ジヒドロキシエチル）−2,4,6−トリヨードアニリン（0.059g,0.091mmol）を、N,N−ジメチルアセトアミド（0.4ml）を含むアセトキシアセチルクロリド（1.0ml）と混合し、この混合物を60℃で48時間攪拌した。この混合物を室温に放冷し、水を加え、溶剤を蒸発除去した。殘留物をメタノール（10ml）と水（5ml）との混合物に溶解し、NaOH水溶液（5M,1ml）を加えた。この溶液を室温で１時間攪拌し、この溶液を水性HClで中和し、溶剤を蒸発させた。プレパラティブHPLCで精製すると、純粋な生成物が得られた。
MS（ESP,m/e）:706（M+,100％）．
実施例21:3,5−ジ（ヒドロキシアセチルアミノ）−2,4, 6、−トリヨードアセトフェノン
a. 1,3−ジアミノ−５−（１−ヒドロキシエチル）ベ ンゼン
文献記載の手法（Y.Nagase et al.,Macromol.Chem.Rapid Comm.（1990）11,185−191）に従って製造した3,5−ジニトロアセトフェノン（2.02g,9.5mmol）を、メタノール（100ml）に溶解し、60psiでPd/C触媒（５％,100mg）を用いて水素化した。触媒を濾別し、溶剤を蒸発除去した。生成物は精製することなく次の工程に使用した。収量:1.22g（84％）。
1H NMR（CDCl3）:6.20（d,J＝2.0Hz,2H）,6.08（t,J＝2.0Hz,1H）,4.90（br s,4H）,4.62（q,J＝7.0Hz,1H）,3.37（d,J＝7.0Hz,3H）．
MS（ESP,m/e）:151（［Ｍ＋１］+,100％）．
b. 1,3−ジアミノ−2,4,6−トリヨードアセトフェノン
1,3−ジアミノ−５−（１−ヒドロキシエチル）ベンゼン（1.18g,7.72mmol）を、水性1M HCl（16ml）を含むメタノールと水との混合物（5:1,168ml）に溶解した。KICl2（7.31g,30.9mmol）の水溶液を迅速に加え、50分間攪拌した後、固体を濾別し、水洗して乾燥した。生成物はTLCおよび1H NMR分析によれば純粋であった。収量:3.62g（89％）。
1H NMR CDCl3）:4.86（br s,4H）,2.62（s,3H）．
13C NMR（CDCl3）:204.7,151.1,146.8,28.7.
MS（APci,m/e）:528（M+,100％）．
c. 1,3−ジ（アセトキシアセチルアミノ）−2,4,6−ト リヨードアセトフェノン
1,3−ジアミノ−2,4,6−トリヨードアセトフェノン（1.8g,3041mmol）を、アセトキシアセチルクロリド（1.1ml,10.2mmol）を含むジメチルアセトアミド（15ml）に溶解し、この溶液を室温で65時間攪拌した。溶剤を蒸発除去し、残留物をプレパラティブHPLCで精製した。収量:1.69g（68％）。
1H NMR DMSO−d6）:10.13−10.27（m,2H）,4.65（s,4H）,2.56（s,3H）,2.12（s,6H）．
MS（ESP,m/e）:750（［Ｍ＋Na］+,100％）,766（［Ｍ＋Ｋ］+,26％）．
d. 1,3−ジ（ヒドロキシアセチルアミノ）−2,4,6−ト リヨードアセトフェノン
1,3−ジ（アセトキシアセチルアミノ）−2,4,6、−トリヨードアセトフェノン（0.171g,0.23mmol）を、水性2M NaOH（3ml）を含むメタノール（30ml）と水（5ml）との混合物に溶解した。この溶液を90分間攪拌した後、強酸性イオン交換樹脂を用いて中和した。溶剤を蒸発除去し、残留物をプレパラティブHPLCで精製した。収量:98mg（54％）。
MS（ESP,m/e）:644（M+,100％）,666（［Ｍ＋Na］+,95％）．
実施例22:3,5−ジ（ヒドロキシアセチルアミノ）−１− ヒドロキシアセチル−2,4,6−トリヨードベンゼン
a. 3,5−ジ（アセトキシアセチルアミノ）−１−ブロ モアセチル−2,4,6−トリヨードベンゼン
1,3−ジ（アセトキシアセチルアミノ）−2,4,6−トリヨードフェノン（0.20g,0.279mmol）を、氷酢酸に溶解し、臭素（0.044g,0.28mmol）を加えた。この反応物を75℃で2.5時間攪拌した後、放冷した。溶剤を蒸発除去し、残留物を直接に次の工程に使用した。
MS（ESP,m/e）:806（M+,100％）,808（M+,98％）．
b. 3,5−ジ（アセトキシアセチルアミノ）−１−アセ トキシアセチル−2,4,6−トリヨードベンゼン
3,5−ジ（アセトキシアセチルアミノ）−１−ブロモアセチル−2,4,6−トリヨードベンゼン（10mg,0.12mmol）を、酢酸ナトリウム（1mmol）とAgOCOCF3（0.11g,0.5mmol）とを含む氷酢酸（5ml）中で、110℃に16時間加熱することにより、対応するアセテートに変換した。生成物をHPLCで精製した。収量は測定しなかった。
MS（ESP,m/e）:786（M+,100％）。
c. 3,5−ジ（ヒドロキシアセチルアミノ）−１−ヒド ロキシアセチル−2,4,6−トリヨードベンゼン
3,5−ジ（アセトキシアセチルアミノ）−１−アセトキシアセチル−2,4,6−トリヨードベンゼンの加水分解を、実施例4eと同様にして行った。粗生成物をプレパレティブHPLCで精製した。収量は測定しなかった。
MS（ESP,m/e）:687（［Ｍ＋HCOOH］+,100％）．
実施例23:3,5−ジ（ヒドロキシアセチルアミノ）−１− （1,2−ジヒドロキシエチル）−2,4,6−トリヨードベン ゼン
a. 3,5−ジニトロフェニルエタノール
3,5−ジニトロアセトフェノン（3.27g,0.0156mol）を、無水エタノール（75ml）とTHF（37.5ml）との混合物に溶解し、この混合物を−10℃に冷却した。NaBH4（0.30g,7.9mmol）を加え、この混合物を−10℃で１時間攪拌した。水（80ml）および酢酸エチルを加え、相を分離し、有機相を水（80ml）で洗浄し、乾燥した（Na2SO4）。溶剤を蒸発除去し、残留物を、溶離剤としてペンタンと酢酸エチルとの混合物（1;1）を用いた中性アルミナ上でのクロマトグラフィーで精製した。収量:2.52g（76％）。
1H NMR（CDCl3）:8.95（t,J＝2.0Hz,1H）,8.60（d,J＝2.0Hz,1H）,8.59（d,J＝2.0Hz,1H）,5.15（q,J＝7.5Hz,1H）,1.61（d,J＝7.5Hz,3H）．
b. 3,5−ジニトロスチレン
3,5−ジニトロフェニルエタノール（1.0g,4.7mmol）を、P2O5（1.0g、0.71mmol）と混合し、攪拌した混合物を100℃に加熱した。３次間後、混合物を室温に放冷し、水（0.4ml）を加えた。水性1M NaOHを用いてpHを９に調節し、ジエチルエーテル（2x25ml）で抽出した。合併した有機相を乾燥し（Na2SO4）、蒸発させた。粗生成物はさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR CDCl3）:8.92（t,J＝2.0Hz,1H）,8.56（ｄ、Ｊ＝2.0Hz,2H）,6.86（dd,J1＝18.4Hz,J2＝10.9Hz,1H）,6.08（d,H＝18.0Hz,1H）,5.67（d,J＝10.9Hz,1H）．
c. １−（1,2−ジヒドロキシエチル）−3,5−ジニトロ ベンゼン
3,5−ジニトロスチレン（0.50g,2.58mmol）を、アセトンと水との混合物（8:1,70ml）に溶解し、この水溶液を０℃に冷却した。OsO4（0.046g,0.18mmol）およびNMO（0.60g,5.15mmol）を加え、この溶液を室温で16時間攪拌した。水（120ml）中のNa2S2O5（1.5g）の溶液を加え、有機溶剤を蒸発除去した。水相を酢酸エチル（2x70ml）で抽出し、合併した有機相を乾燥し（Na2SO4）、蒸発させた。生成物をプレパレティブHPLCで精製した。収量:0.44g（75％）。
1H NMR（CD3CN）:8.87（t,J＝2.0Hz,1H）,8.63（t,J＝2.0Hz,2H）,4.98（t,J＝6.0Hz,1H）,3.64−3.79（m,2H）,2.34（s,2H）．
MS（ESP-,m/e）:227（M-,50％）,197（［Ｍ−CH2O］-,100％）．
d. １−（1,2−ジヒドロキシエチル）−3,5−ジアミノ ベンゼン
１−（1,2−ジヒドロキシエチル）−3,5−ジニトロベンゼン（0.10g,0.44mmol）をメタノール（35ml）に溶解し、60psiでPd/C触媒（10％,50mg）を用いて水素化を行った。触媒を濾別し、このを溶液を蒸発させた。収量:0.074g（100％）。
1H NMR（CD3OD）:6.14（d,J＝2.0Hz,2H）,6.06（t,J＝2.0Hz,1H）,4.98（br s,6H）,4.43−4.50（m,1H）,3.52−3.57（m,2H）．
MS（ESP,m/e）:170（M+,100％）,210（［Ｍ＋Ｋ］+,18％）．
e. １−（1,2−ジヒドロキシエチル）−3,5−ジアミノ −2,4,6−トリヨードベンゼン
１−（1,2−ジヒドロキシエチル）−3,5−ジアミノベンゼン（0.0584g,0.242mmol）を、メタノール（5ml）と水性2M HCl（1.2ml）との混合物に溶解し、KICl2（水中70％,0.97mmol）を１度に加えた。室温で20分間攪拌した後、10％NaHSO3水溶液（0.2ml）を加え、溶剤を蒸発除去し、残留物をプレパレティブHPLCで精製した。収量:31.4mg（24％）。
1H NMR（CD3OD）:5.56−5.63（m,1H）,4.03−4.12（m,1H）,3.79−3.87（m,1H）,5.06（br s,4H）．
f. １−（1,2−ジヒドロキシエチル）−3,5−ジ（ヒド ロキシアセチルアミノ）−2,4,6−トリヨードベンゼン
１−（1,2−ジヒドロキシエチル）−3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンゼンを、例えば実施例4dに記載したような手法を用い、アセトキシアセチルクロリドでアシル化する。次いで粗生成物を実施例4eと同様に加水分解すると、最終生成物が得られる。粗生成物の精製はプレパレティブHPLCを用いて行われる。
コントラスト媒体は、医療イメージング手法、例えばＸ線、磁気共鳴および超音波イメージングにおいて、被検体、一般的にヒトまたはヒト以外の動物の身体のイメージにおけるイメージコントラストを強化するために投与される。得られる強化コントラストは、異なる器官、組織のタイプまたは身体の区画を、より明瞭に観察または同定することを可能にする。Ｘ線イメージングにおいて、コントラスト媒体は、それらが分配された身体部位のＸ線吸収特性を変化させることにより機能する。
しかしながら、コントラスト媒体としての材料の実用性は、その毒性により、その診断有効性により、それが投与された被検体に対する他の逆効果により、および保存の容易さおよび投与の容易さにより大きく支配されることが明らかである。
このような媒体は、従来より、直接的な治療効果を達成するためよりはむしろ、診断の目的で使用されるので、新しいコントラスト媒体を開発するときに、細胞または身体の様々な生物学的機構に対する効果が可能な限り少ない媒体を開発するという一般的な要望がある。なぜならば、この効果は、一般的により低い動物毒性およびより低い臨床上の逆効果につながるからである。
コントラスト媒体の毒性および生物学上の逆効果の一因は、媒体の成分、例えば溶媒またはキャリアだけでなく、コントラスト剤およびその成分（例えば、それがイオン性である場合にはイオン）、およびその代謝物である。
コントラスト媒体の毒性および逆効果に対する下記の主な寄与因子が確認されている：
コントラスト媒体の化学的毒性、
コントラスト媒体のオスモル濃度、および
コントラスト媒体のイオン組成（またはその欠如）。
冠状血管造影において、例えば、コントラスト媒体の循環系への注射は、心臓機能に対して幾つかの重大な効果と関連していた。これらの効果は、あるコントラスト媒体を血管造影に使用するのを制限するほど十分に厳しいものである。
この手法において、短時間では、血液ではなくてコントラスト媒体の濃縮塊が循環系を流れるので、コントラスト媒体と、これが一時的に取って代わる血液との化学的性質および物理化学的性質の差異は、望ましくない効果、例えば不整脈、QT−延長、および特に心臓収縮力の低減、および心室細動の発生を生じさせうる。例えば血管造影中にコントラスト媒体を循環系に注入することが心臓機能に及ぼすこれらの負の効果について、多くの研究が行われており、これらの効果を低減または除去するための手段が広く模索されている。
トリヨードフェニルカルボキシレート塩を基礎とした初期の注射可能なイオン性Ｘ線コントラスト剤は、特に、注射されたコントラスト媒体の高張性に起因する浸透毒性効果を伴っていた。
この高張性は、浸透効果、例えば赤血球、内皮細胞、心筋細胞および血管筋細胞から水分を抜き取るなどの効果を生じさせる。水分の損失は赤血球を堅くし、高張性、化学毒性および最適でないイオン構成は、別個にまたは一緒になって、筋肉細胞の収縮力を低減させ、細い血管の拡張および結果としての血圧低下を引き起こす。
この浸透毒性の問題は、非イオン性トリヨードフェニルモノマー、例えばイオヘキソール（iohexol）などにより取り扱われ、これは付随する浸透毒性効果の大幅な低減と共に同じコントラスト有効ヨウ素濃度の達成を可能にした。
低減された浸透毒性に対する推進は、やがて、浸透毒性に関する問題を低減する非イオン性ビス（トリヨードフェニル）二量体、例えばイオジキサノール（iodixanol）の開発に導き、さらに、低張性溶液で得られるコントラスト有効濃度を可能にした。
等張レベル（約300mOsm/kg H2O）以下の溶液オスモル濃度を採用することなくコントラスト有効ヨウ素濃度を達成するその能力は、イオン不均衡の毒性に対する寄与を、例えばNycomed Imaging ASのWO−90/01194およびWO−91/13636で論じられているように、様々なプラズマカチオンの包含により取り扱うことをさらに可能にした。
しかしながら、約300mgI/mlの、商業的な高ヨウ素濃度のＸ線コントラスト媒体は、周囲温度で約15〜約60mPasの範囲にある比較的高い粘度を有し、二量体媒体はモノマー媒体よりも一般的に粘度が高い。このような粘度は、コントラスト媒体の投与者が比較的大きな内径の針または高い注射圧を必要とするという問題を持ち出し、また、小児科Ｘ線撮影法、および迅速な濃縮塊投与が要求されるＸ線撮影技術、例えば血管造影において特に際立っている。
本発明は、先行技術の材料で遭遇する粘度の問題を扱うものであり、従って一つの観点からみて、本発明は、式Ｉ
本発明の化合物は、水溶液中で有利に低い粘度を有することが認められる。これは、フェニル基上にM1基が存在すること、非対称であること、および二量体化合物では連結基Ｘの性質（Ｘが５原子未満の長さの連結を提供する場合は特に）に由来するものと考えられる。
すなわち、例えば試験された本発明に係る水溶性モノマー化合物の全ては、イオヘキソール（iohexol）よりも低い粘度を示した。
式Ｉの化合物は、好ましくは非対称である。モノマー化合物の場合（ｎ＝０）、これは、フェニル環の非対称置換により達成できる。二量体の場合、これは２原子鎖またはそれ以上の原子鎖を形成する基Ｘの使用および／または異なったC6R5基の選択、すなわちヨードフェニル末端基の異なった置換により達成できる。非対称分子は、より良好な水溶性を有することが見出されたので好ましい。
フェニル末端基、すなわちC6R5部分のこのような異なった置換は、異なる数または位置のヨウ素置換を有することにより、および／または異なる数、位置または種類のＭまたはM1置換により達成できる。ヨウ素担持を最大にするために、トリヨードフェニル末端基、すなわち式
フェニル末端基がヨウ素によりジ置換されている場合、それは式
一般的に、ジヨードフェニル−ジヨードフェニル二量体は、ジヨードフェニル−トリヨードフェニル二量体またはトリヨードフェニル−トリヨードフェニル二量体よりも好ましくなく、これは主にそれらの低いヨウ素担持のためであり、すなわち二量体分子当りのヨウ素数が５個または６個に対して４個のためである。実際に、トリヨードフェニル−トリヨードフェニル二量体は、一般的にヨウ素担持がより高いために好ましい。
モノマーの場合もまた、トリヨードフェニル化合物が好ましい。
可溶化する基Ｍは、水溶性を高めるために普通に用いられる任意の非イオン化基であってよい。好適な基としては、例えば直鎖または分岐状C1-10アルキル基、好ましくはC1-5基が挙げられ、これらは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられた１以上のCH2またはCH部分を有してもよく、また、場合によりオキソ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル誘導体、オキソ置換硫黄原子およびオキソ置換リン原子から選択される１以上の基により置換されていてもよい。個々の例としては、ポリヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキルおよびヒドロキシポリアルコキシアルキル、およびアミド結合を介してフェニル基に結合したこのような基、例えばヒドロキシアルキルアミノカルボニル、Ｎ−アルキルヒドロキシアルキルアミノカルボニルおよびビスヒドロキシアルキルアミノカルボニル基が挙げられる。このような基の内で、１、２、３、４、５または６個、特に１、２または３個のヒドロキシ基を含有するものが好ましく、例えば次の基が挙げられる。
−CONH−CH2CH2OH
−CONH−CH2CHOHCH2OH
−CONH−CH（CH2OH）２
−CON（CH2CH2OH）２
ならびに他の基、例えば
−CONH2
−CONHCH3
−OCOCH3
−Ｎ（COCH3）Ｈ
−Ｎ（COCH3）C1-3−アルキル
−Ｎ（COCH3）−モノ、ビスまたはトリス−ヒドロキシC1-4アルキル
−Ｎ（COCH2OH）−モノ、ビスまたはトリス−ヒドロキシC1-4アルキル
−Ｎ−（COCH2OH）２
−CON（CH2CHOHCH2OH）（CH2CH2OH）
−CONH−Ｃ（CH2OH）３および
−CONH−CH（CH2OH）（CHOHCH2OH）。
一般的に、Ｍ基は、それぞれポリヒドロキシC1-4アルキル基、例えば1,3−ジヒドロキシプロピル−２または2,3−ジヒドロキシプロピル−１を含むことが好ましい。
トリヨードフェニルＸ線コントラスト剤の分野内で普通のような他のＭ基も用いることができ、ヨードフェニル構造へのＭ基の導入は従来の技術により達成できる。
一般的に、M1基は、好ましくは１、２、３または４個のヒドロキシ基で置換されたC1-4アルキル基（例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、2,3−ビスヒドロキプロピル、1,3−ビスヒドロキプロピル−２、2,3,4−トリヒドロキシブチルおよび1,2,4−トリヒドロキシブチル−２）を含み、これらは場合によりCO基、SO基またはSO2基を介してフェニル基に結合していてもよい（例えばCOCH2OHまたはSO2CH2OH）。
本発明の二量体化合物において、連結基Ｘは、単結合、あるいは炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含む１〜７員鎖、例えば１員、２員、３員または４員鎖であることが都合よく、例えば
単結合、
Ｏ、Ｓ、ＮまたはＣの１原子鎖、
NN、NC、NS、CCまたはCOの２原子鎖、あるいは
NCN、OCN、CNC、OCO、NSN、CSN、COC、OCCまたはCCCの３原子鎖であり、例えば：
酸素原子または基NR1、CO、SO2またはCR2 1;
基COCO、CONR1、COCR2 1、SOCR2 1、SO2NR1、CR2 1CR2 1、CR2 1NR1またはCR2 1O;
基NR1CONR1、OCONR1、CONR1CO、CONR1CR1 2、OCOO、CR1 2OCR1 2、OCR1 2CO、CR1 2CONR1、CR1 2CR1 2CR1 2、COCR1R1CO、CR1 2NR1CR1 2、CR1 2SO2NR1、CR1 2OCOまたはNR1SO2NR1であり；
これらの式中、R1は水素、あるいは場合によりヒドロキシ、アルコキシ、オキサまたはオキソにより置換されていてもよいC1-6アルキルまたはアルコキシ基（例えばポリヒドロキシアルキル、ホルミル、アセチル、ヒドロキシル、アルコキシまたはヒドロキシアルコキシ基）であり、あるいはR1が炭素に結合している場合、R1はヒドロキシル基であってもよい。
Ｘ基が４〜７員の連結を提供する場合、従来の連結基、例えばJustesaがWO−93/10078で、BraccoがUS−Ａ−4348377およびWO−94/14478で提案したものなどを使用できる。
一般的に、このような結合は、場合によりアザまたはオキサで置換されていてもよいアルキレン鎖を含み、これらは場合によりR1置換基、特に末端基がイミン窒素原子であるか、よ好ましくは末端基がカルボニル炭素原子であるこれらの基、好ましくは鎖中のイミノカルボニル機能性単位に属するものを担持していてもよい。ヒドロキシレート化鎖、例えばイオジキサノール（iodixanol）に存在するものは特に好ましい。
このような鎖の例は、NCCN、NCCCN、CNCCCNCおよびCNCCNであり、例えば
−NR1COCONR1−
−NR1COCR1 2CONR1−
−NR1CR1 2CR1OHCR1 2NR1−
−CONR1CR1 2CONR1−および
−Ｎ（COR1）CR1 2CR1OHN（COR1）−
例えばイオトロラン（iotrolan）、イオフラトール（iofratol）、イオキサグリック酸（ioxaglic acid）およびイオジキサノール（iodixanol）に存在するもの、あるいはWO−94/14478に示された他のものである。
二量体化合物においてＸ基は対称でないことが有利である。これは、例えば対称鎖の非対称的置換（例えば、Ｎ−Ｃ−ＮをNHCONR1に置換する）により、または非対称鎖の選択（例えば、OCNをOCONR1に置換する）により達成できる。特に、連結基Ｘは極性であり、かつ、親水性であることが好ましい。
従って、本発明に係る好ましい構造の例としては、下記のものが挙げられる。
特に、少なくとも一つのM2は１、２、３または４個のヒドロキシ基で置換されたC1-4アルキル基（例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、2,3−ビスヒドロキプロピル、1,3−ビスヒドロキプロピル−２、2,3,4−トリヒドロキシブチルおよび1,2,4−トリヒドロキシブチル−２）であり、これらは場合によりCO基、SO基またはSO2基を介してフェニル基に結合していてもよく（例えばCOCH2OHまたはSO2CH2OH）、例えばヒドロキシアルキル基またはヒドロキシアルキルカルボニル基、特にヒドロキシメチル基、ヒドロキシメチルカルボニル基、２−ヒドロキシエチル基または２−ヒドロキシエチルカルボニル基であり、R1は水素、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル（例えば２−ヒドロキシエチル）、アセチルまたはヒドロキシアルキルカルボニルである。
特に好ましい化合物は、下記式で表されるものである。
理論的には、段階（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は任意の順序で行うことができるが、一般的には、ヨウ素化工程の前に二量体形成工程を行うことが好ましく、かつ、経済的理由から、ヨウ素損失を低減するために、ヨウ素化工程は可能な限り合成の遅い段階で行うことが好ましい。二量体形成段階それ自体は多工程操作であってよく、先ず適当な活性化連結基を一つのモノマーに結合させ、得られた連結基−モノマー結合体を第２のモノマーと反応させる。あるいは、二量体形成は、同様にまたは協同的に置換されたモノマーを反応させ、これらのモノマーが結合して二量体形成を導くことによってもよい。
望まれる場合には、連結基Ｘは、例えば前駆体モノマー中の前駆体連結基の修飾、例えば置換、酸化または還元により作製してもよい。
モノマー化合物の場合、環の置換が非対称的である場合は特に、ヨウ素の担持は一般的にフェニル環をＲ基で部分的に置換する前またはその後に行われる。
全ての場合において、文献でよく知られた従来の合成方法（例えば、WO−94/14478中で引用された二量体の製造に用いられ、それに関して記載された方法に類似する方法）を用いることができる。
本発明の二量体化合物は、Ｘ線コントラスト剤として用いることができ、この目的のために、それらを従来のキャリアおよび賦形剤とともに処方して、診断コントラスト媒体を調製することができる。
従って、もう一つの観点からみて、本発明は、式Ｉの化合物（上記で定義した通り）を、少なくとも一つの生理的に許容されるキャリアまたは賦形剤とともに含む診断組成物を提供し、例えば場合により、添加されたプラズマイオンまたは溶存酸素とともに含む注射用水中の水溶液として提供する。
本発明のコントラスト剤組成物は、すぐ使用できる（ready−to−use）濃度であってもよく、あるいは投与前に希釈するための濃縮形態で処方してもよい。一般的に、すぐ使用できる形態の組成物は、少なくとも100mgI/ml、好ましくは少なくとも150mgI/mlのヨウ素濃度を有し、少なくとも300mgI/ml、例えば320〜400mgI/mlの濃度が一般的に好ましい。ヨウ素濃度が高いほど、診断的価値が高いが、溶液粘度およびオスモル濃度も同様に高い。通常は、与えられた化合物の最大ヨウ素濃度は、その溶解度により、かつ、粘度およびオスモル濃度に関する許容上限により決定される。
注射により投与されるコントラスト媒体の場合、周囲温度（20℃）における溶液粘度に関する望ましい上限は30mPasである。しかしながら、50mPasまで、または60mPasまでの粘度でさえも許容されるが、小児科Ｘ線撮影ではその使用は禁忌であろう。例えば血管造影手法において濃縮塊注射に投与されるコントラスト媒体の場合、浸透毒性効果を考慮しなければならず、好ましいオスモル濃度は1Osm/kg H2O未満、特に850mOsm/kg H2O未満、とりわけ等張性（約300mOsm/kg H2O）の50mOsm以下以内、好ましくは10mOsm以内である。
本発明の化合物は、このような粘度、オスモル濃度およびヨウ素濃度の目標値を容易に満たすことができる。実際に、有効ヨウ素濃度は低張性溶液を用いて達成することができる。従って、濃縮塊注射後のイオン不均衡効果よりに起因する張度寄与を低減させるために、溶液の張度をプラズマカチオンの添加により補うことが望ましい。このようなカチオンは、WO−90/01194およびWO−91/13636で提案された範囲で含まれることが望ましい。
本発明のコントラスト媒体、特に血管造影用コントラスト媒体に関する好ましいプラズマカチオン含量は、以下の通りである：
ナトリウム ２〜100、特に15〜75、とりわけ20〜70、さらに特に25〜35mM;
カルシウム 3.0以下、好ましくは0.05〜1.6、特に0.1〜1.2、とりわけ0.15〜0.7mM;
カリウム ２以下、好ましくは0.2〜1.5、特に0.3〜1.2、とりわけ0.4〜0.9mM;
マグネシウム 0.8以下、好ましくは0.05〜0.6、特に0.1〜0.5、とりわけ0.1〜0.25mM。
プラズマカチオンは、全体でまたは部分で、イオン性コントラスト剤中の対イオンとして存在してもよい。あるいは、一般的に、それらは生理的に許容される対イオンの塩の形態、例えば塩化物、硫酸塩、リン酸塩、炭酸水素塩などとして提供され、プラズマアニオンは特に好ましく使用される。
プラズマカチオンの他に、コントラスト媒体は、二量体がイオン性である場合に他の対イオンを含有することができ、このような対イオンは生理的に許容されることが好ましいことは勿論である。このようなイオンの例としては、アルカリ金属およびアルカリ土類金属イオン、アンモニウム、メグルミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、塩化物、リン酸塩および炭酸水素塩が挙げられる。製薬処方物において普通の他の対イオンも使用できる。さらに、組成物は、Ｘ線コントラスト媒体において普通の更なる成分、例えば緩衝剤などを含有してもよい。
本明細書中で引用された刊行物は、参考のためにここに取り込まれる。
本発明を、以下の非制限的な実施例を参照してさらに説明する。
実施例1:1,3,5−トリヨード−2,4−ジ（1,2,3−トリヒ ドリキシ−１−プロピル）−６−（３−ヒドロキシ−１ −プロペン−１−イル）ベンゼン
a. 1,3,5−トリヨード−2,4,6−トリメチルベンゼン
ヨウ素（19.0g,75mmol）を四塩化炭素（75ml）に溶解した。メシチレン（7.0ml,50mmol）およびビス（トリフルオロアセトキシ）フェニルヨーダイド（35.5g,82mmol）を加え、この溶液を周囲温度で２時間攪拌した。濾過して集めた沈澱を冷四塩化炭素で洗浄して乾燥した。収量:20.5g（82％）。
1H NMR（CDCl3）:3.31（ｓ）．
b. 1,3,5−トリヨード−2,4,6−トリアセトキシメチル ベンゼン
トリヨードメチレン（19.5g,39mmol）を、無水酢酸（400ml）および濃硫酸（40ml）を含む氷酢酸（200ml）に加えた。次いで固体過マンガン酸カリウム（24.6g,156mmol）を少量ずつ３時間かけて加えた。16時間攪拌した後、溶剤を蒸発させ、水（200ml）を加えた。この水性懸濁液をジクロロメタン（250ml）で抽出し、有機相を水（3x50ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、蒸発させた。固体残留物をアセトン中に懸濁させ、白色結晶性生成物を濾過して集めた。収量:9.3g（35％）。
1H NMR（CDCl3）:5.66（s,6H）,2.20（s,9H）．
c. 1,3,5−トリヨード−2,4,6−トリヒドロキシメチル ベンゼン
1,3,5−トリヨード−2,4,6−トリアセトキシメチルベンゼン（9.3g,13.8mmol）をメタノール（120ml）中に懸濁させ、K2CO3（0.32g,2.3mmol）を加えた。この混合物を周囲温度で16時間攪拌し、この溶液を水性2M HClで中和した後、有機溶剤を蒸発させた。残留物を水中に懸濁させ、白色固体を濾過して集め、水、メタノールおよびエーテルで洗浄した。収量:7.1g（94％）。
1H NMR（DMSO−d6）:5.08（s,6H）,3.35（br s,3H）．
d. 1,3,5−トリヨードベンゼン−2,4,6−トリアルデヒ ド
1,3,5−トリヨード−2,4,6−トリヒドロキシメチルベンゼン（4.5g,8.2mmol）をDMSO（80ml）に溶解した。トリエチルアミン（51.7ml,371mmol）およびピリジン・SO3（11.8g,74.2mmol）を加え、この混合物を２時間攪拌した。二つの相を分離し、下相を０℃に冷却し、水（150ml）中に注ぎ、０℃で30分間攪拌した。白色固体を濾過して集め、水洗して乾燥した。収量:3.0g（67％）。
1H NMR（DMSO−d6）:9.64（ｓ）．
e. 1,3,5−トリヨード−2,4,6−トリス（２−プロペン −１−オイックアシド）ベンゼンのメチルエステル
水素化ナトリウム（194mg,鉱油中80％,6.5mmol）をDMSO（13ml）に溶解し、トリエチルホスホノアセテート（1.16ml,5.80mmol）を加えた。この溶液を30分間攪拌した後、1,3,5−トリヨードベンゼン−2,4,6−トリアルデヒド（700mg,1.30mmol）を加え、反応混合物を16時間攪拌した。次いで水（200ml）を加え、水性2M HClでpHを１に調節した。このスラリーをジクロロメタン（2x200ml）で抽出し、合併した有機相を水（3x50ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル,CH2Cl2−メタノール99:1）で精製すると、純粋な生成物が白色固体として得られた。収量:426mg（44％）。
1H NMR（CDCl3）:7.48（d,3H,J 16.2Hz）,5.95（d,3H,J 16.2Hz）,4.30（q,6H,J 7.2Hz）,1.36（t,9H,J 7.2Hz）．
f. 1,3,5−トリヨード−2,4,6−トリス（１−ヒドロキ シプロペン−３−イル）ベンゼン
1,3,5−トリヨード−2,4,6−トリス（２−プロペン−１−オイックアシド）ベンゼンのメチルエステル（650mg,0.87mmol）をトルエン（10ml）に溶解し、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中の1.2M溶液5.44ml）を０℃で加えた。０℃で40分間攪拌した後、この溶液をメタノール（50ml）中に注ぎ、生成したスラリーをさらに45分間攪拌した。固体を濾別し、溶液を蒸発させると白色固体が得られ、これをジエチルエーテルと共に摩砕して精製した。収量:510mg（94％）。
1H NMR（CD3OD）:6.44（d,3H,J 16.0Hz）,5.57（dt,3H,Jd16.0Hz,Jt5.8Hz）,4.23（m,6H）．
g. 1,3,5−トリヨード−2,4,6−トリス（１−アセトキ シプロペン−３−イル）ベンゼン
1,3,5−トリヨード−2,4,6−トリス（１−ヒドロキシプロペン−３−イル）ベンゼン（560mg,0.90mmol）を、ピリジン（8ml）と無水酢酸（8ml）との混合物に溶解した。周囲温度で16時間攪拌した後、溶剤を蒸発させ、残留物をプレパラティブHPLC（RP−18,CH3CN:H2O80:20）で精製した。収量:310mg（46％）。
1H NMR（CDCl3）:6.46（dt,3H,Jd16.2Hz,Jt1.6Hz）,5.68（dt,3H,Jd16.2Hz,Jt5.6Hz）,4.83（dd,6H,J15.6Hz,J21.6Hz）,2.12（s,9H）．
13CNMR（CDCl3）:170.6,146.3,140.9,131.5,98.7,63.5,20.9.
h. 1,3,5−トリヨード−2,4−ジ（1,2,3−トリヒドロ キシ−１−プロピル）−６−（３−ヒドロキシ−１−プ ロペン−１−イル）ベンゼン
1,3,5−トリヨード−2,4,6−トリス（１−アセトキシプロペン−３−イル）ベンゼン（100mg,0.133mmol）を、過酸化水素（0.054ml）を含む蟻酸（5ml）に溶解した。この混合物を周囲温度で21時間攪拌し、溶剤を蒸発させた。メタノール（5ml）を加え、次いで固体K2CO3（195mg）を加え、１時間攪拌した後、溶剤を蒸発させた。生成物をプレパラティブHPLC（CH3CN:H2O 3:97）で精製した。
1H NMR（D2O）:6.45（d,1H,J16.0Hz）,5.40−5.55（m,1H）,4.54−4.90（m,11H）,4.23−4.31（m,2H）,3.62−3.91（m,4H）．
MS（ESP）:692（M+）．
実施例2:1,3,5−トリヨード−2,4,6−トリ（1,2,3−ト リヒドロキシ−１−プロピル）ベンゼン
実施例1g）からの1,3,5−トリヨード−2,4,6−トリス（１−アセトキシプロペン−３−イル）ベンゼン（100mg,0.133mmol）を、過酸化水素（0.081ml）を含む蟻酸（5ml）に溶解した。この混合物を室温で40時間攪拌し、溶剤を蒸発させた。メタノール（5ml）を加え、次いで固体K2CO3（195mg）を加え、１時間攪拌した後、溶剤を蒸発させた。生成物をプレパラティブHPLC（CH3CN:H2O 3:97）で精製した。
1H NMR（CD3OD）:4.57−4.94（m,15H）,3.62−3.99（m,6H）．
MS（ESP）:744（Ｍ＋18）．
実施例3:N−アセチル−３−ヒドロキシメチル−５− （2,3−ジヒドロシキシプロピルアミノカルボニル）− Ｎ−（2,3−ジヒドロシキシプロピル−2,4,6−トリヨー ドアニリン
a. １−ヒドロキシメチル−３−ニトロ−５−安息香酸 メチルエステル
１−ニトロイソフタル酸モノメチルエステル（22.5g,100mmol）を乾燥THF（675ml）に溶解し、BF3・Et2O（25.2ml,200mmol）を加えた。次いでNaBH4（5.1g,135mmol）を少量ずつ１時間かけて加えた。さらに２時間攪拌した後、エタノール（20ml）を徐々に加え、次いで水（200ml）およびジエチルエーテル（400ml）を加えた。相を分離し、水相をジエチルエーテル（100ml）で１回抽出した。合併した有機相をNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、蒸発させた。収量:20g（96％）。HPLC分析は＞95％の生成物の純度を示した。
1H NMR（CDCl3）:8.72（s,1H）,8.42（s,1H）,8.32（s,1H）,4.86（s,2H）,3.97（s,3H）,2.37（br s,1H）．
b. １−ヒドロキシメチル−３−ニトロ−５−（2,3− ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）ベンゼン
実施例3aからのメチルエステル（20.5g,97mmol）を2,3−ジヒドロキシプロピルアミン（9.6g,106mmol）と混合し、この混合物を90℃に加熱した。45分後、200mm Hgに減圧し、加熱を２時間続けた。粗生成物（これはHPLC分析によれば純度＞95％であった）は、さらに精製することなく次の工程に使用した。収量:22.8g（87％）。
1H NMR（CD3OD）:8.57（s,1H）,8.38（s,1H）,8.19（s,1H）,4.77（s,2H）,3.81−3.88（m,1H）,3.39−3.63（m,4H）．
c. ３−ヒドロキシメチル−５−（2,3−ジヒドロキシ プロピルアミノカルボニル）アニリン
１−ヒドロキシメチル−３−ニトロ−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）ベンゼン（12.0g,44.4mmol）を、メタノール（150ml）中で、触媒としてPd/C（10％,100mg）を用いて60psi H2で水素化した。触媒を濾過して除去し、残留物を蒸発させた。メタノール（10ml）を加えると生成物が白色固体として沈澱し、これを濾別して乾燥した。収量:6.6g（62％）。
1H NMR（CD3OD）:7.05−7.09（m,1H）,6.98−7.03（m,1H）,6.83−6.87（m,1H）,4.53（s,2H）,3.77−3.85（m,1H）,3.8−3.59（m,4H）,3.32−3.42（m,1H）
MS（ESP,m/e）:241（［Ｍ＋１］+,100％）．
d. ３−ヒドロシキシメチル−５−（2,3−ジヒドロキ シプロピルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨードア ニリン
３−ヒドロシキシメチル−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）アニリン（500mg,2.1mmol）を水（175ml）に溶解し、KICl2水溶液（70％,w/w）を0.1mlづつ８時間かけて加えた。全量1.0mlのKICl2溶液を加えた。６時間の全反応時間の後、酢酸エチル（1000ml）で抽出し、これを分離し、Na2S2O3水溶液（0.2M,100ml）で洗浄した。蒸発させた後、プレパラティブHPLCで精製すると、純粋な生成物432mg（33％）が得られた。
1H NMR（CD3OD）:5.10（s,2H）,3.90−3.98（m,1H）,3.72（ddd,J1＝0.7Hz,J2＝4.2Hz,J3＝11.4Hz）,1H）,3.60（dd,J1＝6.0Hz,J2＝11.4Hz,1H）,3.49（ddd,J1＝1.2Hz,J2＝6.0Hz,J3＝13.5Hz,1H）,3.37（ddd,J1＝1.2Hz,J2＝6.1Hz,J3＝13.2Hz,1H）,2.62（s,1H）,2.28and2.34（2s,2H）．
MS（ESP,m/e）:618（M+,100％）,640（［Ｍ＋Na］+,55％）．
e. Ｎ−アセチル−３−アセトキシメチル−５−（2,3 −ジヒドロシキシプロピルアミノカルボニル）−2,4,6 −トリヨードアニリン
３−ヒドロキシメチル−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨードアニリン（3.3g,5.3mmol）を、無水酢酸（48ml）および濃硫酸0.08ml）を含む氷酢酸（12ml）中に懸濁させた。この混合物を60℃で３時間攪拌し、室温に冷却し、CH2Cl2（100ml）および水（100ml）を加えた。有機相を水（3x50ml）およびNaHCO3飽和水溶液（2x50ml）で洗浄した。乾燥（MgSO4）および蒸発の後、残留物をCH2Cl2とメタノールとの混合物（9:1）に溶解し、短いシリカパッドを通して濾過し、蒸発させた。収量:3.0g（71％）。
1H NMR（CDCl3）:8.27−8.32（m,1H）,5.51（s,2H）,5.18−5.22（m,1H）,4.17−4.42（m,2H）,3.67−3.84（m,1H）,3.41−3.60（m,1H）,2.56（s,3H）,2.04−2.14（8s,12H）．
MS（ESP,m/e）:786（M+,100％）,809（［Ｍ＋Na］+,81％）．
f. Ｎ−アセチル−３−ヒドロキシメチル−５−（2,3 −ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−Ｎ−（2, 3−ジヒドロキシプロピル）−2,4,6−トリヨードアニリ ン
Ｎ−アセチル−３−アセトキシメチル−５−（2,3−ジヒドロシキシプロピルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨードアニリン（1.0g,1.27mmol）を、メタノール（6ml）と水（30ml）との混合物中に懸濁させ、2M NaOH水溶液を用いてpHを12.0に調節した。１時間攪拌した後、１−ブロモ−2,3−プロパンジオール（0.99g,6.4mmol）を加え、2M HCl水溶液を用いてpHを11.6に調節した。16時間後および18時間後に１−ブロモ−2,3−プロパンジオール（0.99g,6.4mmol）を再び加え、24時間後に2M HCl水溶液を用いてpHを6.5に調節した。蒸発させた後、残留物をプレパラティブHPLCで精製した。収量:0.373g（40％）。
1H NMR（D2O）:5.20（s,2H）,3.23−3.99（m,12H）,1.79（2s,3H）．
MS（ESP,m/e）:734（M+,60％）,756（［Ｍ＋Na］+,100％）．
実施例4:N,N'−ビス（ヒドロキシアセチル）−3,5−ジ アミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアルコール
a. 3,5−ジアミノベンジルアルコール
Pd/C（10％,100mg）を含むメタノール（90ml）中の3,5−ジニトロベンジルアルコール（2.20g,11.1mmol）の溶液を、パル（Parr）装置中で60psiにて水素化した。この溶液を濾過し、溶剤を蒸発除去した。粗生成物は精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR（CDCl3）:6.12−6.14（m,2H）,5.96−5.98（m,1H）,4.51（s,2H）,3.60（br s,4H）．
b. 3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアルコ ール
前記実施例からの粗生成物をメタノール（310ml）と水（60ml）との混合物に溶解し、4M HCl水溶液を用いてpHを1.5に調節した。KICl2溶液（70％,11.2g）を、各添加の間に色が消えるような速度で滴下した。さらに５分間攪拌した後、沈澱を濾別し、水（3x50ml）およびエーテル（3x50ml）で洗浄して乾燥した。収量:4.50g（80％）。
1H NMR（DMSO−d6）:5.20（s,4H）,4.81−4.94（m,3H）．
c. 3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアセテ ート
3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアルコール（4.42g,8.56mmol）をピリジン（50ml）と無水酢酸（2.5ml）との混合物に溶解し、この混合物を室温で16時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物をエーテル（3x50ml）、水（3x50ml）で洗浄して乾燥した。収量:4.52g（95％）。
1H NMR（DMSO−d6）:5.35（s,2H）,5.28（s,4H）,2.04（s,3H）．
13C NMR（DMSO−d6）:170.5,148.1,139.0,78.0,73.6,70.0,20.8.
d. 3,5−ビス（アセトキシアセチルアミノ）−2,4,6− トリヨードベンジルアセテート
3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアセテート（5.58g,10mmol）を、アセトキシアセチルクロリド（3.22ml,30mmol）およびジメチルアセトアミド（50ml）と混合し、この混合物を17時間攪拌した。エーテル（600ml）を加え、20分後に沈澱を集め、水（3x50ml）で洗浄して乾燥した。アセトニトリルから再結晶すると、純粋な生成物3.3g（44％）が得られた。
1H NMR（DMSO−d6）:10.27および10.19（2s,2:1,2H）,5.51（s,2H）,4.66（s,4H）,2.13（s,3H）,2.12（s,3H）,2.06（s,3H）．
e. N,N'−ビス（ヒドロキシアセチル）−3,5−ジアミ ノ−2,4,6−トリヨードベンジルアルコール
3,5−ビス（アセトキシアセチルアミノ）−2,4,6−トリヨードベンジルアセテート（152mg,0.2mmol）を、メタノール（6ml）と水性1M NaOH（2ml）との混合物に溶解し、この溶液を室温で２時間攪拌した。1M HClで中和した後、溶剤を蒸発して除去し、生成物をプレパラティブHOLCで精製した。収量:105mg（83％）。
MS（ESP,m/e）:655（［Ｍ＋Na］+,100％）．
実施例5:N,N'−ビス（ヒドロキシアセチル）−Ｎ−（２ −ヒドロキシエチル）−3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨ ードベンジルアルコール
a. N,N'−ビス（アセトキシアセチル）−Ｎ−（２−ア セトキシエチル）−3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨード ベンジルアセテート
3,5−ビス（アセトキシアセチルアミノ）−2,4,6−トリヨードベンジルアセテート（2.15g,2.84mmol）を、Cs2CO3（1.0g,3.07mmol）および２−ブロモエチルアセテート（0.31ml、2.84mmol）を含むDMSO（5ml）とジメチルアセトアミド（5ml）との混合物に溶解した。この混合物を室温で48時間攪拌し、エーテル（100ml）および水性NaH2PO4緩衝液を加え、有機相を水洗して乾燥した。プレパラティブHPLCで精製すると、生成物520mg（22％）が得られた。
1H NMR（CDCl3）:7.86（s,1H）,5.66（s,2H）,4.80（s,2H）,3.81−4.44（m,6H）,2.13−2.27（m,12H）．
MS（ESP,m/e）:845（［Ｍ＋１］+,100％）,866（［Ｍ＋Na］+,24％）．
b. N,N'−ビス（ヒドロキシアセチル）−Ｎ−（２−ヒ ドロキシエチル）−3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨード ベンジルアルコール
N,N'−ビス（アセトキシアセチル）−Ｎ−（２−アセトキシエチル）−3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアセテート（0.50g,0.59mmol）を、メタノール（5ml）、水（5ml）および水性1M NaOH（1ml）の混合物に溶解した。この溶液を２時間攪拌し、水性HClを用いてpHを２に調節し、生成物をプレパラティブHPLCで精製した。収量:240mg（67％）。
1H NMR DMSO−d6）:9.85（br s,1H）,5.77（br s,1H）,4.79−5.26（m,3H）,3.20−3.71（m,6H）．
MS（ESP,m/e）:676（M+,57％）,698（［Ｍ＋Na］+,100％）．
実施例6:N,N'−ビス（ヒドロキシアセチル）−N,N'−ビ ス（２−ヒドロキシエチル）−3,5−ジアミノ−2,4,6− トリヨードベンジルアルコール
実施例４に従って製造した3,5−ビス（アセトキシアセチルアミノ）−2,4,6−トリヨードベンジルアセテート（190mg,0.25mmol）を、アルゴン雰囲気下でジメチルアセトアミド（5ml）に溶解した。２−ブロモエチルアセテート（0.22ml,2.0mmol）およびK2CO3（138mg,1.0mmol）を加えた。16時間後、DMSO（1.5ml）、２−ブロモエチルアセテート（0.22ml,2.0mmol）およびK2CO3（138mg,1.0mmol）を加え、この懸濁液をさらに24時間攪拌した。水性NaH2PO4を加え、得られた溶液をエーテル（3x25ml）で抽出した。合併した有機相を水（4x20ml）で洗浄した後、乾燥した（MgSO4）。溶剤を蒸発して除去し、無色油状物である残留物をメタノール（3ml）と水性1M NaOH（3ml）との混合物に溶解した。この溶液を１時間攪拌し、水性HClを用いてpHを６に調節し、溶剤を蒸発させて除去した。プレパラティブHPLCで精製すると、生成物60mg（33％）が得られた。
MS（ESP,m/e）:720（M+,100％）,742（［Ｍ＋Na］+,36％）．
実施例7:N,N'−ビス（ヒドロキシアセチル）−Ｎ−（2, 3−ジヒドロキシプロピル）−3,5−ジアミノ−2,4,6− トリヨードベンジルアルコール
a. N,N'−ビス（アセトキシアセチル）−Ｎ−［（2,2 −ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−イル）メチル］ −3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアセテー ト
実施例４に従って製造した3,5−ビス（アセトキシアセチルアミノ）−2,4,6−トリヨードベンジルアセテート（90mg,0.12mmol）を、ジメチルアセトアミド（3ml）とDMSO（3ml）との混合物に溶解した。４−ブロモメチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン（0.097g,0.5mmol）およびCs2CO3（0.10g,0.3mmol）を加え、この溶液を室温で48時間攪拌した。水性NaH2PO4を加え、この溶液をエーテル（3x25ml）で抽出した。合併した有機相を水（3x15ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、蒸発させた。プレパラティブHPLCで精製すると、純粋な生成物36mg（35％）が得られた。
1H NMR（DMSO−d6）:10.30（br s,1H）,5.53（s,2H）,3.61−4.68（m,9H）,2.13（s,3H）,2.07（s,3H）,2.06（s,3H）,1.17−1.34（m,6H）．
MS（ESP,m/e）:894（［Ｍ＋Na］+,100％）,910（［Ｍ＋Ｋ］+,11％）．
b. N,N'−ビス（ヒドロキシアセチル）−Ｎ−（2,3− ジヒドロキシプロピル）−3,5−ジアミノ−2,4,6−トリ ヨードベンジルアルコール
N,N'−ビス（アセトキシアセチル）−Ｎ−［（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−イル）メチル］−3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアセテート（36mg,0.042mmol）を、メタノール（3ml）と水（4ml）との混合物に溶解し、1M NaOH水溶液を用いてpHを12に調節した。２時間攪拌した後、水性1M HClを用いてpHを１に調節し、16時間攪拌を続けた。この溶液を水性NaH2PO4緩衝液を用いて中和し、溶剤を蒸発させて除去し、残留物をプレパラティブHPLCで精製すると、純粋な生成物24mg（81％）が得られた。
MS（ESP,m/e）:704（M+,100％）,726（［Ｍ＋Na］+,34％）．
実施例8:N,N'−ビス（２−ヒドロキシプロピオニル）− 3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアルコール
a. N,N'−ビス（２−アセトキシプロピオニル）−3,5 −ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアセテート
3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアセテート（2.79g,5.0mmol）をジメチルアセトアミド（25ml）に溶解し、０℃に冷却した。２−アセトキシプロピオニルクロリド（3.73g,25mmol）を滴下し、この混合物を室温で17時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルと共に摩砕した。次いで固体残留物を、溶離剤としてCH2Cl2とアセトニトリルとの混合物（5:1）を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収量:2.21g（56％）。
1H NMR（DMSO−d6）:10.20−10.23（m,2H）,5.52（s,2H）,5.21−5.24（m,2H）,2.06−2.13（m,9H）,1.51（d,J＝6.9Hz,6H）．
b. N,N'−ビス（２−ヒドロキシプロピオニル）−3,5 −ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアルコール
N,N'−ビス（２−アセトキシプロピオニル）−3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアセテート（0.16g,0.2mmol）を、メタノール（5ml）と水（5ml）との混合物に溶解し、1M NaOH水溶液を用いてpHを12に調節した。15時間攪拌した後、この溶液を1M HClで中和し、溶剤を蒸発させて除去した。プレパラティブHPLCで精製すると、純粋な生成物61mg（46％）が得られた。
MS（ESP,m/e）:660（M+,5％）,682（［Ｍ＋Na］+,100％）,698（［Ｍ＋Ｋ］+,17％）．
実施例9:N,N'−ビス（２−ヒドロキシプロピオニル）− Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−3,5−ジアミノ−2,4,6 −トリヨードベンジルアルコール
a. N,N'−ビス（２−アセトキシプロピオニル）−Ｎ− （２−アセトキシエチル）−3,5−ジアミノ−2,4,6−ト リヨードベンジルアセテート
N,N'−ビス（２−アセトキシプロピオニル）−3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアセテート（393mg,0.50mmol）を、２−ブロモエチルアセテート（0.083g,0.50mmol）およびCs2CO3（244mg,0.75mmol）を含むジメチルアセトアミド（4ml）とDMSO（4ml）との混合物に溶解した。この混合物を17時間攪拌し、水（20ml）を加え、この混合物をエーテル（3x25ml）で抽出した。合併した有機相を水（3x20ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、蒸発させた。残留物をプレパラティブHPLCで精製すると、純粋な生成物80mg（18％）が得られた。
1H NMR（CD3OD）:5.72−5.82（m,2H）,5.20−5.42（m,2H）,3.55−4.48（m,4H）,1.90−2.24（m,12H）,1.66（d,J＝7.1Hz,6H）．
MS（ESP,m/e）:1004（［Ｍ＋Cs］+,100％）．
b. N,N'−ビス（２−ヒドロキシプロピオニル）−Ｎ− （２−ヒドロキシエチル）−3,5−ジアミノ−2,4,6−ト リヨードベンジルアルコール
N,N'−ビス（２−アセトキシプロピオニル）−Ｎ−（２−アセトキシシエチル）−3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアセテート（120mg,0.14mmol）を、メタノール（7ml）と水（7ml）との混合物に溶解し、1M NaOH水溶液を用いてpHを12に調節した。この混合物を２時間攪拌し、水性HClでpHを７に調節し、溶剤を蒸発させた。生成物をプレパラティブHPLCで精製した。収量:70mg（72％）。
1H NMR（CD3OD）:5.27−5.34（m,2H）,4.31−4.41（m,1H）,3.82−4.12（m,4H）,3.55−3.73（m,1H）,1.51−1.60（m,3H）,1.23−1.32（m,3H）．
MS（ESP,m/e）:726（［Ｍ＋Na］+,100％）．
実施例10:N,N'−ビス（２−ヒドロキシプロピオニル） −N,N'−ビス（２−ヒドロキシエチル）−3,5−ジアミ ノ−2,4,6−トリヨードベンジルアルコール
a. N,N'−ビス（２−アセトキシプロピオニル）−N,N' −ビス（２−アセトキシエチル）−3,5−ジアミノ−2, 4,6−トリヨードベンジルアセテート
N,N'−ビス（２−アセトキシプロピオニル）−3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアセテート（197mg,0.25mmol）を、２−ブロモエチルアセテート（0.11ml,1.0mmol）およびCs2CO3（162mg,0.50mmol）を含むジメチルアセトアミド（5ml）とDMSO（1.5ml）との混合物に溶解した。この混合物を67時間攪拌し、水（20ml）を加え、この混合物をエーテル（2x75ml）で抽出した。合併した有機相を水（5x75ml）で洗浄し、乾燥し（NaSO4）、蒸発させた。残留物をプレパラティブHPLCで精製すると、純粋な生成物35mg（15％）が得られた。
1H NMR（DMSO−d6）:5.49−5.73（m,2H）,4.97−5.22（m,2H）,3.49−4.00（m,6H）,1.86−12.08（m,15H）,1.09−1.58（m,6H）．
b. N,N'−ビス（２−ヒドロキシプロピオニル）−N,N' −ビス（２−ヒドロキシエチル）−3,5−ジアミノ−2, 4,6−トリヨードベンジルアルコール
N,N'−ビス（２−アセトキシプロピオニル）−N,N'−ビス（２−アセトキシシエチル）−3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアセテート（175mg,0.18mmol）を、メタノール（8ml）と水（8ml）との混合物に溶解し、水性1M NaOHを用いてpHを12に調節した。３時間攪拌した後、この溶液を水性HClで中和した。プレパラティブHPLCで精製すると、純粋な生成物50mg（37％）が得られた。
1H NMR（CD3OD）:5.26−5.38（m,2H）,3.44−4.08（m,6H）,1.32−1.59（m,6H）．
MS（ESP,m/e）:770（［Ｍ＋Na］+,100％）．
実施例11:N,N'−ビス（２−ヒドロキシプロピオニル） −Ｎ−（2,3−ジヒドロキシプロピル）−3,5−ジアミノ −2,4,6−トリヨードベンジルアルコール
a. N,N'−ビス（２−アセトキシプロピオニル）−Ｎ− ［（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−イル）− メチル］−3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジル アセテート
N,N'−ビス（２−アセトキシプロピオニル）−3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアセテート（393mg,0.50mmol）を、Cs2CO3（1.80g,5.52mmol）および４−ブロモメチル−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン（1.0ml）を含むDMSO（4ml）とジメチルアセトアミド（4ml）との混合物に溶解した。この混合物を７日間攪拌した後、実施例7aと同様に処理した。プレパラティブHPLCで精製すると、純粋な生成物115mg（26％）が得られた。
1H NMR（CD3OD）:5.61−5.5.75（m,2H）,5.03−5.44（m,2H）,3.47−4.55（m,6H）,1.98−2.23（m,9H）,1.30−1.71（m,12H）．
MS（ESP,m/e）:922（［Ｍ＋Na］+,100％）．
b. N,N'−ビス（２−ヒドロキシプロピオニル）−Ｎ− 2,3−ジヒドロキシプロピル）−3,5−ジアミノ−2,4,6 −トリヨードベンジルアルコール
N,N'−ビス（２−アセトキシプロピオニル）−Ｎ−［（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−イル）−メチル］−3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアセテート（115mg,0.13mmol）を、メタノール（8ml）と水（8ml）との混合物に溶解し、水性1M NaOHを用いてpHを12に調節した。2.5時間後、水性2M HClでpHを１に調節した。17時間攪拌した後、この溶液を水性NaH2PO4緩衝液で中和し、溶剤を蒸発させて除去した。プレパラティブHPLCで精製すると、純粋な生成物65mg（69％）が得られた。
MS（ESP,m/e）:756（［Ｍ＋Na］+,100％）．
実施例12:N,N'−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピオニ ル）−3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアル コール
a. N,N'−ビス（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン− ４−カルボニル）−3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨード ベンジルアセテート
3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアセテート（3.54g,6.3mmol）および2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−カルボン酸クロリド（3.13g,19mmol）を、ジメチルアセトアミド（40ml）に溶解し、この溶液を3.5時間攪拌した。溶剤を蒸発させて除去し、殘留物をNaHCO3水溶液を用いて処理した。結晶性殘留物を濾別し、水洗して乾燥した。溶離剤としてCH2Cl2とCH3CNとの混合物（3:1）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、純粋な生成物1.90g（37％）が得られた。
1H NMR（DMSO−d6）:9.93−10.02（m,2H）,5.30（ｓ、2H）,4.58（t,J＝6.2Hz,1H）,4.29（t,J＝7.3Hz,1H）,4.10（t,J＝6.1Hz,1H）,2.06（s,3H）,1.54（s,3H）,1.38（s,3H）．
MS（ESP,m/e）:902（［Ｍ＋ジメチルアセトアミド］+,100％）．
b. N,N'−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピオニル）− 3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアルコール
N,N'−ビス（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−カルボニル）−3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアセテート（1.25g、1.55mmol）を、水（50ml）、メタノール（25ml）および濃HCL（0.5ml）の混合物に溶解した。４時間攪拌した後、この溶液を水性NaH2PO4で中和し、溶剤を蒸発させて除去した。殘留物を水（10ml）に溶解し、水性NaOHでpHを12に調節した。30分後、溶液を再び中和し、溶剤を蒸発させた。生成物をプレパラティブHPLCで精製した。収量:483mg（45％）。
1H NMR（9.65−9.83（m,2H）5.77（s,2H）,5.20（s,1H）,4.95−5.03（m,2H）,4.81（s,2H）,4.00−4.08（m,2H）,3.72−3.82（m,2H）3.50−3.63（m,2H）．
MS（ESP,m/e）:692（M+,62％）、714（［Ｍ＋Na］+,100％）．
実施例13:N,N'−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピオニ ル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−3,5−ジアミノ −2,4,6−トリヨードベンジルアルコール
N,N'−ビス（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−カルボニル）−3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアセテート（204mg,0.25mmol）を、Cs2CO3（650mg,2.0mmol）および２−ブロモエチルアセテート（0.035ml,0.31mmol）を含むジメチルアミド（4ml）とDMSO（2.5ml）との混合物に溶解した。１週間攪拌した後、エーテル（150ml）およびNaH2PO4緩衝液（100ml）を加え、有機相を分離し、水相をエーテル（150ml）で抽出した。次いで合併した有機相を水（6x100ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、蒸発させた。殘留物をメタノール（20ml）と水（20ml）と混合物に溶解し、水性NaOHでpHを12に調節した。１時間撹拌した後、濃HClでpHを1.5に調節し、さらに16時間攪拌した。この溶液を水性NaH2PO4で中和し、溶剤を蒸発させた。プレパラティブHPLCにより、純粋な生成物55mg（30％）が得られた。
MS（ESP,m/e）:736（M+,28％）,758（［Ｍ＋Na］+,100％）．
実施例14:N,N'−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピオニ ル）−N,N'−ビス（２−ヒドロキシエチル）−3,5−ジ アミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアルコール
N,N'−ビス（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−カルボニル）−3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアセテート（204mg,0.25mmol）を、K2CO3（276mg,2.0mmol）および２−ブロモエチルアセテート（0.44ml,4.0mmol）を含むジメチルアミド（5ml）とDMSO（1.5ml）との混合物に溶解した。48時間攪拌した後、水性NaH2PO4緩衝液を加え、この混合物をエーテル（2x150ml）で抽出した。合併した有機相を水（6x100ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、蒸発させた。固体殘留物をメタノール（12ml）と水（12ml）と混合物に溶解し、水性NaOHでpHを12に調節した。18時間攪拌した後、この溶液を濃HCl（0.70ml）で酸性化し、３時間攪拌を続けた。この溶液を中和し、溶剤を蒸発させて除去した。生成物をプレパラティブHPLCで精製した。収量:98mg（50％）。
MS（ESP,m/e）:802（［Ｍ＋Na］+n 100％）．
実施例15:N,N'−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピオニ ル）−Ｎ−（2,3−ジヒドロキシプロピル）−3,5−ジア ミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアルコール
N,N−ビス（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−カルボニル）−3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンジルアセテート（408mg,0.50mmol）を、CS2CO3（1.80g,5.52mmol）および2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−カルボン酸クロリド（2.0ml）を含むジメチルアセトアミド（4ml）とDMSO（4ml）との混合物に溶解した。８日間攪拌した後、水性NaH2PO4（100ml）を加え、この混合物をジエチルエーテル（2x150ml）で抽出した。合併した有機相を水（6x100ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、蒸発させた。残留物をメタノール（10ml）と水（10ml）との混合物に溶解し、水性NaOHでpHを12に調節した。２時間攪拌した後、濃HCl（1.0ml）を加え、16時間攪拌を続けた。中和した後、溶剤を蒸発させ、残留物をプレパラティブHPLCで精製した。収量:149mg（39％）。
MS（ESP,m/e）:766（M+,60％）,778（［Ｍ＋Na］+,100％）．
実施例16:オキサリック ビス［３−ヒドロキシメチル −５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニ ル）−2,4,6−トリヨードベンゼンアミド］
a. ３−アセトキシメチル−５−（2,3−ジアセトキシ プロピルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨードアニ リン
実施例3dに従って製造した３−ヒドロキシメチル−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨードアニリン（1.89g,3.06mmol）を、無水酢酸（5ml）とピリジン（5ml）との混合物に溶解した。この混合物を室温で24時間攪拌し、CH2Cl2（100ml）を加え、この溶液を水（3x25ml）、NaHCO3飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、蒸発させた。生成物を、溶離剤としてCH2Cl2とメタノールとの混合物（98:2）を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収量:1.30g（57％）。
1H NMR（CDCl3）:6.10−6.25（m,1H）,5.48（s,2H）,5.20−5.28（m,1H）,4.22−4.43（m,2H）,3.53−3.89（m,2H）,2.06−2.13（m,9H）．
MS（ESP,m/e）:744（M+,100％）．
b. オキサリック ビス［３−ヒドロキシメチル−５− （2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−2, 4,6−トリヨードベンゼンアミド］
３−アセトキシメチル−５−（2,3−ジアセトキシプロピルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨードアニリン（100mg,0.134mmol）を、ジオキサン（1.0ml）に溶解し、この溶液を90℃に加熱した。オキサリルクロリド（0.096mmol）を加え、この混合物を78℃で17時間攪拌した。室温に冷却した後、水（1.0ml）を加え、水性NaOHでpHを12に調節した。４時間攪拌した後、この溶液を中和し、溶剤を蒸発させ、殘留物をプレパラティブHPLCで精製した。収量:14mg（16％）。
1H NMR（CD3OD）:5.24（s,2H）,3.38−4.03（m,10H）．
MS（ESP.m/e）:1290（M+,33％）,1312（［Ｍ＋Na］+,100％）．
実施例17:マロニック ビス［３−ヒドロキシメチル− ５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル） −2,4,6−トリヨードベンゼンアミド］
実施例16aに従って製造した３−アセトキシメチル−５−（2,3−ジアセトキシプロピルカルボニル）−2,4,6−トリヨードアニリン（100mg,0.134mmol）を、ジオキサン（1.0ml）に溶解し、マロニルクロリド（0.097mmol）を加えた。この混合物を90℃で２時間攪拌し、溶液を室温に放冷した。水（1ml）を加え、水性NaOHでpHを12に調節した。60℃で18時間攪拌した後、溶液を中和し、溶剤を蒸発させた。生成物をプレパラティブHPLCで精製した。収量:34mg（39％）。
MS（ESP,m/e）:1304（M+,68％）,1326（［Ｍ＋Na］+,100％）．
実施例18:N,N'−ジアセチル−N,N'−ビス［３−ヒドロ キシメチル−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノ カルボニル）−2,4,6−トリヨードフェニル］−1,3−ジ アミノ−２−ヒドロキシプロパン
実施例3eに従って製造したＮ−アセチル−３−アセトキシメチル−５−（２、３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨードアニリン（300mg,0.38mmol）を、水（1.2ml）とメタノール（0.2ml）との混合物に溶解し、水性NaOHでpHを12に調節した。エピクロルヒドリン（0.28mmol）を加え、この混合物を室温で65時間攪拌した。この溶液を中和し、生成物をプレパラティブHPLCで精製した。収量:60mg（20％）。
MS（ESP,m/e）:1398（［Ｍ＋Na］+,100％）．
実施例19:N−［３−ヒドロキシメチル−５−（2,3−ジ ヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−2,4,6−トリ ヨードフェニル］−N'−［3,5−ビス（2,3−ジヒドロキ シプロピルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨードフ ェニル］尿素
a. Ｎ−［３−アセトキシメチル−５−（2,3−ジアセ トキシプロピルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨー ドフェニル］−N'−［3,5−ビス（2,3−ジアセトキシプ ロピルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨードフェニ ル］尿素
3,5−ビス（2,3−ジアセトキシプロピルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨードアニリン（260mg,0.30mmol）を、ジオキサン（1.0ml）に溶解し、トルエン中のホスゲン溶液（1.93M,1.8ml）を加えた。フラスコを密栓した後、60℃に17時間加熱した。室温に冷却した後、溶剤を減圧留去した。ジオキサン（3ml）を加え、再び留去した。この操作を２回繰り返した。ジオキサン（1ml）を加えた後、実施例16aに従って製造した３−アセトキシメチル−５−（2,3−ジアセトキシプロピルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨードアニリン（0.245g,0.31mmol）およびHg（OCOCF3）２（20mg）を加えた。この混合物を室温で16時間攪拌し、溶剤を蒸発させ、残留物をプレパラティブHPLCで精製した。収量:0.192g（39％）。
MS（ESP,m/e）:1643（M+,100％）,1665（［Ｍ＋Na］+,34％）．
b. Ｎ−［３−ヒドロキシメチル−５−（2,3−ジヒド ロキシプロピルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨー ドフェニル］−N'−［3,5−ビス（2,3−ジヒドロキシプ ロピルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨードフェニ ル］尿素
実施例19aからの生成物をメタノール（5ml）と水（5ml）との混合物に溶解し、2M NaOH水溶液を用いてpHを12に調節した。２時間攪拌した後、水性HClを用いてpHを6.5に調節し、溶剤を蒸発させた。生成物をプレパラティブHPLCを用いて精製した。収量:68mg（44％）。
MS（ESP,m/e）:1349（M+,15％）,1372（［Ｍ＋Na］+,100％）．
実施例20:N−ヒドロキシアセチル−３−（1,2−ジヒド ロキシエチル）−５−（2,3−ジヒドロキシプロピルア ミノカルボニル）−2,4,6−トリヨードアニリン
a. ３−ニトロ−５−（２−トリメチルシリルビニル） 安息香酸メチルエステル
３−ヨード−５−ニトロ安息香酸メチルエステル（307mg、1.0mmol）、Pd（OAc）２（67mg,0.30mmol）、トリフェニルホスフィン（0.032g,0.60mmol）、AgNO3（170mg,1.0mmol）、トリエチルアミン（0.167ml,1.2mmol）およびビニルトリメチルシラン（0.309ml,2.0mmol）の混合物を、アセトニトリル（10ml）に溶解し、この溶液を閉鎖容器中で60℃に48時間加熱した。沈澱した塩を濾別し、瀘液を蒸発させた。残留物を、溶離剤として酢酸エチルとヘプタンとの混合物（1:11）を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーで処理した。収量:210mg（75％）。
1H NMR（CDCl3）:8.70−8.73（M,1H）,8.36−8.47（m,2H）,6.93（d,J＝19.2Hz,1H）,6.75（d,J＝19.2Hz,1H）,3.99（s,3H）,0.20（s,9H）．
MS（APci,m/e）:279（M+,100％）．
b. ３−ニトロ−５−ビニル安息香酸メチルエステル
３−ニトロ−５−（２−トリメチルシリルビニル）安息香酸メチルエステル（2.44g,8.71mmol）を、アセトニトリル（150ml）に溶解し、この溶液を還流温度に加熱し、出発物質がHPLC分析により消失するまで溶液にHClガスを通した。この溶液を放冷し、溶剤を蒸発除去した。残留物はHPLCによれば＞95％の純度であり、さらに精製することなく使用した。収量:2.02g（89％）。
1H NMR（CD3CN）:8.64（s,1H）,8.54（s,1H）,8.45（s,1H）,6.96（dd,J1＝10.8Hz,J2＝17.4Hz,1H）,6.11（d,J＝17.4Hz,1H）5.59（d,J−10.8Hz,1H）,4.00（s,3H）．
c. ３−ニトロ−５−（1,2−ジヒドロキシエチル）安 息香酸メチルエステル
３−ニトロ−５−ビニル安息香酸メチルエステル（2.02g,9.76mmol）を、アセトンと水との混合物（200ml,9:1）に溶解し、０℃に冷却した後、OsO4（60mg,0.24mmol）を加えた後、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（2.34g,20.0mmol）を加えた。室温で46時間攪拌した後、水（150ml）中のNa2S2O5（3.7g）の水溶液を加え、この溶液を希水性HClで酸性化した。蒸発により溶液の容積を150mlまで減少させ、残留物を酢酸エチル（3x100ml）で抽出した。合併した有機相を蒸発させ、残留物を、溶離剤として酢酸エチルを用いたシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーで精製した。収量:1.60g（60％）。
1H NMR（CD3CN）:8.62−8.66（m,1H）,8.44−8.48（m,1H）,8.36−8.40（m,1H）,4.88−4.94（m,1H）,3.98（s,3H）,3.60−3.79（m,4H）．
d. １−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニ ル）−３−ニトロ−５−（1,2−ジヒドロキシエチル） ベンゼン
３−ニトロ−５−（1,2−ジヒドロキシエチル）安息香酸メチルエステル（0.40g,1.69mmol）および2,3−ジヒドロキシプロピルアミン（0.17g,1.86mmol）を、メタノール（2ml）に溶解し、この溶液を75℃で１時間攪拌した。次いで200mmHgまで減圧し、攪拌を95℃で２時間続けた。粗製反応混合物をプレパラティブHPLCで精製した。収量:0.40g（78％）。
MS（EDP.m/e）:299（［Ｍ−１］+,100％）．
e. ３−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニ ル）−５−（1,2−ジヒドロキシエチル）アニリン
１−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−３−ニトロ−５−（1,2−ジヒドロキシエチル）ベンゼン（0.40g,1.32mmol）を、メタノール（40ml）と水（20ml）との混合物に溶解した。この溶液を60psiでPd/C触媒（10％,50mg）を用いて水素化した。この溶液をセライトに通して濾過し、溶剤を蒸発除去した。生成物はHPLC分析によれば＞95％の純度であり、さらに精製することなく使用した。
MS（ESP,m/e）:271（［Ｍ＋１］+,100％）,293（［Ｍ＋Na］+,45％）．
f. ３−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニ ル）−５−（1,2−ジヒドロキシエチル）−2,4,6−トリ ヨードアニリン
３−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−５−（1.2−ジヒドロキシエチル）アニリン（0.37g,1.35mmol）を、メタノール（30ml）と水（90ml）との混合物に溶解した。KICl2（1.37g,4.05mmol）を加え、この溶液を35℃で24時間攪拌した。さらにKICl2（1.0mmol）を加え、攪拌を60℃で72時間続けた。Na2S2O5水溶液（50ml中1.0g）を加え、溶剤を蒸発除去した。プレパラティブHPLCで精製すると、純粋な生成物87mg（10％）が得られた。
1H NMR（CD3OD）:8.60（ｍ、1H）、5.38−5.47（m,1H）,3.96−4.26（m,3H）,3.30−3.84（m,10H）．
MS（ESP,m/e）:648（M+,15％）,670（［Ｍ＋Na］+,100％）．
g. Ｎ−ヒドロキシアセチル−３−（2,3−ジヒドロキ シプロピルアミノカルボニル）−５−（1,2−ジヒドロ キシエチル）−2,4,6−トリヨードアニリン
３−（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−５−（1,2−ジヒドロキシエチル）−2,4,6−トリヨードアニリン（0.059g,0.091mmol）を、N,N−ジメチルアセトアミド（0.4ml）を含むアセトキシアセチルクロリド（1.0ml）と混合し、この混合物を60℃で48時間攪拌した。この混合物を室温に放冷し、水を加え、溶剤を蒸発除去した。殘留物をメタノール（10ml）と水（5ml）との混合物に溶解し、NaOH水溶液（5M,1ml）を加えた。この溶液を室温で１時間攪拌し、この溶液を水性HClで中和し、溶剤を蒸発させた。プレパラティブHPLCで精製すると、純粋な生成物が得られた。
MS（ESP,m/e）:706（M+,100％）．
実施例21:3,5−ジ（ヒドロキシアセチルアミノ）−2,4, 6、−トリヨードアセトフェノン
a. 1,3−ジアミノ−５−（１−ヒドロキシエチル）ベ ンゼン
文献記載の手法（Y.Nagase et al.,Macromol.Chem.Rapid Comm.（1990）11,185−191）に従って製造した3,5−ジニトロアセトフェノン（2.02g,9.5mmol）を、メタノール（100ml）に溶解し、60psiでPd/C触媒（５％,100mg）を用いて水素化した。触媒を濾別し、溶剤を蒸発除去した。生成物は精製することなく次の工程に使用した。収量:1.22g（84％）。
1H NMR（CDCl3）:6.20（d,J＝2.0Hz,2H）,6.08（t,J＝2.0Hz,1H）,4.90（br s,4H）,4.62（q,J＝7.0Hz,1H）,3.37（d,J＝7.0Hz,3H）．
MS（ESP,m/e）:151（［Ｍ＋１］+,100％）．
b. 1,3−ジアミノ−2,4,6−トリヨードアセトフェノン
1,3−ジアミノ−５−（１−ヒドロキシエチル）ベンゼン（1.18g,7.72mmol）を、水性1M HCl（16ml）を含むメタノールと水との混合物（5:1,168ml）に溶解した。KICl2（7.31g,30.9mmol）の水溶液を迅速に加え、50分間攪拌した後、固体を濾別し、水洗して乾燥した。生成物はTLCおよび1H NMR分析によれば純粋であった。収量:3.62g（89％）。
1H NMR CDCl3）:4.86（br s,4H）,2.62（s,3H）．
13C NMR（CDCl3）:204.7,151.1,146.8,28.7.
MS（APci,m/e）:528（M+,100％）．
c. 1,3−ジ（アセトキシアセチルアミノ）−2,4,6−ト リヨードアセトフェノン
1,3−ジアミノ−2,4,6−トリヨードアセトフェノン（1.8g,3041mmol）を、アセトキシアセチルクロリド（1.1ml,10.2mmol）を含むジメチルアセトアミド（15ml）に溶解し、この溶液を室温で65時間攪拌した。溶剤を蒸発除去し、残留物をプレパラティブHPLCで精製した。収量:1.69g（68％）。
1H NMR DMSO−d6）:10.13−10.27（m,2H）,4.65（s,4H）,2.56（s,3H）,2.12（s,6H）．
MS（ESP,m/e）:750（［Ｍ＋Na］+,100％）,766（［Ｍ＋Ｋ］+,26％）．
d. 1,3−ジ（ヒドロキシアセチルアミノ）−2,4,6−ト リヨードアセトフェノン
1,3−ジ（アセトキシアセチルアミノ）−2,4,6、−トリヨードアセトフェノン（0.171g,0.23mmol）を、水性2M NaOH（3ml）を含むメタノール（30ml）と水（5ml）との混合物に溶解した。この溶液を90分間攪拌した後、強酸性イオン交換樹脂を用いて中和した。溶剤を蒸発除去し、残留物をプレパラティブHPLCで精製した。収量:98mg（54％）。
MS（ESP,m/e）:644（M+,100％）,666（［Ｍ＋Na］+,95％）．
実施例22:3,5−ジ（ヒドロキシアセチルアミノ）−１− ヒドロキシアセチル−2,4,6−トリヨードベンゼン
a. 3,5−ジ（アセトキシアセチルアミノ）−１−ブロ モアセチル−2,4,6−トリヨードベンゼン
1,3−ジ（アセトキシアセチルアミノ）−2,4,6−トリヨードフェノン（0.20g,0.279mmol）を、氷酢酸に溶解し、臭素（0.044g,0.28mmol）を加えた。この反応物を75℃で2.5時間攪拌した後、放冷した。溶剤を蒸発除去し、残留物を直接に次の工程に使用した。
MS（ESP,m/e）:806（M+,100％）,808（M+,98％）．
b. 3,5−ジ（アセトキシアセチルアミノ）−１−アセ トキシアセチル−2,4,6−トリヨードベンゼン
3,5−ジ（アセトキシアセチルアミノ）−１−ブロモアセチル−2,4,6−トリヨードベンゼン（10mg,0.12mmol）を、酢酸ナトリウム（1mmol）とAgOCOCF3（0.11g,0.5mmol）とを含む氷酢酸（5ml）中で、110℃に16時間加熱することにより、対応するアセテートに変換した。生成物をHPLCで精製した。収量は測定しなかった。
MS（ESP,m/e）:786（M+,100％）。
c. 3,5−ジ（ヒドロキシアセチルアミノ）−１−ヒド ロキシアセチル−2,4,6−トリヨードベンゼン
3,5−ジ（アセトキシアセチルアミノ）−１−アセトキシアセチル−2,4,6−トリヨードベンゼンの加水分解を、実施例4eと同様にして行った。粗生成物をプレパレティブHPLCで精製した。収量は測定しなかった。
MS（ESP,m/e）:687（［Ｍ＋HCOOH］+,100％）．
実施例23:3,5−ジ（ヒドロキシアセチルアミノ）−１− （1,2−ジヒドロキシエチル）−2,4,6−トリヨードベン ゼン
a. 3,5−ジニトロフェニルエタノール
3,5−ジニトロアセトフェノン（3.27g,0.0156mol）を、無水エタノール（75ml）とTHF（37.5ml）との混合物に溶解し、この混合物を−10℃に冷却した。NaBH4（0.30g,7.9mmol）を加え、この混合物を−10℃で１時間攪拌した。水（80ml）および酢酸エチルを加え、相を分離し、有機相を水（80ml）で洗浄し、乾燥した（Na2SO4）。溶剤を蒸発除去し、残留物を、溶離剤としてペンタンと酢酸エチルとの混合物（1;1）を用いた中性アルミナ上でのクロマトグラフィーで精製した。収量:2.52g（76％）。
1H NMR（CDCl3）:8.95（t,J＝2.0Hz,1H）,8.60（d,J＝2.0Hz,1H）,8.59（d,J＝2.0Hz,1H）,5.15（q,J＝7.5Hz,1H）,1.61（d,J＝7.5Hz,3H）．
b. 3,5−ジニトロスチレン
3,5−ジニトロフェニルエタノール（1.0g,4.7mmol）を、P2O5（1.0g、0.71mmol）と混合し、攪拌した混合物を100℃に加熱した。３次間後、混合物を室温に放冷し、水（0.4ml）を加えた。水性1M NaOHを用いてpHを９に調節し、ジエチルエーテル（2x25ml）で抽出した。合併した有機相を乾燥し（Na2SO4）、蒸発させた。粗生成物はさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR CDCl3）:8.92（t,J＝2.0Hz,1H）,8.56（ｄ、Ｊ＝2.0Hz,2H）,6.86（dd,J1＝18.4Hz,J2＝10.9Hz,1H）,6.08（d,H＝18.0Hz,1H）,5.67（d,J＝10.9Hz,1H）．
c. １−（1,2−ジヒドロキシエチル）−3,5−ジニトロ ベンゼン
3,5−ジニトロスチレン（0.50g,2.58mmol）を、アセトンと水との混合物（8:1,70ml）に溶解し、この水溶液を０℃に冷却した。OsO4（0.046g,0.18mmol）およびNMO（0.60g,5.15mmol）を加え、この溶液を室温で16時間攪拌した。水（120ml）中のNa2S2O5（1.5g）の溶液を加え、有機溶剤を蒸発除去した。水相を酢酸エチル（2x70ml）で抽出し、合併した有機相を乾燥し（Na2SO4）、蒸発させた。生成物をプレパレティブHPLCで精製した。収量:0.44g（75％）。
1H NMR（CD3CN）:8.87（t,J＝2.0Hz,1H）,8.63（t,J＝2.0Hz,2H）,4.98（t,J＝6.0Hz,1H）,3.64−3.79（m,2H）,2.34（s,2H）．
MS（ESP-,m/e）:227（M-,50％）,197（［Ｍ−CH2O］-,100％）．
d. １−（1,2−ジヒドロキシエチル）−3,5−ジアミノ ベンゼン
１−（1,2−ジヒドロキシエチル）−3,5−ジニトロベンゼン（0.10g,0.44mmol）をメタノール（35ml）に溶解し、60psiでPd/C触媒（10％,50mg）を用いて水素化を行った。触媒を濾別し、このを溶液を蒸発させた。収量:0.074g（100％）。
1H NMR（CD3OD）:6.14（d,J＝2.0Hz,2H）,6.06（t,J＝2.0Hz,1H）,4.98（br s,6H）,4.43−4.50（m,1H）,3.52−3.57（m,2H）．
MS（ESP,m/e）:170（M+,100％）,210（［Ｍ＋Ｋ］+,18％）．
e. １−（1,2−ジヒドロキシエチル）−3,5−ジアミノ −2,4,6−トリヨードベンゼン
１−（1,2−ジヒドロキシエチル）−3,5−ジアミノベンゼン（0.0584g,0.242mmol）を、メタノール（5ml）と水性2M HCl（1.2ml）との混合物に溶解し、KICl2（水中70％,0.97mmol）を１度に加えた。室温で20分間攪拌した後、10％NaHSO3水溶液（0.2ml）を加え、溶剤を蒸発除去し、残留物をプレパレティブHPLCで精製した。収量:31.4mg（24％）。
1H NMR（CD3OD）:5.56−5.63（m,1H）,4.03−4.12（m,1H）,3.79−3.87（m,1H）,5.06（br s,4H）．
f. １−（1,2−ジヒドロキシエチル）−3,5−ジ（ヒド ロキシアセチルアミノ）−2,4,6−トリヨードベンゼン
１−（1,2−ジヒドロキシエチル）−3,5−ジアミノ−2,4,6−トリヨードベンゼンを、例えば実施例4dに記載したような手法を用い、アセトキシアセチルクロリドでアシル化する。次いで粗生成物を実施例4eと同様に加水分解すると、最終生成物が得られる。粗生成物の精製はプレパレティブHPLCを用いて行われる。
Claims (6)
- 式I:
各Ｍ基は独立して、
−CONH−CH2CH2OH
−CONH−CH2CHOHCH2OH、
−CONH−CH（CH2OH）２、
−CON（CH2CH2OH）２、
−CONH2、
−CONHCH3、
−OCOCH3、
−Ｎ（COCH3）Ｈ、
−Ｎ（COCH3）C1-3−アルキル
−Ｎ（COCH3）−モノ、ビスまたはトリス−ヒドロキシC1-4アルキル、
−Ｎ（COCH2OH）−モノ、ビスまたはトリス−ヒドロキシC1-4アルキル、
−Ｎ−（COCH2OH）２、
−CON（CH2CHOHCH2OH）（CH2CH2OH）、
−CONH−Ｃ（CH2OH）３および
−CONH−CH（CH2OH）（CHOHCH2OH）
の基から選択される非イオン性親水性基であり；
各M1は独立して、少なくとも一つのヒドロキシ基により置換されたC1-4アルキル基であり、少なくとも一つのＲ基はM1基であり；
ただし、ヒドロキシメチル基または1,2−ヒドロキシエチル基以外の少なくとも一つのM1基が存在するか、あるいは、一つのヒドロキシメチルまたは1,2−ジヒドロキシエチルM1基が存在するならば、少なくとも一つの窒素結合ヒドロキシ化アルキル部分含有Ｍ基もまた存在する）
で表される化合物。 - M1基が、１、２、３または４個のヒドロキシ基により置換されたC1-4アルキル基である請求項１に記載の化合物。
- M1基が、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、2,3−ビスヒドロキシプロピル、1,3−ビスヒドロキシプロピル−２、2,3,4−トリヒドロキシブチル、1,2,4−トリヒドロキシブチル−２、COCH2OHおよびSO2CH2OHから選択される請求項１に記載の化合物。
- C6R6環が非対称的に置換されている請求項１に記載の化合物。
- 式（Ｉ）で表される化合物がトリヨードフェニル化合物である請求項１に記載の化合物。
- 請求項１〜５のいずれかで定義された式Ｉの化合物を、少なくとも一つの生理的に許容されるキャリアまたは賦形剤とともに含むＸ線コントラスト剤組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9419203A GB9419203D0 (en) | 1994-09-23 | 1994-09-23 | Contrast media |
| GB9419203.6 | 1994-09-23 | ||
| PCT/GB1995/002265 WO1996009282A1 (en) | 1994-09-23 | 1995-09-22 | Iodinated x-ray contrast media |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10505857A JPH10505857A (ja) | 1998-06-09 |
| JP3591840B2 true JP3591840B2 (ja) | 2004-11-24 |
Family
ID=10761798
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51070696A Expired - Fee Related JP3591840B2 (ja) | 1994-09-23 | 1995-09-22 | ヨウ素化ｘ線コントラスト媒体 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5882628A (ja) |
| EP (1) | EP0782564B1 (ja) |
| JP (1) | JP3591840B2 (ja) |
| CN (1) | CN1069633C (ja) |
| AT (1) | ATE183998T1 (ja) |
| AU (1) | AU710330B2 (ja) |
| CA (1) | CA2200753A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ89597A3 (ja) |
| DE (1) | DE69511883T2 (ja) |
| DK (1) | DK0782564T3 (ja) |
| EE (1) | EE03350B1 (ja) |
| ES (1) | ES2137541T3 (ja) |
| FI (1) | FI971201A (ja) |
| GB (1) | GB9419203D0 (ja) |
| GR (1) | GR3031712T3 (ja) |
| HK (1) | HK1002359A1 (ja) |
| HU (1) | HUT76894A (ja) |
| MX (1) | MX9702082A (ja) |
| NO (1) | NO971319L (ja) |
| NZ (1) | NZ292975A (ja) |
| PL (1) | PL180863B1 (ja) |
| RU (1) | RU2145955C1 (ja) |
| SK (1) | SK35697A3 (ja) |
| WO (1) | WO1996009282A1 (ja) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6310243B1 (en) * | 1994-09-23 | 2001-10-30 | Nycomed Imaging As | Iodinated x-ray contrast media |
| US6278893B1 (en) | 1998-01-05 | 2001-08-21 | Nycomed Imaging As | Method of magnetic resonance imaging of a sample with ex vivo polarization of an MR imaging agent |
| GB9828103D0 (en) * | 1998-12-18 | 1999-02-17 | Nycomed Imaging As | Process |
| US6448442B1 (en) * | 1999-04-30 | 2002-09-10 | Amersham Health As | Contrast media |
| US6685733B1 (en) * | 2002-04-10 | 2004-02-03 | Radiant Medical, Inc. | Methods and systems for reducing substance-induced renal damage |
| DE10332574B3 (de) * | 2003-07-14 | 2005-04-14 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Triiodtrimesinsäure |
| US7166740B2 (en) * | 2003-07-14 | 2007-01-23 | Schering Ag | Process for the production of triiodotrimesic acid |
| DE10332552B3 (de) * | 2003-07-14 | 2005-03-24 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Triiodtrimesinsäure |
| US7083516B2 (en) | 2003-07-14 | 2006-08-01 | Schering Ag | Process for the production of triiodotrimesic acid |
| US20080050408A1 (en) * | 2004-11-26 | 2008-02-28 | Discus Dental, Llc | Dental Whitening Compositions |
| US20060115437A1 (en) * | 2004-11-26 | 2006-06-01 | Robert Hayman | Dental whitening compositions |
| EP2016046B1 (en) * | 2006-05-11 | 2012-07-11 | Ge Healthcare As | Contrast agents |
| BRPI0814811A2 (pt) | 2007-07-12 | 2015-02-03 | Ge Healthcare As | Composto, agente, método, e composição de diagnóstico, uso de um composto, e, método de formação de imagem |
| WO2009106551A2 (en) * | 2008-02-27 | 2009-09-03 | Ge Healthcare As | Contrast agents |
| US8535642B2 (en) | 2008-02-27 | 2013-09-17 | Ge Healthcare As | Contrast agents |
| CN102067024B (zh) * | 2008-06-17 | 2013-08-07 | 日产化学工业株式会社 | 液晶取向处理剂及使用了该处理剂的液晶显示元件、以及新的二胺 |
| WO2010060941A2 (en) * | 2008-11-27 | 2010-06-03 | Ge Healthcare As | Contrast agents |
| JP5335147B2 (ja) * | 2009-10-29 | 2013-11-06 | ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ | 優れた安全性プロファイルを有する血漿陽イオンを含む診断用組成物 |
| WO2012136813A2 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Universitetet I Oslo | Agents for medical radar diagnosis |
| CA2862495A1 (en) * | 2012-01-11 | 2013-07-18 | Ge Healthcare As | X-ray imaging contrast media with low iodine concentration and x-ray imaging process |
| KR102172700B1 (ko) * | 2012-11-12 | 2020-11-03 | 지이 헬스케어 에이에스 | X-선 조영제의 중간체의 제조 방법 |
| CN103274910B (zh) * | 2013-05-27 | 2015-03-18 | 陕西师范大学 | 一种合成均苯三甲醛类化合物的方法 |
| CN106366015B (zh) * | 2015-07-22 | 2019-01-25 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种碘普罗胺的制备方法及其中间体 |
| CN106366016B (zh) * | 2015-07-22 | 2019-03-05 | 连云港润众制药有限公司 | 一种碘普罗胺的制备方法及其中间体 |
| CN108191695B (zh) * | 2017-12-08 | 2019-03-08 | 牡丹江医学院 | 一种用于ct的新型造影剂 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4021481A (en) * | 1969-06-27 | 1977-05-03 | Nyegaard & Co. A/S | Amido derivatives of 2,4,6-triiodobenzoic acids containing at least one N-hydroxyalkyl and at least two hydroxyl groups |
| CH576255A5 (ja) * | 1972-11-17 | 1976-06-15 | Bracco Ind Chimica Spa | |
| US4314055A (en) * | 1975-09-29 | 1982-02-02 | Mallinckrodt, Inc. | 3,5-Disubstituted-2,4,6-triiodoanilides of polyhydroxy-monobasic acids |
| DE2909439A1 (de) * | 1979-03-08 | 1980-09-18 | Schering Ag | Neue nichtionische roentgenkontrastmittel |
| IT1207226B (it) * | 1979-08-09 | 1989-05-17 | Bracco Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico, metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono. |
| DE3001292A1 (de) * | 1980-01-11 | 1981-07-16 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Nichtionische 5-c-substituierte 2,4,6-trijod-isophthalsaeure-derivate |
| KR960016747B1 (ko) * | 1987-05-22 | 1996-12-20 | 브라코 인터내셔날 비. 브이 | 5-아실아미노-2,4,6-트리요오도-또는 트리브로모-벤조산 유도체의 제조 방법 |
| GB8906130D0 (en) * | 1989-03-17 | 1989-05-04 | Nycomed As | Compositions |
| US5075502A (en) * | 1989-12-13 | 1991-12-24 | Mallinckrodt, Inc. | Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods |
| GB9020091D0 (en) * | 1990-09-14 | 1990-10-24 | Nycomed As | Contrast media |
| FR2673180B1 (fr) * | 1991-02-25 | 1994-03-04 | Guerbet Sa | Nouveaux composes non ioniques poly-iodes, procede de preparation, produit de contraste les contenant. |
| WO1993010078A1 (es) * | 1991-11-18 | 1993-05-27 | Centro Investigacion Justesa Imagen S.A. | Nuevos agentes yodados no ionicos de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones galenicas que los contienen |
| FR2695125B1 (fr) * | 1992-08-25 | 1994-12-23 | Guerbet Sa | Nouveaux composés poly-iodés, procédé de préparation, produit de contraste les contenant. |
| NZ250063A (en) * | 1992-12-14 | 1996-03-26 | Eastman Kodak Co | Iodinated aromatic acid ester derivatives; x-ray contrast compositions |
| IT1256248B (it) * | 1992-12-24 | 1995-11-29 | Bracco Spa | Formulazioni iniettabili acquose per radiodiagnostica comprendenti miscele di composti aromatici iodurati utili come agenti opacizzanti ai raggi x |
| US5308607A (en) * | 1993-02-04 | 1994-05-03 | Sterling Winthrop Inc. | Compositions of alkylbenzenes for visualization of the gastrointestinal tract using X-ray contrast |
| EP0731786B1 (en) * | 1993-12-03 | 1998-10-21 | BRACCO S.p.A. | Biphenyl iodinated derivatives and their diagnostic use |
| GB9419206D0 (en) * | 1994-09-23 | 1994-11-09 | Nycomed Innovation Ab | Contrast media |
| IT1271134B (it) * | 1994-12-01 | 1997-05-26 | Bracco Spa | Derivati iodurati del bifenile e loro impiego diagnostico |
-
1994
- 1994-09-23 GB GB9419203A patent/GB9419203D0/en active Pending
-
1995
- 1995-06-06 US US08/470,042 patent/US5882628A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-22 HU HU9701498A patent/HUT76894A/hu unknown
- 1995-09-22 WO PCT/GB1995/002265 patent/WO1996009282A1/en active IP Right Grant
- 1995-09-22 JP JP51070696A patent/JP3591840B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-22 AU AU35294/95A patent/AU710330B2/en not_active Ceased
- 1995-09-22 PL PL95319341A patent/PL180863B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-09-22 DK DK95932109T patent/DK0782564T3/da active
- 1995-09-22 DE DE69511883T patent/DE69511883T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-22 SK SK356-97A patent/SK35697A3/sk unknown
- 1995-09-22 NZ NZ292975A patent/NZ292975A/xx unknown
- 1995-09-22 ES ES95932109T patent/ES2137541T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-22 CZ CZ97895A patent/CZ89597A3/cs unknown
- 1995-09-22 CN CN95196328A patent/CN1069633C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-22 EE EE9700053A patent/EE03350B1/xx unknown
- 1995-09-22 EP EP95932109A patent/EP0782564B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-22 CA CA002200753A patent/CA2200753A1/en not_active Abandoned
- 1995-09-22 MX MX9702082A patent/MX9702082A/es unknown
- 1995-09-22 AT AT95932109T patent/ATE183998T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-22 RU RU97106329A patent/RU2145955C1/ru active
-
1997
- 1997-03-20 NO NO971319A patent/NO971319L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-03-21 FI FI971201A patent/FI971201A/fi unknown
- 1997-03-24 US US08/826,077 patent/US5993780A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-01-06 HK HK98100091A patent/HK1002359A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-11-03 GR GR990402804T patent/GR3031712T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2145955C1 (ru) | 2000-02-27 |
| CN1166826A (zh) | 1997-12-03 |
| CZ89597A3 (en) | 1997-10-15 |
| SK35697A3 (en) | 1997-11-05 |
| WO1996009282A1 (en) | 1996-03-28 |
| CA2200753A1 (en) | 1996-03-28 |
| EP0782564A1 (en) | 1997-07-09 |
| NO971319D0 (no) | 1997-03-20 |
| AU3529495A (en) | 1996-04-09 |
| HK1002359A1 (en) | 1998-08-21 |
| ES2137541T3 (es) | 1999-12-16 |
| CN1069633C (zh) | 2001-08-15 |
| DE69511883T2 (de) | 2000-02-24 |
| US5882628A (en) | 1999-03-16 |
| NO971319L (no) | 1997-08-11 |
| AU710330B2 (en) | 1999-09-16 |
| FI971201A0 (fi) | 1997-03-21 |
| EP0782564B1 (en) | 1999-09-01 |
| HUT76894A (en) | 1997-12-29 |
| FI971201A (fi) | 1997-03-21 |
| GB9419203D0 (en) | 1994-11-09 |
| JPH10505857A (ja) | 1998-06-09 |
| EE03350B1 (et) | 2001-02-15 |
| DK0782564T3 (da) | 1999-12-13 |
| MX9702082A (es) | 1997-06-28 |
| DE69511883D1 (de) | 1999-10-07 |
| ATE183998T1 (de) | 1999-09-15 |
| GR3031712T3 (en) | 2000-02-29 |
| US5993780A (en) | 1999-11-30 |
| PL180863B1 (pl) | 2001-04-30 |
| PL319341A1 (en) | 1997-08-04 |
| NZ292975A (en) | 1999-02-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3591840B2 (ja) | ヨウ素化ｘ線コントラスト媒体 | |
| MXPA97002082A (es) | Medios de contraste de rayos x yodados | |
| JP5290773B2 (ja) | 造影剤 | |
| JP3606583B2 (ja) | ヨウ素化ｘ線コントラスト媒体 | |
| US6310243B1 (en) | Iodinated x-ray contrast media | |
| US6448442B1 (en) | Contrast media | |
| US8323619B2 (en) | Contrast agents | |
| MXPA97002088A (en) | X-ray contrast media, yoda | |
| JP2011506286A (ja) | 造影剤 | |
| WO2007133088A1 (en) | Contrast agents | |
| JP2011500530A (ja) | 造影剤 | |
| WO2007055580A1 (en) | Contrast agents and diagnostic compositions based on iodine-containing cyanuric acid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20031215 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040129 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20040323 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040618 |
|
| A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20040618 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20040805 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20040818 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20040824 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20070903 Year of fee payment: 3 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20070903 Year of fee payment: 3 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080903 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090903 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100903 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110903 Year of fee payment: 7 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |