PL180863B1

PL180863B1 - Jodowane związki arylowe oraz zawierające je diagnostyczne środki kontrastowe

Info

Publication number: PL180863B1
Application number: PL95319341A
Authority: PL
Inventors: Torsten Almen; Sven Andersson; Lars-Göran Wistrand; Klaes Golman; Oyvind Antonsen; Rune Fossheim; Unni Nordby Wiggen; Hakan Wikström; Tomas Klingstedt; Ib Leunbach; Arne Berg; Harald Dugstad
Original assignee: Nycomed Imaging As
Priority date: 1994-09-23
Filing date: 1995-09-22
Publication date: 2001-04-30
Also published as: RU2145955C1; SK35697A3; CZ89597A3; FI971201A0; DE69511883T2; EP0782564B1; HUT76894A; EP0782564A1; NO971319L; MX9702082A; NO971319D0; AU710330B2; JPH10505857A; PL319341A1; FI971201A; JP3591840B2; CN1166826A; US5993780A; DE69511883D1; ES2137541T3

Abstract

1. Jodowane zwiazki arylowe o wzorze I (w którym n jest równe 0 lub 1, i w którym gdy n jest równe 1, to kazde z ugrupowan C6H5 moze byc takie samo lub rózne; kazdy podstawnik R oznacza atom wodoru, atom jodu lub ugrupowanie hydrofilowe M lub M 1 , przy czym dwa lub trzy nie sasiadujace ze soba podstawniki R w kazdym ugrupowaniu C6H5 oznaczaja atomy jodu i co najmniej jeden, a korzystnie dwa lub trzy podstawniki R w kazdym z ugrupowan C6 H 5 oznaczaja ugru- powania M lub M 1 ; X oznacza wiazanie lub grupe stanowiaca lancuch laczacy dwie grupy C6H5, majaca 1 do 7 atomów, albo, gdy n jest równe 0, X oznacza podstawnik R; kazde M niezaleznie oznacza niejonowe ugrupowa- nie hydrofilowe, a kazde M 1 niezaleznie oznacza grupe C 1 -4 alkilowa, podstawiona co najmniej jedna grupa hy- droksylowa i ewentualnie polaczona z pierscieniem fenylowym poprzez grupe karbonylowa, sulfonowa lub sulfotlenkowa, przy czym co najmniej jeden podstawnik R jest ugrupowaniem M 1; pod warunkiem, ze gdy n jest równe zero, to albo jest obecna co najmniej jedna grupa M 1 inna niz hydroksymetyl lub 1,2-dihydroksyetyl, albo jesli jest obecna jedna grupa M 1 , hydroksymetylowa lub 1,2-dihydroksyetylowa, to obecna jest takze co najmniej jedna grupa M zawierajaca hydroksylowany alkil przylaczony do azotu), oraz ich izomery. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są no we jodowane związki arylowe, oraz zawierające je diagnostyczne środki kontrastowe, znajdujące zastosowanie w obrazowaniu rentgenowskim.

Środki kontrastowe mogą być podawane w procedurach obrazowania medycznego, na przykład obrazowania rentgenowskiego, obrazowania metodąjądrowego rezonansu magnetycznego i obrazowania ultradźwiękowego, w celu zwiększenia kontrastu obrazu podmiotu, zwykle ciała człowieka lub zwierzęcia nie będącego człowiekiem. Uzyskany zwiększony kontrast umożliwia łatwiejszą obserwację lub identyfikację różnych narządów, rodzajów tkanek lub przedziałów ciała. W obrazowaniu rentgenowskim środek kontrastujący działa poprzez modyfikację charakterystyki absorpcji promieni X przez różne miejsca ciała.

Jednakże użyteczność materiału jako środka kontrastowego jest wyraźnie uwarunkowana jego toksycznością jego skutecznością diagnostyczną innymi działaniami ubocznymi wywieranymi na podmiot, któremu jest podawany i przez łatwość jego przechowywania i podawania.

180 863

Ponieważ środki takie są zwykle stosowane dla celów diagnostycznych, a nie dla osiągnięcia bezpośredniego efektu leczniczego, to przy opracowaniu nowych środków kontrastowych istnieje generalnie zapotrzebowanie na środki mające możliwie najmniejszy wpływ na różne mechanizmy biologiczne komórki lub organizmu, ponieważ zwykle prowadzi to do niższej toksyczności i słabszych klinicznych działań ubocznych.

Do toksyczności i niepożądanych działań biologicznych środka kontrastowego wkład wnoszą składniki tego środka, to jest rozpuszczalnik łub nośnik, jak również substancja kontrastująca i jej składniki (to jest jony, jeśli jest jonowa) i metabolity.

Zidentyfikowano następujące główne czynniki przyczyniające się do toksyczności środka kontrastowego i jego działań ubocznych:

- chemotoksyczność substancji kontrastującej,

- osmolalność środka kontrastowego, i

- skład jonowy (łub jego brak) środka kontrastowego.

Na przykład w angiografii naczyń wieńcowych iniekcja środka kontrastowego do układu krążenia łączy się z ciężkimi działaniami ubocznymi na funkcję serca. Efekty te sąnatyle poważne, że powodują ograniczenia stosowania niektórych środków kontrastowych w angiografii.

W procedurze tej szybki wlew środka kontrastowego zamiast przepływu krwi poprzez układ krążenia oraz różnice w chemicznej i fizykochemicznej naturze środa kontrastowego i krwi, którą on czasowo wypiera, mogą powodować niepożądane działania, na przykład arytmie, przedłużenie odcinka QT, a zwłaszcza zmniejszenie siły kurczliwości mięśnia sercowego i występowanie migotania komór. Prowadzono wiele badań tych negatywnych działań ubocznych na funkcję serca po infuzji środka kontrastowego do układu krążenia, na przykład podczas angiografii, oraz intensywnie poszukiwano środków zredukowania lub eliminacji tych działań.

Wczesnym iniekcyjnym jonowym rentgenowskim środkiem kontrastowym, opartym na solach trijodofenylokarboksyłanowych, towarzyszyły szczególnie efekty osmotyczne, związane z hipertonicznością wstrzykiwanego środka kontrastowego.

Hipertoniczność ta powoduje efekty osmotyczne, takie jak odprowadzanie wody z czerwonych krwinek, komórek śródbłonka oraz komórek mięśni serca i naczyń krwionośnych. Utrata wody powoduje, że czerwone krwinki stają się sztywne, a hipertoniczność, chemotoksyczność i nieoptymalny skład jonowy oddzielnie lub łącznie zmniejszają siłę kurczliwości komórek mięśni i powodują rozszerzenie małych naczyń krwionośnych i w wyniku tego spadek ciśnienia krwi.

Problem osmotoksyczności próbowano rozwiązać przez opracowanie niejonowych monomerów trijodofeny Iowy ch, takichjakjoheksol, które umożliwiająuzyskanie tych samych efektywnych stężeń kontrastowych jodu przy znacznie zmniejszonych efektach osmotoksyczności.

Dążenie do zmniejszenia osmotoksyczności doprowadziło do opracowania niejonowych dimerów bis(trijodofenylowych), takich jak jodiksanol, które zmniejszają problemy związane z osmotoksycznością, nadal jeszcze umożliwiając uzyskanie efektywnych kontrastowych stężeń jodu w roztworach hipotonicznych.

Ta zdolność do uzyskiwania efektywnych kontrastowych stężeń jodu bez podnoszenia osmolalności roztworu do poziomu izotoniczności (około 300 mOsm/kg H₂O) dodatkowo umożliwiła rozwiązanie problemu nierównowagi jonowej przyczyniającej się do toksyczności poprzez włączenie różnych kationów z osocza krwi, co omówiono na przykład w publikacjach opisów zgłoszeniowych PCT nr WO90/01194 i WO91/13636.

Jednakże rentgenowskie środki kontrastowe, przy wysokich stężeniach jodu obecnych w preparatach handlowych, równych około 300 mgl/ml, mają stosunkowo wysokie lepkości, w zakresie od około 15 do około 60 mPa w temperaturze pokojowej, przy czym środki dimeryczne generalnie są bardziej lepkie niż środki monomeryczne. Takie lepkości stwarzają problemy osobie podającej środek, zwłaszcza w radiografii pediatrycznej i technikach radiograficznych wymagaj ący ch jednorazowego szybkiego podania wlewu, na przykład w angiografii, ponieważ wymagaj ą stosowania igieł o stosunkowo dużych otworach lub wysokiego ciśnienia.

180 863

Wynalazek rozwiązuje problem lepkości, występujący w przypadku materiałów znanych ze stanu techniki, przez dostarczenie, w pierwszym aspekcie wynalazku, nowych jodowanych związków arylowych, użytecznych jako rentgenowskie substancje kontrastowe.

Nowe jodowane związki arylowe według wynalazku przedstawiono wzorem I

I (w którym n jest równe 0 lub 1, i w którym gdy n jest równe 1, to każde z ugrupowań C₆H₅może być takie samo lub różne; każdy podstawnik R oznacza atom wodoru, atom jodu lub ugrupowanie hydrofilowe M lub Mj, przy czym dwa lub trzy nie sąsiadujące ze sobąpodstawniki R w każdym ugrupowaniu C₆H₅ oznaczają atomy jodu i co najmniej jeden, a korzystnie dwa lub trzy podstawniki R w każdym z ugrupowań C₆H₅ oznaczają ugrupowania M lub Μμ X oznacza wiązanie lub grupę stanowiącą łańcuch łączący dwie grupy C₆H₅, mającą 1 do 7 atomów, albo, gdy n jest równe 0, X oznacza podstawnik R; każde M niezależnie oznacza niejonowe ugrupowanie hydrofilowe, a każde M_t niezależnie oznacza grupę C_Malkiłową, podstawioną co najmniej jedną grupą hydroksylową i ewentualnie połączoną z pierścieniem fenylowym poprzez grupę karbonylową, sulfonową lub sulfotlenkową, przy czym co najmniej jeden podstawnik R jest ugrupowaniem Mj; pod warunkiem, że gdy njest równe zero, to albo jest obecna co najmniej jedna grupa Mj inna niż hydroksymetyl lub 1,2-dihydroksyetyl, albo jeśli jest obecna jedna grupa Mj hydroksymetylowa lub 1,2-dihydroksyetylowa, to obecnajest także co najmniej jedna grupa M zawierająca hydroksylowany alkil przyłączony do azotu), oraz ich izomery, zwłaszcza stereizomery i rotamery.

Stwierdzono, że związki według wynalazku wykazująkorzystnie niską lepkość w roztworze wodnym. Uważa się, że jest to związane z obecnością grup na grupach fenylowych, asymetrią związku, a w związkach dimerycznych z naturą łącznika X (zwłaszcza gdy X jest łącznikiem o długości poniżej 5 atomów).

Tak więc na przykład wszystkie przetestowane rozpuszczalne w wodzie związki monomeryczne według wynalazku wykazywały lepkości niższe niż joheksol.

. W drugim aspekcie przedmiotem wynalazku jest diagnostyczny środek kontrastowy, charakteryzujący się tym, że zawiera jako substancję czynną związek o wzorze I,

R R R R W (w którym n j est równe 0 lub 1, i w którym gdy n j est równe 1, to każde z ugrupowań C₆H₅może być takie samo lub różne; każdy podstawnik R oznacza atom wodoru, atom jodu lub ugru180 863 powanie hydrofilowe M lub M_b przy czym dwa lub trzy nie sąsiadujące ze sobąpodstawniki R w każdym ugrupowaniu C₆H₅ oznaczają atomy jodu i co najmniej jeden, a korzystnie dwa lub trzy podstawniki R w każdym z ugrupowań C₆H₅ oznaczają ugrupowania M lub Μμ X oznacza wiązanie lub grupę stanowiącą łańcuch łączący dwie grupy C₆H₅, mającą 1 do 7 atomów, albo, gdy n j est równe 0, X oznacza podstawnik R; każde M niezależnie oznacza niej onowe ugrupowanie hydrofilowe, a każde Mj niezależnie oznacza grupę C^alkilową podstawioną co najmniej jedną grupą hydroksylową i ewentualnie połączoną z pierścieniem fenylowym poprzez grupę karbonylową, sulfonową lub sulfotlenkową, przy czym co najmniej jeden podstawnik R jest ugrupowaniem pod warunkiem że gdy n jest równe zero, to albo jest obecna co najmniej jedna grupa Mj inna niż hydroksymetyl lub 1,2-dihydroksyetyl, albo jeśli jest obecna jedna grupa M, hydroksymetylowa lub 1,2-dihydroksyetylowa, to obecna jest także co najmniej jedna grupa M zawierająca hydroksylowany alkil przyłączony do azotu), łącznie z jego izomerami, oraz co najmniej jeden tolerowalny fizjologicznie nośnik lub środek pomocniczy.

Związki o wzorze I są korzystnie asymetryczne.

W pierwszym wariancie, dla związków monomerycznych (gdy n = 0) można to osiągnąć przez asymetryczne podstawienie pierścienia fenylowego.

W drugim wariancie, dla dimerów, gdy n= 1, można to osiągnąć przez zastosowanie asymetrycznej grupy X tworzącej łańcuch mającej 2 łub więcej atomów i/lub przez dobór różnych ugrupowań C₆H₅, to jest niejednakowego podstawienia jodofenylowych grup końcowych. Cząsteczki asymetryczne są korzystne, ponieważ stwierdzono, że mają one lepszą rozpuszczalność w wodzie.

Takie niejednakowe podstawienie końcowych grup fenylowych, ugrupowań C₆H₅, można uzyskać przez różne liczby lub pozycje podstawienia jodem i/lub różne liczby, pozycje lub znaczenia podstawnika M lub M_P Dla zmaksymalizowania obciążenia jodem korzystne sątrijodofenylowe grupy końcowe, na przykład grupy o wzorze:

w którym każda grupa M² niezależnie jest grupą M lub M¹.

Gdy końcowa grupa fenylowa jest dipodstawiona jodem, korzystnie ma ona wzór:

lub

(gdzie każda z grup M² może być taka sama lub różna i oznacza grupę M] lub M, przy czym korzystnie co najmniej jedna na każdym z pierścieni oznacza grupę MJ.

Generalnie dimery dijodofenylowo-dijodofenylowe są mniej korzystne niż dimery dijodofenylowo-trijodofenylowe lub trijodofenylowo-trijodofenylowe, głównie z powodu ich zmniejszonego obciążenia jodem, to jest 4 a nie 5 lub 6 atomów jodu na cząsteczkę dimeru. Generalnie korzystne są dimery trijodofenylowo-trijodofenylowe z powodu ich wyższego obciążenia j odem.

180 863

W przypadku monomerów korzystne są również związki trijodofenylowe.

Grupą solubilizującą M może być dowolna z niejonowych grup zwykle stosowanych do zwiększenia rozpuszczalności w wodzie. Do odpowiednich grup należą na przykład grupy alkilowe Cj.jo o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, korzystnie grupy C].₅, ewentualnie mające jedno lub więcej ugrupowań CH₂ lub CH zastąpionych atomami tlenu lub azotu i ewentualnie podstawione jedną lub większąilościągrup wybranych z grup okso, hydroksylowych, aminowych, karboksylowych oraz oksopodstawionych atomów siarki i fosforu. Szczególnymi przykładami są grupy polihydroksyalkilowe, hydroksyalkoksyalkilowe i hydroksypolialkoksyalkilowe oraz takie grupy przyłączone do grupy fenylowej poprzez wiązanie amidowe, jak grupy hydroksyalkiloaminokarbonylowe, N-alkilohydroksyalkiloaminokarbonylowe i bis hydroksyalkiloaminokarbonylowe. Spośród takich grup korzystne są grupy zawierające 1, 2, 3, 4, 5 lub 6, zwłaszcza 1, 2 lub 3 grupy hydroksylowe, na przykład:

-CONH-CH₂CH₂OH

-CONH-CH₂CHOHCH₂OH

-CONH-CH(CH₂OH)₂

-CON(CH₂CH₂OH)₂ jak również inne grupy, takie jak

-CONH₂

-conhch₃

-ococh₃

-N(COCH₃)H

-N(COCH₃)Cj.₃-alkil

-N(COCH₃)-mono-, bis lub tris-hydroksy-C_M-alkil

-N(COCH₂OH)-mono-, bis lub tris-hydroksy-C_M-alkil

-N(COCH₂OH)₂

-CON(CH₂CHOHCH₂OH) (CH₂CH₂OH)

-CONH-C(CH₂OH)₃ i

-CONH-CH(CH₂OH) (CHOHCH₂OH).

Generalnie każda z grup M korzystnie stanowi grupę polihydroksy -C_M-alkilową, takąjak l,3-dihydroksyprop-2-yl lub 2,3-dihydroksyprop-l-yl.

Mogą być także zastosowane inne takie grupy M, zwykle stosowane w dziedzinie trijodofenylowych rentgenowskich środków kontrastowych, a wprowadzenie grup M do struktur j odo fenylowych można osiągnąć zwykłymi technikami.

Generalnie grupy M_b korzystnie stanowią grupy C_M-alkilowe, podstawione 1,2,3 lub 4 grupami hydroksylowymi (na przykład hydroksymetylowa, 2-hydroksy ety Iowa, 2,3-bishydroksypropylowa, l,3-bishydroksyprop-2-ylowa, 2,3,4-trihydroksybutyIowa, 1,2,4-trihydroksybut-2-ylowa), ewentualnie połączone z pierścieniem fenylowym poprzez grupę CO, SO lub SO₂(na przykład COCH₂OH lub SO₂CH₂OH).

W dimerycznych związkach według wynalazku grupa łącznika, w których η=1, X jest dogodnie wiązaniem lub łańcuchem mającym 1 do 7, na przykład 1,2,3 lub 4 członów, składającym się z atomów węgla, azotu, tlenu lub siarki, na przykład może to być:

wiązanie, jednoatomowy łańcuch O, S, N lub C, dwuatomowy łańcuch NN, NC, NS, CC lub CO, trzyatomowy łańcuch NCN, OCN, CNC, OCO, NSN, CSN, COC, OCC lub CCC, na przykład:

atom tlenu lub grupa NR¹, CO, SO₂ lub CR₂‘;

grupa COCO, CONR¹, COCRj¹, SOCR^, SO^R¹, CR2¹CR2¹, CR2^INR¹ lub CR2'O;

grupa NR¹ CONR¹, OCONR¹, CONR^O, CONR¹CR2¹, OCOO, CR2¹OCR2¹, OCR2¹CO, CR2¹CONR¹, CR2¹CR2'CR2¹, COCR^CO, CR2’NR¹CR2¹, CR^SO^R¹, CR2OCO lub NR^O^R¹;

180 863 gdzie R¹ oznacza wodór lub grupę C₁.₆-alkilową lub alkoksylową, ewentualnie podstawioną grupąhydroksy Iową, alkoksylową, oksa lub okso (na przykład polihydroksyalkilową, formy Iową, acetylową, hydroksylową, alkoksylową lub hydroksyalkoksylową) i gdy R¹ jest przyłączony do atomu węgla, to R¹ może także oznaczać grupę hydroksylową.

Gdy X stanowi połączenie o 4-7 atomach, to mogą być zastosowane zwykłe grupy łącznikowe, takie jak na przykład sugerowane przez Justes'a w WO93/10078 lub Bracco w USA-A-4348377 i WO94/14478.

Generalnie takie połączenia będą stanowić ewentualnie aza lub oksa podstawione łańcuchy alkilenowe, ewentualnie noszące podstawniki R¹, zwłaszcza zakończone azotem iminowym, lub bardziej korzystnie, karbonylowe atomy węgla, korzystnie należące do iminokarbonylowych jednostek funkcjonalnych wewnątrz łańcucha. Szczególnie korzystne są łańcuchy hydroksylowane, takie jak występują w jodiksanolu.

Przykładami takich łańcuchów są łańcuchy NCCN, NCCCN, CNCCCNC i CNCCN, na przykład:

-NR^OCONR¹-

- NR^OCR^CONR¹-

- NR¹CR2¹CR‘OHCR2¹NR¹-

- CONR^R^CONR¹-

- NtCOR^CR^CROHb^COR¹)-, na przykład takie jakie występują w jotrolanie,jofratolu, kwasie joksaglowym i jodiksanolu, lub inne wskazane w WO94/14478.

Korzystnie w związkach dimerycznych grupa X nie jest symetryczna. Można to uzyskać na przykład przez asymetryczne podstawienie symetrycznego łańcucha (na przykład N-C-N podstawiony jako NHCONR¹) lub przez dobranie asymetrycznego łańcucha (na przykład OCN podstawiony jako OCONR¹). W szczególności korzystna jest polarna grupa łącznika X i powinna ona być także hydrofitowa.

Tak więc przykłady korzystnych struktur według wynalazku obejmują następujące struktury:

180 863

180 863 w których każda grupa M² oznacza Mj lub M, przy czym co najmniej jedna grupa M² w każdym związku (a korzystnie na każdym pierścieniu) jest to Mj, a w szczególności co najmniej jedna grupa M² jest grupą C_M-alki Iową, podstawioną 1,2,3 lub 4 grupami hydroksylowymi (na przykład grupa hydroksymetylowa, 2-hydroksyetylowa, 2,3-bishydroksypropy Iowa, l,3-bishydroksyprop-2-ylowa, 2,3,4-trihydroksybutylowa i 1,2,4-trihydroksybut-2-ylowa), ewentualnie połączoną z pierścieniem fenylowym poprzez grupę CO, SO lub SO₂ (na przykład COCH₂OH lub SO₂CH₂OH), na przykład grupa hydroksyalkilowa lub hydroksyalkilokarbonylowa, w szczególności grupa hydroksymetylowa, hydroksymetylokarbonylowa, 2-hydroksyetylowa lub 2-hydroksyetylokarbonylowa, i w których R¹ oznacza wodór, hydroksyl, hydroksyalkil (na przykład 2-hydroksyetyl), acetyl lub hy droksyalkilokarbony 1.

Szczególnymi, korzystnymi związkami są związki o wzorach:

180 863

Związki według wynalazku mogąbyć generalnie wytwarzane w dwóch lub trzech etapach: (a) utworzenie dimeru (gdy potrzebne), (b) jodowanie grup fenylowych i (c) podstawienie grup fenylowych i/lub ewentualnie ugrupowań łącznika przez ugrupowania solubilizujące.

Jakkolwiek teoretycznie etapy (a), (b) i (c) można przeprowadzić w dowolnej kolejności, to generalnie korzystne jest przeprowadzenie etapu tworzenia dimeru przed etapem jodowania, i z powodów ekonomicznych korzystne jest także przeprowadzenie etapu jodowania w jak najpóźniejszym etapie syntezy w celu zmniejszenia strat jodu. Etap tworzenia dimeru może być sam procedurą wieloetapową, w której najpierw do monomeru przyłącza się odpowiedni aktywowany łącznik, a następnie uzyskany koniugat łącznik-monomer poddaje się reakcji z drugim monomerem. Alternatywnie, tworzenie dimeru może przebiegać na drodze reakcji podobnie lub wspólnie podstawionych monomerów, których sprzężenie prowadzi do tworzenia dimeru.

W razie potrzeby grupa łącznika X może być wytworzona przez modyfikację, na przykład podstawienie, utlenienie lub redukcję, prekursora łącznika, na przykład w monomerze prekursorowym.

W przypadku związków monomerycznych, zwłaszcza tych związków monomerycznych, w których pierścień podstawiony jest asymetrycznie, obciążenie jodem generalnie przeprowadza się przed podstawieniem pierścienia fenylowego grupami R lub po jego częściowym podstawieniu tymi grupami.

We wszystkich przypadkach można stosować zwykłe drogi syntezy, dobrze znane z literatury (na przykład metody analogiczne do metod stosowanych i opisanych do wytwarzania związków opisanych w WO94/14478).

Związki według wynalazku mogąbyć stosowane jako rentgenowskie substancje kontrastowe i do tego celu mogąbyć formułowane z konwencjonalnymi nośnikami i zaróbkami z wytworzeniem diagnostycznych środków kontrastowych.

Środek według wynalazku zawiera związek o wzorze I (zdefiniowany jak powyżej) razem z co najmniej jednym tolerowalnym fizjologicznie nośnikiem lub zaróbką, na przykład w roztworze wodnym w wodzie do iniekcji, ewentualnie z dodanymi jonami surowicy krwi lub z rozpuszczonym tlenem.

180 863

Kompozycje środków kontrastowych według wynalazku mogą być w stężeniach gotowych do użycia lub mogą być sporządzane w postaci koncentratów do rozcieńczania przed podaniem. Generalnie kompozycje w postaci gotowej do użycia będą miały stężenia jodu co najmniej 100 mgl/ml, korzystnie co najmniej 150 mgl/ml, przy czym szczególnie korzystne sąstężenia co najmniej 300 mgl/ml, na przykład 320 do 400 mgl/ml. Im wyższe jest stężenie jodu, tym wyższa wartość diagnostyczna, ale również tym wyższa lepkość i osmolalność roztworu. Normalnie maksymalne stężeniejodu dla danego związku będzie ustalane na podstawie jego rozpuszczalności i dolnych tolerowanych granic lepkości i osmolalności.

W przypadku środków kontrastowych podawanych przez iniekcje, pożądany dolny limit lepkości roztworu w temperaturze pokojowej (20°C) wynosi 30 mPa, jednakże mogąbyć tolerowane lepkości do 50 lub nawet do 60 mPa, jakkolwiek ich stosowanie w radiografii pediatrycznej będzie wtedy generalnie przeciwwskazane. Dla środków kontrastowych, które mają być podawane na drodze jednorazowego wlewu, na przykład w procedurach angiograficznych, muszą być brane pod uwagę efekty osmotyczne i korzystnie osmolalność powinna być niższa niż 1 Osm/kg H₂O, zwłaszcza poniżej 850 mOsm/kg H₂O, zwłaszcza o izotoniczności 50 mOsm lub niższej, korzystnie 10 mOsm (około 300 mOsm/kg H₂O).

W przypadku związków według wynalazku takie wymagania co do lepkości, osmolalności i stężenia jodu można łatwo spełnić. W istocie, efektywne stężenia jodu można osiągnąć z roztworami hipotonicznymi. Może być więc pożądane uzupełnienie toniczności roztworu przez dodanie kationów osocza krwi, tak aby zmniejszyć toksyczność związaną z efektem braku równowagi jonowej po podaniu jednorazowego wlewu. Takie kationy będą generalnie wprowadzone w zakresach sugerowanych w opisie publikacji WO90/01194 i WO91/13636.

Korzystne zawartości kationów osocza krwi dla środków kontrastowych według wynalazku są następujące:

sód 2 do 100, zwłaszcza 15 do 75, szczególnie 20 do 70, bardziej szczególnie 25 do 35 mM wapń do 3,0, korzystnie 0,05 do 1,6, zwłaszcza 0,1 do 2, szczególnie 0,15 do 0,7 mM potas do 2, korzystnie 0,2 do 1,5, zwłaszcza 0,3 do 1,2, korzystnie 0,4 do 0,9 mM magnez do 0,8, korzystnie 0,05 do 0,6, zwłaszcza 0,1 do 0,5, w szczególności 0,1 do 0,25 mM.

Kationy osocza mogąbyć obecne w jonowych środkach kontrastowych, w całości lub w części jako przeciwjony. W innym przypadku mogąbyć generalnie dostarczane w postaci soli z tolerowanymi fizjologicznie przeciwjonami, na przykład takimi jak chlorek, siarczan, fosforan, wodorowęglan, etc., przy czym preferowane są zwłaszcza aniony z osocza.

Poza kationami osocza środek kontrastowy może zawierać inne przeciwjony gdy dimer jest jonowy i oczywiście korzystne jest jeśli takie przeciwjony są tolerowane fizjologicznie. Przykładami takich jonów sąjony metali alkalicznych i ziem alkalicznych, jon amoniowy, meglumina, etanoloamina, dietanoloamina, chlorek, fosforan i wodorowęglan. Mogąbyć także zastosowane inne przeciwjony, zwykle stosowane w preparatach farmaceutycznych. Ponadto kompozycje mogą zawierać dodatkowe składniki, typowe dla rentgenowskich środków kontrastowych, na przykład bufory, etc.

Wynalazek ilustrują poniższe nieograniczające przykłady.

Przykład 1. l,3,5-Trijodo-2,4-di(l,2,3-trihydroksy-l-propylo)-6-(3-hydroksy-l-propen-1 -ylo)benzen

a. 1.3.5-Triiodo-2 A6-trimetylobenzen

Jod (19,0 g, 75 mmoli) rozpuszczono w czterochlorku węgla (75 ml). Dodano mezytylen (7,0 ml, 50 mmoli) i jodekbis(trifluoroacetoksy)fenylu (35,5 g, 82 mmole) i mieszano roztwór w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Wytrącony osad odsączono, przemyto zimnym czterochlorkiem węgla i wysuszono. Wydajność: 20,5 g (82%).

*HNMR (CDC1₃): 3,31 (s).

180 863

b. 1.3.5-Trijodo-2A6-triacetoksymetylobenzen

Do lodowatego kwasu octowego (200 ml) zawierającego bezwodnik octowy (400 ml) i stężony kwas siarkowy (40 ml) dodano trijodomezytylen (19,5 g, 39 mmoli). Następnie w ciągu 3 godzin dodano w małych porcjach stały nadmanganian potasu (24,6 g, 156 mmoli). Mieszano przez 16 godzin, rozpuszczalnik odparowano i dodano wodę (200 ml). Zawiesinę wodną ekstrahowano dichlorometanem (250 ml) i przemyto fazę organiczną wodą (3x50 ml), wysuszono (MgSO₄) i odparowano. Stałą pozostałość zawieszono w acetonie, a biały produkt krystalizacji zebrano przez filtrację. Wydajność: 9,3 g (35%).

Ή NMR (CDC1₃) : 5,66 (s, 6H), 2,20 (s, 9H).

c. 1.3.5-Trijodo-2.4.6-trihydroksymetylobenzen

1,3,5- Trijodo-2,4,6-triacetoksymetylobenzen (9,3 g, 13,8 mmoli) zawieszono w metanolu (120 ml) i dodano K₂CO₃ (0,32 g, 2,3 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 h, zobojętniono roztwór wodnym 2M roztworem HC1, po czym odparowano rozpuszczalnik organiczny. Pozostałość zawieszono w wodzie, a biały osad odsączono i przemyto wodą metanolem i eterem. Wydajność: 7,1 g (94%).

Ή NMR (DMSO-d₆): 5,08 (s, 6H), 3,35 (br s, 3H).

d. 1.3.5-Triiodobenzeno-2.4.6-trialdehyd l,3,5- Trijodo-2,4,6-trihydroksymetylobenzen (4,5 g, 8,2 mmoli) rozpuszczono w DMSO (80 ml). Dodano trietyloaminę (51,7 ml, 371 mmoli) i kompleks pirydyna · SO₃ (11,8 g, 74,2 mmole) i mieszano mieszaninę przez dwie godziny. Dwie fazy rozdzielono i fazę niższą ochłodzono do 0°C, wylano do wody(l 50 ml) i mieszano przez 30 minut w 0°C. Biały osad zebrano przez filtracje, przemyto wodą i wysuszono. Wydajność: 3,0 g, (67%).

Ή NMR (DMSO-d₆): 9,64 (s).

e. Ester metylowy kwasu 1.3.5-triiodobenzeno-2.4.6-tris(2-prop-l-enowego)

Wodorek sodu (194 mg, 80% w oleju mineralnym, 6,5 mmoli) rozpuszczono w DMSO (13 ml) i dodano fosfonooctan trietylu (1,16 ml, 5,80 mmoli). Roztwór mieszano przez 30 minut, dodano l,3,5-trijodobenzeno-2,4,6-trialdehyd (700 mg, 1,30 mmoli) i mieszano mieszaninę reakcyjnąprzez 16h. Następnie dodano wodę (200 ml) i ustawiono pH na 1 za pomocą 2M wodnego roztworu HC1. Zawiesinę ekstrahowano dichlorometanem (2x200 ml) i połączone fazy organiczne przemyto wodą (3x50 ml), wysuszono (MgSO₄) i odparowano. Po oczyszczeniu przez chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy CH₂Cl₂-metanol 99:1) otrzymano czysty produkt w postaci białego osadu. Wydajność: 426 mg (44%).

^lHNMR (CDC1₃): 7,48 (d, 3H, J=16,2Hz), 5,95 (d, 3H, J=16,2Hz), 4,30 (q, 6H, J=7,2Hz), 1,36 (t, 9H, J=7,2Hz).

f. 1.3.5-Trijodo-2,4.6-tris(l-hydroksypropen-3-ylo)benzen

Ester metylowy kwasu l,3,5-trijodobenzeno-2,4,6-tris(2-prop-l-enowego) (650 mg, 0,87 mmoli) rozpuszczono w toluenie (10 ml) i dodano w 0°C wodorek diizobutyloglinowy (5,44 ml 1,2M roztworu w toluenie). Mieszano przez 40 minut w 0°C, wylano roztwór do metanolu (50 ml) a uzyskaną zawiesinę mieszano przez dalsze 45 minut. Osad odsączono, a roztwór odparowano, otrzymując białąstałąpozostałość, którąoczyszczono przez macerację eterem dietylowym. Wydajność: 510 mg (94%).

'HNMR (CD₃OD): 6,44 (d, 3H, J=16,0Hz), 5,57 (dt, 3H, J_d=l 6,0Hz, J_t=5,8Hz), 4,23 (m, 6H).

g. 1,3.5-Trijodo-2.4,6-tris(l -acetoksypropen-3-ylo)benzen l,3,5- Trijodo-2,4,6-tris(l-hydroksypropen-3-ylo)benzen (560 mg, 0,90 mmoli) rozpuszczono w mieszaninie pirydyny (8 ml) i bezwodnika octowego (8 ml). Mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC (RP-18, CH₃CN 80:20). Wydajność: 310 mg (46%).

Ή NMR (CDC1₃) δ: 6,46 (dt, 3H, J_d=16,2Hz, J_t=l,6Hz), 5,68 (dt, 3H, J_d=16,2Hz, J_t=5,6Hz), 4,83 (dd, 6H, Jj=5,6Hz, J₂=l,6Hz), 2,12 (s, 9H).

¹³C NMR (CDC1₃) : 170,6, 146,3, 140,9,131,5, 98,7, 63,5, 20,9.

180 863

h. 13,5-Trijodo-2,4-di(l ,2,3-trihydroksy-1 -propylo)-6-(3-hydroksy-1 -propen-1 -ylo)benzen l,3,5-Trijodo-2,4,6-tris(l-acetoksypropen-3-ylo)benzen (100 mg, 0,133 mmoli) rozpuszczono w kwasie mrówkowym (5 ml), zawierającym nadtlenek wodoru (0,054 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 21 godzin i odparowano rozpuszczalnik. Dodano metanol (5 ml), następnie stały K₂CO₃ (195 mg), mieszano przez 1 godzinę, po czym odparowano rozpuszczalnik. Produkt oczyszczono za pomocą preparaty wnej HPLC (CH₃CN:H₂O 3-97) ’HNMR(D₂O): 6,45 (d, 1H, J=16,0Hz), 5,40-5,55 (m, 1H), 4,54-4,90 (m, 11H), 4,23-4,31 (m, 2H), 3,62-3,91 (m, 4H).

MS (ESP) : 692 (M⁺).

Przykład 2. l,3,5-Trijodo-2,4,6-tri(l,2,3-trihydroksy-l-propylo)benzen l,3,5-Trijodo-2,4,6-tris(l-acetoksypropen-3-ylo)benzen(100 mg, 0,133 mmoli, z przykładu lg) rozpuszczono w kwasie mrówkowym (5 ml), zawierającym nadtlenek wodoru (0,081 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 40 godzin i odparowano rozpuszczalnik. Dodano metanol (5 ml), następnie stały K₂CO₃ (195 mg), mieszano przez 1 godzinę, po czym odparowano rozpuszczalnik. Produkt oczyszczono za pomocąpreparatywnej HPLC (CH₃CN:H₂O 3:97).

^lH NMR (CD₃OD): 4,57-4,94 (m, 15H), 3,62-3,99 (m, 6H).

MS (ESP): 744 (M+18).

Przykład 3. N-Acetylo-3-hydroksymetylo-5-(2,3-dihydroksypropyloaminokarbonylo)-N-(2,3-dihydroksypropylo)-2,4,6-trijodoanilina

a. Ester metylowy kwasu l-hydroksymetylo-3-nitro-5-benzoesowego

Ester monometylowy kwasu 1 -nitroizoftalowego (22,5 g, 100 mmoli) rozpuszczono w suchym THF (675 ml) i dodano BF₃Et₂O (25,2 ml, 200 mmoli). Następnie dodano porcjami w ciągu 1 hNaBH₄ (5,1 g, 135 mmoli). Mieszano przez dodatkowe 2 h, dodano powoli etanol (20 ml), następnie wodę (200 ml) i eter dietylowy (400 ml). Fazy rozdzielono, a fazę wodną ekstrahowano raz eterem dietylowym (100 ml). Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO₃, wysuszono (Na₂SO₄) i odparowano. Wydajność: 20 g (96%).

Ή NMR(CDC1₃) : 8,72 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,97 (s, 3H),2,37 (br s, 1H).

b. l-Hydroksymetylo-3-nitro-5-(2,3-dihydroksypropyloaminokarbonylo)benzen

Ester metylowy z przykładu 3a (20,5 g, 97 mmoli) zmieszano z 2,3-dihydroksypropyloaminą(9,6 g, 106 mmoli) i ogrzewano mieszaninę do 90°C. Po 45 minutach zmniejszono ciśnienie do 200 mm Hg i kontynuowano ogrzewanie przez 2 h. Surowy produkt o czystości zgodnie z analizą HPLC >95% używano w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania. Wydajność: 22,8 g (87%).

¹HNMR(CD₃OD): 8,57 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,81-3,88 (m, 1H), 3,39-3,63 (m, 4H).

c. 3-Hydroksymetylo-5-(23-dihydroksypropyloaminokarbonylo)-anilina

3-Hydroksymetylo-3-nitro-5-(2,3- dihydroksypropyloaminokarbonylo)benzen (12,0 g, 44,4 mmoli) uwodorniano w metanolu (150 ml) przy ciśnieniu 60 psig H₂, stosując Pd/C (10%, 100 mg) jako katalizator. Katalizator usunięto przez filtrację, a pozostałość odparowano. Dodanie metanolu (10 ml) spowodowało wytrącenie się produktu w postaci białego osadu, który odsączono i wysuszono. Wydajność: 6,6 g (62%).

Ή NMR(CD₃OD: 7,05-7,09 (m, 1H), 6,98-7,03 (m, 1H), 6,83-6,87 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,77-3,85 (m, 1H), 3,8-3,59 (m, 4H), 3,32-3,42 (m, 1H).

MS (ESP, m/e) : 241 ([M+l]⁺, 100%).

d. 3-Hydroksymetylo-5-(2,3-dihydroksypropyloaminokarbonylo)-2.4,6-trijodoanilina

3-Hydroksymetylo-5-(2,3-dihydroksypropyloaminokarbonylo)anilinę (500 mg, 2,1 mmoli) rozpuszczono w wodzie (175 ml) i dodano porcjami po 0,1 ml w ciągu 8 h wodny roztwór KIC1₂(70%, w/w). Łącznie dodano 1,0 ml roztworu KIC1₂. Po łącznym czasie reakcji 6 h, roztwór ekstrahowano octanem etylu (1000 ml), który oddzielono i przemyto wodnym roztworem

180 863

Na₂S₂O₃ (0,2M, 100 ml). Po odparowaniu! oczyszczeniu przez preparaty wną HPLC otrzymano 432 mg (33%) czystego produktu.

’H NMR (CD₃OD) : 5,10 (s, 2H), 3,90-3,98 (m, 1H), 3,72 (ddd, J^OJHz, J₂=4,2Hz, J₃=l 1,4Hz, 1H), 3,60 (dd,^=6,0Hz, J₂=l 1,4Hz, 1H),3,49 (ddd, J^l,2Hz, J₂=6,0Hz, J₃=l3,5Hz, 1H), 3,37 (ddd, J^l^Hz, J₂=6,1Hz, J₃=13,2Hz, 1H), 2,62 (s, 1H), 2,28 i 2,34 (2s, 2H).

MS (ESP, m/e) : 618 (M⁺, 100%), 640 ([M+Na]⁺, 55%).

e. N-Acetylo-3-acetoksymetylo-5-(2.3-diacetoksypropyloaminokarbonylo)-2,4.6-trijodoanilina

3-Hydroksymetylo-5-(2,3-dihydroksypropyloaminokarbonylo)-2,4,6-trijodoanilinę (3,3 g, 5,3 mmoli) zawieszono w lodowym kwasie octowym (12 ml), zawierającym bezwodnik octowy (48 ml) i stężony kwas siarkowy (0,08 ml). Mieszaninę mieszano w 60°C przez 3 h, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano CH₂C1₂ (100 ml) i wodę (100 ml). Fazę organicznąprzemyto wodą(3 x 50 ml) i nasyconym wodnym roztworem NaHCO₃ (2x50 ml). Po wysuszeniu (MgSO₄) i odparowaniu pozostałość rozpuszczono w mieszaninie CH₂C1₂ i metanolu (9:1) i przesączono przez niską warstwę krzemionki i odparowano. Wydajność: 3,0 g (71%).

•HNMRiCDCy : 8,27-8,32 (m, 1H), 5,51 (s, 2H), 5,18-5,22 (m, 1H), 4,17-4,42 (m, 2H), 3,67-3,84 (m, 1H), 3,41-3,60 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,04-2,14 (8s, 12H).

MS (ESP, m/e): 786 (M⁺, 100%), 809 ([M+Na]⁺, 81%).

f.N-Acetylo-3-hydroksymetylo-5-(2.3-dihydroksypropyloaminokarbonylo)-N-(2.3-dihydroksypropylo)-2,4.6-trijodoanilina

N-Acetylo-3-acetoksymetylo-5-(2,3-diacetoksypropyloaminokarbonylo)-2,4,6-trijodoanilinę (1,0 g, 1,27 mmoli) zawieszono w mieszaninie metanolu (6 ml) i wody (30 ml) i ustawiono pH na 12,0, stosując 2M wodny roztwór NaOH. Mieszano przez 1 h, dodano l-bromo-2,3-propanodiol (0,99 g, 6,4 mmoli) i ustawiono pH na 11,6, stosując 2M wodny roztwór HC1. Po 16 i 18 h dodano ponownie l-bromo-2,3-propanodiol (0,99 g, 6,4 mmoli), a po 24 hpH ustawiono na 6,5 za pomocą 2M wodnego roztworu HC1. Po odparowaniu pozostałość oczyszczono przez preparatywnąHPLC. Wydajność: 0,373 g (40%).

*HNMR (D₂O) : 5,20 (s, 2H), 3,23-3,99 (m, 12H), 1,79 (2s, 3H).

MS (ESP, m/e): 734 (M⁺, 60%), 756 ([M+Na]⁺, 100%).

Przykład4. Alkohol N,N'-bis(hydroksyacetylo)-3,5-diamino-2,4,6-trijodobenzylowy

a. Alkohol 3,5-diaminobenzylowy

Roztwór alkoholu 3,5-dinitrobenzylowego (2,20 g, 11,1 mmoli) w metanolu (90 ml) i katalizatora Pd/C (10%, 100 mg) uwodorniano w aparacie Parra przy 60 psi. Roztwór odsączono, a rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie. Surowy produkt stosowano bez oczyszczania w następnym etapie.

^]H NMR (CDC1₃): 6,12-6,14 (m, 2H), 5,96-5,98 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,60 (br s, 4H).

b. Alkohol 3,5-diamino-2,4,6-trijodobenzylowy

Surowy produkt z poprzedniego przykładu rozpuszczono w mieszaninie metanolu (310 ml) i wody (60 ml) i ustawiono pH na 1,5, stosując 4M wodny roztwór HC1. Wkroplono roztwór KIC1₂ (70%, 11,2 g) z taką szybkością, że po każdym dodaniu zanikał kolor. Mieszano przez dalsze 5 minut, po czym osad odsączono i przemyto wodą (3x50 ml), eterem (3x50 ml) i wysuszono. Wydajność: 4,50 g (80%).

Ή NMR (DMSO-d₆) : 5,20 (s, 4H), 4,81-4,94 (m, 3H).

c. Octan 3,5-diamino-2,4.6-trijodobenzylu

Alkohol 3,5-diamino-2,4,6-trijodobenzylowy (4,42 g, 8,56 mmoli) rozpuszczono w mieszaninie pirydyny (50 ml) i bezwodnika octowego (2,5 ml) i mieszano mieszaninę w temperaturze pokojowej przez 16 h. Rozpuszczalniki odparowano, a pozostałość przemyto eterem (3x50 ml), wodą (3x50 ml) i wysuszono.

Wydajność: 4,52 g (95%).

Ή NMR (DMSO-d₆) : 5,35 (s, 2H), 5,28 (s, 4H), 2,04 (s, 3H).

¹³HNMR(): 170,5, 148,1, 139,0,78,0, 73,6,70,0,20,8.

180 863

d. Octan 3.5-bisiacetoksyaceMoamino)-2.4.6-trijodobenzylu

Octan 3,5-diamino-2,4,6-trijodobenzylu (%5,58 g, 10 mmoli) zmieszano z chlorkiem acetoksyacetylu (3,22 ml, 30 mmoli) i dimetyloacetamidem (50 ml) i mieszano mieszaninę przez 17 h. Dodano eter (600 ml) i po 20 minutach zebrano osad, przemyto go wodą (3x50 ml) i wysuszono. Po rekrystalizacji z acetonitrylu otrzymano 3,3 g (44%) czystego produktu.

Ή NMR (DMSO-d₆) : 10,27 i 10,19 (2s, 2:1,2H), 5,51 (s, 2H), 4,66 (s, 4H), 21,3 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,06 (s, 3H).

e. Alkohol N.N'-bis(hydroksyacetylo)-3.5-diamino-2A6-trijodobenzylowy

Octan 3,5-bis(acetoksyacetyloamino)-2,4,6-trijodobenzylu (152 mg, 0,2 mmoli) rozpuszczono w mieszaninie metanolu (6 ml) i IM wodnego roztworu NaOH (2 ml) i mieszano roztwór przez 2h w temperaturze pokojowej. Zobojętniono 1 M HC1, po czym usunięto rozpuszczalniki przez odparowanie i oczyszczono produkt przez preparatywnąHPLC. Wydajność: 105 mg (83 %).

MS (ESP, m/e) : 655 ([M+Na]⁺, 100%).

Przykład 5. Alkohol N,N'-bis(hydroksyacetylo)-N-(2-hydroksyetylo)-3,5-diamino-2,4,6-trijodobenzylowy

a. Octan N.N'-bis(acetoksyacetvlo)-N-(2-acetoksyetylo)-3.5-diamino-2.4.6-trijodobenzylu

Octan 3,5-bis(acetoksyacetyloamino)-2,4,6-trijodobenzylu (2,15 g, 2,84 mmoli) rozpuszczono w mieszaninie DMSO (5 ml) i dimetyloacetamidu (5 ml), zawierającej Cs₂CO₃ (1,0 g, 3,07 mmoli) i octan 2-bromoetylu (0,31 ml, 2,84 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin, dodano eter (100 ml) i wodny bufor NaH₂PO₄, przemyto fazę organiczną wodą i wysuszono. Po oczyszczeniu przez preparatywną HPLC otrzymano 520 mg (22%) produktu.

Ή NMR (CDC1₃): 7,86 (s, 1H), 5,66 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 3,81-4,44 (m, 6H), 2,13-2,27 (m, 12H).

MS (ESP, m/e): 845 ([M+l]⁺, 100%), 866 ([M+Na]⁺, 24%).

b. Alkohol N.N'-bis(hydroksyacetylo)-N-(2-hydroksyetylo)-3.5-diamino-2A6-trijodobenzylowy

Octan N,N'-bis(acetoksyacetylo)-N-(2-acetoksyetylo)-3,5-diamino-2,4,6-trijodobenzylu (0,50 g, 0,59 mmoli) rozpuszczono w mieszaninie metanolu (5 ml), wody (5 ml) i wodnego 1M NaOH (1 ml). Roztwór mieszano przez 2 h, pH ustawiono na 2 stosując wodny roztwór HC1 i oczyszczono produkt za pomocą preparaty wnej HPLC. Wydajność: 240 mg (67%).

¹H NMR (DMSO-d₆) :9,85 (brs, lH),5,77(brs, 1H), 4,79-5,26 (m,3H), 3,20-3,71 (m,6H).

MS (ESP, m/e): 676 (M⁺, 57%), 698 ([M+Na]⁺, 100%).

Przykładó. Alkohol N,N'-bis(hydroksyacetylo)-N,N'-bis(2-hydroksyetylo)-3,5-diamino-2,4,6-trijodobenzylowy

Octan 3,5-bis(acetoksyacetyloamino)-2,4,6-trijodobenzylu (190 mg, 0,25 mmoli), otrzymany według przykładu 4, rozpuszczono w dimetyloacetamidzie (5 ml) w atmosferze argonu. Dodano octan 2-bromoetylu (0,22 ml, 2,0 mmoli) i K₂CO₃ (138 mg, 1,0 mmoli). Po 16 h dodano DMSO (1,5 ml), octan 2-bromoetylu (0,22 ml, 2,0 mmoli) i K₂CO₃ (138 mg, 1,0 mmoli) i mieszano zawiesinę przez następne 24 h. Dodano wodny roztwór NaH₂PO₄ i ekstrahowano uzyskany roztwór eterem (3x25 ml). Połączone fazy organiczne przemyto wodą(4x20 ml), po czym wysuszono (MgSO₄). Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie, a pozostałość w postaci bezbarwnego oleju rozpuszczono w mieszaninie metanolu (3 ml) i IM wodnego NaOH (3 ml). Roztwór mieszano przez 1 h, ustawiono pH na 6 stosując wodny HC1 i usunięto rozpuszczalniki przez odparowanie. Po oczyszczeniu zapomocąpreparatywnej HPLC otrzymano 60 mg (33%) produktu.

MS (ESP, m/e): 720 (M⁺, 100%), 742 ([M+Na]⁺, 36%).

Przykład 7. Alkohol N,N'-bis(hydroksyacetylo)-N-(2,3-dihydroksypropylo)-3,5-diamino-2,4,6-trijodobenzylowy

a. Octan N,N'-bis(acetoksyacetylo)-N-[(2.2-dimetylo-1.3-dioksolan-4-ylo)metylo]-3.5-diamino-2.4.6-trijodobenzylu

Octan 3,5-bis(acetoksyacetyloamino)-2,4,6-trijodobenzylu (90 mg, 0,12 mmoli), otrzymany zgodnie z przykładem 4, rozpuszczono w mieszaninie dimetyloacetamidu (3 ml) i

180 863

DMSO (3 ml). Dodano 4-bromoetylo-2,2-dimetylo-l ,3-dioksolan (0,097 g, 0,5 mmoli) i Cs^Oj (0,10 g, 0,3 mmoli) i mieszano roztwór w temperaturze pokojowej przez 48 h. Dodano wodny roztwór NaH₂PO₄ i ekstrahowano roztwór eterem (3x25 ml). Połączone fazy organiczne przemyto wodą (3x15 ml), wysuszono (MgSO₄) i odparowano. Po oczyszczeniu za pomocą preparaty wnej HPLC otrzymano 36 mg (35%) czystego produktu.

Ή NMR (DMSO-d₆): 10,30 (br s, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,61-4,68 (m, 9H), 2,13 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,17-1,34 (m, 6H).

MS (ESP, m/e) : 894 ([M+Na]⁺, 100%), 910 ([M+K]⁺, 11%).

b. Alkohol N.N'-bis(hydroksyacetylo)-N-r2.3-dihydroksypropylol-3.5-diamino-2.4.6-trijodobenzylowy

Octan N,N'-bis(acetoksyacetylo)-N-[(2,2-dimetylo-l,3-dioksolan-4-ylo)metylo]-3,5-diamino-2,4,6-trijodobenzylu (36 mg, 0,042 mmoli) rozpuszczono w mieszaninie metanolu (3 ml) i wody (4 ml) i ustawiono pH na 12, stosując IM wodny roztwór NaOH. Mieszano przez 2 h, ustawiono pH na 1, stosując IM wodny roztwór HC1 i kontynuowano mieszanie przez 16 h. Roztwór zobojętniono wodnym buforem NaH₂PO₄, rozpuszczalniki usunięto przez odparowanie i pozostałość oczyszczono za pomocą preparaty wnej HPLC, otrzymując 24 mg (81%) czystego produktu.

MS (ESP, m/e): 704 (M⁺, 100%), 726 ([M+Na]⁺, 34%).

Przykład 8. Alkohol N,N'-bis(2-hydroksypropionylo)-3,5-diamino-2,4,6-trijodobenzylowy

a. Octan N.N'-bis(2-acetoksypropionylo)-3,5-diamino-2,4.6-trijodobenzylu

Octan 3,5-diamino-2,4,6-trijodobenzylu (2,79 g, 5,0 mmoli) rozpuszczono w dimetyloacetamidzie (25 ml) i ochłodzono do 0°C. Wkroplono chlorek 2-acetoksypropionylu (3,73 g, 25 mmoli) i mieszano mieszaninę w temperaturze pokojowej przez 17 h. Rozpuszczalniki odparowano, a pozostałość macerowano z eterem dietylowym. Następnie stałą pozostałość oczyszczono przez chromatografię flash na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę CH₂C1₂ i acetonitrylu (5:1) jako eluent. Wydajność: 2,21 g (56%).

>HNMR(DMSO-d₆): 10,20-10,23 (m, 2H), 5,52 (s, 2H), 5,21-5,24 (m, 2H), 2,06-2,13 (m, 9H), 1,51 (d, J=6,9Hz, 6H).

b. Alkohol N.N'-bis(2-hydroksypropionylo)-3.5-diamino-2.4.6-trijodobenzylowy

OctanN,N'-bis(2-acetoksypropionylo)-3,5-diamino-2,4,6-trijodobenzylu (0,16 g, 0,2 mmoli) rozpuszczono w mieszaninie metanolu (5 ml) i wody (5 ml) i ustawiono pH na 12, stosując IM roztwór wodny NaOH. Mieszano przez 15 h, zobojętniono roztwór IM HC1 i usunięto rozpuszczalniki przez odparowanie. Po oczyszczeniu przez preparatywną HPLC otrzymano 61 mg (46%) czystego produktu.

MS (ESP, m/e): 660 (M⁺, 5%), 682 ([M+Na]⁺, 100%), 698 ([M+K]⁺, 17%).

Przykład9. Alkohol N,N'-bis(2-hydroksypropionylo)-N-(2-hydroksyetylo)-3,5-diamino-2,4,6-trij odobenzylowy

a.OctanN.N'-bis(2-acetoksypropionylo)-N-(2-acetoksyetylo)-3.5-diammo-2.,4.6-tiijodobenzylu

OctanN,N’-bis(2-acetoksypropionylo)-3,5-diamino-2,4,6-trijodobenzylu (393 mg, 0,50 mmoli) rozpuszczono w mieszaninie dimetyloacetamidu (4 ml) i DMSO (4 ml), zawierającej octan 2-bromoetylu (0,083 g, 0,50 mmoli) i Cs₂CO₃ (244 mg, 0,75 mmoli). Mieszaninę mieszano przez 17 h, dodano wodę (20 ml) i ekstrahowano mieszaninę eterem (3x25 ml). Połączone fazy organiczne przemyto wodą(3x20 ml), wysuszono (MgSO₄) i odparowano. Pozostałość oczyszczono za pomocą preparaty wnej HPLC, otrzymując 80 mg (18%) czystego produktu.

‘HNMR (CD₃OD) : 5,72-5,82 (m, 2H), 5,20-5,42 (m, 2H), 3,55-4,48 (m, 4H), 1,90-2,24 (m, 12H), 1,66 (d, J=7,lHz, 6H).

MS (ESP, m/e): 1004 ([M+Cs]⁺, 100%).

180 863

b. Alkohol N,N'-bis(2-hydroksypropionyloi-N-(2-hydroksy etylo)-3.5-diami no-2 Aó-trijodobenzylowy

Octan N,N'-bis(2-acetoksypropionylo)-N-(2-acetoksyetylo)-3,5-diamino-2,4,6-trijodobenzylu (120 mg, 0,14 rnrnoli) rozpuszczono w mieszaninie wody (7 ml) i metanolu (7 ml) i ustawiono pH na 12, stosując IM wodny roztwór NaOH. Mieszaninę mieszano przez 2 h, ustawiono pH na 7 wodnym roztworem HC1 i odparowano rozpuszczalniki. Produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC. Wydajność: 70 mg (72%).

Ή NMR (CD₃OD) : 5,27-5,34 (m, 2H), 4,31-4,41 (m, 1H), 3,82-4,12 (m, 4H), 3,55-3,73 (m, 1H), 1,51-1,60 (m, 3H), 1,23-1,32 (m, 3H).

MS (ESP, m/e) : 726 ([M+Na]⁺, 100%).

Przykład 10. Alkohol N,N'-bis(2-hydroksypropionylo)-N,N'-bis(2-hydroksyetylo)-3,5-diamino-2,4,6-trijodobenzylowy

a. Octan N,N'-bis(2-acetoksypropionylo)-N.N^,-bis(2-acetoksyetylo)-3,5-diamino-2.4.6-trijodobenzylu

Octan N,N'-bis(2-acetoksypropionylo)-3,5-diamino-2,4,6-trijodobenzylu (197 mg, 0,25 mmoli) rozpuszczono w mieszaninie dimetyloacetamidu (5 ml) i DMSO (1,5 ml), zawierającej octan 2-bromoetylu (0,11 g, 1,0 mmoli) i Cs₂CO₃ (162 mg, 0,50 mmoli). Mieszaninę mieszano przez 67 h, dodano wodę (20 ml) i ekstrahowano mieszaninę eterem (2x75 ml). Połączone fazy organiczne przemyto wodą (5x75 ml), wysuszono (Na₂SO₄) i odparowano. Pozostałość oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC, otrzymując 35 mg (15%) czystego produktu.

*HNMR(DMSO-d₆): 5,49-5,73 (m, 2H), 4,97-5,22 (m, 2H), 3,49-4,00 (m, 6H), 1,86-2,08 (m, 15H), 1,09-1,58 (m, 6H).

b. Alkohol N.N'-bis(2-hydroksypropionylo)-N,N'-bis(2-hydroksyetylo)-3,5-diamino-2.4,6-triiodobenzylowv

OctanN,N'-bis(2-acetoksypropionylo)-N,N'-bis(2-acetoksyetylo)-3,5-diamino-2,4,6-trijodobenzylu (175 mg, 0,18 mmoli) rozpuszczono w mieszaninie wody (8 ml) i metanolu (8 ml) i ustawiono pH na 12, stosując IM wodny roztwór NaOH. Roztwór mieszano przez 3 h, zobojętniono wodnym roztworem HC1. Po oczyszczeniu za pomocą preparaty wnej HPLC otrzymano 50 mg (37%) czystego produktu.

*HNMR (CD3OD): 5,26-5,38 (m, 2H), 3,44-4,08 (m, 6H), 1,32-1,59 (m, 6H).

MS (ESP, m/e): 770 ([M+Na]⁺, 100%).

Przykład 11. Alkohol N,N'-bis(2-hydroksypropionylo)-N-(2,3-dihydroksypropylo)-3,5-diamino-2,4,6-trijodobenzylowy

a. Octan N,N'-bisi2-acetoksypropionylo)-N-[(2.2-dimetylo-L3-dioksolan-4-ylo)metylo1-3,5-diamino-2.4.6-trijodobenzylu

Octan N,N'-bis(2-acetoksypropionylo)-3,5-diamino-2,4,6-trijodobenzylu (393 mg, 0,50 mmoli) rozpuszczono w mieszaninie DMSO (4 ml) i dimetyloacetamidu (4 ml), zawierającej Cs₂ĆO₃ (1,80 g, 5,52 mmoli) i 4-bromometylo-2,2-dimetylo-l,3-dioksolan (1,0 ml). Mieszaninę mieszano przez 7 dni, po czym poddano obróbce takiej jak w przykładzie 7a. Po oczyszczeniu za pomocąpreparatywnej HPLC otrzymano 115 mg (26%) czystego produktu.

Ή NMR (CD3OD): 5,61-5,75 (m, 2H), 5,03-5,44 (m, 2H), 3,47-4,55 (m, 6H), 1,98-2,23 (m, 9H), 1,30-1,71 (m, 12H).

MS (ESP, m/e): 922 ([M+Na]⁺, 100%).

b. Alkohol N.N'-bis(2-hydroksypropionylo)-N-(2,3-dihydroksypropylo)-3.5-diamino-2,4.6-triiodobenzylowy

Octan N,N'-bis(2-acetoksypropionylo)-N-[(2,2-dimetylo-l,3-dioksolan-4-ylo)metylo]-3,5-diamino-2,4,6-trijodobenzylu (115 mg, 0,13 mmoli) rozpuszczono w mieszaninie metanolu (8 ml) i wody (8 ml) i ustawiono pH na 12 za pomocą 1M wodnego roztworu NaOH. Po 2,5 hustawiono pH na 1 zapomocą2M wodnego HC1. Mieszano przez 17 h, roztwór zobojętniono wodnym buforem NaH₂PO₄ i usunięto rozpuszczalniki przez odparowanie. Po oczyszczeniu za pomocą preparatywnej HPLC otrzymano 65 mg (69%) czystego produktu.

MS (ESP, m/e): 756 ([M+Na]⁺, 100%).

180 863

Przykład 12. Alkohol N,N'-bis(2,3-dihydroksypropionylo)-3,5-diamino-2,4,6-trijodobenzylowy

a. Octan N,N'-bis(2,2-dimetylo-L3-dioksolan-4-karbonylo)-3.5-diamino-2,4,6-trijodobenzylu

Octan 3,5-diamino-2,4,6-trijodobenzylu (3,54 g, 6,3 mmoli) i chlorek kwasu 2,2-dimetylo-l,3-dioksolano-4-karboksylowego (3,13 g, 19 mmoli) rozpuszczono w dimetyloacetamidzie (40 ml) i mieszano roztwór przez 3,5 h. Usunięto rozpuszczalnik przez odparowanie i potraktowano pozostałość wodnym roztworem NaHCO₃. Krystalicznąpozostałość odsączono, przemyto wodą i wysuszono. Po oczyszczeniu przez chromatografię flash przy użyciu mieszaniny CH₂C1₂i CH₃CN (3:1) jako eluenta otrzymano 1,90 g (37%) czystego produktu.

ΉNMR (DMSO-d₆): 9,93-10,02 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 4,58 (t, J=6,2Hz, 1H), 4,29 (t, J=7,3Hz, 1H), 4,10 (t, J=6,lHz, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,38 (s, 3H).

MS (ESP, m/e): 902 ([M+dimetyloacetamid]⁺, 100%).

b. Alkohol N,N'-bis(2,3-dihydroksypropionylo)-3,5-diamino-2,4.6-trijodobenzylowy

Octan N,N'-bis(2,2-dimetylo-l,3-dioksolan-4-karbonylo)-3,5-diamino-2,4,6-trijodobenzylu (1,25 g, 1,55 mmoli) rozpuszczono w mieszaninie wody (50 ml), metanolu (25 ml) i stężonego HC1 (0,5 ml). Mieszano przez 4h, zobojętniono roztwór wodnym NaH₂PO₄ i usunięto rozpuszczalniki przez odparowanie. Pozostałość rozpuszczono w wodzie (10 ml) i ustawiono pH na 12 za pomocą wodnego roztworu NaOH. Po 30 min. roztwór zobojętniono ponownie i odparowano rozpuszczalnik. Produkt oczyszczono za pomocąpreparatywnej HPLC. Wydajność: 483 mg (45%).

’H NMR 9,65-9,83 (m, 2H), 5,77 (s, 2H), 5,20 (s, 1H), 4,95-5,03 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 4,00-4,08 (m, 2H), 3,72-3,82 (m, 2H), 3,50-3,63 (m, 2H).

MS (ESP, m/e) : 692 (M⁺, 62%), 714 ([M+Na]⁺, 100%).

Przykład 13. Alkohol N,N'-bis(2,3-dihydroksypropionylo)-N-(2-hydroksyetylo)-3,5-diamino-2,4,6-trijodobenzylowy

Octan N,N'-bis(2,2-dimetylo-l,3-dioksolano-4-karbonyło)-3,5-diamino-2,4,6-trijodobenzylu (204 mg, 0,25 mmoli) rozpuszczono w mieszaninie DMSO (2,5 ml) i dimetyloacetamidu (4 ml), zawierającej Cs₂CO₃ (650 mg, 2,0 mmoli) i octan 2-bromoetylu (0,035 ml, 0,31 mmoli). Mieszano przez 1 tydzień, dodano eter (150 ml) i bufor NaH₂PO₄ (100 ml), oddzielono fazę organicznąi ekstrahowano fazę wodną eterem (150 ml). Następnie połączone fazy organiczne przemyto wodą (6x100 ml), wysuszono (Na₂SO₄) i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie metanolu (20 ml) i wody (20 ml) i ustawiono pH na 12 za pomocą wodnego roztworu NaOH. Mieszano przez 1 h, ustawiono pH na 1,5 za pomocą stężonego HC1 i mieszano przez następne 16 h. Roztwór zobojętniono wodnym roztworem NaH₂PO₄ i odparowano rozpuszczalniki. Po preparatywnej HPLC otrzymano 55 mg (30%) czystego produktu.

MS (ESP, m/e): 736 (M⁺, 28%), 758 ([M+Na]⁺, 100%).

Przykład 14. Alkohol N,N'-bis(2,3-dihydroksypropionylo)-N,N'-bis(2-hydroksyetylo)-3,5-diamino-2,4,6-trijodobenzylowy

Octan N,N'-bis(2,2-dimetylo-l,3-dioksolano-4-karbonylo)-3,5-diamino-2,4,6-trijodobenzylu (204 mg, 0,25 mmoli) rozpuszczono w mieszaninie DMSO (1,5 ml) i dimetyloacetamidu (5 ml), zawierającej K₂CO₃ (276 mg, 2,0 mmoli) i octan 2-bromoetylu (0,44 ml, 4,0 mmoli). Mieszano przez 48 h, dodano wodny roztwór NaH₂PO₄ i ekstrahowano mieszaninę eterem (2x150 ml). Następnie połączone fazy organiczne przemyto wodą (6x100 ml), wysuszono (Na₂SO₄) i odparowano. Stałąpozostałość rozpuszczono w mieszaninie metanolu (12 ml) i wody (12 ml) i ustawiono pH na 12 za pomocą wodnego roztworu NaOH. Mieszano przez 18 h, zakwaszono roztwór stężonym HC1 (0,70 ml) i kontynuowano mieszanie przez 3 h. Roztwór zobojętniono i odparowano rozpuszczalniki. Produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC. Wydajność: 98 mg (50%).

MS (ESP, m/e): 802 ([M+Na]⁺n, 100%).

180 863

Przykład 15. Alkohol N,N'-bis(2,3-dihydroksypropionylo)-N-(2,3-dihydroksypropylo)-3,5-diamino-2,4,6-trijodobenzylowy

Octan N,N'-bis(2,2-dimetylo-l,3-dioksolano-4-karbonylo)-3,5-diamino-2,4,6-trijodobenzylu (408 mg, 0,50 mmoli) rozpuszczono w mieszaninie DMSO (4 ml) i dimetyloacetamidu (4 ml), zawierającej Cs₂CO₃ (1,80 g, 5,52 mmoli) i chlorek kwasu 2,2-dimetylo-l,3-dioksolano-4-karboksylowego (2,0 ml). Mieszano przez 8 dni, dodano wodny roztwór NaH₂PO₄ (100 ml) i ekstrahowano mieszaninę eterem dietylowym (2x150 ml). Następnie połączone fazy organiczne przemyto wodą (6x100 ml), wysuszono (Na₂SO₄) i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie metanolu (10 ml) i wody (10 ml) i ustawiono pH na 12 za pomocą wodnego roztworu NaOH. Mieszano przez 2 h, dodano stężony HC1 (1,0 ml) i mieszano przez następne 16 h. Po zobojętnieniu odparowano rozpuszczalniki, apozostałość oczyszczono za pomocąpreparatywnej HPLC. Wydajność: 149 mg (39%).

MS (ESP, m/e) : 766 (M⁺, 60%), 788 ([M+Na]⁺, 100%).

Przykład 16. Bis[3-hydroksymetylo-5-(2,3-dihydroksypropyloaminokarbonylo)-2_;4,6-trijodobenzenoamid kwasu szczawiowego

a. 3-Acetoksymetylo-5-(2.3-diacetoksypropyloaminokarbonylo)-2,4,6-trijodoanilina

3-Hydroksymetylo-5-(2,3-dihydroksypropyloaminokarbonylo)-2,4,6-trijodoanilinę (1,89 g, 3,06 mmoli), otrzymaną według przykładu 3d, rozpuszczono w mieszaninie bezwodnika octowego (5 ml) i pirydyny (5 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 h, dodano CH₂C1₂ (100 ml) i przemyto roztwór wodą (3x25 ml), nasyconym roztworem NaHCO₃, wysuszono (Na₂SO₄) i odparowano. Produkt oczyszczono za pomocą chromatografii flash na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę CH₂C1₂ i metanolu (98:2) jako eluent. Wydajność: 1,30 g (57%).

ΉΝΜΚ (CDCL₃): 6,10-6,25 (m, 1H), 5,48 (s, 2H), 5,20-5,28 (m, 1H),4,22-4,43 (m, 2H), 3,53-3,89 (m, 2H), 2,06-2,13 (m, 9H).

MS (ESP, m/e) : 744 (M⁺, 100%).

b. Bis[3-hydroksymetylo-5-(2,3-dihydroksypropyloaminokarbonylo)-2,4,6-trijodobenzenoamid] kwasu szczawiowego

3-Acetoksymetylo-5-(2,3-diacetoksypropyloaminokarbonylo)-2,4,6-trijodoanilinę (100 mg, 0,134 mmoli) rozpuszczono w dioksanie (1,0 ml) i ogrzano roztwór do 90°C. Dodano chlorek kwasu szczawiowego (0,096 mmoli) i mieszano mieszaninę w 78°C przez 17 h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano wodę (1,0 ml) i ustawiono pH na 12 za pomocą wodnego roztworu NaOH. Mieszano przez 4 h, po czym roztwór zobojętniono, rozpuszczalniki odparowano, a pozostałość oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC. Wydajność: 14 mg (16%).

^lHNMR (CD₃OD) : 5,24 (s, 2H), 3,38-4,03 (m, 10H).

MS (ESP, m/e): 1290 (M⁺, 33%), 1312 ([M+Na]⁺, 100%).

Przykład 17. Bis[3-hydroksymetylo-5-(2,3-dihydroksypropyloaminokarbonylo)-2,4,6-trijodobenzenoamid] kwasu malonowego

3-Acetoksymetylo-5-(2,3-diacetoksypropyloaminokarbonylo)-2,4,6-trijodoanilinę (100 mg, 0,134 mmoli), otrzymaną według przykładu 16a, rozpuszczono w dioksanie (1,0 ml) i dodano chlorek kwasu malonowego (0,097 mmoli). Mieszano mieszaninę w 90°C przez 2 h i pozostawiono roztwór do ostygnięcia do temperatury pokojowej. Dodano wodę (1,0 ml) i ustawiono pH na 12 za pomocą wodnego roztworu NaOH. Mieszano przez 18 h w 60°Ć, po czym roztwór zobojętniono a rozpuszczalniki odparowano. Pozostałość oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC. Wydajność: 34 mg (39%).

MS (ESP, m/e): 1304 (M⁺, 68%), 1326 ([M+Na]⁺, 100%).

Przykład 18. N,N'-diacetylo-N,N'-bis[3-hydroksymetylo-5-(2,3-dihydroksypropyloaminokarbonylo)-2,4,6-trijodofenylo]-l,3-diamino-2-hydroksypropan

N-acetylo-3-acetoksymetylo-5-(2,3-acetoksypropyloaminokarbonylo)-2,4,6-trijodoanilinę (300 mg, 0,38 mmoli), otrzymaną według przykładu 3e, rozpuszczono w mieszaninie wody (1,2 ml) i metanolu (0,2 ml) i ustawiono pH na 12 za pomocą wodnego roztworu NaOH. Dodano epichlorohydrynę (0,28 mmoli) i mieszano mieszaninę w temperaturze pokojowej przez 65 h.

180 863

Roztwór zobojętniono, a produkt oddzielono za pomocąpreparatywnej HPLC. Wydajność: 60 mg (20%).

MS (ESP, m/e): 1398 ([M+Na]⁺, 100%).

Przykład 19. N-[3-Hydroksymetylo-5-(2,3-dihydroksypropyloaminokarbonylo)-2,4,6-trijodofenylo]-N'[3,5-bis(2,3-dihydroksypropyloaminokarbonylo)-2,4,6-trijodofenylo] mocznik

a. N-[3-Acetoksymetylo-5-i2.3-diacetoksypropyloaminokarbonylo)-2.4,6-trijodofenylo]-N'[3,5-bis(2.3-diacetoksypropyloaminokarbonylo)-2.4.6-trijodofenylo]mocznik

3,5-Bis(2,3-diacetoksypropyłoaminokarbonylo)-2,4,6-trijodoanilinę (260 mg, 0,30 mmoli) rozpuszczono w dioksanie (1,0 ml) i dodano roztwór fosgenu w toluenie (1,93M, 1,8 ml).Kolbę szczelnie zatopiono, po czym ogrzewano do 60 °C przez 17 h. Ochłodzono do temperatury pokojowej i oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano dioksan (3 ml) i ponownie oddestylowano. Procedurę tę powtórzono dwukrotnie. Dodano dioksan (1 ml), następnie 3-acetoksymetylo-5-(2,3-diacetoksypropyloaminokarbonylo)-2,4,6-trijodoanilinę (0,245 g, 0,31 mmoli), otrzymaną według przykładu 16a, i Hg(OCOCF₃)₂ (20 mg). Mieszaninę mieszano przez 16 h w temperaturze pokojowej, odparowano rozpuszczalnik i oczyszczono pozostałość za pomocą preparatywnej HPLC. Wydajność: 0,192 g (39%).

MS (ESP, m/e): 1643 (M⁺, 100%), 1655 ([M+Na]⁺, 34%).

b. N-[3-Hydroksymetylo-5-(2.3-dihydroksypropyloaminokarbonylo)-2.4,6-trijodofenylo1-NT3,5-bis(2.3-dihydroksypropyloaminokarbonylo)-2.4,6-trijodofenylo]mocznik

Produkt z przykładu 19a rozpuszczono w mieszaninie metanolu (5 ml) i wody (5 ml) i ustawiono pH na 12, stosując 2M wodny roztwór NaOH. Mieszano przez 2 h, ustawiono pH na 6,5, stosując wodny roztwór HC1 i odparowano rozpuszczalniki. Produkt oczyszczono stosując preparatywnąHPLC. Wydajność: 68 g (44%).

MS (ESP, m/e) : 1349 (M⁺, 15%), 1372 ([M+Na]⁺, 100%).

Przykład 20. N-Hydroksyacetylo-3-(l,2-dihydroksyetylo)-5-(2,3-dihydroksypropyloaminokarbonylo)-2,4,6-trijodoanilina

a. Ester metylowy kwasu 3-nitro-5-(2-trimetylosililowinylo)benzoesowego

Mieszaninę estru metylowego kwasu 3-jodo-5-nitrobenzoesowego (307 mg, 1,0 mmoli), Pd(OAc)₂ (67 mg, 0,30 mmoli), trifenylofosfiny (0,032 g, 0,60 mmoli), AgNO₃ (170 mg, 1,0 mmoli), trietyloaminy (0,167 ml, 1,2 mmoli) i winylotrimetylosilanu (0,309 ml, 2,0 mmoli) rozpuszczono w acetonitrylu (10 ml) i ogrzewano roztwór do 60°C w zamkniętym naczyniu przez 48 h. Wytrącone sole odsączono, a przesącz zatężono. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę octanu etylu i heptanu (1:11) jako eluent. Wydajność: 210 mg (75%).

Ή NMR (CDC1₃): 8,70-8,73 (m, 1H), 8,36-8,47 (m, 2H), 6,93 (d, J=19,2Hz, 1H), 6,75 (d, J=19,2Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 0,20 (s, 9H).

MS (APci, m/e): 279 (M⁺, 100%).

b. Ester metylowy kwasu 3-nitro-5-winylobenzoesowego

Ester metylowy kwasu 3-nitro-5-(2-trimetylosililowinylo)benzoesowego (2,44 g, 8,71 mmoli) rozpuszczono w acetonitrylu (150 ml), roztwór ogrzewano do temperatury wrzenia, przepuszczając przez roztwór gazowy HC1 aż do zaniku materiału wyjściowego, zgodnie z analiząHPLC. Roztwór pozostawiono do ochłodzenia i usunięto rozpuszczalnik przez odparowanie. Według HPLC czystość pozostałości wynosiła>95% i stosowano ją bez dalszego oczyszczania. Wydajność: 2,02 g (89%).

^NMRiCDCy: 8,64 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 6,96 (dd, ^=10,8¾ J₂= 17,4Hz, 1H), 6,11 (d, J=17,4Hz, 1H), 5,59 (d, J=10,8Hz, 1H), 4,40 (s, 3H).

c. Ester metylowy kwasu 3-nitro-5-(L2-dihydroksyetylo)-benzoesowego

Ester metylowy kwasu 3-nitro-5-winylobenzoesowego (2,02 g, 9,76 mmoli) rozpuszczono w mieszaninie acetonu i wody (200 ml, 9:1), ochłodzono do 0°C i dodano OsO4 (60 mg, 0,24 mmoli), a następnie N-tlenek N-metylomorfoliny (2,34 g, 20,0 mmoli). Mieszano przez 46 h w temperaturze pokojowej, dodano wodny roztwór Na₂S₂O₅ (3,7 g) w wodzie (150 ml), po czym zakwaszo

180 863 no roztwór rozcieńczonym wodnym roztworem HC1. Zmniejszono objętość roztworu do 150 ml przez odparowanie i ekstrahowano pozostałość octanem etylu (3x100 ml). Połączone fazy organiczne odparowano i oczyszczono pozostałość przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym, stosując octan etylu jako eluent. Wydajność: 1,60 g (60%).

'HNMR (CD₃CN): 8,62-8,66 (m, 1H), 8,44-8,48 (m, 1H), 8,36-8,40 (m, 1H), 4,88-4,94 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,60-3,79 (m, 4H).

d. 1 -(2,3-Dihydroksypropyloaminokarbonylo)-3-nitro-5-( 1,2-dihydroksyetylo)benzen

Ester metylowy kwasu 3-nitro-5-( 1,2-dihydroksyetylo)-benzoesowego (0,40 g, 1,69 mmoli) i 2,3-dihydroksypropyloaminę (0,17 g, 1,86 mmoli) rozpuszczono w metanolu (2 ml) i mieszano roztwór w 75°C przez 1 h. Następnie obniżono ciśnienie do 200 mm Hg i kontynuowano mieszanie w 95°C przez 2 ,h. Surową mieszaninę reakcyjną oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC. Wydajność: 0,40 g (78%).

MS (ESP, m/e) 299 ([M-l]⁺, 100%).

e. 3-(2,3-Dihydroksypropyloaminokarbonylo)-5-(l,2-dihydroksyetylo)anilina l-(2,3-Dihydroksyptopyloaminokarbonylo)-3-nitro-5-(l,2-dihydroksyetylo)benzen (0,40 g, 1,32 mmoli) rozpuszczono w mieszaninie metanolu (40 ml) i wody (20 ml). Roztwór uwodorniano przy 60 psi, stosując katalizator Pd/C (10%, 50 mg). Roztwór przesączono przez celit i usunięto rozpuszczalniki przez odparowanie. Analiza HPLC wykazała czystość produktu >95%. Stosowano go w dalszych^-etapach bez oczyszczania.

MS (ESP, m/e): 271 ([M+l]⁺, 100%), 293 ([M+Na]⁺, 45%).

f. 3-(2.3-Dihydroksypropyloammokarbonylo)-5-(L2-dihydroksyetylo)-2,4.6-triiodoanilina 3-(2,3-Dihydroksypropyloaminokarbonylo)-5-(l,2-dihydroksyetylo)anilinę (0,37 g, 1,35 mmoli) rozpuszczono w mieszaninie metanolu (30 ml) i wody (90 ml). Dodano KIC1₂ (1,37 g, 4,05 mmoli) i mieszano roztwór w 35°C przez 24 h. Dodano dodatkową ilość KIC1₂(1,0 mmoli) i kontynuowano mieszanie w 60°C przez 72 h. Dodano wodny roztwór Na₂S₂O₅ (1,0 g w 50 ml) i usunięto rozpuszczalniki przez odparowanie. Po oczyszczeniu za pomocą preparatywnej HPLC otrzymano 87 mg (10%) czystego produktu.

'HNMR (CD₃OD): 8,60 (m, 1H), 5,38-5,47 (m, 1H), 3,96-4,26 (m,3H), 3,30-3,84 (m, 10H).

MS (ESP, m/e): 648 (M⁺, 15%), 670 ([M+Na]⁺, 100%).

g. N-Hydroksyacetylo-3-(2,3-dihydroksypropyloaminokarbonylo)-5-(L2-dihydroksyetyło)-2.4,6-trijodoanilina

3-(2,3-Dihydroksypropyloaminokarbonylo)-5-(l,2-dihydroksyetylo)-2,4,6-trijodoanilinę (0,059 g, 0,091 mmoli) zmieszano z chlorkiem acetoksyacetylu (1,0 ml) zawierającym N,N-dimetyloacetamid (0,4 ml) i mieszano mieszaninę w 60°C przez 48 h. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, dodano wodę i usunięto rozpuszczalniki przez odparowanie. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie metanolu (10 ml) i wody (5 ml) i dodano wodny roztwór NaOH(5M, 1 ml).Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h, zobojętniono wodnym HC1 i odparowano rozpuszczalniki. Po oczyszczeniu przez HPLC otrzymano czysty produkt.

MS (ESP, m/e): 706 (M⁺, 100%).

Przykład 21. 3,5-Di(hydroksyacetyloamino)-2,4,6-trijodoacetofenon

a. l,3-Diamino-5-(l-hydroksyetylo)benzen

3,5- Dinitroacetofenon (2,02 g, 9,5 mmoli), otrzymany zgodnie z procedurą literaturową (Y. Nagase i współpr., Macromol. Chem. Rapid Comm. (1990) 11,185-191) rozpuszczono w metanolu (100 ml) i uwodorniano przy 60 psi, stosując katalizator Pd/C (5%, 100 mg). Katalizator odsączono i usunięto rozpuszczalnik przez odparowanie. Produkt stosowano bez oczyszczania w następnym etapie. Wydajność: 1,22 g (84%).

Ή NMR (CDC1₃): 6,20 (d, J=2,0Hz, 2H), 6,08 (t, J=2,0Hz, 1H), 4,90 (br s, 4H), 4,62 (q, J=7,0Hz, 1H), 3,37 (d, J=7,0Hz, 3H).

MS (ESP, m/e): 151 ([M-l]⁺, 100%).

180 863

b. l,3-Diamino-2.4,6-trijodoacetofenon l,3- Diamino-5-(l-hydroksyetylo)benzen (1,18 g, 7,72 mmoli) rozpuszczono w mieszaninie metanolu i wody (5:1,168 ml), zawierającej 1M wodny roztwór HC1 (16 ml). Dodano szybko wodny roztwór KIĆ1₂ (7,31 g, 30,9 mmoli), mieszano przez 50 minut, osad odsączono, przemyto wodąi wysuszono. Analiza TLC i *H NMR wykazała, że produkt jest czysty. Wydajność: 3,62 g (89%).

*H NMR (CDC1₃) : 4,86 (br s, 4H), 2,62 (s, 3H).

¹³C NMR(CDC1₃) : 204,7, 151,1, 146,8, 28,7.

MS (APci, m/e): 528 (M⁺, 100%).

c. l,3-Di(acetoksyacetyloamino)-2,4.6-trijodoacetofenon l,3- Diamino-2,4,6-trijodoacetofenon (1,8 g, 3,41 mmoli) rozpuszczono w dimetyloacetamidzie (15 ml) zawierającym chlorek acetoksyacetylu (1,1 ml, 10,2 mmoli) i mieszano roztwór przez 65 h w temperaturze pokoj owej. Rozpuszczalniki usunięto przez odparowanie i oczyszczono pozostałość za pomocą preparatywnej HPLC. Wydajność: 1,69 g (68%).

Ή NMR (DMSO-d₆): 10,13-10,27 (m, 2H), 4,65 (s, 4H), 2,56 (s, 3H), 2,12 (s, 6H).

MS (ESP, m/e): 750 ([M+Na]⁺, 100%). 766 ([M+K]⁺, 26%).

d. l,3-Di(hydroksyacetyloamino)-2,4,6-trijodoacetofenon

1,3 -Di(acetoksy acety loamino)-2,4,6-trijodoacetofenon (0,171 g, 0,23 mmoli) rozpuszczono w mieszaninie metanolu (30 ml) i wody (5 ml), zawierającej 2M wodny roztwór NaOH (3 ml). Roztwór mieszano przez 90 min., po czym zobojętniono stosując silnie kwasową żywicę kationowymienną. Rozpuszczalniki usunięto przez odparowanie i oczyszczono pozostałość za pomocą preparatywnej HPLC. Wydajność: 98 mg (54%).

MS (ESP, m/e) : 644 (M+, 100%), 666 ([M+Na]⁺, 95%).

Przykład 22.3,5-Di(hydroksyacetyloamino)-1 -hydroksyacetylo-2,4,6-trijodobenzen

a. 3,5-Di(acetoksyacetyloamino)-l-bromoacetylo-2,4,6-trijodobenzen l,3-Di(acetoksyacetyloamino)-2,4,6-trijodoacetofenon (0,20 g, 0,279 mmoli) rozpuszczono w lodowatym kwasie octowym i dodano brom (0,0444 g, 0,28 mmoli). Mieszano mieszaninę reakcyjnąprzez 2,5 h w 75°C, po czym pozostawiono do ochłodzenia. Usunięto rozpuszczalniki przez odparowanie, a pozostałość stosowano bezpośrednio w następnym etapie.

MS (ESP, m/e): 806 (M⁺, 100%), 808 (M⁺, 98%).

b. 3.5-Di(acetoksyacetyloamino)-l-acetoksyacetylo-2,4,6-trijodobenzen

3,5-Di(acetoksyacetyloamino)-l-bromoacetylo-2,4,6-trijodobenzen (10 mg, 1,2 mmoli) przekształcono w odpowiadający octan przez ogrzewanie do 110°C w lodowatym kwasie octowym (5 ml), zawierającym octan sodu (1 ml) i AgOCOCF₃ (0,11 g, 0,5 mmoli) przez 16 h. Produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC. Wydajności nie oznaczono.

MS (ESP, m/e) : 786 (M⁺, 100⁺).

c. 3,5-Di(hydroksyacetyloamino)-l-acetoksyacetylo-2.4.6-trijodobenzen

3,5-Di(acetoksyacetyloamino)-l-acetoksyacetylo-2,4,6-trijodobenzen hydrolizowano w sposób analogiczny jak w przykładzie 4e. Surowy produkt oczyszczono za pomocąpreparatywnej HPLC. Wydajności nie oznaczono.

MS (ESP, m/e) : 687 ([M+HCOOH]⁺, 100%).

Przykład 23. 3,5-Di(hydroksyacetyloamino)-l-(l,2-dihydroksyetylo)-2,4,6-trijodobenzen

a. 3,5-Dinitrofenyloetanol)

3,5- Dinitroacetofenon (3,27 g, 0,0156 moli) rozpuszczono w mieszaninie absolutnego etanolu (75 ml) i THF (37,5 ml) i ochłodzono mieszaninę do -10°C. Dodano NaBH₄ (0,30 g, 7,9 mmoli) i mieszano mieszaninę przez 1 h w -10°C. Dodano wodę (80 ml) i octan etylu, fazy rozdzielono i przemyto fazę organiczną wodą (80 ml) i wysuszono (Na₂SO₄). Rozpuszczalniki usunięto przez odparowanie, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię na obojętnym tlenku glinku, stosując mieszaninę pentanu i octanu etylu (1:1) jako eluent. Wydajność: 2,52 g (76%).

Ή NMR (CDC1₃) : 8,95 (t, J=2,0Hz, 1H), 8,60 (d, J=2,0Hz, 1H), 8,59 (d, J=2,0Hz, 1H), 5,15 (q, J=7,5Hz, 1H), 1,61 (d, J=7,5Hz, 3H).

180 863

b. 3.5-Dinitrostyren

3,5-Dinitrofenyloetanol (1,0 g, 4,7 mmoli) zmieszano z P₂O₅(l,0 g, 0,71 mmoli) i mieszaną mieszaninę ogrzewano do 100°C. Po 3 h mieszaninę pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej i dodano wodę (0,4 ml). Ustawiono pH na 9, stosując IM wodny roztwór NaOH i ekstrahowano eterem dietylowym (2x25 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono (Na₂SO₄) i odparowano. Surowy produkt stosowano dalej w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.

Ή NMR (CDC1₃) : 8,92 (t, J=2,0Hz, 1H), 8,56 (d, J=2,0Hz, 2H), 6,86 (dd, ^=18,4¾ J₂=10,9Hz, 1H), 6,08 (d, J=18,0Hz, 1H), 5,67 (d, J=10,9Hz, 1H).

c. 1 -(L2-Dihydroksyetylo)-3,5-dinitrobenzen

3,5-Dinitrostyren (0,50 g, 2,58 mmoli) rozpuszczono w mieszaninie acetonu i wody (8:1,70 ml) i ochłodzono roztwór do 0°C. Dodano OsO₄ (0,046 g, 0,18 mmoli) i NMO (0,60 g, 5,15 mmoli) i mieszano roztwór w temperaturze pokojowej przez 16h. Dodano roztwór Na₂S₂O₅(1,5 g) w wodzie (120 ml) i usunięto rozpuszczalnik organiczny przez odparowanie. Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (2x70 ml), a połączone fazy organiczne wysuszono (Na₂SO₄) i odparowano. Produkt oczyszczono przez preparatywnąHPLC. Wydajność: 0,44 g (75%).

*H NMR (CD₃CN): 8,87 (t, J=2,0Hz, 1H), 8,63 (t, J=2,0Hz, 2H), 4,98 (t, J=6,0Hz, 1H), 3,64-3,79 (m, 2H), 2,34 (s, 2H).

MS (ESP, m/e) : 227 (M', 50%), 197 ([M-CH₂O]-, 100%).

d. l-(1.2-Dihydroksyetylo)-3,5-diaminobenzen

-(1,2-Dihydroksyetylo)-3,5-dinitrobenzen (0,10 g, 0,44 mmoli) rozpuszczono w metanolu (35 ml) i uwodorniano przy 60 psi na katalizatorze Pd/C (10%, 50 mg). Katalizator odsączono a roztwór odparowano. Wydajność: 0,074 g (100%).

¹HNMR(CD₃OD): 6,14 (d, J=2,0Hz, 2H), 6,06 (t, J=2,0Hz, 1H), 4,98 (br s, 6H), 4,43-4,50 (m, 1H), 3,52-3,57 (m, 2H).

MS (ESP, m/e) : 170 (M⁺, 100%), 210 ([M+K]⁺, 18%).

e. l-(1.2-Dihydroksyetylo)-3.5-diamino-2,4.6-trijodobenzen

-(1,2-Dihydroksyetylo)-3,5-diaminobenzen (0,0584 g, 0,242 mmoli) rozpuszczono w mieszaninie metanolu (5 ml) i wodnego 2M HC1 (1,2 ml) i dodano w jednej porcji roztwór KIC1₂(70% w wodzie, 0,97 mmoli). Mieszano przez 20 min w temperaturze pokojowej, dodano 10% wodny roztwór NaHSO₃ (0,2 ml), usunięto rozpuszczalniki przez odparowanie, a pozostałość oczyszczono przez preparatywnąHPLC. Wydajność: 31,4 g (24%).

^NMR^D^D): 5,56-5,63 (m, 1H), 4,03-4,12 (m, 1H), 3,79-3,87 (m, 1H),5,O6 (brs,4H).

f. l-(L2-Dihydroksyetylo)-3.5-di(hydroksyacetyloamino)-2.4.6-trijodobenzen l-(l,2-Dihydroksyetylo)-3,5-diamino-2,4,6-trijodobenzen acylowano chlorkiem acetoksyacetylu, stosując na przykład procedurę takąjak opisano w przykładzie 4d. Następnie surowy produkt hydrolizowano analogicznie jak w przykładzie 4e, otrzymując produkt finalny. Oczyszczenie surowego produktu prowadzono, stosując preparatywnąHPLC.

180 863

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Jodowane związki arylowe o wzorze I

(w którym n jest równe 0 lub 1, i w którym gdy n jest równe 1, to każde z ugrupowań C₆H₅może być takie samo lub różne; każdy podstawnik R oznacza atom wodoru, atom jodu lub ugrupowanie hydrofitowe M lub M_b przy czym dwa lub trzy nie sąsiadujące ze sobąpodstawniki R w każdym ugrupowaniu C₆H₅ oznaczają atomy jodu i co najmniej jeden, a korzystnie dwa lub trzy podstawniki R w każdym z ugrupowań C₆H₅ oznaczają ugrupowania M lub X oznacza wiązanie lub grupę stanowiącą łańcuch łączący dwie grupy C₆H₅, mającą 1 do 7 atomów, albo, gdy n jest równe 0, X oznacza podstawnik R; każde M niezależnie oznacza niejonowe ugrupowanie hydrofilowe, a każde Mj niezależnie oznacza grupę C_Malkilową, podstawioną co najmniej jedną grupą hydroksylową i ewentualnie połączoną z pierścieniem fenylowym poprzez grupę karbonylową, sulfonową lub sulfotlenkową, przy czym co najmniej jeden podstawnik R jest ugrupowaniem M_t; pod warunkiem, że gdy n jest równe zero, to albo jest obecna co najmniej jedna grupa M] inna niż hydroksymetyl lub 1,2-dihydroksyetyl, albo jeśli jest obecna jedna grupa Mj, hydroksymetylowa lub 1,2-dihydroksyetylowa, to obecna jest także co najmniej jedna grupa M zawierająca hydroksylowany alkil przyłączony do azotu), oraz ich izomery.
2. Związki według zastrz. 1, w których n jest równe 0, a pierścień fenylowy jest podstawiony asymetrycznie.
3. Związki według zastrz. 1, w których n jest równe 1.
4. Związki według zastrz. 3, w których co najmniej jeden z podstawników R w każdym ugrupowaniu C₆H₅ jest ugrupowaniem M_r
5. Związki według zastrz. 3, w których X jest grupą asymetryczną.
6. Związki według zastrz. 3, w których dwa ugrupowania C₆H₅ są różne.
7. Związki według zastrz. 3, w których jedno z ugrupowań C₆H₅ ma wzór:

w którym każde M² niezależnie jest grupą M lub M¹.

180 863
8. Związki według zastrz. 3, w których jedno z ugrupowań C₆H₅ ma wzór:

w którym każde M² niezależnie jest grupą M lub M¹.
9. Związki według zastrz. 3, w których jedno z ugrupowań C₆H₅ ma wzór:

w którym każde M² niezależnie jest grupą M lub M¹.
10. Związki według zastrz. 1, w których grupami M są grupy alkilowe Ci._lo o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mające jedno lub więcej ugrupowań CH₂ lub CH zastąpionych atomami tlenu lub azotu i ewentualnie podstawione jedną lub większąilościągrup wybranych z grup okso, hydroksylowych, aminowych, pochodnych karboksylowych oraz oksopodstawionych atomów siarki i fosforu.
11. Związki według zastrz. 1, w których grupy M są grupami wybranymi z grup:

-CONH-CH₂CH₂OH

-CONH-CH₂CHOHCH₂OH

-CONH-CH(CH₂OH)₂

-CON(CH₂CH₂OH)₂

-conh₂

-conhch₃

-ococh₃

-N(COCH₃)H

-N(COCH₃)C₁.₃-alkil

- N(COCH₃)-mono-, bis lub tris-hydroksy-C_M-alkil

- N(COCH₂OH)-mono-, bis lub tris-hydroksy-C_M-alkil

-N(COCH₂OH)₂

- CON(CH₂CHOHCH₂OH) (CH₂CH₂OH)

- CONH-C(CH₂OH)₃ i

- CONH-CH(CH₂OH) (CHOHCH₂OH).
12. Związki według zastrz. 1, w których grupy M] sąwybranezgrup: C]_₄ alkilowych, podstawionych 1,2,3 lub 4 grupami hydroksylowymi, i ewentualnie połączonych z pierścieniem fenylowym poprzez grupę CO, SO lub SO₂.
13. Związki według zastrz. 1, w których grupy Mj są wybrane z grup hydroksymetylowej, 2-hydroksyetylowej, 2,3-bishydroksypropylowej, l,3-bishydroksyprop-2-ylowej, 2,3,4-trihydroksybutylowej, l,2,4-trihydroksybut-2-ylowej, COCH₂OH i SO₂CH₂OH.
14. Związki według zastrz. 1, w których n jest równe 1, a X oznacza wiązanie, atom tlenu lub grupę NR¹, CO, SO2, CR2’, COCO, CONR¹, COCR2*,SOCR₂ ¹, SO2NR’, CR2^! CR2’, CR^NR¹, CR₂ ^lO, NR^ONR¹, OCONR¹, CONR‘CO, CONR^Rj¹, OCOO, CR^OCRj¹,

180 863

OCR₂’CO, CR₂ ¹CONR¹, CR2¹CR2¹CR2¹, COCR‘R^lCO, CR^NR^¹ , CR2¹SO2NR^I, CR2¹OCO lub NR¹ SO₂NR', gdzie R¹ oznacza wodór lub grupę C ^-alkilową lub alkoksylową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową alkoksylową oksa lub okso i gdy jest przyłączona do atomu węgla, to R¹ może także oznaczać grupę hydroksylową
15. Związki według zastrz. 1, w których n jest równe 1, a X oznacza -NR^OCONR¹-, -NR¹COCR2'CONR¹-, -NR¹CR2¹CR¹OHCR2¹NR¹-, -CONR¹CR2¹CONR¹-, lub -N(COR¹)CR2¹CR^lOHN(COR¹)-, gdzie R¹ oznacza wodór lub grupę Cj.6-alkilową lub alkoksylową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową alkoksylową oksa lub okso i gdy jest przyłączona do atomu węglą to R¹ może także oznaczać grupę hydroksylową.
16. Diagnostyczny środek kontrastowy, znamienny tym, że zawiera jako substancję czynną związek o wzorze I,

, (w którym n jest równe 0 lub 1, i w którym gdy n jest równe 1, to każde z ugrupowań C₆H₅może być takie samo lub różne; każdy podstawnik R oznacza atom wodoru, atom jodu lub ugrupowanie hydrofitowe M lub M_b przy czym dwa lub trzy nie sąsiadujące ze sobą podstawniki R w każdym ugrupowaniu C₆H₅ oznaczają atomy jodu i co najmniej jeden, a korzystnie dwa lub trzy podstawniki R w każdym z ugrupowań C₆H₅ oznaczają ugrupowania M lub Μμ X oznacza wiązanie lub grupę stanowiącą łańcuch łączący dwie grupy C₆H₅, mającą 1 do 7 atomów, albo, gdy n jest równe 0, X oznacza podstawnik R; każde M niezależnie oznacza niejonowe ugrupowanie hydrofitowe, a każde Mj niezależnie oznacza grupę Cj^alkilową podstawioną co najmniej jedną grupą hydroksylową i ewentualnie połączoną z pierścieniem fenylowym poprzez grupę karbonylową sulfonową lub sulfotlenkową przy czym co najmniej jeden podstawnik R jest ugrupowaniem Mj; pod warunkiem, że gdy njest równe zero, to albo jest obecna co najmniej jedna grupa Mj inna niż hydroksymetyl lub 1,2-dihydroksyetyl, albo jeśli jest obecna jedna grupa Mj hydroksymetylowa lub 1,2-dihydroksy etylowa, to obecna jest także co najmniej jedna grupa M zawierająca hydroksylowany alkil przyłączony do azotu), łącznie z jego izomerami, oraz co najmniej jeden tolerowalny fizjologicznie nośnik lub środek pomocniczy.

* * *