HUT76894A - Iodinated x-ray contrast compounds and diagnostic compositions containing them - Google Patents
Iodinated x-ray contrast compounds and diagnostic compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT76894A HUT76894A HU9701498A HU9701498A HUT76894A HU T76894 A HUT76894 A HU T76894A HU 9701498 A HU9701498 A HU 9701498A HU 9701498 A HU9701498 A HU 9701498A HU T76894 A HUT76894 A HU T76894A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- formula
- mmol
- compounds
- groups
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 61
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 35
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 69
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 229910000684 Cobalt-chrome Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000010952 cobalt-chrome Substances 0.000 claims 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000047 product Substances 0.000 description 63
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 41
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 40
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 39
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 36
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 31
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 19
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 14
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 10
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RGHQKFQZGLKBCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCBr RGHQKFQZGLKBCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 6
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JNNVPRFCPFSNGN-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OC(C1=C(C(=C(C(=C1I)N)I)N)I)C(=O)C1OC(OC1)(C)C Chemical compound C(C)(=O)OC(C1=C(C(=C(C(=C1I)N)I)N)I)C(=O)C1OC(OC1)(C)C JNNVPRFCPFSNGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CCTFBRYTUGDRHZ-UHFFFAOYSA-N CC(=O)OCC(=O)NC1=C(I)C(CCC(O)=O)=C(I)C(NC(=O)COC(C)=O)=C1I Chemical compound CC(=O)OCC(=O)NC1=C(I)C(CCC(O)=O)=C(I)C(NC(=O)COC(C)=O)=C1I CCTFBRYTUGDRHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N benzyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 4
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RRWITCBWOAQLJI-UHFFFAOYSA-N 3-[3,5-bis(3-acetyloxyprop-2-enyl)-2,4,6-triiodophenyl]prop-1-enyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=CCC1=C(I)C(CC=COC(C)=O)=C(I)C(CC=COC(C)=O)=C1I RRWITCBWOAQLJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HHBDBWVJJQNMAE-UHFFFAOYSA-N [3-amino-5-(2,3-diacetyloxypropylcarbamoyl)-2,4,6-triiodophenyl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)CNC(=O)C1=C(I)C(N)=C(I)C(COC(C)=O)=C1I HHBDBWVJJQNMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Substances OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960004359 iodixanol Drugs 0.000 description 3
- NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N iodixanol Chemical compound IC=1C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C=1N(C(=O)C)CC(O)CN(C(C)=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HYSOOMLQPMISTP-UHFFFAOYSA-N (3,5-diamino-2,4,6-triiodophenyl)methyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=C(I)C(N)=C(I)C(N)=C1I HYSOOMLQPMISTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVFYXOMXFRXKNC-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-diamino-2,4,6-triiodophenyl)ethane-1,2-diol Chemical compound NC1=C(I)C(N)=C(I)C(C(O)CO)=C1I KVFYXOMXFRXKNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWXVYRLWAGNNFY-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-diaminophenyl)ethane-1,2-diol Chemical compound NC1=CC(N)=CC(C(O)CO)=C1 KWXVYRLWAGNNFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHGISJHWYPQCRM-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dinitrophenyl)ethane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZHGISJHWYPQCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEHSUOQUXCGSSW-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dinitrophenyl)ethanol Chemical compound CC(O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 DEHSUOQUXCGSSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGJQPJOLPLYFJH-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dinitrophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 WGJQPJOLPLYFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRMRRDKWOPYBCW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(3-hydroxyprop-1-enyl)-2,4,6-triiodo-5-(1,2,3-trihydroxypropyl)phenyl]propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC=CC1=C(I)C(C(O)C(O)CO)=C(I)C(C(O)C(O)CO)=C1I MRMRRDKWOPYBCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRKUWNMRJQROHR-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-3,5-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C=C)=CC([N+]([O-])=O)=C1 CRKUWNMRJQROHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- MJKBFSKYTDXUKX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodobenzene-1,3,5-tricarbaldehyde Chemical compound IC1=C(C=O)C(I)=C(C=O)C(I)=C1C=O MJKBFSKYTDXUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNCPYODHTRJJTO-UHFFFAOYSA-N 3-(1,2-dihydroxyethyl)-n-(2,3-dihydroxypropyl)-5-[(2-hydroxyacetyl)amino]-2,4,6-triiodobenzamide Chemical compound OCC(O)CNC(=O)C1=C(I)C(NC(=O)CO)=C(I)C(C(O)CO)=C1I GNCPYODHTRJJTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTZPMOKLVIGIFN-UHFFFAOYSA-N 3-(1,2-dihydroxyethyl)-n-(2,3-dihydroxypropyl)-5-nitrobenzamide Chemical compound OCC(O)CNC(=O)C1=CC(C(O)CO)=CC([N+]([O-])=O)=C1 BTZPMOKLVIGIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVARFXMMRBTGJG-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-diamino-2,4,6-triiodophenyl)propanoic acid Chemical compound NC1=C(I)C(N)=C(I)C(CCC(O)=O)=C1I JVARFXMMRBTGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDQWHJBPRSIEIG-UHFFFAOYSA-N 3-[3,5-bis(3-hydroxyprop-2-enyl)-2,4,6-triiodophenyl]prop-1-en-1-ol Chemical compound OC=CCC1=C(I)C(CC=CO)=C(I)C(CC=CO)=C1I GDQWHJBPRSIEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKSCFBATPSPMFY-UHFFFAOYSA-N 3-[acetyl(2,3-dihydroxypropyl)amino]-n-(2,3-dihydroxypropyl)-5-(hydroxymethyl)-2,4,6-triiodobenzamide Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I JKSCFBATPSPMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBNAKWAEFASTSP-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(1,2-dihydroxyethyl)-n-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzamide Chemical compound NC1=C(I)C(C(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I OBNAKWAEFASTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHMNFQJGDPZCJL-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(1,2-dihydroxyethyl)-n-(2,3-dihydroxypropyl)benzamide Chemical compound NC1=CC(C(O)CO)=CC(C(=O)NCC(O)CO)=C1 IHMNFQJGDPZCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRSIMDFOZKGXCF-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-(2,3-dihydroxypropyl)-5-(hydroxymethyl)-2,4,6-triiodobenzamide Chemical compound NC1=C(I)C(CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I GRSIMDFOZKGXCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIBFQOUHOCRXDL-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CBr SIBFQOUHOCRXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOPZKFNSQYCIPP-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane Chemical compound CC1(C)OCC(CBr)O1 ZOPZKFNSQYCIPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XPRLPLSZNHKLPW-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OC(C1=C(C(=C(C(=C1I)N)I)N)I)C(C(C)OC(C)=O)=O Chemical compound C(C)(=O)OC(C1=C(C(=C(C(=C1I)N)I)N)I)C(C(C)OC(C)=O)=O XPRLPLSZNHKLPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNKBINDFQHDKSO-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OC(C1=C(C(=C(C(=C1I)N)I)NCCOC(C)=O)I)C(COC(C)=O)=O Chemical compound C(C)(=O)OC(C1=C(C(=C(C(=C1I)N)I)NCCOC(C)=O)I)C(COC(C)=O)=O LNKBINDFQHDKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKCHPQDVPKRKBK-UHFFFAOYSA-N CC(=O)OC(C)C(=O)NC1=C(I)C(CCC(O)=O)=C(I)C(NC(=O)C(C)OC(C)=O)=C1I Chemical compound CC(=O)OC(C)C(=O)NC1=C(I)C(CCC(O)=O)=C(I)C(NC(=O)C(C)OC(C)=O)=C1I AKCHPQDVPKRKBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- QJMGUZSVBWVBCW-UHFFFAOYSA-N [3,5-bis(acetyloxymethyl)-2,4,6-triiodophenyl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=C(I)C(COC(C)=O)=C(I)C(COC(C)=O)=C1I QJMGUZSVBWVBCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBOVBKQCONWRIS-UHFFFAOYSA-N [3,5-bis(hydroxymethyl)-2,4,6-triiodophenyl]methanol Chemical compound OCC1=C(I)C(CO)=C(I)C(CO)=C1I OBOVBKQCONWRIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNFMHJNVMPDESZ-UHFFFAOYSA-N [3-acetamido-5-(2,3-diacetyloxypropylcarbamoyl)-2,4,6-triiodophenyl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(COC(C)=O)=C(I)C(C(=O)NCC(COC(C)=O)OC(C)=O)=C1I HNFMHJNVMPDESZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940007550 benzyl acetate Drugs 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 125000005182 hydroxyalkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000815 hypotonic solution Substances 0.000 description 2
- 125000006303 iodophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001025 iohexol Drugs 0.000 description 2
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- OJLZIHVRPQBQEL-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydroxypropyl)-3-(hydroxymethyl)-5-nitrobenzamide Chemical compound OCC(O)CNC(=O)C1=CC(CO)=CC([N+]([O-])=O)=C1 OJLZIHVRPQBQEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYLKBKQLZNNULR-UHFFFAOYSA-N n-[3-(1,2-dihydroxyethyl)-5-[(2-hydroxyacetyl)amino]-2,4,6-triiodophenyl]-2-hydroxyacetamide Chemical compound OCC(O)C1=C(I)C(NC(=O)CO)=C(I)C(NC(=O)CO)=C1I RYLKBKQLZNNULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRGFRDBJQLHIRC-UHFFFAOYSA-N n-[3-(2,3-dihydroxypropanoylamino)-5-(hydroxymethyl)-2,4,6-triiodophenyl]-2,3-dihydroxypropanamide Chemical compound OCC(O)C(=O)NC1=C(I)C(CO)=C(I)C(NC(=O)C(O)CO)=C1I MRGFRDBJQLHIRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 2
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALHZEIINTQJLOT-UHFFFAOYSA-N (1-chloro-1-oxopropan-2-yl) acetate Chemical compound ClC(=O)C(C)OC(C)=O ALHZEIINTQJLOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLQBRYVKXJYHZ-UHFFFAOYSA-N (3,5-diaminophenyl)methanol Chemical compound NC1=CC(N)=CC(CO)=C1 OHLQBRYVKXJYHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPHYIQCSMDYRGJ-UHFFFAOYSA-N (3,5-dinitrophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 GPHYIQCSMDYRGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUMJKZVRNPVQAM-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triiodo-2,4,6-trimethylbenzene Chemical compound CC1=C(I)C(C)=C(I)C(C)=C1I UUMJKZVRNPVQAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXRSNJFYFRCUGY-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-diaminophenyl)ethanol Chemical compound CC(O)C1=CC(N)=CC(N)=C1 IXRSNJFYFRCUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFWSKXGDPUEJSL-UHFFFAOYSA-N 1-[2,4,6-triiodo-3,5-bis(1,2,3-trihydroxypropyl)phenyl]propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)C(O)C1=C(I)C(C(O)C(O)CO)=C(I)C(C(O)C(O)CO)=C1I XFWSKXGDPUEJSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFLHAXOMFLJNJK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-carbonyl chloride Chemical compound CC1(C)OCC(C(Cl)=O)O1 LFLHAXOMFLJNJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNHFGZACLMKJJF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-n-[3-[(2-hydroxyacetyl)amino]-5-(hydroxymethyl)-2,4,6-triiodophenyl]acetamide Chemical compound OCC(=O)NC1=C(I)C(CO)=C(I)C(NC(=O)CO)=C1I DNHFGZACLMKJJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHSIMVYSRBPQKQ-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-diamino-2-hydroxypropyl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-5-(hydroxymethyl)-2,4,6-triiodobenzamide Chemical compound OCC=1C(=C(C(=C(C=1I)C(=O)NCC(CO)O)I)C(C(CN)O)N)I BHSIMVYSRBPQKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNZQXCLCXQHAGZ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-(2,3-dihydroxypropyl)-5-(hydroxymethyl)benzamide Chemical compound NC1=CC(CO)=CC(C(=O)NCC(O)CO)=C1 HNZQXCLCXQHAGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKUHRLBOOQGPNW-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2-methyl-5-nitrobenzoic acid Chemical compound CC1=C(I)C=C([N+]([O-])=O)C=C1C(O)=O QKUHRLBOOQGPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNZBBKHCMKTQJQ-UWVGGRQHSA-N 3-n-(1,3-dihydroxypropan-2-yl)-1-n-[3-[[3-(1,3-dihydroxypropan-2-ylcarbamoyl)-5-[[(2s)-2-hydroxypropanoyl]amino]-2,4,6-triiodobenzoyl]amino]-2-hydroxypropyl]-5-[[(2s)-2-hydroxypropanoyl]amino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCC(CO)NC(=O)C1=C(I)C(NC(=O)[C@@H](O)C)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CNC(=O)C=2C(=C(C(=O)NC(CO)CO)C(I)=C(NC(=O)[C@H](C)O)C=2I)I)=C1I NNZBBKHCMKTQJQ-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- RSOUFSWQGCDBJQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxycarbonyl-5-nitrocyclohexa-1,3-diene-1-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1([N+]([O-])=O)CC(C(O)=O)=CC=C1 RSOUFSWQGCDBJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUKCMKRDOKBBER-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OC(C1=C(C(=C(C(=C1I)N)I)NCCOC(C)=O)I)C(C(C)OC(C)=O)=O Chemical compound C(C)(=O)OC(C1=C(C(=C(C(=C1I)N)I)NCCOC(C)=O)I)C(C(C)OC(C)=O)=O TUKCMKRDOKBBER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJVXDPMCDOETGZ-UHFFFAOYSA-N CC(=O)OCC1=C(C(=C(C(=C1I)NC(=O)COC(=O)C)I)NC(=O)COC(=O)C)I Chemical compound CC(=O)OCC1=C(C(=C(C(=C1I)NC(=O)COC(=O)C)I)NC(=O)COC(=O)C)I OJVXDPMCDOETGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEHWELDHRFSFDM-UHFFFAOYSA-N CC(C(=O)NC1=C(C(=C(C(=C1I)COC(=O)C)I)NC(=O)C(C)OC(=O)C)I)OC(=O)C Chemical compound CC(C(=O)NC1=C(C(=C(C(=C1I)COC(=O)C)I)NC(=O)C(C)OC(=O)C)I)OC(=O)C NEHWELDHRFSFDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZELHAKRALOZLJ-UHFFFAOYSA-N CC(C(N(CCOC(C)=O)C(C(I)=C(C(I)=C1COC(C)=O)N(CCOC(C)=O)C(C(C)OC(C)=O)=O)=C1I)=O)OC(C)=O Chemical compound CC(C(N(CCOC(C)=O)C(C(I)=C(C(I)=C1COC(C)=O)N(CCOC(C)=O)C(C(C)OC(C)=O)=O)=C1I)=O)OC(C)=O NZELHAKRALOZLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOZSKVIQURSUHS-UHFFFAOYSA-N CC(C(NC(C(I)=C(C(I)=C1COC(C)=O)N(CCOC(C)=O)C(C(C)OC(C)=O)=O)=C1I)=O)OC(C)=O Chemical compound CC(C(NC(C(I)=C(C(I)=C1COC(C)=O)N(CCOC(C)=O)C(C(C)OC(C)=O)=O)=C1I)=O)OC(C)=O QOZSKVIQURSUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000854350 Enicospilus group Species 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000295146 Gallionellaceae Species 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XUHXFSYUBXNTHU-UHFFFAOYSA-N Iotrolan Chemical compound IC=1C(C(=O)NC(CO)C(O)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)C(O)CO)=C(I)C=1N(C)C(=O)CC(=O)N(C)C1=C(I)C(C(=O)NC(CO)C(O)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)C(O)CO)=C1I XUHXFSYUBXNTHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SHUOZUDQONPJGS-UHFFFAOYSA-N [2-acetyloxy-3-[[3-amino-5-(2,3-diacetyloxypropylcarbamoyl)-2,4,6-triiodobenzoyl]amino]propyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)CNC(=O)C1=C(I)C(N)=C(I)C(C(=O)NCC(COC(C)=O)OC(C)=O)=C1I SHUOZUDQONPJGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSEYRYIQSMUYMG-UHFFFAOYSA-N [3-iodo-2-(2,2,2-trifluoroacetyl)oxyphenyl] 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC1=CC=CC(I)=C1OC(=O)C(F)(F)F WSEYRYIQSMUYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007321 biological mechanism Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000746 body region Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002586 coronary angiography Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- GCSJLQSCSDMKTP-UHFFFAOYSA-N ethenyl(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)C=C GCSJLQSCSDMKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940116559 iodinated x-ray contrast media Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003517 iofratol Drugs 0.000 description 1
- 229960003182 iotrolan Drugs 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- ZMNMUYCMAFIFOY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(1,2-dihydroxyethyl)-5-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(O)CO)=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZMNMUYCMAFIFOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNMLFVLQJJIINL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(hydroxymethyl)-5-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(CO)=CC([N+]([O-])=O)=C1 NNMLFVLQJJIINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCRYAQOFHXTVIM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-ethenyl-5-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C=C)=CC([N+]([O-])=O)=C1 LCRYAQOFHXTVIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQMZRTDQVVQGMT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-nitro-5-(2-trimethylsilylethenyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C=C[Si](C)(C)C)=CC([N+]([O-])=O)=C1 UQMZRTDQVVQGMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- KBWFOYPAXBKLML-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2,3-dihydroxypropanoyl(2-hydroxyethyl)amino]-5-(hydroxymethyl)-2,4,6-triiodophenyl]-2,3-dihydroxypropanamide Chemical compound OCC(O)C(=O)N(CCO)C1=C(I)C(CO)=C(I)C(NC(=O)C(O)CO)=C1I KBWFOYPAXBKLML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N propanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CC(Cl)=O SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- KZJPVUDYAMEDRM-UHFFFAOYSA-M silver;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [Ag+].[O-]C(=O)C(F)(F)F KZJPVUDYAMEDRM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
- C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
- C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
- C07C33/48—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the aromatic rings
- C07C33/483—Monocyclic
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Exposure And Positioning Against Photoresist Photosensitive Materials (AREA)
- Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
- Devices For Indicating Variable Information By Combining Individual Elements (AREA)
- Liquid Crystal (AREA)
- Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
- Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Description
A találmány javított kontrasztanyagokra, különösen jódozott röntgen-kontrasztanyagokra vonatkozik.
Kontrasztanyagokat gyógyászati, illetve diagnosztikai leképző eljárásokban, például röntgen-, mágneses rezonancia és ultrahang-leképzés esetén, a leképzés alanyának adagolnak, általában a humán vagy nem-humán állati test képén a kontraszt javítása céljából. A javított kontraszt lehetővé teszi, hogy a különböző szerveket, szövettípusokat, illetve testtájakat tisztábban figyeljünk meg és azonosítsunk. A röntgenleképzésben a kontrasztanyagok úgy funkcionálnak, hogy azoknak a testtájaknak, amelyekben eloszlanak, megváltoztatják a röntgensugár-abszorbeáló tulajdonságait.
Nyilvánvaló azonban, hogy egy anyag kontrasztanyagként való felhasználhatóságát nagymértékben meghatározza toxicitása, diagnosztikai hatékonysága, más, azon szervezetre kifejtett hátrányos hatások, akinek vagy amelynek adagolják, továbbá az, hogy az illető anyagot mennyire könnyű tárolni és adagolni.
Mivel az ilyen kontrasztanyagokat szokásosan inkább diagnosztikai célra használják, mintsem közvetlen terápiás hatás elérésére, új kontrasztanyagok kifejlesztésénél általános kívánalom, hogy olyan kontrasztanyagokat fejlesszünk ki, amelyek a lehető legkisebb hatást fejtik ki a sejtek, illetve a test különböző biológiai mechanizmusaira, mert ez általában alacsonyabb toxicitást és káros klinikai mellékhatást fog okozni.
Egy kontrasztanyag toxicitásához és káros biológiai hatásaihoz hozzájárulnak a közeg komponensei, így például az ·*· · • · « · · • · · ··« ·· · ·· « · oldószer, hordozóanyag, maga a kontrasztképző ágens és komponensei (pl. az ionok, ha az ágens ionos) és metabolitjai.
A kontrasztanyagok toxicitását és káros hatásait kialakító következő fő faktorokat határozták meg eddig:
- a kontrasztképző ágens kemotoxicitása,
- a kontrasztanyag ozmolalitása és
- a kontrasztanyag ionos összetétele (vagy annak hiánya).
A koszorúér-angiográfiában például a kontrasztanyagok keringési rendszerbe történő injektálása különböző súlyos hatásokat fejt ki a szívműködésre. Ezek a hatások annyira súlyosak, hogy bizonyos kontrasztanyagok helyi használatát korlátozni kell az angiográfiában.
Ebben az eljárásban egy rövid ideig a vér helyett egy kontrasztanyag-bolusz folyik keresztül a keringési rendszeren, és a vér, valamint az azt időlegesen helyettesítő kontrasztanyag kémiai és fizikokémiai természete közötti különbségek nemkívánt hatások, például arritmia, QT-prolongáció és különösen a szív összehúzódási erejének csökkenése, továbbá szívkamrai fibrilláció fellépését okozhatják. A kontrasztanyagok infúzió útján - például az angiográfia során - a keringési rendszerbe történő juttatásának a szívműködésre gyakorolt negatív hatásai kapcsán nagymérvű kutatást folytattak már, és e hatások csökkentésének vagy megszüntetésének módszereit széles körben keresték.
A korai, injektálható, trijód-fenil-karboxilátsó-alapú röntgen-kontrasztanyagok különösen ozmotoxikus hatást fejtettek ki, ami az injektált kontrasztanyagok hipertonicitá·« « ♦<·**· » • ···· * · ·· * · ·*··· · • · · · · » ···· ·9· ·· · · ·· sából eredt.
Ez a hipertonicitás olyan ozmotikus hatásokat okoz, mint például vízszivárgás a vörösvértestekből, endoteliális sejtekből és a szív- és éredény-izomsejtekből. A vízvesztés a vörösvértesteket rugalmatlanná teszi, és a hipertonicitás, kemotoxicitás és a nem-optimális ionos kiegyenlítés külön-külön vagy együttesen csökkentik az izomsejtek összehúzóerejét, és a hajszálerek tágulását és ebből eredően vérnyomáscsökkenést okoznak.
Az ozmotoxicitási problémákat a nemionos trijód-fenil monomerek, például iohexol kifejlesztésével próbálták megoldani. E vegyület ugyanolyan kontraszthatással rendelkező jód-koncentrációt biztosít nagymértékben csökkent ozmotoxikus hatás létrejötte mellett.
A csökkent ozmotoxicitás irányában haladva kifejlesztették a nemionos bisz(trijód-fenil) dimereket, így a iodixanolt, amely még tovább csökkenti az ozmotoxicitással kapcsolatos problémákat, kontraszthatású jódkoncentrációt biztosítva hipotonikus oldatokkal.
Ez a lehetőség, hogy kontraszthatású jódkoncentrációt lehet elérni anélkül, hogy az oldat ozmolalitását az izotóniás értékig (kb. 300 mOsm/kg-H2O) emelnénk, további utat nyitott arra, hogy az ionos egyensúly hiányát különböző plazma-kationok bevitelével próbálják megszüntetni, amint ezt például a WO-90/01194 és a WO-91/13636 számú dokumentumok ismertetik.
A röntgensugár-kontrasztanyagok azonban a szokásos, kb.
300 mg/ml jódkoncentrációnál viszonylag nagy 15-60 mPa.s * 4 • ·»·· «« ·· » 9 · 4 t · J · • · · * · · · «Μ · · * « · Μ · » * · viszkozitással rendelkeznek szobahőmérsékleten, és a dimer viszkozitása általában magasabb, mint a monomeré. Az ilyen viszkozitások a kontrasztanyagok adagolásánál problémákat vetnek fel, viszonylag nagylyukú tű vagy nagy nyomás szükséges, és a problémák különösen hangsúlyosak a gyermek-radiográfia és olyan radiográfiás módszerek esetén, ahol gyors, boluszszerű adagolás kívánatos, így például az angiográfiában.
A találmány célja a technika állása szerint ismert anyagokkal kapcsolatos viszkozitási problémák megoldása.
A találmány tehát egyrészt (I) általános képletű jódozott arilszármazékokra és ezek izomerjeire, különösen sztereoizomerjeire és rotamerjeire vonatkozik, amelyek röntgensugár-kontrasztanyagként alkalmazhatók.
Az (I) általános képletben n értéke 0 vagy 1, ha n értéke 1, a két C6Rs csoport lehet azonos vagy eltérő;
R jelentése hidrogén- vagy jódatom vagy egy hidrofil M vagy Mi csoport, a C6Rs csoportokon két vagy három nemszomszédos R szubsztituens jódatomot jelent, és minden CgRs csoporton legalább egy, de előnyösen két vagy három R szubsztituens M vagy Mi csoportot jelent; X jelentése egy kötés vagy 1-7, például 1, 2, 3 vagy 4 atomos összekötőcsoport, vagy ha n értéke 0, X jelentése R; M jelentése egymástól függetlenül nemionos hidrofil csoport; Mi jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely legalább egy hidroxilcsoporttal lehet helyettesítve, és adott esetben egy karbonil-, szulfon- vagy szulfoxidcsoporton keresztül egy fenilcsoporthoz kapcsolódik, és minden C6R5 csoporton legalább egy «· ·
R szubsztituens, előnyösen legalább két R szubsztituens, és különösen előnyösen legalább egy R szubsztituens Mi csoportot jelent; azzal a feltétellel, hogy ha n értéke 0, akkor vagy legalább egy hidroxi-metil- vagy 1,2-dihidroxi-metil-csoporttól (és adott esetben bármilyen hidroxi-metil-csoporttól) eltérő Mi csoport van jelen, vagy ha egy Mx csoportként egy hidroxi-metil- vagy 1,2-dihidroxi-metil-csoport (és adott esetben bármilyen hidroxi-metil-csoport) jelen van, akkor legalább egy nitrogénatomon keresztül kapcsolódó hidroxilezett alkilcsoportot (előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoportot) tartalmazó M csoport szintén jelen van.
Úgy találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek vizes oldatban előnyösen alacsony viszkozitást mutatnak; ez feltehetőleg a fenilcsoportokon jelenlevő Mi csoportoknak, a vegyület aszimmetrikus voltának és dimerek esetén az X összekötőcsoportnak köszönhető (különösen olyan esetben, ahol az X összekötőcsoport ötnél kevesebb atomból álló összekötőláncot képvisel) .
így például a találmány szerinti összes megvizsgált vízoldható monomer alacsonyabb viszkozitást mutatott, mint az iohexol.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyösen aszimmetrikusak. A monomer vegyületek esetén (ahol n értéke 0) ez úgy érhető el, hogy a fenilgyűrű aszimmetrikusan van helyettesítve. A dimerek esetén ez úgy érhető el, hogy az X csoport helyén két vagy több láncképző atomot tartalmazó aszimmetrikus csoportot és/vagy különböző C6Rs csoportot, azaz különbözőképpen helyettesített jód-fenil-végcsoportot alkal• · · · · mázunk. Az aszimmetrikus molekulák azért előnyösek, mert úgy találtuk, hogy jobb a vízoldhatóságuk.
A C6R5 fenil-végcsoportok ilyen különböző helyettesítése úgy lehetséges, hogy a jód helyettesítőket különböző számban vagy helyzetben és/vagy az M vagy Mi helyettesítőket különböző számban, helyzetben vagy típus formájában tartalmazzák. A jódtöltés maximalizálása érdekében előnyösek a trijód-fenil-végcsoportok, azaz az (a) általános képletű csoportok, ahol a két R helyettesítő lehet azonos vagy különböző, bár előnyös, ha mindkettő M vagy Mi csoportot képvisel.
Ha a fenil-végcsoport jóddal diszubsztituált, akkor előnyösen (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol M2 jelentése azonos vagy különböző Mi vagy M csoport, és mindkét gyűrűn legalább egy Mx csoportot képvisel.
A dijód-fenil-dijód-fenil dimerek általában kevésbé előnyösek, mint a dijód-fenil-trijód-fenil dimerek vagy a trijód-fenil-trijód-fenil dimerek, elsősorban alacsonyabb jódtartalmúk miatt, azaz mivel molekulánként öt vagy hat jódatom helyett csupán négyet tartalmaznak. A trijód-fenil-trijód-fenil dimerek általában előnyösebbek nagyobb jódtartalmúk miatt.
Monomerek esetén a trijód-fenil-vegyületek szintén előnyösebbek.
Az M szolubilizáló csoportok lehetnek bármilyen olyan nem-ionizáló csoportok, amelyek elősegítik a vízoldhatóságot. Alkalmas csoportok például az egyenes vagy elágazó szénláncú 1-10 szénatomos alkilcsoportok, előnyösen 1-5 szénatomos alkilcsoportok, amelyekben adott esetben egy vagy több CH2 vagy CH csoport helyett oxigén- vagy nitrogénatom van jelen, és adott esetben egy vagy több oxo-, hidroxil-, amino-, karboxilcsoporttal vagy kén- vagy foszforatommal szubsztituált oxocsoporttal vannak helyettesíve. Különösen előnyösek a polihidroxi-alkil-, hidroxi-alkoxi-alkil- és a hidroxi-polialkoxi-alkil-csoportok és az olyan csoportok, amelyek egy amidkötésen, például hidroxi-alkil-amino-karbonil-, N-alkil-hidroxi-alkil-amino-karbonil- vagy bisz(hidroxi-alkil)-amino-karbonil-csoporton keresztül kapcsolódnak a fenilcsoporthoz. Ezek közül előnyösek azok a csoportok, amelyek 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6, különösen 1, 2 vagy 3 hidroxiicsoportot tartalmaznak, így például
-CONH-CH2CH2OH
-CONH-CH2CHOHCH2OH
-CONH-CH2(CH2OH)2
-CON(CH2CH2OH)2 valamint más csoportok, például
-CONH2
-CONHCH3
-OCOCH3
-N(COCH3)H
-N (COCH3) - (1-3 szénatomos alkil)
-N (COCH3)-[mono-, -bisz- vagy -trihidroxi-(1-4 szénatomos alkil)]
-N(COCH2OH)-[mono-, -bisz- vagy -trihidroxi-(1-4 szénatomos alkil)]
-N(COCH2OH)2
-CON(CH2CHOHCH2OH) - (CH2CH2OH)
-CONH-C(CH2OH)3
-CONH-CH (CH2OH) - (CHOHCH2OH) .
Az M csoportok általában előnyösen egy polihidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-csoportot, például 1,3-dihidroxi-prop-2-ilvagy 2,3-dihidroxi-prop-l-il-csoportot képviselnek.
Más, a trijód-fenil röntgensugár-kontrasztanyagoknál szokásos ilyen M csoportok szintén alkalmazhatók, és az ilyen M csoportok bevitele a jód-fenil-szerkezetbe szokásos módon történhet.
Az Mi csoportok általában lehetnek 1-4 szénatomos alkilcsoportok, amelyek 1, 2, 3 vagy 4 hidroxilcsoporttal lehetnek helyettesítve (pl. hidroxi-metil-, 2-hidroxi-etil-, 2,3-dihidroxi-propil-, 1,3-dihidroxi-prop-2-il-, 2,3,4-trihidroxi-butil- és 1,2,4-trihidroxi-prop-2-il-csoport), amelyek adott esetben egy CO, SO vagy S02 csoporton keresztül kapcsolódnak a fenilcsoporthoz (pl. COCH2OH vagy SO2CH2OH) .
A találmány szerinti dimer vegyületekben az X összekötőcsoport előnyösen egy kötés vagy 1-7-tagú, például 1-, 2-, 3- vagy 4-tagú, szén-, nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomokat tartalmazó lánc, például egy kötés, egy 0, S, N vagy C atomot tartalmazó, egyatomos lánc, egy NN, NC, NS, CC vagy CO atomokat tartalmazó, kétatomos lánc vagy egy NCN, OCN, CNC, 0C0, NSN, CSN, COC, OCC vagy CCC atomokat tartalmazó, háromatomos lánc, például egy oxigénatom vagy egy NR, CO, S02 vagy CR:2 általános képletű csoport;
egy COCO, CONR1, COCRS, SOCR^, SOzNRL, CR^CR^, CR^NR1 vagy
COCR^O általános képletű csoport; egy NR^ONR1, OCONR1, CONR’CO, CONR^rL, OCOO, CR^OCR^, ocrLco, crNconr1, cr^crNcrS, COCR^CO, CRNnrWz,
CR12SO2NR1, CR^OCO vagy NR1SO2NR1 általános képletű csoport, ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilvagy alkoxicsoport, amely adott esetben hidroxil-, alkoxi-, oxa- vagy oxocsoporttal (pl. polihidroxi-alkil-, formil-, acetil-, hidroxil-, alkoxi- vagy hidroxi-alkoxi-csoporttal) lehet helyettesítve, és ha egy szénatomhoz kapcsolódik, R1 hidroxilcsoportot is jelenthet.
Ha X egy 4-7 atomos összekötőcsoportot képvisel, akkor ez egy szokásos, például a WO-93/10078, az US-A-4 348 377 vagy a WO-94/14478 számú dokumentumban javasolt csoport lehet.
Az ilyen összekötőcsoportok általában adott esetben egy aza- vagy oxa-csoporttal helyettesített alkilénlánc, amely adott esetben R1 szubsztituenseket is tartalmazhat, különösen olyan csoportokat, amelyek imin-nitrogénnel vagy még előnyösebben karbonil-szénatommal végződnek, amelyek előnyösen iminokarbonil funkciós egységekhez tartoznak a láncban. Hidroxilezett láncok, például olyanok, amelyek az iodixanolban találhatók, különösen előnyösek.
Ilyen láncok például az NCCN, NCCCN, CNCCCNC és CNCCN láncok, pl.
-NR1COCONR1-nr^ocrTconr1-nr^r^cr^hcrLnr1-CONR^RhCONR1- és
-N (COR1) CR12CR1OHN (COR1) - általános képletű csoportok, pl. az iotrolanban, iofratolban, ioxaglinsavban és az iodixanolban található csoportok, vagy a WO-94/14478 számú dokumentumban ismertetett csoportok.
A dimer vegyületekben az X összekötőcsoport előnyösen nem szimmetrikus. Ez például úgy érhető el, hogy egy szimmetrikus láncot aszimmetrikusan szubsztituálunk (pl. N-C-N lánc, NHCONR1 formában szubsztituálva) vagy egy aszimmetrikus láncot választunk (pl. OCN lánc, OCONR1 formában szubsztituálva) . Különösen előnyös, ha az X összekötőcsoport poláros, valamint ha hidrofil szubsztituenseket tartalmaz.
Ennek megfelelően a találmány szerinti előnyös szerkezetek például az (1) - (18) általános képletű vegyületek, ahol az M2 csoportok jelentése Mi vagy M, és minden vegyületben (és előnyösen minden gyűrűn) legalább az egyik M2 csoport jelentése Mi, különösen előnyös, ha M2 csoportok közül legalább egynek a jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely 1, 2, 3 vagy 4 hidroxilcsoporttal van helyettesítve ( pl. hidroxi-metil-, 2-hidroxi-etil-, 2,3-dihidroxi-propil-, 1,3-dihidroxi-prop-2-il-, 2,3, 4-trihidroxi-butilvagy 1,2,4-trihidroxi-but-2-il-csoport), amely adott esetben egy CO, SO vagy S02 csoporton (pl. COCH2OH csoporton) keresztül kapcsolódik a fenilcsoporthoz, például hidroxi-alkil- vagy hidroxi-alkil-karbonil-csoport, különösen hid·· ··· · • · · . . : ···· ··· ·· ·· ··« roxi-metil-, hidroxi-metil-karbonil-, 2-hidroxi-etil- vagy
2-hidroxi-etil-karbonil-csoport, és ha R1 jelentése hidrogénatom, akkor hidroxil-, hidroxi-alkil- (pl. 2-hidroxi-etil-), acetil- vagy hidroxi-alkil-karbonil-csoport.
Különösen előnyösek a (19) - (26) képletű vegyületek.
A találmány szerinti vegyületek általában két vagy három lépésben állíthatók elő: (a) dimerképzés (ha szükséges) , (b) a fenilcsoportok jódozása és (c) a fenilcsoportok és/vagy adott esetben az összekötőcsoport szubsztituálása szolubilizáló csoportokkal.
Az (a), (b) és (c) lépés elméletileg bármilyen sorrendben végrehajtható, általában előnyös azonban, ha a dimerképzést a jódozási lépés előtt végezzük, és gazdaságossági okokból előnyös, ha a jódozási lépést a szintézis lehető legkésőbbi lépésében végezzük, hogy csökkentsük a jódveszteséget. Maga a dimerképzés több lépésből állhat, amelynek során egy alkalmasan aktivált összekötőcsoportot kapcsolunk az egyik monomerhez, majd a kapott összekötőcsoport-monomer konjugátumot reagáltatjuk a második monomerrel. Eljárhatunk úgy is, hogy a dimerképzést a hasonlóan vagy együttesen szubsztituált monomereket a monomerek konjugálásával történő reagáltatással végezzük.
Kívánt esetben az X összekötőcsoportot egy prekurzor összekötőcsoport, pl. prekurzor monomerben előforduló összekötőcsoport, módosításával, pl. szubsztituálásával, oxidálásával vagy redukálásával alakítjuk ki.
A monomer vegyületek esetén, különösen azoknál, amelyekben a gyűrű aszimmetrikusan szubsztituált, a jódozást ·*· · általában a fenilgyűrű R csoportokkal történő részleges szubsztituálása előtt vagy után végezzük.
A szokásos, irodalomból jól ismert szintetikus utak (pl. a WO-94/14478 számú dokumentumban ismertetett vegyületek előállítására használtakkal analóg módszerek) minden esetben alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületek röntgensugár-kontraszt ágensekként alkalmazhatók, és e célra szokásos hordozó- és egyéb segédanyagokkal formuláivá diagnosztikai kontrasztanyagok előállítására használhatók.
A találmány tárgykörébe tartoznak továbbá olyan diagnosztikai kompozíciók, amelyek (a fentiekben meghatározott) (I) általános képletű vegyületeket tartalmaznak legalább egy fiziológiásán elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt. Ilyenek pl. az injekciókhoz szolgáló vizes oldatok, amelyek hordozóanyagként vizet tartalmaznak, és emellett adott esetben plazma-ionokat vagy oldott oxigént.
A találmány szerinti, kontraszt ágenst tartalmazó kompozíciók lehetnek alkalmazásra kész kompozíciók, vagy lehetnek az adagolás előtt hígítandó koncentrátumok formájában formuláivá. Az alkalmazásra kész kompozíciók jódkoncentrációja általában legalább 100 mg/ml, előnyösen 150 mg/ml, általában legalább 300 mg/ml, célszerűen 320-400 mg/ml. Minél magasabb a jódkoncentráció, annál nagyobb a diagnosztikai érték, de egyúttal annál nagyobb az oldat viszkozitása és ozmolalitása is. Egy adott vegyület esetén a maximális jódkoncentrációt normálisan az oldhatóság alapján, továbbá a viszkozitás és ozmolalitás tolerálható felső határértéke ·· · • · · · alapján határozzuk meg.
Injekció útján adagolandó kontrasztanyagok esetén az oldat viszkozitásának kívánatos felső határértéke szobahőmérsékleten (20 °C) 30 mPa.s; azonban 50, sőt 60 mPa.s-ig terjedő viszkozitások is tolerálhatok, bár ezek alkalmazása a gyermek-radiográfiában általában nem ajánlott. Az olyan kontrasztanyagok esetén, amelyeket bolusz-injekció formájában kívánunk adagolni, pl. angiografikus eljárásokban, az ozmotoxikus hatást számításba kell venni, és ilyenkor az ozmolalitásnak előnyösen 1 Osm/kg-H2O, különösen 850 mOsm/kg-H2O alatt, különösen előnyösen 50 m0sm/kg-H20 vagy még inkább 10 mOsm/kg-H2O és az izotonicitási érték (kb. 300 mOsm/kgH20) között kell lennie.
A találmány szerinti vegyületekkel az ilyen viszkozitási, ozmolalitási és jódkoncentráció-értékek elérhetők. A hatékony jódkoncentráció-értékek valójában hipotóniás oldatokkal elérhetők. Kívánatos lehet tehát, hogy az oldat tonicitását plazma-kationok adagolásával állítsuk be, hogy csökkentsük a bolusz injekció adagolását követően fellépő ionos kiegyenlítetlenségből eredő toxikus hatást. Az ilyen kationokat célszerűen a WO-90/01194 és a WO-91/13636 számú dokumentumokban javasolt mennyiségben alkalmazzuk.
A találmány szerinti kontrasztanyagokban, különösen az angiográfiában alkalmazott kontrasztanyagokban előnyösen használható plazma-kationok és azok koncentrációi a következők:
nátrium 2-100 mM, előnyösen 15-75 mM, különösen 20-70 mM, különösen előnyösen 25-35 mM #·♦ · kalcium 3,0 mM-ig, előnyösen 0,05-1,6 mM, különösen 0,1-1,2 mM, különösen előnyösen 0,15-0,7 mM kálium 2 mM-ig, előnyösen 0,2-1,5 mM, különösen 0,3-1,2 mM, különösen előnyösen 0,4-0,9 mM magnézium 0,8 mM-ig, előnyösen 0,05-0,6 mM, különösen 0,1-0,5 mM, különösen előnyösen 0,1-0,25 mM.
A plazma-kationok részben vagy egészen ellenionok formájában lehetnek jelen a kontraszt ágensekben. Egyébként általában fiziológiásán elfogadható anionokkal, pl. klorid-, szulfát-, foszfát-, hidrogén-karbonát- stb. ionokkal, különösen előnyösen plazma-anionokkal alkotott sóik formájában alkalmazhatók.
A plazma-kationok mellett — ha a dimer ionos — a kontrasztanyagok más ellenionokat is tartalmazhatnak, és az ilyen ellenionok természetesen előnyösen fiziológiásán elfogadhatók. Ilyen ionok például az alkálifém- és alkáliföldfém-, ammónium-, meglumin-, etanol-amin-, dietanol-amin-, klorid-, foszfát- és hidrogén-karbonát-ionok. Más, a gyógyszerkészítmények formulálásánál szokásosan alkalmazott ellenionok szintén alkalmazhatók. A kompozíciók ezenkívül további, a röntgensugár-kontrasztanyagok esetén szokásosan alkalmazott komponenseket, pl. puffereket stb. szintén tartalmazhatnak.
A találmány szerinti megoldást a következő példákkal szemléltetjük, a korlátozás szándéka nélkül.
• i ···.» • « ··· ·*» · * ·<·
1. példa l,3,5-Trijód-2,4-di (1,2,3-trihidroxi-l-propil) -6- (3-hidroxi-l-propen-l-il) -benzol
a) 1,3,5-Tri jód-2,4,6-trimetil -benzol
19,0 g (75 mmol) jódot feloldunk 75 ml szén-tetrakloridban, és hozzáadunk 7,0 ml (50 mmol) mezitilént és 35,5 g (82 mmol) bisz (trifluor-acetoxi)-fenil-jodidot és az oldatot szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük és hideg szén-tetrakloriddal mossuk és szárítjuk. így 20,5 g (82 %) terméket kapunk.
1H-NMR (CDC13) 3,31 (s).
b) 1,3,5-Tri jód-2,4,6-triacetoxi-metil-benzol
19,5 g (39 mmol) trijód-mezitilént hozzáadunk 200 ml jégecethez, amely 400 ml ecetsavanhidridet és 40 ml koncentrált kénsavat tartalmaz. Ezután 3 óra alatt kis részletekben hozzáadunk 24,6 g (156 mmol) szilárd kálium-permanganátot. Az elegyet 16 óra hosszat keverjük, majd az oldószert lepároljuk és hozzáadunk 200 ml vizet. A vizes szuszpenziót 250 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist 3x50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot acetonban szuszpendáljuk, és a fehér kristályos terméket leszűrjük. így 9,3 g (35 %) terméket kapunk.
1H-NMR (CDCI3) : 5,66 (s, 6H) , 2,20 (s, 9H) .
c) 1,3,5-Tri jód-2,4,6-trihidroxi-metil-benzol
9,3 g (13,8 mmol) 1, 3, 5-trijód-2,4,6-triacetoxi-metil-benzolt szuszpendálunk 120 ml metanolban és hozzáadunk ·· 5 *·· » • · » 9 i ··· ·< * < *4 ·
0,32 g (2,3 mmol) kálium-karbonátot. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük, majd 2 mol/l-es vizes sósavval semlegesítjük, és a szerves oldószert lepároljuk. A maradékot vízben szuszpendáljuk, és a fehér szilárd terméket leszűrjük, vízzel, metanollal, majd dietil-éterrel mossuk, így 7,1 g (94 %) terméket kapunk.
XH-NMR (DMSO-d6) : 5,08 (s, 6H), 3,35 (széles s, 3H) .
d) 1,3,5-Trijód-benzol-2,4,6-trialdehid
4,5 g (8,2 mmol) 1, 3, 5-tri jód-2, 4, 6-trihidroxi-metil-benzolt feloldunk 80 ml dimetil-szulfoxidban. Hozzáadunk
51,7 ml (371 mmol) trietil-amint és 11,8 g (74,2 mmol) piridin-szulfoxidot, és az elegyet 2 óra hosszat keverjük. Ezután a két fázist elválasztjuk, az alsó fázist 0 °C-ra hűtjük, 150 ml vízhez öntjük és 30 percig 0 °C-on keverjük. A fehér szilárd terméket leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 3,0 g (67 %) terméket kapunk.
XH-NMR (DMSO-de): 9,64 (s) .
e) 1,3,5-Tri jód-2,4,6-trisz (2-prop-1-énsav) -benzol-metil-észter
194 mg (6,5 mmol) nátrium-hidrid 80 %-os ásványi olajos szuszpenzióját feloldjuk 13 ml dimetil-szulfoxidban, és hozzáadunk 1,16 ml (5,80 mmol) trietil-foszfono-acetátot. Az oldatot 30 percig keverjük, majd hozzáadunk 700 mg (1,30 mmol) 1,3,5-trijód-benzol-2,4,6-trialdehidet, és a reakcióelegyet 16 óra hosszat keverjük. Ezután hozzáadunk 200 ml vizet, és a pH-t 2 mol/l-es vizes sósavval 1 értékre állít··· · juk. A szuszpenziót 2x200 ml diklór-metánnal extraháljuk, az összesített szerves fázisokat 3x50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Szilikagélen végzett oszlopkromatográfiás tisztítással (eluálószer: diklór-metán és metanol 99:1 térfogatarányú elegye) 426 mg (44 %) tiszta terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában.
XH-NMR (CDC13) : 7,48 (d, 3H, J=16,2 Hz), 5,95 (d, 3H,
J=16,2 Hz), 4,30 (q, 6H, J=7,2 Hz), 1,36 (t, 9H, J=7,2 Hz).
f) l,3,5-Trijód-2,4,6-trisz(1-hidroxi-prop-en-3-il)-benzol
650 mg (0,87 mmol) 1,3,5-trijód-2,4,6-trisz(2-prop-l-énsav)-benzol-metil-észtert feloldunk 10 ml toluolban, és 0 °C-on hozzáadunk 5,44 ml 1,2 mol/l-es toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot. Az elegyet 0 °C-on 40 percig keverjük, majd 50 ml metanolba öntjük, és a kapott zagyot további 45 percig keverjük. Ezután a szilárd részt leszűrjük, az oldatot bepároljuk, a kapott fehér szilárd maradékot dietil-éterrel triturálva tisztítjuk, így 510 mg (94 %) terméket kapunk.
^-NMR (CD3OD) : 6,44 (d, 3H, J=16,0 Hz), 5,57 (dt, 3H,
Jd=16,0 Hz, Jt=5,8 Hz), 4,23 (m, 6H) .
g) 1,3,5-Trijód-2,4,6-trisz(l-acetoxi-prop-en-3-il)-benzol
560 mg (0,90 mmol) 1,3,5-trijód-2,4,6-trisz(1-hidroxi-prop-en-3-il)-benzolt feloldunk 8 ml piridin és 8 ml ecetsavanhidrid elegyében. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük, az oldószert lepároljuk és a maradékot preparatív HPLC-vel (RP-18, metil-cianid és víz 80:20 térfo• ·
...........
gatarányú elegye) tisztítjuk, így 310 mg (46 %) terméket kapunk.
XH-NMR (CDCla) : 6,46 (dt, 3H, Jd=16,2 Hz, Jt=l,6 Hz),
5,68 (dt, 3H, Jd=16,2 Hz, Jt=5,6 Hz), 4,83 (dd, 6H, ^=5,6 Hz, J2=l, 6 Hz) , 2,12 (s, 9H) .
13C-NMR (CDCls) : 170, 6, 146,3, 140,9, 131,5, 98,7, 63,5,
20, 9.
h) l,3,5-Trijód-2,4-di(l,2,3-trihidroxi-l-propil)-6-(3-hidroxi-l-propen-l-il)-benzol
100 mg (0,133 mmol) 1,3,5-trijód-2,4,6-trisz(1-acetoxi-propen-3-il)-benzolt feloldunk 5 ml hangyasavban, amely 0,054 ml hidrogén-peroxidot tartalmaz. Az elegyet szobahőmérsékleten 21 óra hosszat keverjük, majd az oldószert lepároljuk, a maradékhoz hozzáadunk 5 ml metanolt, majd 195 mg szilárd kálium-karbonátot, és az elegyet 1 óra hosszat keverjük. Azután az oldószert lepároljuk, a maradékot preparatív HPLC-vel (metil-cianid és víz 3:97 térfogatarányú elegye) tisztítjuk.
^-NMR (D2O) : 6,45 (d, 1H, J=16,0 Hz), 5,40-5, 55 (m, 1H), 4,54-4, 90 (m, UH), 4,23-4,31 (m, 2H) , 3,62-3,91 (m,
4H) .
MS (ESP) : 692 (M+) .
• ·
2. példa
1,3,5-Trijód-2,4,6-tri (1,2,3-trihidroxi-1-propil) -benzol
100 mg (0,133 mmol) az 1. példa g) lépése szerint kapott 1, 3, 5-trijód-2,4,6-trisz(l-acetoxi-propen-3-il)-benzolt feloldunk 5 ml hangyasavban, amely 0,081 ml hidrogén-peroxidot tartalmaz. Az elegyet szobahőmérsékleten 40 óra hosszat keverjük, majd az oldószert lepároljuk, a maradékhoz 5 ml metanolt, majd 195 mg szilárd kálium-karbonátot adunk, és az elegyet 1 óra hosszat keverjük. Ezután az oldószert lepároljuk, és a maradékot preparatív HPLC-vel tisztítjuk (metil-cianid és víz 3:97 térfogatarányú elegye).
1H-NMR (CD3OD) : 4,57-4,94 (m, 15H) , 3, 62-3,99 (m, 6H) .
MS (ESP): 744 (M+18).
3. példa
N-acetil-3-hidroxi-metil-5- (2,3-dihidroxi-propil-amino-karbonil) -N- (2,3-dihidroxi-propil) -2,4,6-tri jód-anilin
a) 1 -Hidroxi -metil-3-nitro-5-benzoesav-metil-észter
22,5 g (100 mmol) 1-nitro-izoftálsav-monometil-észtert feloldunk 675 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és hozzáadunk 25,2 ml (200 mmol) BF3*Et2O-t. Ezután 1 óra alatt részletekben hozzáadunk 5,1 g (135 mmol) nátrium-tetrahidro-borátot. Az elegyet további 2 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 20 ml etanolt, azután lassan 200 ml vizet és 400 ml dietil-étert. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist 1x100 ml dietil-éterrel extraháljuk, az összesített szerves fázisokat teli21 • · · · • · · • · • · · tett vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így 20 g (96 %) terméket kapunk. A HPLC elemzés azt mutatja, hogy a termék 95 %-nál nagyobb tisztaságú.
XH-NMR (CDC13) : 8,72 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 8,32 (s,
1H), 4,86 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,37 (széles s, 1H).
b) l-Hidroxi-metil-3-nitro-5- (2,3-dihidroxi-propil-amino-karbonil)-benzol
20,5 g (97 mmol) a 3. példa a) lépése szerint előállított metil-észtert keverünk 9,6 g (106 mmol) 2,3-dihidroxi-propil-aminnal, és az elegyet 90 °C-ra melegítjük. 45 perc múlva a nyomást 33,2 kPa-re csökkentjük, és a melegítést további 2 óra hosszat folytatjuk. A nyers terméket, amely a HPLC analízis szerint 95 %-nál nagyobb tisztaságú, tisztítás nélkül használjuk a következő lépésben. Hozam: 22,8 g (87 %).
1H-NMR (CD3OD) : 8,57 (s, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 8,19 (s,
1H), 4,77 (s, 2H), 3,81-3,88 (m, 1H), 3,39-3, 63 (m, 4H) .
c) 3-Hidroxi-metil-5- (2,3-dihidroxi -propil-amino-karbonil, -anilin
12,0 g (44,4 mmol) l-hidroxi-metil-3-nitro-5-(2,3-dihidroxi-propil-amino-karbonil)-benzolt 150 ml metanolban, 100 mg 10 %-os szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében, 420 kPa hidrogén-nyomásnál hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük, és a maradékot bepároljuk. Hozzáadunk 10 ml metanolt, a kivált fehér szilárd terméket leszűrjük és szárítjuk, így 6,6 g (62 %) terméket kapunk.
··· · XH-NMR (CD3OD) : 7,05-7,09 (m, 1H,, 6, 98-7, 03 (m, 1H) ,
6,83-6, 87 (m, 1H) , 4,53 (s, 2H) , 3,77-3,85 (m, 1H), 3,8-3,59 (m, 4H) , 3, 32-3,42 (m, 1H) .
MS (ESP, m/e): 241 ([M+l]+, 100 %) .
d) 3-Hidroxi-metil-5- (2,3-dihidroxi-propil-amino-karbonil) -2,4,6-trijód-anilin
500 mg (2,1 mmol) 3-hidroxi-metil-5-(2, 3-dihidroxi-propil-amino-karbonil)-anilint feloldunk 175 ml vízben, és 8 óra alatt 0,1 ml-es részletekben 70 tömeg%-os vizes KICl2-oldatot adunk hozzá, összesen 1,0 ml mennyiségben. Hat órai reakcióidő után az oldatot 1000 ml etil-acetáttal extraháljuk, az összesített etil-acetátos extraktumokat 100 ml 0,2 mol/l-es vizes Na2S203-oldattal mossuk. A bepárlás után végzett preparatív HPLC tisztítással 432 mg (33 %) tiszta terméket kapunk.
XH-NMR (CD3OD) : 5,10 (s, 2H) , 3,90-3, 98 (m, 1H) , 3,72 (ddd, Ji=0,7 Hz, J2=4,2 Hz, J3=ll,4 Hz, 1H) , 3,60 (dd, JL=6,0 Hz, J2=ll,4 Hz, 1H) , 3,49 (ddd, Ji=l,2 Hz, J2=6,0 Hz, J3=13,5 Hz, 1H) , 3,37 (ddd, Ji=l,2 Hz, J2=6,1 Hz, J3=13,2 Hz, 1H) , 2,62 (s, 1H), 2,28 és 2,34 (2s, 2H).
MS (ESP, m/e): 618 (M+, 100 %) , 640 ([M+Na]+, 55 %) .
e) N-acetil-3-acetoxi-metil-5-(2,3-diacetoxi-propil-amino-karbonil)-2,4,6-trijód-anilin
3,3 g (5,3 mmol) 3-hidroxi-metil-5-(2, 3-dihidroxi-propil-amino-karbonil)-2,4,6-trijód-anilint szuszpendálunk 12 ml jégecetben, amely 48 ml ecetsavanhidridet és 0,08 ml koncent23 rált kénsavat tartalmaz. Az elegyet 60 °C-on 3 óra hosszat keverjük, hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd hozzáadunk 100 ml diklór-metánt és 100 ml vizet. A szerves fázist
3x50 ml vízzel és 2x50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, a maradékot diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegyében oldjuk, szilikagél tölteten átszűrjük és bepároljuk, így 3,0 g (71 %) terméket kapunk.
JH-NMR (CDC13) : 8,27-8, 32 (m, 1H) , 5,51 (s, 2H) ,
5,18-5,22 (m, 1H) , 4,17-4,42 (m, 2H) , 3, 67-3, 84 (m, 1H) ,
3,41-3,60 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,04-2,14 (8s, 12H) .
MS (ESP, m/e): 786 (M+, 100 %), 809 ([M+Na]+, 81 %) .
f) N-acetil-3-hidroxi-metil-5-(2,3-dihidroxi-propil-amino-karbonil) -N- (2,3-dihidroxi-propil) -2,4,6-trijód-anilin
1,0 g (1,27 mmol) N-acetil-3-acetoxi-metil-5-(2,3-diacetoxi-propil-amino-karbonil)-2, 4,6-trijód-anilint szuszpendálunk 6 ml metanol és 30 ml víz elegyében, és a pH-t 2 mol/l-es vizes nátrium-hidroxid-oldattal 12,0 értékre állítjuk. Az elegyet egy óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 0,99 g (6,4 mmol) l-bróm-2,3-propándiolt, és a pH-t 2 mol/l-es vizes sósavval 11,6 értékre állítjuk. 16 és 18 óra múlva, majd 24 óra múlva hozzáadunk további 0,99 g (6,4 mmol) l-bróm-2,3-propándiolt, a pH-t 2 mol/l-es vizes sósavval 6,5 értékre állítjuk. Bepárlás után a maradékot preparativ HPLCvel tisztítjuk, így 0,373 g (40 %) terméket kapunk.
^-NMR (D2O) : 5,20 (s, 2H) , 3,23-3, 99 (m, 12H) , 1,79 (2s, 3H).
····
MS (ESP, m/e): 734 (M+, 60 %), 756 ([M+Na]+, 100 %).
4. példa
N,N'-bisz(hidroxi-acetil)-3,5-diamino-2,4,6-trijód-benzil-alkohol
a) 3,5-Diamino-benzil-alkohol
2,20 g (11,1 mmol) 3,5-dinitro-benzil-alkohol 90 ml metanollal készült oldatát egy Parr-készülékben, 100 mg 10%-os szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében 420 kPa nyomáson hidrogénezzük. Az oldatot leszűrjük, és az oldószert lepároljuk. A kapott nyers terméket tisztítás nélkül használjuk a következő lépésben.
1H-NMR (CDC13) : 6,12-6,14 (m, 2H) , 5,95-5,98 (m, 1H) ,
4,51 (s, 2H) , 3,60 (széles s, 4H) .
b) 3,5-Diamino-2,4,6-trijód-benzil-alkohol
Az előző lépés termékét feloldjuk 310 ml metanol és 60 ml víz elegyében, és a pH-t 4 mol/l-es vizes sósavval 1,5 értékre állítjuk. Ezután cseppenként hozzáadjuk 11,2 g KICI2 70 %-os oldatát olyan sebességgel, hogy a szín minden két adagolás között eltűnjön. Ezután az elegyet további 5 percig keverjük, a csapadékot leszűrjük, 3x50 ml vízzel és 3x50 ml dietil-éterrel mossuk és szárítjuk, így 4,50 g (80 %) terméket kapunk.
íH-NMR (DMSO-de) : 5,20 (s, 4H) , 4,81-4,94 (m, 3H) .
c) 3,5-Diamino-2,4,6-trijód-benzil-acetát
4,42 g (8,56 mmol) 3,5-diamino-2, 4, 6-trijód-benzil-alkoholt feloldunk 50 ml piridin és 2,5 ml ecetsavanhidrid • · elegyében, és az elegyet 16 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert lepároljuk, és a maradékot 3x50 ml dietil-éterrel, majd 3x50 ml vízzel mossuk, és szárítjuk, így 4,52 g (95 %) terméket kapunk.
XH-NMR (DMSO-de): 5,35 (s, 2H) , 5,28 (s, 4H) , 2,04 (s,
3H) .
13C-NMR (DMSO-de): 170,5, 148, 1, 139,0, 78,0, 73, 6,
70,0, 20,8.
d) 3,5-Bisz(acetoxi-acetil-amino)-2,4,6-trijód-benzil-acetát
5,58 g (10 mmol) 3,5-diamino-2,4,6-trijód-benzil-acetátot elkeverünk 3,22 ml (30 mmol) acetoxi-acetil-kloriddal és 50 ml dimetil-acetamiddal, és az elegyet 17 óra hosszat keverjük. Ezután hozzáadunk 600 ml dietil-étert, és 20 perc múlva a kivált csapadékot leszűrjük, 3x50 ml vízzel mossuk és szárítjuk. Acetonitrilből végzett átkristályosítással 3,3 g (44 %) tiszta terméket kapunk.
XH-NMR (DMSO-de): 10,27 és 10,19 (2s, 2:1, 2H) , 5,51 (s, 2H) , 4,66 (s, 4H) , 2,13 (s, 3H) , 2,12 (s, 3H) , 2,06 (s,
3H) .
e) Ν,Ν’-bisz(hidroxi-acetil)-3,5-diamino-2,4,6-trijód-benzil-alkohol
152 mg (0,2 mmol) 3,5-bisz(acetoxi-acetil-amino)-2,4,6-trijód-benzil-acetátot feloldunk 6 ml metanol és 2 ml mol/l-es vizes nátrium-hidroxid elegyében, és az oldatot óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. 1 mol/l-es sósavval végzett semlegesítés után az oldószereket lepároljuk,
és a terméket preparatív HPLC-vel tisztítjuk, így 105 mg (83 %) terméket kapunk.
MS (ESP, m/e): 655 ([M+Na]+, 100 %) .
5. példa
Ν,Ν’-bisz(hidroxi-acetil)-N-(2-hidroxi-etil)-3,5-diamino-2,4,6-tri jód-benzil-alkohol
a) Ν,Ν’-bisz(acetoxi-acetil)-N-(2-acetoxi-etil)-3,5-diamino-2,4,6-trijód-benzil-acetát
2,15 g (2,84 mmol) 3,5-bisz(acetoxi-acetil-amino)-2,4,6-trijód-benzil-acetátot feloldunk 5 ml dimetil-szulfoxid és 5 ml dimetil-acetamid elegyében, amely 1,0 g (3,07 mmol) cézium-karbonátot és 0,31 ml (2,84 mmol) 2-bróm-etil-acetátot tartalmaz. Az elegyet szobahőmérsékleten 48 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 100 ml dietil-étert és vizes nátrium-dihidrogén-foszfát-puffért, a szerves fázist vízzel mossuk és szárítjuk. Preparatív HPLC-vel végzett tisztítás után 520 mg (22 %) terméket kapunk.
1H-NMR (CDC13) : 7,86 (s, 1H) , 5,66 (s, 2H) , 4,80 (s, 2H), 3,81-4,44 (m, 6H), 2,13-2,27 (m, 12H).
MS (ESP, m/e): 845 ([M+l]+, 100 %), 866 ([M+Na]+,
%) .
b) Ν,Ν’-bisz (hidroxi-acetil) -N- (2-hidroxi-etil) -3,5-diamino-2,4,6-trijód-benzil-alkohol
0,50 g (0,59 mmol) N,Ν'-bisz(acetoxi-acetil)-N-(2-acetoxi-etil) -3,5-diamino-2,4,6-trijód-benzil-acetátot feloldunk • · ml metanol, 5 ml víz és 1 ml 1 mol/l-es vizes nátrium-hidroxid elegyében. Az oldatot 2 óra hosszat keverjük, pH-ját vizes sósavval 2 értékre állítjuk, és a terméket preparatív HPLC-vel tisztítjuk, így 240 mg (67 %) terméket kapunk.
1H-NMR (DMSO-de): 9,85 (széles s, ÍH), 5,77 (széles s, ÍH), 4,79-5,26 (m, 3H) , 3,20-3,71 (m, 6H) .
MS (ESP, m/e): 676 (M+, 57 %), 698 ([M+Na]+, 100 %) .
6. példa
Ν,Ν'-bisz(hidroxi-acetil)-Ν,Ν’-bisz(2-hidroxi-etil)-3,5-diamino-2,4,6-trijód-benzil-alkohol
190 mg (0,25 mmol) a 4. példa szerint előállított 3,5-bisz(acetoxi-acetil-amino)-2,4,6-trijód-benzil-acetátot argon-atmoszférában feloldunk 5 ml dimetil-acetamidban, és hozzáadunk 0,22 ml (2,0 mmol) 2-bróm-etil-acetátot és 138 mg (1,0 mmol) kálium-karbonátot. 16 óra múlva hozzáadunk 1,5 ml dimetil-szulfoxidot, 0,22 ml (2,0 mmol) 2-bróm-etil-acetátot és 138 mg (1,0 mmol) kálium-karbonátot, és a kapott szuszpenziót további 24 óra hosszat keverjük. Ezután vizes nátrium-dihidrogén-foszfátot adunk hozzá, és a kapott oldatot 3x25 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az összesített szerves fázisokat 4x20 ml vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradék színtelen olajat 3 ml metanol és 3 ml 1 mol/l-es vizes nátrium-hidroxid elegyében oldjuk. Az oldatot egy óra hosszat keverjük, pH-ját vizes sósavval 6 értékre állítjuk, és az oldószereket lepároljuk. Preparatív HPLC-vel végzett tisztítással 60 mg (33 %) terméket kapunk.
• · · · · · W *- · 9 • · · · · · · ·· • * ····· « • · · · · « ···· ··· ·« · » ··
MS (ESP, m/e) : 720 (M+, 100 %), 742 ([M+Na]+, 36 %) .
7. példa
Ν,Ν’-bisz (hidroxi-acetil) -N- (2,3-dihidroxi-propil) -3,5-diamino-2,4,6-trijód-benzil -alkohol a, Ν,Ν’-bisz (acetoxi-acetil) -N- [ (2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il)-metil]-3,5-diamino-2,4,6-trijód-benzil-acetát mg (0,12 mmol) a 4. példa szerint előállított 3,5-bisz(acetoxi-acetil-amino) -2,4,6-trijód-benzil-acetátot feloldunk 3 ml dimetil-acetamid és 3 ml dimetil-szulfoxid elegyében. Hozzáadunk 0,097 g (0,5 mmol) 4-bróm-metil-2,2-dimetil-1,3-dioxolánt és 0,10 g (0,3 mmol) cézium-karbonátot, és az oldatot szobahőmérsékleten 48 óra hosszat keverjük. Ezután vizes nátrium-dihidrogén-foszfátot adunk hozzá, és az oldatot 3x25 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az összesített szerves fázisokat 3x15 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Preparatív HPLC-vel végzett tisztítással 36 mg (35 %) terméket kapunk.
| XH-NMR (DMSO-dg) : | 10,30 (széles | s, | 1H) , 5,53 | (s, 2H), | |
| 3, | 61-4,68 (m, 9H), 2,13 | (s, 3H), 2,07 | (s, | 3H) , 2,06 | (s, 3H), |
| Íz | 17-1,34 (m, 6H) . | ||||
| MS (ESP, m/e): | 894 ([M+Na]+, | 100 | %), 910 | ( [M+K]+, |
%) .
b) Ν,Ν’-bisz (hidroxi-acetil) -N- (2,3-dihidroxi-propil) -3,5-diamino-2,4,6-trijód-benzil-alkohol mg (0,042 mmol) N, N’-bisz(acetoxi-acetil)-N-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-il)-metil]-3,5-diamino-2,4,6-trijód29
-benzil-acetátot feloldunk 3 ml metanol és 4 ml víz elegyében, és a pH-t 1 mol/l-es vizes nátrium-hidroxiddal 12 értékre állítjuk. Az elegyet két óra hosszat keverjük, majd pHját 1 mol/l-es sósavval 1 értékre állítjuk, és a keverést 16 óra hosszat folytatjuk. Ezután az oldatot vizes nátrium-dihidrogén-foszfát-pufferrel semlegesítjük, az oldószereket lepároljuk és a maradékot preparatív HPLC-vel tisztítjuk, így 24 mg (81 %) tiszta terméket kapunk.
MS (ESP, m/e) : 704 (M+, 100 %), 726 ([M+Na]+, 34 %) .
8. példa
Ν,Ν'-bisz(2-hidroxi-propionil)-3,5-diamino-2,4,6-trijód-benzil-alkohol
a) N,N'-bisz (2-acetoxi-propionil) -3,5-diamino-2,4,6-trijód-benzil-acetát
2,79 g (5,0 mmol) 3, 5-diamino-2, 4, 6-trijód-benzil-acetátot feloldunk 25 ml dimetil-acetamidban és az oldatot 0 °Cra hűtjük. Cseppenként hozzáadunk 3,73 g (25 mmol) 2-acetoxi-propionil-kloridot, és az elegyet szobahőmérsékleten 17 óra hosszat keverjük. Ezután az oldószereket lepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel trituráljuk. A szilárd maradékot ezután gyorskromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és acetonitril 5:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 2,21 g (56 %) terméket kapunk.
1H-NMR (DMSO-de) : 10,20-10,23 (m, 2H) , 5,52 (s, 2H) ,
5,21-5,24 (m, 2H) , 2,06-2,13 (m, 9H, ) , 1,51 (d, J=6,9 Hz,
6H) .
»· ·*<·
A · «« « » ·· · *
b) Ν,Ν' -bisz (2-hidroxi-propionil) -3,5-diamino-2,4,6-trijód-benzil-alkohol
0,16 g (0,2 mmol) Ν,Ν'-bisz(2-acetoxi-propionil)-3, 5-diamino-2,4,6-trijód-benzil-acetátot feloldunk 5 ml metanol és 5 ml víz elegyében, és a pH-t 1 mol/l-es vizes nátrium-hidroxiddal 12 értékre állítjuk. Az elegyet 15 óra hosszat keverjük, majd 1 mol/l-es sósavval semlegesítjük, és az oldószereket lepároljuk. Preparatív HPLC-vel végzett tisztítással 61 mg (46 %) tiszta terméket kapunk.
MS (ESP, m/e): 660 (M+, 5 %), 682 ([M+Na]+, 100 %), 698 ( [M+K]+, 17 %) .
9. példa
Ν,Ν’-bisz (2-hidroxi-propionil) -N- (2-hidroxi-etil) -3,5-diamino-2,4,6-trijód-benzil-alkohol
a) Ν,Ν'-bisz (2-acetoxi-propionil) -N- (2-acetoxi-etil) -3,5-di-amino-2,4,6-trijód-benzil-acetát
393 mg (0,50 mmol) N,Ν' -bisz (2-acetoxi-propionil) -3, 5-diamino-2, 4,6-trijód-benzil-acetátot feloldunk 4 ml dimetil-acetamid és 4 ml dimetil-szulfoxid elegyében, amely 0,083 g (0,50 mmol) 2-bróm-etil-acetátot és 244 mg (0,75 mmol) cézium-kloridot tartalmaz. Az elegyet 17 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 20 ml vizet, és 3x25 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az összesített szerves fázisokat 3x20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot preparatív HPLC-vel tisztítjuk, így 80 mg (18 %) tiszta terméket kapunk.
1H-NMR (CD3OD) : 5,72-5,82 (m, 2H) , 5, 20-5, 42 (m, 2H) ,
3,55-4,48 (m, 4H), 1,90-2,24 (m, 12H), 1,66 (d, J=7,l Hz,
6H) .
MS (ESP, m/e): 1004 ([M+Cs]+ 100 %).
b) Ν,Ν’-bisz(2-hidroxi-propionil)-N-(2-hidroxi-etil)-3,5-diamino-2,4,6-trijód-benzil-alkohol
120 mg (0,14 mmol) N,N’-bisz(2-acetoxi-propionil)-N-(2-acetoxi-etil)-3,5-diamino-2,4,6-trijód-benzil-acetátot feloldunk 7 ml víz és 7 ml metanol elegyében, és a pH-t 1 mol/1es vizes nátrium-hidroxiddal 12 értékre állítjuk. Az elegyet két óra hosszat keverjük, majd pH-ját vizes sósavval 7 értékre állítjuk, és az oldószereket lepároljuk. A terméket preparatív HPLC-vel tisztítjuk, így 70 mg (72 %) terméket kapunk.
^-NMR (CD3OD) : 5,27-5, 34 (m, 2H) , 4,31-4,41 (m, 1H) ,
3,82-4,12 (m, 4H) , 3,55-3, 73 (m, 1H) , 1,51-1,60 (m, 3H) ,
1,23-1,32 (m, 3H) .
MS (ESP, m/e): 726 ([M+Naf, 100 %) .
10. példa
Ν,Ν’-bisz(2-hidroxi-propionil)-N,N'-bisz(2-hidroxi-etil)-3,5-diamino-2,4,6-trijód-benzil-alkohol
a) Ν,Ν’-bisz(2-acetoxi-propionil)-N,N’-bisz(2-acetoxi-etil)-3,5-diamino-2,4,6-trijód-benzil-acetát
197 mg (0,25 mmol) N,N’-bisz(2-acetoxi-propionil)-3, 5-diamino-2,4,6-trijód-benzil-acetátot feloldunk 5 ml dimetil• ·
-acetamid és 1,5 ml dimetil-szulfoxid elegyében, amely 0,11 ml (1,0 mmol) 2-bróm-etil-acetátot és 162 mg (0,50 mmol) cézium-karbonátot tartalmaz. Az elegyet 67 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 20 ml vizet és 2x75 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az összesített szerves fázisokat 5x75 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot preparatív HPLC-vel tisztítjuk, így 35 mg (15 %) tiszta terméket kapunk.
XH-NMR (DMSO-d6): 5,49-5,73 (m, 2H) , 4,97-5,22 (m, 2H) ,
3, 49-4, 00 (m, 6H), 1, 86-12, 08 (m, 15H), 1, 09-1,58 (m, 6H) .
b) N,N* -bisz (2-hidroxi-propionil) -N,N'-bisz (2-hidroxi-etil) -3,5-diamino-2,4,6-trijód-benzil-alkohol
175 mg (0,18 mmol) N,Ν'-bisz(2-acetoxi-propionil)-N,Ν' -bisz(2-acetoxi-etil)-3,5-diamino-2,4,6-trijód-benzil-acetátot feloldunk 8 ml metanol és 8 ml víz elegyében, és a pH-t 1 mol/l-es vizes nátrium-hidroxiddal 12 értékre állítjuk. 3 óra hosszat végzett keverés után az oldatot vizes sósavval semlegesítjük. Preparatív HPLC-vel végzett tisztítással 50 mg (37 %) terméket kapunk.
1 H-NMR (CD3OD) : 5,26-5, 38 (m, 2H) , 3, 44-4,08 (m, 6H) ,
1,32-1,59 (m, 6H) .
MS (ESP, m/e): 770 ([M+Na]+, 100 %) .
11. példa
Ν,Ν’-bisz(2-hidroxi-propionil) -N-(2,3-dihidroxi-propil) -3,5-diamino-2,4,6-tri jód-benzil-alkohol
a) Ν,Ν’-bisz(2-acetoxi-propionil)-N-(2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il) -metil]-3,5-diamino-2,4,6-trijód-benzil-acetát
393 mg (0,50 mmol) Ν,Ν'-bisz(2-acetoxi-propionil)-3,5-diamino-2, 4, 6-trijód-benzil-acetátot feloldunk 4 ml dimetil-szulfoxid és 4 ml dimetil-acetamid elegyében, amely 1,80 g (5,52 mmol) cézium-karbonátot és 1 ml 4-bróm-metil-2,2-dimetil-1,3-dioxolánt tartalmaz. Az elegyet 7 napig keverjük, majd a 7. példa a) lépése szerinti módon feldolgozzuk. Preparatív HPLC-vel végzett tisztítással 115 mg (26 %) tiszta terméket kapunk.
1H-NMR (CD3OD) : 5,61-5,75 (m, 2H) , 5,03-5, 44 (m, 2H) ,
3, 47-4, 55 (m, 6H) , 1, 98-2, 23 (m, 9H) , 1,30-1,71 (m, 12H) .
MS (ESP, m/e): 922 ([M+Na]\ 100 %) .
b) Ν,Ν’-bisz (2-hidroxi-propionil) -N- (2,3-dihidroxi-propil) -3,5-diamino-2,4,6-trijód-benzil-alkohol
115 mg (0,13 mmol) Ν,Ν'-bisz(acetoxi-propionil)-N- [ (2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il)-metil]-3,5-diamino-2,4,6-trijód-benzil-acetátot feloldunk 8 ml metanol és 8 ml víz elegyében, és a pH-t 1 mol/l-es vizes nátrium-hidroxiddal 12 értékre állítjuk. 2,5 óra múlva a pH-t 2 mol/l-es vizes sósavval 1 értékre állítjuk. 17 óra hosszat végzett keverés után az oldatot vizes nátrium-dihidrogén-foszfát-pufferrel semlegesítjük, és az oldószereket lepároljuk. Preparatív
HPLC-vel végzett tisztítással 65 mg (69 %) tiszta terméket kapunk.
MS (ESP, m/e): 756 ([M+Na]+, 100 %) .
12. példa
N,N'-bisz (2,3-dihidroxi-propionil) -3,5-diamino-2,4,6-trijód-benzil-alkohol
a) Ν,Ν' -bisz (2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-karbonil) -3,5-diamino-2,4,6-trijód-benzil-acetát
3,54 g (6,3 mmol) 3,5-diamino-2,4,6-trijód-benzil-acetátot és 3,13 g (19 mmol) 2,2-dimetil-l, 3-dioxolán-4-karbonsav-kloridot feloldunk 40 ml dimetil-acetamidban, és az oldatot 3,5 óra hosszat keverjük. Ezután az oldószert lepároljuk, és a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük. A kristályos maradékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Gyorskromatográfiával végzett tisztítással (eluálószer diklór-metán és acetonitril 3:1 térfogatarányú elegye) 1,90 g (37 %) tiszta terméket kapunk.
| 1H-NMR (DMSO-d6) : | 9,93-10,02 (m, 2H) , 5,30 | (s, | 2H) , | |
| 4,58 | (t, J=6,2 Hz, 1H) | , 4,29 (t, J=7,3 Hz, 1H) , | 4,10 | (t, |
| J=6,2 | Hz, 1H) , 2,06 (S, | 3H) , 1,54 (s, 3H), 1,38 (s, | 3H) . | |
| MS (ESP, m/e): 902 | ([M+dimetil-acetamid]+, 100 | %) . |
b) N,N’-bisz(2,3-dihidroxi-propionil)-3,5-diamino-2,4,6-trij ód-benzil-alkohol
1,25 g (1,55 mmol) Ν, N’-bisz(2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-karbonil)-3,5-diamino-2,4,6-trijód-benzil-acetátot felöl• · • ··
............
dunk 50 ml víz, 25 ml metanol és 0,5 ml koncentrált sósav elegyében. 4 óra hosszat végzett keverés után az oldatot vizes nátrium-dihidrogén-foszfát-oldattal semlegesítjük, és az oldószereket lepároljuk. A maradékot 10 ml vízben oldjuk, pH-ját vizes nátrium-hidroxiddal 12 értékre állítjuk. 30 perc múlva az oldatot ismét semlegesítjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot preparatív HPLC-vel tisztítjuk, így 483 mg (45 %) terméket kapunk.
1H-NMR: 9, 65-9, 83 (m, 2H) , 5,77 (s, 2H) , 5,20 (s, 1H) , 4, 95-5, 03 (m, 2H) , 4,81 (s, 2H) , 4,00-4, 08 (m, 2H) , 3,72-3,82 (m, 2H) , 3, 50-3, 63 (m, 2H) .
MS (ESP, m/e): 692 (M+, 62 %), 714 ([M+Na]+, 100 %) .
13. példa
N,N’-bisz(2,3-dihidroxi-propionil)-N-(2-hidroxi-etil)-3,5-diamino-2,4,6-trijód-benzil-alkohol
204 mg (0,25 mmol) Ν,Ν'-bisz(2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-karbonil)-3,5-diamino-2,4, 6-trijód-benzil-acetátot feloldunk 4 ml dimetil-acetamid és 2,5 ml dimetil-szulfoxid elegyében, amely 650 mg (2,0 mmol) cézium-karbonátot és 0,035 ml (0,31 mmol) 2-bróm-etil-acetátot tartalmaz. Egy hétig tartó keverés után hozzáadunk 150 ml dietil-étert és 100 ml nátrium-dihidrogén-foszfát-puffért, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 150 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az összesített szerves fázisokat 6x100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 20 ml metanol és 20 ml víz elegyében oldjuk, és pH-ját vizes nátrium-hidroxiddal 12 értékre állítjuk. 1 óra hosszat tartó keverés után a pH-t koncentrált sósavval 1,5 értékre állítjuk, és a keverést további 16 óra hosszat folytatjuk. Ezután az oldatot vizes nátrium-dihidrogén-foszfát-pufferrel semlegesítjük, és az oldószereket lepároljuk. Preparatív HPLC-vel 55 mg (30 %) tiszta terméket kapunk.
MS (ESP, m/e) : 736 (M+, 28 %) , 7,58 ((M+Na]+, 100 %) .
14. példa
N,Ν' -bisz (2,3-dihidroxi-propionil) -Ν,Ν’-bisz (2-hidroxi-etil)-3,5-diamino-2,4,6-trijód-benzil-alkohol
204 mg (0,25 mmol) Ν,Ν’-bisz(2, 2-dimetil-l,3-dioxolán-4-karbonil)-3,5-diamino-2,4,6-trijód-benzil-acetátot feloldunk 5 ml dimetil-acetamid és 1,5 ml dimetil-szulfoxid elegyében, amely 276 mg (2,0 mmol) kálium-karbonátot és 0,44 ml (4,0 mmol) 2-bróm-etil-acetátot tartalmaz. 48 óra hosszat végzett keverés után vizes nátrium-dihidrogén-foszfát-puffért adunk hozzá, és az elegyet 2x150 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az összesített szerves fázisokat 6x100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot 12 ml metanol és 12 ml víz elegyében oldjuk, és pH-ját vizes nátrium-hidroxiddal 12 értékre állítjuk. 18 óra hosszat végzett keverés után az oldatot 0,70 ml koncentrált sósavval megsavanyítjuk, és a keverést további 3 óra hosszat folytatjuk. Ezután az oldatot semlegesítjük, és az oldószereket lepároljuk. A maradékot preparatív HPLC-vel tisztítjuk, így 98 mg (50 %) terméket kapunk.
MS (ESP, m/e): 802 ([M+Na]+n, 100 %).
15. példa
Ν,Ν'-bisz (2,3-dihidroxi-propionil) -N- (2,3-dihidroxi-propil)-3,5-diamino-2,4,6-trijód-benzil-alkohol
408 mg (0,50 mmol) Ν,Ν’-bisz(2,2-dimetil-l, 3-dioxolán-4-karbonil)-3,5-diamino-2,4,6-trijód-benzil-acetátot feloldunk 4 ml dimetil-acetamid és 4 ml dimetil-szulfoxid elegyében, amely 1,80 g (5,52 mmol) cézium-karbonátot és 2 ml 2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-karbonsav-kloridot tartalmaz. 8 napig tartó keverés után hozzáadunk 100 ml vizes nátrium-dihidrogén-foszfát-oldatot, és az elegyet 2x150 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az összesített szerves fázisokat 6x100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 10 ml metanol és 10 ml víz elegyében oldjuk, és pHját vizes nátrium-hidroxiddal 12 értékre állítjuk. Két óra hosszat végzett keverés után 1,0 ml koncentrált sósavat adunk hozzá, és a keverést további 16 óra hosszat folytatjuk. Semlegesítés után az oldószereket lepároljuk, és a maradékot preparatív HPLC-vel tisztítjuk, így 149 mg (39 %) terméket kapunk.
MS (ESP, m/e): 766 (M+, 60 %), 788 ([M+Na]+, 100 %).
16. példa
Oxalil-bisz [3-hidroxi-metil-5-(2,3-dihidroxi-propil)-amino-karbonil) -2,4,6-trijód-benzamid]
a) 3-Acetoxi-metil-5-(2,3-diacetoxi-propil-amino-karbonil)-2,4,6-trijód-anilin
1,89 g (3,06 mmol) a 3. példa d) lépése szerint előál38 lított 3-hidroxi-metil-5- (2, 3-dihidroxi-propil-amino-karbonil)-2, 4,6-trijód-anilint feloldunk 5 ml ecetsavanhidrid és 5 ml piridin elegyében. Az elegyet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, ezután hozzáadunk 100 ml diklór-metánt, és az oldatot 3x25 ml vízzel, majd telített vizes nátrium—hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A terméket gyorskromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. így 1,30 g (57 %) terméket kapunk.
1H-NMR (CDC13) : 6,10-6,25 (m, 1H) , 5,48 (s, 2H) , 5,205,28 (m, 1H) , 4,22-4,43 (m, 2H) , 3,53-3,89 (m, 2H) , 2,06-2,13 (m, 9H) .
MS (ESP, m/e) : 744 (M+, 100 %) .
b) Oxalil-bisz[3-hidroxi-metil-5- (2,3-dihidroxi-propil)-amino-karbonil)-2,4,6-trijód-benzamid]
100 mg (0,134 mmol) 3-acetoxi-metil-5-(2,3-diacetoxi-propil-amino-karbonil)-2,4, 6-trijód-anilint feloldunk 1 ml dioxánban, és az oldatot 90 °C-ra melegítjük. Ezután hozzáadunk 0,096 mmol oxalil-kloridot, és az elegyet 17 óra hosszat 78 °C-on keverjük. Szobahőmérsékletre történt lehűtés után hozzáadunk 1,0 ml vizet és pH-ját vizes nátrium-hidroxiddal 12 értékre állítjuk. 4 óra hosszat végzett keverés után az oldatot semlegesítjük, az oldószereket lepároljuk, és a maradékot preparativ HPLC-vel tisztítjuk, így 14 mg (16 %) terméket kapunk.
JH-NMR (CD3OD) : 5,24 (s, 2H) , 3, 38-4,03 (m, 10H) .
· * « * · .* • · · · ·
............
MS (ESP, m/e): 1290 (M+, 33 %) , 1312 ([M+Na]+, 100 %).
17. példa
Malonil-bisz [3-hidroxi-metil-5- (2,3-dihidroxi-propil) -amino-karbonil)-2,4,6-trijód-benzamid]
100 mg (0,134 mmol) a 16. példa a) lépése szerint előállított 3-acetoxi-metil-5- (2, 3-diacetoxi-propil-amino-karbonil)-2,4,6-trijód-anilint feloldunk 1,0 ml dioxánban, és hozzáadunk 0,097 mmol malonil-kloridot. Az elegyet 90 °C-on két óra hosszat keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, ezután hozzáadunk 1 ml vizet, és pH-ját vizes nátrium-hidroxiddal 12 értékre állítjuk. 60 °C-on 18 óra hosszat végzett keverés után az oldatot semlegesítjük, és az oldószereket lepároljuk. A maradékot preparatív HPLC-vel tisztítjuk, így 34 mg (39 %) terméket kapunk.
MS (ESP, m/e): 1304 (M+, 68 %), 1326 ([M+Na]+, 100 %).
18. példa
N,N-diacetil-N,N* -bisz [3-hidroxi-metil-5- (2,3-dihidroxi -propil -amino-karbonil) -2,4,6-tri jód-fenil] -1,3-diamino-2 -hidroxi -propán
300 mg (0,38 mmol) a 3. példa e) lépése szerint előállított N-acetil-3-acetoxi-metil-5- (2, 3-acetoxi-propil-amino-karbonil)-2,4,6-trijód-anilint feloldunk 1,2 ml víz és 0,2 ml metanol elegyében, és a pH-t vizes nátrium-hidroxiddal 12 értékre állítjuk. Hozzáadunk 0,28 mmol epiklórhidrint és az elegyet szobahőmérsékleten 65 óra hosszat keverjük. Ezután az oldatot semlegesítjük, és a terméket preparatív HPLC-vel h»·· • w · · * « · · • * · « · ··· ·'· ·* * ' izoláljuk, így 60 mg (20 %) terméket kapunk.
MS (ESP, m/e): 1398 ([M+Na]+, 100 %).
19. példa
N- [3-hidroxi-metil-5- (2,3-dihidroxi-propil-amino-karbonil)-2,4,6-trijód-fenil]-N’-[3,5-bisz(2,3-dihidroxi-propil-amino-karbonil)-2,4,6-trijód-fenil]-karbamid
a) N-[3-acetoxi-metil-5-(2,3-diacetoxi-propil-amino-karbonil)-2,4,6-trijód-fenil]-N'-[3,5-bisz(2,3-diacetoxi-propil-amino-karbonil)-2,4,6-trijód-fenil-karbamid
260 mg (0,30 mmol) 3,5-bisz(2,3-diacetoxi-propil-amino-karbonil)-2,4,6-trijód-anilint feloldunk 1,0 ml dioxánban, és az oldathoz 1,8 ml 1,93 mol/l-es toluolos foszgénoldatot adunk. A lombikot szorosan lezárjuk és 60 °C-on 17 óra hosszat melegítjük. Szobahőmérsékletre történt lehűtés után az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Ezután hozzáadunk 3 ml dioxánt, majd újra ledesztilláljuk. Ezt az eljárást kétszer ismételjük. Ezután hozzáadunk 1 ml dioxánt, majd 0,245 g (0,31 mmol) a 16. példa a) lépése szerint előállított 3-acetoxi-metil-5-(2,3-diacetoxi-propil-amino-karbonil)-2,4, 6-tri jód-anilint és 20 mg Hg (OCOCF3) 2-t. Az elegyet 16 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, az oldószert lepároljuk, és a maradékot preparatív HPLC-vel tisztítjuk, így 0,192 g (39 %) terméket kapunk.
MS (ESP, m/e): 1643 (M+, 100 %), 1665 ([M+Naf, 34 %) .
b) N- [3-hidroxi-metil-5- (2,3-dihidroxi-propil) -amino-karbonil)-2,4,6-trijód-fenil]-Ν'-[3,5-bisz(2,3-dihidroxi-propil-amino-karbonil) -2,4,6-trijód-fenil-karbamid
Az a) lépés szerinti terméket 5 ml metanol és 5 ml víz elegyében oldjuk, a pH-t 2 mol/l-es vizes nátrium-hidroxiddal 12 értékre állítjuk. Két óra hosszat végzett keverés után a pH-t vizes sósavval 6,5 értékre állítjuk, majd az oldószereket lepároljuk. A maradékot preparatív HPLC-vel tisztítjuk, így 68 mg (44 %) terméket kapunk.
MS (ESP, m/e): 1349 (M+, 15 %) , 1372 ([M+Na]+, 100 %) .
20. példa
N-hidroxi-acetil-3- (1,2-dihidroxi-etil) -5- (2,3-dihidroxi-propil-amino-karbonil) -2,4,6-tri jód-anilin
a) 3-Nitro-5-(2-trimetil-szilil-vinil)-benzoesav-metil-észter
307 mg (1,0 mmol) 3-jód-5-nitro-benzoesav-metil-észter, 67 mg (0,30 mmol) palládium-diacetát, 0,032 g (0,60 mmol) trifenil-foszfin, 170 mg (1,0 mmol) ezüst-nitrát, 0,167 ml (1,2 mmol) trietil-amin és 0,309 ml (2,0 mmol) vinil-trimetil-szilán elegyét feloldjuk 10 ml acetonitrilben, és az oldatot egy zárt edényben 48 óra hosszat 60 °C-on melegítjük. A kivált csapadékot leszűrjük, és a szűrletet bepéroljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és heptán 1:11 térfogatarányú elegyét használjuk, így 210 mg (75 %) terméket kapunk.
*H-NMR (CDC13) : 8, 70-8,73 (m, 1H), 8,36-8, 47 (m, 2H), 6,93 (d, J=19,2 Hz, 1H) , 6,75 (d, J=19,2 Hz, 1H) , 3,99 (s, • · · · · »··· · • ···· ·* · · • · ····· · • · · · · · ···· ··· ·· · · ···
3Η), 0,20 (s, 9Η) .
MS (APci, m/e) : 279 (M+, 100 %) .
b) 3-Nitro-5-vinil-benzoesav-metil-észter
2,44 g (8,71 mmol) 3-nitro-5-(2-trimetil-szilil-vinil)-benzoesav-metil-észtert feloldunk 150 ml acetonitrilben, és az oldatot visszafolyató hűtő alatt forraljuk, miközben sósavgázt buborékoltatunk át az oldaton mindaddig, amíg a kiindulási anyagok a HPLC analízis tanúsága szerint el nem tűnnek. Ezután az oldatot hagyjuk lehűlni, és az oldószert lepároljuk. A maradékot, amely a HPLC elemzés szerint 95 %-nál nagyobb tisztaságú, tisztítás nélkül használjuk, hozam: 2,02 g (89 %) .
XH-NMR (CD3CN) : 8,64 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 8,45 (s,
1H), 6,96 (dd, J:=10,8 Hz, J2=17,4 Hz, 1H) , 6,11 (d, J=17,4
Hz, 1H) , 5,59 (J=10,8 Hz, 1H) , 4,00 (s, 3H) .
c) 3-Nitro-5- (1,2-dihidroxi-etil) -benzoesav-metil-észter
2,02 g (9,76 mmol) 3-nitro-5-vinil-benzoesav-metil-észtert feloldunk aceton és víz 9:1 térfogatarányú elegyének 200 ml-ében, és 0 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 60 mg (0,24 mmol) ozmium-tetroxidot, majd 2,34 g (20,0 mmol) N-metil-morfolin-N-oxidot. Az elegyet 46 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 3,7 g Na2S2O5 150 ml vízzel készült oldatát, és az oldatot híg vizes sósavval megsavanyítjuk. Az oldat térfogatát 150 ml-re bepároljuk, és 3x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az összesített szerves fázisokat bepároljuk, és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot • · alkalmazunk. így 1,60 g (60 %) terméket kapunk.
^-NMR (CD3CN) : 8, 62-8, 66 (m, 1H) , 8, 44-8,48 (m, 1H) ,
8, 36-8,40 (m, 1H) , 4, 88-4,94 (m, 1H) , 3,98 (s, 3H) , 3,60-3,79 (m, 4H) .
d) 1-(2,3-Dihidroxi-propil-amino-karbonil)-3-nitro-5-(1,2-dihidroxi-etil)-benzol
0,40 g (1,69 mmol) 3-nitro-5-(1,2-dihidroxi-etil)-benzoesav-metil-észtert és 0,17 g (1,86 mmol) 2,3-dihidroxi-propil-amint feloldunk 2 ml metanolban, és az oldatot 75 °C-on 1 óra hosszat keverjük. Ezután a nyomást 26,7 kPa-ra csökkentjük, és a keverést 95 °C-on 2 óra hosszat folytatjuk. A nyers reakcióelegyet preparatív HPLC-vel tisztítjuk, így 0,40 g (78 %) terméket kapunk.
MS (ESP, m/e): 299 ([M-l]+, 100 %) .
e) 3-(2,3-Dihidroxi-propil-amino-karbonil) -5-(1,2-dihidroxi-etil)-anilin
0,40 g (1,32 mmol) 1-(2,3-dihidroxi-propil-amino-karbonil)-3-nitro-5-(1,2-dihidroxi-etil)-benzolt feloldunk 40 ml metanol és 20 ml víz elegyében. Az oldatot 50 mg 10 %-os szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében 420 kPa nyomáson hidrogénezzük. Ezután az oldatot Celiten átszűrjük, és az oldószert lepároljuk. A termék a HPLC elemzés szerint 95 %-nál nagyobb tisztaságú, további tisztítás nélkül felhasználjuk.
MS (ESP, m/e): 271 ([M+l]+, 100 %), 293 ([M+Na]+,
%) .
• ·
..............
f) 3- (2,3-Dihidroxi-propil-amino-karbonil) -5- (1,2-dihidroxi-etil)-2,4,6-trijód-anilin
0,37 g (1,35 mmol) 3-(2,3-dihidroxi-propil-amino-karbonil)-5-(1,2-dihidroxi-etil)-anilint feloldunk 30 ml metanol és 90 ml víz elegyében. Hozzáadunk 1,37 g (4,05 mmol) KICl2-t, és az oldatot 24 óra hosszat 35 °C-on keverjük. Ezután hozzáadunk további 1,0 mmol KICl2-t, és a keverést 60 °C-on 72 óra hosszat folytatjuk. Ezután hozzáadjuk 1,0 g Na2S20ö 50 ml vizes oldatát, és az oldószereket lepároljuk. Preparatív HPLC-vel végzett tisztítással 87 mg (10 %) tiszta terméket kapunk.
| 1H-NMR | (CD3OD) : 8,60 | (m, | 1H), | 5,38-5, 47 (m, 1H) , |
| 3, 96-4,26 (m, | 3H), 3,30-3,84 | (m, | 10H) . | |
| MS (ESP, | m/e) : 648 (M+, | 15 | %) 670 | ([M+Na]+, 100 %). |
g) N-hidroxi-aceti1-3- (2,3-dihidroxi-propil-amino-karbonil) -5-(1,2-dihidroxi-etil)-2,4,6-trijód-anilin
0,059 g (0,091 mmol) 3-(2,3-dihidroxi-propil-amino-karbonil)-5-(1,2-dihidroxi-til) -2, 4, 6-trijód-anilint keverünk 1,0 ml acetoxi-acetil-kloriddal, amely 0,4 ml N,N-dimetil-acetamidot tartalmaz, és az elegyet 60 °C-on 48 óra hosszat keverjük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, vizet adunk hozzá, és az oldószereket lepároljuk. A maradékot 10 ml metanol és 5 ml víz elegyében oldjuk és hozzáadunk 1 ml 5 mol/l-es nátrium-hidroxidot. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, vizes sósavval semlegesítjük, és az oldószereket lepároljuk. Preparatív HPLC-vel végzett tisztítással tiszta terméket kapunk.
• ·
MS (ESP, m/e) : 706 (M+, 100 %) .
21. példa
3,5-Di (hidroxi-acetil-amino) -2,4,6-trijód-acetofenon
a) l,3-Diamino-5- (1-hidroxi-etil) -benzol
2,02 g (9,5 mmol) 3,5-dinitro-acetofenont, amelyet az irodalomból ismert módon állítunk elő [Y. Nagase et al., Macromol. Chem. Rapid Comm. 11, 185-191 (1990)] feloldunk
100 ml metanolban és 100 mg 5 %-os szénhordozós palládium jelenlétében 420 kPa nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és az oldószert lepároljuk. A terméket tisztítás nélkül alkalmazzuk a következő lépésben. Hozam: 1,22 g (84 %) .
^-NMR (CDC13) : 6,20(d, J=2,0 Hz, 2H) , 6,08 (t, J=2,0 Hz, 1H) , 4,90 (széles s, 4H) , 4,62 (q, J=7,2 Hz, 1H) , 3,37 (d, J=7,0 Hz, 3H) .
MS (ESP, m/e): 151 ([M-l]+, 100 %) .
b) 1,3-Diamino-2,4,6-trijód-acetofenon
1,18 g (7,72 mmol) 1, 3-diamino-5-(1-hidroxi-etil)-benzolt feloldunk metanol és víz 5:1 térfogatarányú 168 ml elegyében, amely 16 ml 1 mol/l-es vizes sósavat tartalmaz. Gyorsan hozzáadjuk 7,31 g (39 mmol) KIC12 vizes oldatát, 50 percig keverjük, a szilárd fázist leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A termék a TLC és az ^-NMR elemzés szerint tiszta. Hozam: 3,62 g (89 %) .
^-NMR (CDCI3) : 4,86 (széles s, 4H) , 2,62 (s, 3H) .
13C-NMR (CDCI3) : 204,7, 151,1, 146, 8, 28,7.
• *
MS (APci, m/e) : 528 (M+, 100 %) .
c) 1,3-Di (acetoxi-acetil-amino) -2,4,6-trijód-acetofenon
1,8 g (3,41 mmol) 1,3-diamino-2, 4, 6-tri jód-acetofenont feloldunk 15 ml dimetil-acetamidban, amely 1,1 ml (10,2 mmol) acetoxi-acetil-kloridot tartalmaz, és az oldatot 65 óra hoszszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószereket le-
| pároljuk, és | a maradékot preparatív | HPLC-vel | tisztítjuk, így |
| 1,69 g (68 %) | terméket kapunk. | ||
| 1H-NMR | (DMSO-d6) : 10,13-10,27 | (m, 2H), | 4,65 (s, 4H), |
| 2,56 (s, 3H) , | 2,12 (s, 6H). |
MS (ESP,m/e) : 750 ([M+Na]+, 100 %), 766 ([M+K]+, 26 %) .
d) 1,3-Di (hidroxi-acetil-amino) -2,4,6-tri jód-acetofenon
0,171 g (0,23 mmol) 1,3-di(acetoxi-acetil-amino)-2,4, 6-trijód-acetofenont feloldunk 30 ml metanol és 5 ml víz elegyében, amely 3 ml 2 mol/l-es vizes nátrium-hidroxidot tartalmaz. Az oldatot 90 percig keverjük, majd erősen savas kationcserélő gyantával semlegesítjük. Az oldószereket lepároljuk, és a maradékot preparatív HPLC-vel tisztítjuk, így 98 mg (54 %) terméket kapunk.
MS (ESP, m/e): 644 (M+, 100 %), 666 ([M+Na]+, 95 %) .
22. példa
3,5-Di (hidroxi-acetil-amino) -1-hidroxi-acetil-2,4,6-trijód-benzol
a) 3,5-Di (acetoxi-acetil-amino) -1-bróm-acetil-2,4,6-trijód-benzol
0,20 g (0,279 mmol) 1,3-di(acetoxi-acetil-amino)-2,4,647
-trijód-acetofenont feloldunk jégecetben és hozzáadunk 0,044 g (0,28 mmol) brómot. A reakcióelegyet 2,5 óra hosszat 75 °C-on keverjük, majd hagyjuk lehűlni. Az oldószereket lepároljuk és a terméket közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben.
MS (ESP, m/e): 806 (M+, 100 %), 808 (M+, 98 %) .
b) 3,5-Di(acetoxi-acetil-amino)-l-acetoxi-acetil-2,4,6-trijód-benzol mg (0,12 mmol) 3, 5-di(acetoxi-acetil-amino)-1-bróm-acetil-2,4,6-trijód-benzolt a megfelelő acetáttá alakítunk úgy, hogy 5 ml jégecetben, amely 1 mmol nátrium-acetátot és 0,11 g (0,5 mmol) ezüst-trifluor-acetátot tartalmaz, 16 óra hosszat 110 °C-on hevítjük. A terméket preparatív HPLC-vel tisztítjuk.
MS (ESP, m/e): 786 (M’, 100 »).
c) 3,5-Di(hidroxi-acetil-amino)-1-hidroxi-aceti1-2,4,6-trijód-benzol
3,5-Di(acetoxi-acetil-amino)-l-acetoxi-acetil-2,4,6-trijód-benzol hidrolízisét a 4. példa e) lépése szerinti módon végezzük. A nyers terméket preparatív HPLC-vel tisztítjuk.
MS (ESP, m/e): 687 ([M+HCOOH]+, 100 %) .
23. példa
3,5-Di (hidroxi-acetil-amino) -1- (1,2-dihidroxi-éti1-2,4,6-trijód-benzol
a) 3,5-Dinitro-fenil-etanol
3,27 g (0,0156 mól) 3,5-dinitro-acetofenont feloldunk 75 ml abszolút etanol és 37,5 ml tetrahidrofurán elegyében, és az elegyet -10 °C-ra lehűtjük. Hozzáadunk 0,30 g (7,9 mmol) nátrium-tetrahidroborátot, és az elegyet 1 óra hosszat -10 °C-on keverjük. Ezután hozzáadunk 80 ml vizet és etil-acetátot, a fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist 80 ml vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószereket lepároljuk, és a maradékot semleges alumínium-oxidon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként pentán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. így 2,52 g (76 %) terméket kapunk.
1H-NMR (CDC13) : 8,95 (t, J=2,0 Hz, 1H) , 8,60 (d, J=2,0
Hz, 1H), 8,59 (d, J=2,0 Hz, 1H) , 5,15 (q, J=7,5 Hz, 1H) , 1,61 (d, J=7,5 Hz, 3H) .
b) 3,5-Dinitro-sztirol
1,0 g (4,7 mmol) 3,5-dinitro-fenil-etanolt elkeverünk 1,0 g (0,71 mmol) foszfor-pentoxiddal, és keverés közben 100 °C-on hevítjük. 3 óra múlva az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, és hozzáadunk 0,4 ml vizet. A pH-t 1 mol/l-es vizes nátrium-hidroxiddal 9 értékre állítjuk, és 2x25 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az összesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket tisztítás nélkül használjuk a következő lépésben.
• · XH-NMR (CDCI3) : 8,92 (t, J=2,0 Hz, 1H) , 8,56 (d, J=2,0
Hz, 2H), 6,86 (dd, Jx=18,4 Hz, J2=10,9 Hz, 1H) , 6,08 (d,
J=18,0 Hz, 1H) , 5,67 (d, J=10,9 Hz, 1H) .
c) 1- (1,2-Dihidroxi-etil)-3,5-dinitro-benzol
0,50 g (2,58 mmol) 3,5-dinitro-sztirolt feloldunk 70 ml aceton-víz 8:1 térfogatarányú elegyben, és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. Hozzáadunk 0,046 g (0,18 mmol) ozmium-tetroxidot és 0,60 g (5,15 mmol) NMO-t, és az oldatot 16 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadjuk 1,5 g Na2S20s 120 ml vízzel készült oldatát, és a szerves fázist lepároljuk. A vizes fázist 2x70 ml etil-acetáttal extraháljuk, az összesített szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk. A terméket preparatív HPLC-vel tisztítjuk, így 0,44 g (75 %) terméket kapunk.
1H-NMR (CD3CN) : 8,87 (t, J=2,0 Hz, 1H) , 8,63 (t, J=2,0
Hz, 2H), 4,98 (t, J=6,0 Hz, 1H) , 3, 64-3,79 (m, 2H) , 2,34 (s,
2H) .
MS (ESP, m/e): 227 (M‘, 50 %) , 197 ([M-CH2O], 100 %).
d) 1-(1,2-Dihidroxi-etil)-3,5-diamino-benzol
0,10 g (0,44 mmol 1-(1,2-dihidroxi-etil)-3, 5-dinitro-benzolt feloldunk 35 ml metanolban és 50 mg 10 %-os szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében 420 kPa nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és az oldatot bepároljuk. így 0,074 g (100 %) terméket kapunk.
1H-NMR (CD3OD) : 6,14 (d, J=2,0 Hz, 2H) , 6,06 (t, J=2,0
Hz, 1H) , 4,98 (széles s, 6H) , 4, 43-4, 50 (m, 1H) , 3,52-3,57 (m, 2H) .
MS (ESP, m/e): 170 (M+, 100 %), 210 ([M+K]+, 18 %) .
e) 1-(1,2-Dihidroxi-etil)-3,5-diamino-2,4,6-trijód-benzol
0, 0584 g (0,242 mmol) 1-(1,2-dihidroxi-etil)-3, 5-diamino-benzolt feloldunk 35 ml metanolban, és hozzáadunk 1,2 ml 2 mol/l-es vizes sósavat és egy részletben 0,97 mmol KICI2 70 %-os vizes oldatát. Az elegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 2 ml 10 %-os vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot, az oldószereket lepároljuk, és a maradékot preparatív HPLC-vel tisztítjuk, így 31,4 mg (24 %) terméket kapunk.
1H-NMR (CD3OD) : 5,56-5,63 (m, 1H) , 4,03-4,12 (m, 1H) ,
3, 79-3, 87 (m, 1H) , 5,06 (széles s, 4H) .
f) 1-(1,2-Dihidroxi-etil)-3,5-di(hidroxi-acetil-amino) -2,4,6-trijód-benzol
1-(1,2-Dihidroxi-etil)-3,5-diamino-2,4,6-trijód-benzolt acetoxi-acetil-kloriddal acetilezünk például a 4. példa d) lépése szerinti módon. A nyers terméket a 4. példa e) lépése szerinti módon hidrolizáljuk. A nyers terméket preparatív HPLC-vel tisztítjuk.
Claims (16)
- Szabadalmi igénypontok1. (I) általános képletű vegyületek és izomerjeik, ahol n értéke 0 vagy 1, ha n értéke 1, a két C6Rs csoport lehet azonos vagy eltérő; R jelentése hidrogén- vagy jódatom vagy egy hidrofil M vagy Mx csoport, a C6Rs csoportokon két vagy három nem-szomszédos R szubsztituens jódatomot jelent, és minden C6Rs csoporton legalább egy, de előnyösen két vagy három R szubsztituens M vagy Mi csoportot jelent; X jelentése egy kémiai kötés vagy 1-7 atomos összekötőcsoport, vagy ha n értéke 0, X jelentése R; M jelentése egymástól függetlenül nemionos hidrofil csoport; Mi jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely legalább egy hidroxilcsoporttal lehet helyettesítve, és adott esetben egy karbonil-, szulfon- vagy szulfoxidcsoporton keresztül kapcsolódik a fenilcsoporthoz, és legalább egy R szubsztituens Mi csoportot jelent; azzal a feltétellel, hogy ha n értéke 0, akkor vagy legalább egy hidroxi-metil- vagy 1,2-dihidroximetil-csoporttól eltérő Mi csoport van jelen, vagy ha egy Mi csoportként egy hidroxi-metil- vagy 1,2-dihidroxi-metil-csoport jelen van, akkor legalább egy nitrogénatomon keresztül kapcsolódó hidroxilezett alkilcsoportot tartalmazó M csoport szintén jelen van.
- 2. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol n értéke 1.
- 3. A 2. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol minden C6Rs csoporton legalább egy R szubsztituens Mi csoportot képvisel.*· ·
- 4. A 2. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol X egy aszimmetrikus csoportot jelent.
- 5. A 2. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol a két C6Rs csoport egymástól eltérő.
- 6. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol n értéke 0, és a fenilgyűrű aszimmetrikusan van szubsztituálva.
- 7. A 2. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol az egyik C6Rs csoport egy (b) általános képletű csoportot jelent, ahol M2 szubsztituensek egymástól függetlenül M vagy Mi csoportot jelentenek.
- 8. A 2. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol az egyik C6Rs csoport egy (c) általános képletű csoportot jelent, ahol M2 szubsztituensek egymástól függetlenül M vagy M-± csoportot jelentenek.
- 9. A 2. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol mindkét C6Rs csoport egy (d) általános képletű csoportot jelent, ahol M2 szubsztituensek egymástól függetlenül M vagy Mx csoportot jelentenek.
- 10. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol az M szubsztituensek jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-10 szénatomos alkilcsoportok, amelyekben egy vagy több CH2 vagy CH csoport helyett oxigénvagy nitrogénatom van jelen, vagy egy vagy több oxo-, hidroxil-, amino-, kaboxilcsoporttal vagy kén- vagy foszforatommal szubsztituált oxocsoporttal vannak helyettesítve.
- 11. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol az M szubsztituensek jelentése ·*»· • · ·53 ···» ··· ·· · * *··-conh-ch2ch2oh-conh-ch2chohch2oh-CONH-CH2 (CH2OH)2-CON(CH2CH2OH)2-conh2-CONHCH3-OCOCH3-N(COCH3)H-N (COCH3) - (1-3 szénatomos alkil)-N (COCH3)-[mono-, -bisz- vagy -trihidroxi-(1-4 szénatomos alkil)]-N (COCH2OH)-[mono-, -bisz- vagy -trihidroxi-(1-4 szénatomos alkil)]-N(COCH2OH)2-CON (CH2CHOHCH2OH) - (CH2CH2OH)-CONH-C(CH2OH)3-CONH-CH (CH2OH) - (CHOHCH2OH) .
- 12. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol az Mi szubsztituensek jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely 1, 2, 3 vagy 4 hidroxilcsoporttal lehet helyettesítve, és adott esetben egy CO, SO vagy S02 csoporton keresztül kapcsolódnak a fenilgyűrűhöz.
- 13. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol az Mi szubsztituensek jelentése hidroxi-metil-, 2-hidroxi-etil-, 2,3-dihidroxi-propil-, 1,3-dihidroxi-prop-2-il-, 2,3,4-trihidroxi-butil-, 1,2-4-trihidroxi-but-2-il-csoport vagy COCH2OH vagy SO2CH2OH képletű csoport.·· - ·* ·*» · * 4 · · « «4 ν · «· · ·«4*
- 14. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol n értéke 1, és X jelentése kémiai kötés, oxigénatom vagy egy NR1, CO, SO2, CR12, COCO, CONR1, COCR12, SOCRx2, SO2NRX, CRX2CRX2, CRX2NRX, COCRX2O, NR1CONR1, OCONR1, CONRXCO, CONRXCRX2, OCOO, CRX2OCRX2, OCRX2CO, CRX2CONRX, CR12CRx2CR12z COCRxRxCO, CRx2NRxCRx2, CRx2SO2NRx, CRX2OCO vagy NR1SO2NR1 általános képletű csoport, ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, amely adott esetben hidroxil-, alkoxi-, oxa- vagy oxocsoporttal lehet helyettesítve, és ha egy szénatomhoz kapcsolódik, R1 hidroxiicsoportot is jelenthet.
- 15. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol n értéke 1, és X jelentése -NR1COCONR1-, -NR1COCR12CONR1-, -NRxCRx2CR1OHCRx2NR1-, -CONRXCRX2CONRX- vagy -N (COR1) CR12CR1OHN (COR1) - általános képletű csoport, ahol R1 jelentése a 14. igénypont szerinti.
- 16. Diagnosztikai kompozíció, amely egy az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, legalább egy fiziológiásán elfogadható hordozó és/vagy egyéb segédanyaggal együtt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9419203A GB9419203D0 (en) | 1994-09-23 | 1994-09-23 | Contrast media |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT76894A true HUT76894A (en) | 1997-12-29 |
Family
ID=10761798
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9701498A HUT76894A (en) | 1994-09-23 | 1995-09-22 | Iodinated x-ray contrast compounds and diagnostic compositions containing them |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5882628A (hu) |
| EP (1) | EP0782564B1 (hu) |
| JP (1) | JP3591840B2 (hu) |
| CN (1) | CN1069633C (hu) |
| AT (1) | ATE183998T1 (hu) |
| AU (1) | AU710330B2 (hu) |
| CA (1) | CA2200753A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ89597A3 (hu) |
| DE (1) | DE69511883T2 (hu) |
| DK (1) | DK0782564T3 (hu) |
| EE (1) | EE03350B1 (hu) |
| ES (1) | ES2137541T3 (hu) |
| FI (1) | FI971201A7 (hu) |
| GB (1) | GB9419203D0 (hu) |
| GR (1) | GR3031712T3 (hu) |
| HU (1) | HUT76894A (hu) |
| MX (1) | MX9702082A (hu) |
| NO (1) | NO971319L (hu) |
| NZ (1) | NZ292975A (hu) |
| PL (1) | PL180863B1 (hu) |
| RU (1) | RU2145955C1 (hu) |
| SK (1) | SK35697A3 (hu) |
| WO (1) | WO1996009282A1 (hu) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6310243B1 (en) * | 1994-09-23 | 2001-10-30 | Nycomed Imaging As | Iodinated x-ray contrast media |
| US6278893B1 (en) | 1998-01-05 | 2001-08-21 | Nycomed Imaging As | Method of magnetic resonance imaging of a sample with ex vivo polarization of an MR imaging agent |
| GB9828103D0 (en) * | 1998-12-18 | 1999-02-17 | Nycomed Imaging As | Process |
| DE60020960T2 (de) * | 1999-04-30 | 2006-05-24 | Amersham Health As | Kontrastmittel |
| US6685733B1 (en) * | 2002-04-10 | 2004-02-03 | Radiant Medical, Inc. | Methods and systems for reducing substance-induced renal damage |
| DE10332552B3 (de) * | 2003-07-14 | 2005-03-24 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Triiodtrimesinsäure |
| DE10332574B3 (de) * | 2003-07-14 | 2005-04-14 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Triiodtrimesinsäure |
| US7166740B2 (en) | 2003-07-14 | 2007-01-23 | Schering Ag | Process for the production of triiodotrimesic acid |
| US7083516B2 (en) | 2003-07-14 | 2006-08-01 | Schering Ag | Process for the production of triiodotrimesic acid |
| US20080050408A1 (en) * | 2004-11-26 | 2008-02-28 | Discus Dental, Llc | Dental Whitening Compositions |
| US20060115437A1 (en) * | 2004-11-26 | 2006-06-01 | Robert Hayman | Dental whitening compositions |
| EP2016046B1 (en) * | 2006-05-11 | 2012-07-11 | Ge Healthcare As | Contrast agents |
| HRP20140649T1 (hr) * | 2007-07-12 | 2014-09-26 | Ge Healthcare As, Intellectual Property Dept. | Kontrastna sredstva |
| EP2245003A2 (en) | 2008-02-27 | 2010-11-03 | GE Healthcare AS | Contrast agents |
| EP2245004A2 (en) * | 2008-02-27 | 2010-11-03 | GE Healthcare AS | Contrast agents |
| KR101704332B1 (ko) * | 2008-06-17 | 2017-02-07 | 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 | 액정 배향 처리제 및 그것을 사용한 액정 표시 소자, 그리고 신규한 디아민 |
| WO2010060941A2 (en) * | 2008-11-27 | 2010-06-03 | Ge Healthcare As | Contrast agents |
| AU2010311478B2 (en) * | 2009-10-29 | 2015-09-24 | Ge Healthcare As | Diagnostic composition comprising plasma cations having superior safety profile |
| WO2012136813A2 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Universitetet I Oslo | Agents for medical radar diagnosis |
| NZ626988A (en) * | 2012-01-11 | 2015-10-30 | Ge Healthcare As | X-ray imaging contrast media with low iodine concentration and x-ray imaging process |
| JP6248119B2 (ja) * | 2012-11-12 | 2017-12-13 | ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ | Ｘ線造影剤の中間体の製造 |
| CN103274910B (zh) * | 2013-05-27 | 2015-03-18 | 陕西师范大学 | 一种合成均苯三甲醛类化合物的方法 |
| CN106366015B (zh) * | 2015-07-22 | 2019-01-25 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种碘普罗胺的制备方法及其中间体 |
| CN106366016B (zh) * | 2015-07-22 | 2019-03-05 | 连云港润众制药有限公司 | 一种碘普罗胺的制备方法及其中间体 |
| CN108191695B (zh) * | 2017-12-08 | 2019-03-08 | 牡丹江医学院 | 一种用于ct的新型造影剂 |
| CN121057722A (zh) * | 2023-04-10 | 2025-12-02 | 三菱瓦斯化学株式会社 | 化合物、组合物、显现增敏效果的方法和制造方法 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4021481A (en) * | 1969-06-27 | 1977-05-03 | Nyegaard & Co. A/S | Amido derivatives of 2,4,6-triiodobenzoic acids containing at least one N-hydroxyalkyl and at least two hydroxyl groups |
| US3794729A (en) * | 1971-07-16 | 1974-02-26 | Schering Corp | Inhibiting blood platelet aggregation |
| CH576255A5 (hu) * | 1972-11-17 | 1976-06-15 | Bracco Ind Chimica Spa | |
| US4314055A (en) * | 1975-09-29 | 1982-02-02 | Mallinckrodt, Inc. | 3,5-Disubstituted-2,4,6-triiodoanilides of polyhydroxy-monobasic acids |
| DE2909439A1 (de) * | 1979-03-08 | 1980-09-18 | Schering Ag | Neue nichtionische roentgenkontrastmittel |
| IT1207226B (it) * | 1979-08-09 | 1989-05-17 | Bracco Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico, metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono. |
| DE3001292A1 (de) * | 1980-01-11 | 1981-07-16 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Nichtionische 5-c-substituierte 2,4,6-trijod-isophthalsaeure-derivate |
| JP2585087B2 (ja) * | 1987-05-22 | 1997-02-26 | ブラッコ インターナショナル ベ ヴェ | ５‐アシルアミノ‐２，４，６‐トリヨード‐または‐トリブロモ‐ベンゾイックアシッド誘導体の製造方法およびその製造方法によって得られる新規の５‐アシルアミノ‐２，４，６‐トリヨードまたは‐トリブロモ‐ベンゾイックアシッド誘導体 |
| GB8906130D0 (en) * | 1989-03-17 | 1989-05-04 | Nycomed As | Compositions |
| US5075502A (en) * | 1989-12-13 | 1991-12-24 | Mallinckrodt, Inc. | Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods |
| GB9020091D0 (en) * | 1990-09-14 | 1990-10-24 | Nycomed As | Contrast media |
| FR2673180B1 (fr) * | 1991-02-25 | 1994-03-04 | Guerbet Sa | Nouveaux composes non ioniques poly-iodes, procede de preparation, produit de contraste les contenant. |
| WO1993010078A1 (es) * | 1991-11-18 | 1993-05-27 | Centro Investigacion Justesa Imagen S.A. | Nuevos agentes yodados no ionicos de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones galenicas que los contienen |
| FR2695125B1 (fr) * | 1992-08-25 | 1994-12-23 | Guerbet Sa | Nouveaux composés poly-iodés, procédé de préparation, produit de contraste les contenant. |
| NZ250063A (en) * | 1992-12-14 | 1996-03-26 | Eastman Kodak Co | Iodinated aromatic acid ester derivatives; x-ray contrast compositions |
| IT1256248B (it) * | 1992-12-24 | 1995-11-29 | Bracco Spa | Formulazioni iniettabili acquose per radiodiagnostica comprendenti miscele di composti aromatici iodurati utili come agenti opacizzanti ai raggi x |
| US5308607A (en) * | 1993-02-04 | 1994-05-03 | Sterling Winthrop Inc. | Compositions of alkylbenzenes for visualization of the gastrointestinal tract using X-ray contrast |
| CA2177962A1 (en) * | 1993-12-03 | 1995-06-08 | Fulvio Uggeri | Biphenyl iodinated derivatives and their diagnostic use |
| GB9419206D0 (en) * | 1994-09-23 | 1994-11-09 | Nycomed Innovation Ab | Contrast media |
| IT1271134B (it) * | 1994-12-01 | 1997-05-26 | Bracco Spa | Derivati iodurati del bifenile e loro impiego diagnostico |
-
1994
- 1994-09-23 GB GB9419203A patent/GB9419203D0/en active Pending
-
1995
- 1995-06-06 US US08/470,042 patent/US5882628A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-22 AU AU35294/95A patent/AU710330B2/en not_active Ceased
- 1995-09-22 EP EP95932109A patent/EP0782564B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-22 EE EE9700053A patent/EE03350B1/xx unknown
- 1995-09-22 CZ CZ97895A patent/CZ89597A3/cs unknown
- 1995-09-22 MX MX9702082A patent/MX9702082A/es unknown
- 1995-09-22 ES ES95932109T patent/ES2137541T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-22 CA CA002200753A patent/CA2200753A1/en not_active Abandoned
- 1995-09-22 HU HU9701498A patent/HUT76894A/hu unknown
- 1995-09-22 AT AT95932109T patent/ATE183998T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-22 SK SK356-97A patent/SK35697A3/sk unknown
- 1995-09-22 PL PL95319341A patent/PL180863B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-09-22 JP JP51070696A patent/JP3591840B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-22 NZ NZ292975A patent/NZ292975A/xx unknown
- 1995-09-22 DK DK95932109T patent/DK0782564T3/da active
- 1995-09-22 DE DE69511883T patent/DE69511883T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-22 CN CN95196328A patent/CN1069633C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-22 WO PCT/GB1995/002265 patent/WO1996009282A1/en not_active Ceased
- 1995-09-22 RU RU97106329A patent/RU2145955C1/ru active
-
1997
- 1997-03-20 NO NO971319A patent/NO971319L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-03-21 FI FI971201A patent/FI971201A7/fi unknown
- 1997-03-24 US US08/826,077 patent/US5993780A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-11-03 GR GR990402804T patent/GR3031712T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH10505857A (ja) | 1998-06-09 |
| US5882628A (en) | 1999-03-16 |
| FI971201A0 (fi) | 1997-03-21 |
| ATE183998T1 (de) | 1999-09-15 |
| AU710330B2 (en) | 1999-09-16 |
| ES2137541T3 (es) | 1999-12-16 |
| GR3031712T3 (en) | 2000-02-29 |
| DK0782564T3 (da) | 1999-12-13 |
| AU3529495A (en) | 1996-04-09 |
| PL319341A1 (en) | 1997-08-04 |
| GB9419203D0 (en) | 1994-11-09 |
| DE69511883T2 (de) | 2000-02-24 |
| EP0782564A1 (en) | 1997-07-09 |
| SK35697A3 (en) | 1997-11-05 |
| PL180863B1 (pl) | 2001-04-30 |
| FI971201A7 (fi) | 1997-03-21 |
| NO971319D0 (no) | 1997-03-20 |
| CN1166826A (zh) | 1997-12-03 |
| WO1996009282A1 (en) | 1996-03-28 |
| US5993780A (en) | 1999-11-30 |
| CA2200753A1 (en) | 1996-03-28 |
| NZ292975A (en) | 1999-02-25 |
| JP3591840B2 (ja) | 2004-11-24 |
| HK1002359A1 (en) | 1998-08-21 |
| EP0782564B1 (en) | 1999-09-01 |
| NO971319L (no) | 1997-08-11 |
| MX9702082A (es) | 1997-06-28 |
| EE03350B1 (et) | 2001-02-15 |
| RU2145955C1 (ru) | 2000-02-27 |
| CZ89597A3 (en) | 1997-10-15 |
| CN1069633C (zh) | 2001-08-15 |
| DE69511883D1 (de) | 1999-10-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT76894A (en) | Iodinated x-ray contrast compounds and diagnostic compositions containing them | |
| MXPA97002082A (es) | Medios de contraste de rayos x yodados | |
| WO1993016983A1 (fr) | Composes utilisables dans des produits de contraste pour la radiographie | |
| US6310243B1 (en) | Iodinated x-ray contrast media | |
| US5958376A (en) | Iodinated X-ray contrast media | |
| EP1175392B1 (en) | Contrast media | |
| IE65719B1 (en) | Novel carboxamide non-ionic contrast media | |
| MXPA97002088A (en) | X-ray contrast media, yoda | |
| EP2205553A1 (en) | Contrast agents | |
| JP2011506286A (ja) | 造影剤 | |
| HK1002359B (en) | Iodinated x-ray contrast media | |
| CN1164225A (zh) | 碘代x-射线造影剂 | |
| WO2007055580A1 (en) | Contrast agents and diagnostic compositions based on iodine-containing cyanuric acid derivatives | |
| EP0516050A2 (en) | Methods and compositions for using non-ionic contrast agents to reduce the risk of clot formation in diagnostic procedures |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |