JP3430929B2 - オルガノオキシホスフィン誘導体 - Google Patents
オルガノオキシホスフィン誘導体Info
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は新規なオルガノオキ
シホスフィン誘導体に関するものであり、本発明のオル
ガノオキシホスフィン誘導体は、例えば、ＤＮＡ合成試
薬の中間原料として有機合成化学、生化学および医薬産
業上、有用な化合物である。 【０００２】 【従来の技術】これまで、オルガノオキシジクロロホス
フィン誘導体としては、後記式（１）においてＲ1およ
びＲ2のいずれも水素原子である２−シアノエトキシジ
クロロホスフィン誘導体が知られている［エイチ・ケス
ター（H.Koester）ら、テトラヘドロン・レターズ（Tet
rahedron Lett.），52，5843(1983)および特許協力条約
（ＰＣＴ）WO 97/42202を参照されたい］。前記２−シ
アノエトキシホスフィン誘導体を、ＤＮＡオリゴマーの
中間原料として用いる場合には、２−シアノエトキシホ
スフィン誘導体と５’−Ｏ，塩基保護−ヌクレオシドと
を反応させ、同ヌクレオシドの３’−Ｏ−アミダイト体
（ＤＮＡ合成試薬）とするのが一般的である。この方法
によれば、ＤＮＡ化学合成の原料を安定的に得ることが
できるが、純度良く目的物を得るために、生成する副生
物あるいは不純物を除去することが必要であり、それに
より操作上の煩雑さが生じる、およびそのためにコスト
が嵩む等の不利な点がある。 【０００３】 【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ＤＮ
Ａ合成試薬の製造において、精製工程を省くことができ
る、ＤＮＡ合成試薬の中間原料である新規なオルガノオ
キシホスフィン誘導体を提供することである。 【０００４】 【問題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく鋭意研究を行った結果、下記式（１）で表
されるオルガノオキシホスフィン誘導体をＤＮＡ合成試
薬の原料に用いた場合に、前記課題が解決されることを
見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明
は下記式（１）で表されるオルガノオキシホスフィン誘
導体である。 【０００５】 【化２】 【０００６】（式中、Ｒ1およびＲ2は水素原子、または
ヘテロ原子を含んでいてもよいアルキル基、シクロアル
キル基、アリール基もしくはアラルキル基を示し、Xは
アゾリル基、ジアルキルアミノ基またはモルホリノ基を
示し、Yはアゾリル基、ジアルキルアミノ基、モルホリ
ノ基または塩素原子を示す。ただし、Ｒ1およびＲ2のい
ずれもが水素原子、メチル基またはエチル基である場合
を除く。） 【０００７】 【発明の実施の形態】本発明におけるオルガノオキシホ
スフィン誘導体は、前記式（１）で表される化合物であ
り、式（１）におけるＲ1およびＲ2は、例えば、水素原
子、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプ
ロピル基、イソブチル基、セカンダリーブチル基、ター
シャリーブチル基、ノルマルペンチル基、１−エチルプ
ロピル基、シクロヘキシル基、ノルマルノニル基、２−
フェニルエチル基、２−(メチルチオ)エチル基、フェニ
ル基、１，１−ジエチル−３−ブテニル基および／また
は１，１−ジメチル−２−フェニルエチル基などである
（ただし、Ｒ1およびＲ2のいずれもが水素原子、メチル
基またはエチル基の場合を除く）。また、Xとしては、
例えば、イミダゾリル基、２−メチルイミダゾリル基、
４−メチルイミダゾリル基、２，４−ジメチルイミダゾ
リル基、ジイソプロピルアミノ基およびモルホリノ基な
どが挙げられ、Yとしては、例えば、イミダゾリル基、
２−メチルイミダゾリル基、４−メチルイミダゾリル
基、２，４−ジメチルイミダゾリル基、ジイソプロピル
アミノ基、モルホリノ基および塩素原子などが挙げられ
る。 【０００８】本発明におけるオルガノオキシホスフィン
誘導体のうち、XおよびYが同一であるものは、下記式
（２）で表されるオルガノオキシジクロロホスフィンと
下記式（３）で表されるN−トリメチルシリルアゾール
化合物、N−トリメチルシリルジアルキルアミンまたは
４−トリメチルシリルモルホリンとの反応により容易に
製造することができる（下記式（４））。 【０００９】 【化３】 【００１０】（式中、Ｒ1およびＲ2は式（１）と同じで
ある。） 【００１１】 【化４】 【００１２】（式中、Xは式（１）と同じである。） 【００１３】 【化５】 【００１４】（式中、Ｒ1、Ｒ2およびXは式（１）と同
じである。） 【００１５】前記反応は、トルエンまたはクロロホルム
等のハロゲン系有機溶媒溶液中、室温で、前記オルガノ
オキシジクロロホスフィンに、これに対し２〜３当量の
前記N −トリメチルシリルアゾール化合物などを混合さ
せて反応させる。この反応溶液の1Ｈ−ＮＭＲスペクト
ルを測定して反応が完了したことを確認した後、副生し
たクロロトリメチルシラン、反応溶媒および過剰のN−
トリメチルシリルアゾール化合物などを減圧留去すれ
ば、目的とするオルガノオキシホスフィン誘導体が得ら
れる。次に、本発明におけるオルガノオキシホスフィン
誘導体のうち、Yが塩素原子のものは、前記オルガノオ
キシジクロロホスフィンと下記式（５）で表されるアゾ
ール類、ジアルキルアミンまたはモルホリンとの反応に
より容易に製造することができる（下記式（６））。 【００１６】 【化６】 【００１７】（式中、Xは式（１）と同じである。） 【００１８】 【化７】 【００１９】（式中、Ｒ1、Ｒ2およびXは式（１）と同
じである。） 【００２０】前記反応は、ヘキサン溶液中、０℃の条件
で、前記オルガノオキシジクロロホスフィンに、これに
対し２〜３当量の前記アゾール類などを混合し、その後
室温で３０分〜２時間反応させる。次いで、析出した塩
をアルゴンまたは窒素雰囲気下でろ別し、反応溶媒を減
圧留去して得られた残さを常法により減圧蒸留すれば、
目的とするオルガノオキシホスフィン誘導体が得られ
る。 【００２１】さらに、本発明におけるオルガノオキシホ
スフィン誘導体のうち、XおよびYが異なるものは、前記
式（６）で得られた化合物と下記式（７）で表されるア
ゾール類、ジアルキルアミンまたはモルホリンとの反応
により容易に製造することができる（下記式（８））。 【００２２】 【化８】 【００２３】（式中、Yはアゾリル基、ジアルキルアミ
ノ基またはモルホリノ基を表す。） 【００２４】 【化９】 【００２５】（式中、Ｒ1およびＲ2は水素原子、または
ヘテロ原子を含んでもよいアルキル基、シクロアルキル
基、アリール基もしくはアラルキル基を示し、XおよびY
は異なってアゾリル基、ジアルキルアミノ基またはモル
ホリノ基を表す。ただし、Ｒ1およびＲ2のいずれもが水
素原子、メチル基またはエチル基のものを除く。） 【００２６】前記反応は、ヘキサン溶液中、２級または
3級アミンの存在下に、０℃の条件で、前記式（６）に
従って製造したオルガノオキシモノクロロホスフィン誘
導体に、これに対し１〜２当量の前記式（７）で表され
るアゾール類などを混合させて、その後室温で３０分〜
２時間反応させる。析出した塩酸塩をアルゴンまたは窒
素雰囲気下でろ別し、反応溶媒を減圧留去して得られた
残さを常法により減圧蒸留すれば、目的とするオルガノ
オキシホスフィン誘導体が得られる。 【００２７】一方、前記式（２）で表される化合物は、
下記式（９）で表されるオルガノオキシとりメチルシラ
ンと三塩化リンとの反応により容易に製造することがで
きる（下記式（１０）、畑 辻明ら、ヌクレイック・ア
ッシッズ・リサーチ（Nucleic Acids Res.）,17,8581(1
989)参照）。 【００２８】 【化１０】 【００２９】（式中、Ｒ1およびＲ2は式（１）と同じで
ある。） 【００３０】 【化１１】 【００３１】（式中、Ｒ1、Ｒ 2 は式（８）と同じであ
る。） 【００３２】前記反応は、０℃の条件で、前記オルガノ
オキシトリメチルシランとこれに対し2〜５当量の三塩
化リンとを混合し、室温で1時間〜10日間静置すること
により達成され、得られたものを常法に従って減圧蒸留
すれば、前記オルガノオキシジクロロホスフィンが得ら
れる。前記式（９）で表されるオルガノオキシトリメチ
ルシランは、下記式（11）で表される２−シアノエタノ
ール誘導体と１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジ
シラザンとの反応（下記式（12））、または下記式（1
3）で表されるアルデヒドもしくはケトンとシアノメチ
ルリチウムなどのシアノメチルアルカリ金属化合物との
反応生成物に、クロロトリメチルシランを反応させるこ
とにより（下記式（14））、容易に製造することができ
る。前記シアノメチルアルカリ金属化合物は、アセトニ
トリルのシアノ基に隣接した活性水素を、ノルマルブチ
ルリチウムなどを用いてアルカリ金属化することにより
容易に製造することができる（下記式（15））。 【００３３】 【化１２】 【００３４】（式中、Ｒ1およびＲ2は式（１）と同じで
ある。） 【００３５】 【化１３】 【００３６】（式中、Ｒ1およびＲ2は式（１）と同じあ
る。） 【００３７】前記反応は、前記２−シアノエタノール誘
導体とこれに対し１〜２当量の１，１，１，３，３，３
−ヘキサメチルジシラザンおよび０．００５〜０．１当
量のイミダゾールを混合し、1〜5時間かきまぜながら加
熱・還流させることにより達成され、得られたものを常
法に従って減圧蒸留すれば、目的の前記オルガノオキシ
トリメチルシランが得られる。 【００３８】 【化１４】 【００３９】（式中、Ｒ1およびＲ2は式（１）と同じで
ある。） 【００４０】 【化１５】 【００４１】（式中、Ｒ1およびＲ2は式（１）と同じで
ある。） 【００４２】 【化１６】 【００４３】前記反応は、−８０〜−６０℃の条件で、
ノルマルブチルリチウムのノルマルヘキサン／テトラヒ
ドロフラン(１／２)溶液にこれに対し１．０〜１．２当
量のアセトニトリルを加えて、０．５〜２時間かき混ぜ
て反応させてシアノメチルリチウムのノルマルヘキサン
／テトラヒドロフラン溶液を得る。これに−８０〜−６
０℃の条件で、１．０〜１．２当量の前記アルデヒドも
しくはケトンを加え、反応温度を０．５〜１時間かけて
室温に戻した後、１．２〜１．５当量のクロロトリメチ
ルシランを加えてかき混ぜることにより反応は達成され
る。有機溶媒は乾燥剤で乾燥後、蒸留精製したものを用
いた方が良い。得られたものを常法に従って減圧蒸留す
れば、目的の前記オルガノオキシトリメチルシランが得
られる。 【００４４】前記式（３）で表されるN−トリメチルシ
リルアゾール化合物、N−トリメチルシリルジアルキル
アミンまたは４−トリメチルシリルモルホリンは、前記
式（５）で表されるアゾール類、ジアルキルアミンまた
はモルホリンと１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル
ジシラザンとの反応により容易に製造することができる
（下記式（16））。 【００４５】 【化１７】 【００４６】前記反応は、前記式（５）で表されるアゾ
ール類、ジアルキルアミンまたはノルホリンと、これに
対し１〜２当量の１，１，１，３，３，３−ヘキサメチ
ルジシランとを混合し、３〜２４時間かきまぜながら加
熱・還流させることにより達成され、このものを常法に
従って減圧蒸留すれば、目的の前記式（３）で表される
Ｎ−トリメチルシリルアゾール化合物、Ｎ−トリメチル
シリルジアルキルアミンまたは４−トリメチルシリルモ
ルホリンが得られる。このようにして合成されたオルガ
ノオキシホスフィン誘導体は、ＤＮＡオリゴマーを化学
合成する際の中間原料として有用である。例えば、２−
シアノ−１−（１，１−ジエチル−３−ブテニル）エト
キシビス（４−メチルイミダゾリル）ホスフィンを、
５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）チミジン
と反応させると、その３’−Ｏ−４−メチルイミダゾリ
ルホスフィン誘導体を収率良く得る。また、このように
して得られたチミジンの３’−Ｏ−４−メチルイミダゾ
リルホスフィン誘導体は、チミジンと反応させると、そ
の５’−水酸基と高選択的に反応し、ＤＮＡダイマーを
収率良く得ることができる。 【００４７】 【実施例】以下、実施例により本発明の化合物について
詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定され
るものではない。 （実施例１） ２−シアノ−１−ノルマルプロピルエトキシビス（２−
メチルイミダゾリル）ホスフィンの合成 トルエン（５ｍｌ）溶液中、アルゴン雰囲気下、室温の
条件で、２−シアノ−１−ノルマルプロピルエトキシジ
クロロロホスフィン０．２６７ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）
とトリメチルシリル−２−メチルイミダゾール０．４２
５ｇ（２．７５ｍｍｏｌ）を加え、５分間反応させた。
副生したクロロトリメチルシランおよびトルエンを室温
で１０分間減圧蒸留した後、残留トルエンおよび過剰の
トリメチルシリル−２−メチルイミダゾールを３５℃の
条件で２時間減圧留去し、無色透明、油状の２−シアノ
−１−ノルマルプロピルエトキシビス（２−メチルイミ
ダゾリル）ホスフィンを定量的に得た。得られた化合物
の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト（δ）は次
のとおりである。１Ｈ−ＮＭＲ（TMS,CDCl 3 ）δ;0.75-
1.85(m,7H), 2.5(s,6H), 2.7(d,2H,J=5.0Hz), 4.25-4.8
(m,1H), 7.05(s,4H)ppm. 【００４８】（実施例２〜２１）実施例1と同様の操作
により、表１〜表２に示したＮｏ．２〜Ｎｏ．２１のオ
ルガノオキシホスフィンを合成した。各オルガノオキシ
ホスフィンの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト
（δ）を下記表1〜表２に示した。なお、1Ｈ−ＮＭＲス
ペクトルは６０ＭＨｚＮＭＲ測定装置で測定（内部標
準：ＴＭＳ＝０ｐｐｍ）し、δ値は０．０５ｐｐｍ間隔
で表示し、結合定数（Ｊ値）は０．５Ｈｚ間隔で表示し
た。 【００４９】 【表１】 【００５０】 【表２】【００５１】（実施例２２） ２−シアノ−１−ターシャリーブチルエトキシビス
（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）クロロホスフィンの
合成 ２−シアノ−１−ターシャリーブチルエトキシジクロロ
ロホスフィン１１．４ｇ（５０ｍｍｏｌ）をノルマルヘ
キサン２００ｍｌに溶解し、室温下、これにジイソプロ
ピルアミン１０．１ｇ（１００ｍｍｏｌ）をゆっくり加
えた。そのまま２時間かき混ぜた後、生成したジイソプ
ロピルアミン塩酸塩を窒素雰囲気下でろ別した。得られ
たろ液を減圧下濃縮し、残さを減圧蒸留して２−シアノ
−１−ターシャリーブチルエトキシ（Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルアミノ）クロロホスフィン１１．７ｇ（収率８０
％）を得た。得られた化合物の沸点、1Ｈ−ＮＭＲスペ
クトルおよび31Ｐ−ＮＭＲスペクトルの各ケミカルシフ
ト（δ）は次のとおりである。b.p.111-112℃／0.08mmH
g，1Ｈ−ＮＭＲ（TMS,CDCl 3 ）δ; 1.05(s,9H), 1.2-1.3
5(m,12H), 2.6- 2.9(m,2H), 3.6-4.15(m,3H) ppm，31Ｐ
−ＮＭＲ（(MeO) 3 PCDCl 3 ）δ; 177, 180ppm（なお、31
Ｐ−ＮＭＲは161.7MHz NMR測定装置で測定した（外部
標準；(MeO) 3 P=140ppm））。 【００５２】（実施例２３） ２−シアノ−１−ターシャリーブチルエトキシビス
（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）モルホリノホスフィ
ンの合成 ２−シアノ−１−ターシャリーブチルエトキシ（Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピルアミノ）クロロロホスフィン９．７ｇ
（３３ｍｍｏｌ）をノルマルヘキサン１５０ｍｌに溶解
し、これにジイソプロピルアミン３．４ｇ（３４ｍｍｏ
ｌ）およびモルホリン３．０ｇ（３４ｍｍｏｌ）をこの
順序で室温下、ゆっくり加えた。そのまま１時間かき混
ぜた後、生成したジイソプロピルアミン塩酸塩を窒素雰
囲気下でろ別した。得られたろ液を減圧下濃縮し、残さ
を減圧蒸留して２−シアノ−１−ターシャリーブチルエ
トキシ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）モルホリノホ
スフィン１０．０ｇ（収率８８％）を得た。得られた化
合物の沸点、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルおよび31Ｐ−ＮＭ
Ｒスペクトルの各ケミカルシフト（δ）は次のとおりで
ある。b.p.125-128℃／0.08mmHg，1Ｈ−ＮＭＲ（TMS,CD
Cl 3 ）δ; 1.0(s,9H),1.1-1.25(m,12H), 2.6- 2.75(m,2
H),2.85-3.1(m,４H) ppm，31Ｐ−ＮＭＲ（(MeO) 3 ,P,CDC
l 3 ）δ; 119, 122ppm。（31Ｐ−ＮＭＲは161.7MHz NMR
測定装置で測定した（外部標準；(MeO) 3 P=140ppm））。
また、Ｎｏ．２〜Ｎｏ．２３のオルガノオキシホスフィ
ン誘導体の置換基Ｒ1、Ｒ2、ＸおよびＹの構造を下記表
３に示した。 【００５３】 【表３】【００５４】 【発明の効果】本発明のオルガノオキシホスフィン誘導
体は、ＤＮＡ合成試薬の中間原料として有用である。
シホスフィン誘導体に関するものであり、本発明のオル
ガノオキシホスフィン誘導体は、例えば、ＤＮＡ合成試
薬の中間原料として有機合成化学、生化学および医薬産
業上、有用な化合物である。 【０００２】 【従来の技術】これまで、オルガノオキシジクロロホス
フィン誘導体としては、後記式（１）においてＲ1およ
びＲ2のいずれも水素原子である２−シアノエトキシジ
クロロホスフィン誘導体が知られている［エイチ・ケス
ター（H.Koester）ら、テトラヘドロン・レターズ（Tet
rahedron Lett.），52，5843(1983)および特許協力条約
（ＰＣＴ）WO 97/42202を参照されたい］。前記２−シ
アノエトキシホスフィン誘導体を、ＤＮＡオリゴマーの
中間原料として用いる場合には、２−シアノエトキシホ
スフィン誘導体と５’−Ｏ，塩基保護−ヌクレオシドと
を反応させ、同ヌクレオシドの３’−Ｏ−アミダイト体
（ＤＮＡ合成試薬）とするのが一般的である。この方法
によれば、ＤＮＡ化学合成の原料を安定的に得ることが
できるが、純度良く目的物を得るために、生成する副生
物あるいは不純物を除去することが必要であり、それに
より操作上の煩雑さが生じる、およびそのためにコスト
が嵩む等の不利な点がある。 【０００３】 【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ＤＮ
Ａ合成試薬の製造において、精製工程を省くことができ
る、ＤＮＡ合成試薬の中間原料である新規なオルガノオ
キシホスフィン誘導体を提供することである。 【０００４】 【問題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく鋭意研究を行った結果、下記式（１）で表
されるオルガノオキシホスフィン誘導体をＤＮＡ合成試
薬の原料に用いた場合に、前記課題が解決されることを
見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明
は下記式（１）で表されるオルガノオキシホスフィン誘
導体である。 【０００５】 【化２】 【０００６】（式中、Ｒ1およびＲ2は水素原子、または
ヘテロ原子を含んでいてもよいアルキル基、シクロアル
キル基、アリール基もしくはアラルキル基を示し、Xは
アゾリル基、ジアルキルアミノ基またはモルホリノ基を
示し、Yはアゾリル基、ジアルキルアミノ基、モルホリ
ノ基または塩素原子を示す。ただし、Ｒ1およびＲ2のい
ずれもが水素原子、メチル基またはエチル基である場合
を除く。） 【０００７】 【発明の実施の形態】本発明におけるオルガノオキシホ
スフィン誘導体は、前記式（１）で表される化合物であ
り、式（１）におけるＲ1およびＲ2は、例えば、水素原
子、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプ
ロピル基、イソブチル基、セカンダリーブチル基、ター
シャリーブチル基、ノルマルペンチル基、１−エチルプ
ロピル基、シクロヘキシル基、ノルマルノニル基、２−
フェニルエチル基、２−(メチルチオ)エチル基、フェニ
ル基、１，１−ジエチル−３−ブテニル基および／また
は１，１−ジメチル−２−フェニルエチル基などである
（ただし、Ｒ1およびＲ2のいずれもが水素原子、メチル
基またはエチル基の場合を除く）。また、Xとしては、
例えば、イミダゾリル基、２−メチルイミダゾリル基、
４−メチルイミダゾリル基、２，４−ジメチルイミダゾ
リル基、ジイソプロピルアミノ基およびモルホリノ基な
どが挙げられ、Yとしては、例えば、イミダゾリル基、
２−メチルイミダゾリル基、４−メチルイミダゾリル
基、２，４−ジメチルイミダゾリル基、ジイソプロピル
アミノ基、モルホリノ基および塩素原子などが挙げられ
る。 【０００８】本発明におけるオルガノオキシホスフィン
誘導体のうち、XおよびYが同一であるものは、下記式
（２）で表されるオルガノオキシジクロロホスフィンと
下記式（３）で表されるN−トリメチルシリルアゾール
化合物、N−トリメチルシリルジアルキルアミンまたは
４−トリメチルシリルモルホリンとの反応により容易に
製造することができる（下記式（４））。 【０００９】 【化３】 【００１０】（式中、Ｒ1およびＲ2は式（１）と同じで
ある。） 【００１１】 【化４】 【００１２】（式中、Xは式（１）と同じである。） 【００１３】 【化５】 【００１４】（式中、Ｒ1、Ｒ2およびXは式（１）と同
じである。） 【００１５】前記反応は、トルエンまたはクロロホルム
等のハロゲン系有機溶媒溶液中、室温で、前記オルガノ
オキシジクロロホスフィンに、これに対し２〜３当量の
前記N −トリメチルシリルアゾール化合物などを混合さ
せて反応させる。この反応溶液の1Ｈ−ＮＭＲスペクト
ルを測定して反応が完了したことを確認した後、副生し
たクロロトリメチルシラン、反応溶媒および過剰のN−
トリメチルシリルアゾール化合物などを減圧留去すれ
ば、目的とするオルガノオキシホスフィン誘導体が得ら
れる。次に、本発明におけるオルガノオキシホスフィン
誘導体のうち、Yが塩素原子のものは、前記オルガノオ
キシジクロロホスフィンと下記式（５）で表されるアゾ
ール類、ジアルキルアミンまたはモルホリンとの反応に
より容易に製造することができる（下記式（６））。 【００１６】 【化６】 【００１７】（式中、Xは式（１）と同じである。） 【００１８】 【化７】 【００１９】（式中、Ｒ1、Ｒ2およびXは式（１）と同
じである。） 【００２０】前記反応は、ヘキサン溶液中、０℃の条件
で、前記オルガノオキシジクロロホスフィンに、これに
対し２〜３当量の前記アゾール類などを混合し、その後
室温で３０分〜２時間反応させる。次いで、析出した塩
をアルゴンまたは窒素雰囲気下でろ別し、反応溶媒を減
圧留去して得られた残さを常法により減圧蒸留すれば、
目的とするオルガノオキシホスフィン誘導体が得られ
る。 【００２１】さらに、本発明におけるオルガノオキシホ
スフィン誘導体のうち、XおよびYが異なるものは、前記
式（６）で得られた化合物と下記式（７）で表されるア
ゾール類、ジアルキルアミンまたはモルホリンとの反応
により容易に製造することができる（下記式（８））。 【００２２】 【化８】 【００２３】（式中、Yはアゾリル基、ジアルキルアミ
ノ基またはモルホリノ基を表す。） 【００２４】 【化９】 【００２５】（式中、Ｒ1およびＲ2は水素原子、または
ヘテロ原子を含んでもよいアルキル基、シクロアルキル
基、アリール基もしくはアラルキル基を示し、XおよびY
は異なってアゾリル基、ジアルキルアミノ基またはモル
ホリノ基を表す。ただし、Ｒ1およびＲ2のいずれもが水
素原子、メチル基またはエチル基のものを除く。） 【００２６】前記反応は、ヘキサン溶液中、２級または
3級アミンの存在下に、０℃の条件で、前記式（６）に
従って製造したオルガノオキシモノクロロホスフィン誘
導体に、これに対し１〜２当量の前記式（７）で表され
るアゾール類などを混合させて、その後室温で３０分〜
２時間反応させる。析出した塩酸塩をアルゴンまたは窒
素雰囲気下でろ別し、反応溶媒を減圧留去して得られた
残さを常法により減圧蒸留すれば、目的とするオルガノ
オキシホスフィン誘導体が得られる。 【００２７】一方、前記式（２）で表される化合物は、
下記式（９）で表されるオルガノオキシとりメチルシラ
ンと三塩化リンとの反応により容易に製造することがで
きる（下記式（１０）、畑 辻明ら、ヌクレイック・ア
ッシッズ・リサーチ（Nucleic Acids Res.）,17,8581(1
989)参照）。 【００２８】 【化１０】 【００２９】（式中、Ｒ1およびＲ2は式（１）と同じで
ある。） 【００３０】 【化１１】 【００３１】（式中、Ｒ1、Ｒ 2 は式（８）と同じであ
る。） 【００３２】前記反応は、０℃の条件で、前記オルガノ
オキシトリメチルシランとこれに対し2〜５当量の三塩
化リンとを混合し、室温で1時間〜10日間静置すること
により達成され、得られたものを常法に従って減圧蒸留
すれば、前記オルガノオキシジクロロホスフィンが得ら
れる。前記式（９）で表されるオルガノオキシトリメチ
ルシランは、下記式（11）で表される２−シアノエタノ
ール誘導体と１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジ
シラザンとの反応（下記式（12））、または下記式（1
3）で表されるアルデヒドもしくはケトンとシアノメチ
ルリチウムなどのシアノメチルアルカリ金属化合物との
反応生成物に、クロロトリメチルシランを反応させるこ
とにより（下記式（14））、容易に製造することができ
る。前記シアノメチルアルカリ金属化合物は、アセトニ
トリルのシアノ基に隣接した活性水素を、ノルマルブチ
ルリチウムなどを用いてアルカリ金属化することにより
容易に製造することができる（下記式（15））。 【００３３】 【化１２】 【００３４】（式中、Ｒ1およびＲ2は式（１）と同じで
ある。） 【００３５】 【化１３】 【００３６】（式中、Ｒ1およびＲ2は式（１）と同じあ
る。） 【００３７】前記反応は、前記２−シアノエタノール誘
導体とこれに対し１〜２当量の１，１，１，３，３，３
−ヘキサメチルジシラザンおよび０．００５〜０．１当
量のイミダゾールを混合し、1〜5時間かきまぜながら加
熱・還流させることにより達成され、得られたものを常
法に従って減圧蒸留すれば、目的の前記オルガノオキシ
トリメチルシランが得られる。 【００３８】 【化１４】 【００３９】（式中、Ｒ1およびＲ2は式（１）と同じで
ある。） 【００４０】 【化１５】 【００４１】（式中、Ｒ1およびＲ2は式（１）と同じで
ある。） 【００４２】 【化１６】 【００４３】前記反応は、−８０〜−６０℃の条件で、
ノルマルブチルリチウムのノルマルヘキサン／テトラヒ
ドロフラン(１／２)溶液にこれに対し１．０〜１．２当
量のアセトニトリルを加えて、０．５〜２時間かき混ぜ
て反応させてシアノメチルリチウムのノルマルヘキサン
／テトラヒドロフラン溶液を得る。これに−８０〜−６
０℃の条件で、１．０〜１．２当量の前記アルデヒドも
しくはケトンを加え、反応温度を０．５〜１時間かけて
室温に戻した後、１．２〜１．５当量のクロロトリメチ
ルシランを加えてかき混ぜることにより反応は達成され
る。有機溶媒は乾燥剤で乾燥後、蒸留精製したものを用
いた方が良い。得られたものを常法に従って減圧蒸留す
れば、目的の前記オルガノオキシトリメチルシランが得
られる。 【００４４】前記式（３）で表されるN−トリメチルシ
リルアゾール化合物、N−トリメチルシリルジアルキル
アミンまたは４−トリメチルシリルモルホリンは、前記
式（５）で表されるアゾール類、ジアルキルアミンまた
はモルホリンと１，１，１，３，３，３−ヘキサメチル
ジシラザンとの反応により容易に製造することができる
（下記式（16））。 【００４５】 【化１７】 【００４６】前記反応は、前記式（５）で表されるアゾ
ール類、ジアルキルアミンまたはノルホリンと、これに
対し１〜２当量の１，１，１，３，３，３−ヘキサメチ
ルジシランとを混合し、３〜２４時間かきまぜながら加
熱・還流させることにより達成され、このものを常法に
従って減圧蒸留すれば、目的の前記式（３）で表される
Ｎ−トリメチルシリルアゾール化合物、Ｎ−トリメチル
シリルジアルキルアミンまたは４−トリメチルシリルモ
ルホリンが得られる。このようにして合成されたオルガ
ノオキシホスフィン誘導体は、ＤＮＡオリゴマーを化学
合成する際の中間原料として有用である。例えば、２−
シアノ−１−（１，１−ジエチル−３−ブテニル）エト
キシビス（４−メチルイミダゾリル）ホスフィンを、
５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）チミジン
と反応させると、その３’−Ｏ−４−メチルイミダゾリ
ルホスフィン誘導体を収率良く得る。また、このように
して得られたチミジンの３’−Ｏ−４−メチルイミダゾ
リルホスフィン誘導体は、チミジンと反応させると、そ
の５’−水酸基と高選択的に反応し、ＤＮＡダイマーを
収率良く得ることができる。 【００４７】 【実施例】以下、実施例により本発明の化合物について
詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定され
るものではない。 （実施例１） ２−シアノ−１−ノルマルプロピルエトキシビス（２−
メチルイミダゾリル）ホスフィンの合成 トルエン（５ｍｌ）溶液中、アルゴン雰囲気下、室温の
条件で、２−シアノ−１−ノルマルプロピルエトキシジ
クロロロホスフィン０．２６７ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）
とトリメチルシリル−２−メチルイミダゾール０．４２
５ｇ（２．７５ｍｍｏｌ）を加え、５分間反応させた。
副生したクロロトリメチルシランおよびトルエンを室温
で１０分間減圧蒸留した後、残留トルエンおよび過剰の
トリメチルシリル−２−メチルイミダゾールを３５℃の
条件で２時間減圧留去し、無色透明、油状の２−シアノ
−１−ノルマルプロピルエトキシビス（２−メチルイミ
ダゾリル）ホスフィンを定量的に得た。得られた化合物
の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト（δ）は次
のとおりである。１Ｈ−ＮＭＲ（TMS,CDCl 3 ）δ;0.75-
1.85(m,7H), 2.5(s,6H), 2.7(d,2H,J=5.0Hz), 4.25-4.8
(m,1H), 7.05(s,4H)ppm. 【００４８】（実施例２〜２１）実施例1と同様の操作
により、表１〜表２に示したＮｏ．２〜Ｎｏ．２１のオ
ルガノオキシホスフィンを合成した。各オルガノオキシ
ホスフィンの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト
（δ）を下記表1〜表２に示した。なお、1Ｈ−ＮＭＲス
ペクトルは６０ＭＨｚＮＭＲ測定装置で測定（内部標
準：ＴＭＳ＝０ｐｐｍ）し、δ値は０．０５ｐｐｍ間隔
で表示し、結合定数（Ｊ値）は０．５Ｈｚ間隔で表示し
た。 【００４９】 【表１】 【００５０】 【表２】【００５１】（実施例２２） ２−シアノ−１−ターシャリーブチルエトキシビス
（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）クロロホスフィンの
合成 ２−シアノ−１−ターシャリーブチルエトキシジクロロ
ロホスフィン１１．４ｇ（５０ｍｍｏｌ）をノルマルヘ
キサン２００ｍｌに溶解し、室温下、これにジイソプロ
ピルアミン１０．１ｇ（１００ｍｍｏｌ）をゆっくり加
えた。そのまま２時間かき混ぜた後、生成したジイソプ
ロピルアミン塩酸塩を窒素雰囲気下でろ別した。得られ
たろ液を減圧下濃縮し、残さを減圧蒸留して２−シアノ
−１−ターシャリーブチルエトキシ（Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルアミノ）クロロホスフィン１１．７ｇ（収率８０
％）を得た。得られた化合物の沸点、1Ｈ−ＮＭＲスペ
クトルおよび31Ｐ−ＮＭＲスペクトルの各ケミカルシフ
ト（δ）は次のとおりである。b.p.111-112℃／0.08mmH
g，1Ｈ−ＮＭＲ（TMS,CDCl 3 ）δ; 1.05(s,9H), 1.2-1.3
5(m,12H), 2.6- 2.9(m,2H), 3.6-4.15(m,3H) ppm，31Ｐ
−ＮＭＲ（(MeO) 3 PCDCl 3 ）δ; 177, 180ppm（なお、31
Ｐ−ＮＭＲは161.7MHz NMR測定装置で測定した（外部
標準；(MeO) 3 P=140ppm））。 【００５２】（実施例２３） ２−シアノ−１−ターシャリーブチルエトキシビス
（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）モルホリノホスフィ
ンの合成 ２−シアノ−１−ターシャリーブチルエトキシ（Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピルアミノ）クロロロホスフィン９．７ｇ
（３３ｍｍｏｌ）をノルマルヘキサン１５０ｍｌに溶解
し、これにジイソプロピルアミン３．４ｇ（３４ｍｍｏ
ｌ）およびモルホリン３．０ｇ（３４ｍｍｏｌ）をこの
順序で室温下、ゆっくり加えた。そのまま１時間かき混
ぜた後、生成したジイソプロピルアミン塩酸塩を窒素雰
囲気下でろ別した。得られたろ液を減圧下濃縮し、残さ
を減圧蒸留して２−シアノ−１−ターシャリーブチルエ
トキシ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）モルホリノホ
スフィン１０．０ｇ（収率８８％）を得た。得られた化
合物の沸点、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルおよび31Ｐ−ＮＭ
Ｒスペクトルの各ケミカルシフト（δ）は次のとおりで
ある。b.p.125-128℃／0.08mmHg，1Ｈ−ＮＭＲ（TMS,CD
Cl 3 ）δ; 1.0(s,9H),1.1-1.25(m,12H), 2.6- 2.75(m,2
H),2.85-3.1(m,４H) ppm，31Ｐ−ＮＭＲ（(MeO) 3 ,P,CDC
l 3 ）δ; 119, 122ppm。（31Ｐ−ＮＭＲは161.7MHz NMR
測定装置で測定した（外部標準；(MeO) 3 P=140ppm））。
また、Ｎｏ．２〜Ｎｏ．２３のオルガノオキシホスフィ
ン誘導体の置換基Ｒ1、Ｒ2、ＸおよびＹの構造を下記表
３に示した。 【００５３】 【表３】【００５４】 【発明の効果】本発明のオルガノオキシホスフィン誘導
体は、ＤＮＡ合成試薬の中間原料として有用である。
フロントページの続き
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 【請求項１】 下記式（１）で表されるオルガノオキシ
ホスフィン誘導体。 【化１】 （式中、Ｒ1およびＲ2は水素原子、またはヘテロ原子を
含んでいてもよいアルキル基、シクロアルキル基、アリ
ール基もしくはアラルキル基を示し、Xはアゾリル基、
ジアルキルアミノ基またはモルホリノ基を示し、Yはア
ゾリル基、ジアルキルアミノ基、モルホリノ基または塩
素原子を示す。ただし、Ｒ1およびＲ2のいずれもが水素
原子、メチル基またはエチル基である場合を除く。）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21488098A JP3430929B2 (ja) | 1998-07-14 | 1998-07-14 | オルガノオキシホスフィン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21488098A JP3430929B2 (ja) | 1998-07-14 | 1998-07-14 | オルガノオキシホスフィン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000026486A JP2000026486A (ja) | 2000-01-25 |
| JP3430929B2 true JP3430929B2 (ja) | 2003-07-28 |
Family
ID=16663105
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21488098A Expired - Fee Related JP3430929B2 (ja) | 1998-07-14 | 1998-07-14 | オルガノオキシホスフィン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3430929B2 (ja) |
-
1998
- 1998-07-14 JP JP21488098A patent/JP3430929B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2000026486A (ja) | 2000-01-25 |
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|---|---|---|---|
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