JP3353950B2 - リゾチーム配合口腔用組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はリゾチームを配合した口
腔用組成物、さらに詳しくは、口腔用組成物としての機
能を損なうことなくリゾチームを安定に配合し、なお且
つ製剤学的に経日安定性に優れ、歯槽膿漏など歯周疾患
の予防に有用な口腔用組成物に関する。

【０００２】

【従来技術および課題】リゾチームはムコ多糖類加水分
解酵素であり、そのムコ多糖類加水分解作用により、炎
症を起こす微生物に対して殺菌（溶菌）作用を示し、ま
た、強力な消炎作用を有する。従ってリゾチームは感染
症炎症、非感染症炎症のいずれの予防、治療にも有効で
あり、口腔内疾患、特に歯槽膿漏などの歯周疾患の予
防、進行阻止および治療上非常に重要な役割を果たして
おり、各種の内服剤あるいは外用剤に配合されている。

【０００３】 しかしながら、一般に使用されている通
常の口腔用組成物にリゾチームを配合すると短期間に不
活性化され、その効果が期待できず、またリゾチーム活
性が安定である組成物においては製剤として粘度等が安
定でないなど、通常の口腔用組成にリゾチームを配合す
ることは困難とされている。

【０００４】 このように製品を保存中に問題となる製
剤学的な変化は、カルボキシメチルセルロース（以下、
ＣＭＣと略記する）やヒドロキシエチルセルロース（以
下、ＨＥＣと略記する）などの粘結剤を含む口腔用組成
物にリゾチームを配合すると、リゾチームがこれらの粘
結剤の構造を分解することによって粘度の低下や分離等
が起こると考えられている。また、粘結剤の種類によっ
てリゾチーム活性の安定性にも差が見られる。従来技術
においてリゾチーム配合口腔用組成物に関して、リゾチ
ームの活性を高めるための研究や、またリゾチームの活
性低下を防ぎ安定配合するための研究が行われ、種々の
特許が開示されている。これまでのリゾチームに関する
技術には、他の有効成分との組み合わせによる効果の増
強およびリゾチーム活性の安定化に関するものが見られ
る。他の有効成分との組み合わせによる効果増強の技術
としては、特開昭５９−２９６２０号公報、特開昭５９
−２９６１８号公報に虫歯予防剤との組み合わせ、特開
昭６２−２７３９１０号公報にビタミン類との組み合わ
せ、特表平０１−５０１０００号公報、特開平０２−２
５０８１６号公報、特開平０２−２９５９１５号公報に
他の酵素との組み合わせが開示されている。また一方
で、特開昭５２−５４０３７号公報、特開昭５２−９０
６３８号公報にはハロゲン化ナトリウム塩、特開平０２
−２６４７１１号公報にはリン酸２水素塩、特開平０３
−１５７３２２号公報や特開平０３−１５７３２３号公
報、特開平０３−１６７１１５号公報には特定の界面活
性剤とリゾチームを共存させる事による安定化技術が開
示されている。しかし、リゾチーム活性の安定性ととも
に、実用に耐える製品品質を達成する上で重要な要因と
なる保形性などの製剤学的な安定性を同時に達成する技
術について開示しているものは見られない。ＨＥＣおよ
びアルギン酸ナトリウム自身は、口腔用組成物において
これまでも汎用に用いられてきた粘結剤である。そのた
め、リゾチーム配合口腔用組成物の粘結剤の例として、
ＨＥＣは、特開平０２−２５０８１６号公報、特開平０
２−２６４７１１号公報、特開平０２−２９５９１５号
公報、特開平０３−１５７３２２号公報、特開平０３−
１５７３２３号公報、特開平０３−１６７１１５号公報
等に記載されている。また粘結剤の例として、アルギン
酸ナトリウムは特開昭５２−５４０３７号公報、特開昭
５２−９０６３８号公報、特開平０２−２５０８１６号
公報、特開平０２−２９５９１５号公報に記載されてい
る。しかし、いずれのものにも両粘結剤を併用する事に
よりリゾチーム活性を安定化するとともに製剤学的な安
定性が得られる事は開示されていない。また、特開昭４
４−４１１７７号公報において、非イオン性水系中性ペ
ーストの粘結剤として、ＨＥＣを開示しているが、アニ
オン性のアルギン酸ナトリウムを含む本技術とは、異な
ったものである。

【０００５】 本発明者らは、それらの問題を解決すべ
く、種々検討した結果、リゾチーム活性の安定性を損な
うことなく、且つ製剤学的に経日安定性に優れてる組成
物を見いだし、本発明を完成することに至った。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、リゾチームま
たはその塩とＨＥＣおよびアルギン酸ナトリウムを配合
したことを特徴とする口腔用組成物を提供するものであ
る。本発明の口腔用組成物は製剤学的に経日安定性に優
れ、口腔用組成物としての機能を損なうことなく、且つ
リゾチーム活性を安定に保持することができ、歯槽膿漏
等の歯周疾患の予防に非常に有効である。本願に用いる
ＨＥＣおよびアルギン酸ナトリウムの配合量は一般に口
腔用組成物として実用に耐えうる粘度の限界から、ＨＥ
Ｃとアルギン酸ナトリウムの配合量の合計は０．５〜
２．５重量％、好ましくは０．８〜１．７重量％であ
る。用いるＨＥＣは２％水溶液における粘度が１５０〜
４０００ｃｐｓのものが好ましく、２４００〜３０００
ｃｐｓものがさらに好ましい。ＨＥＣの置換度は１．０
〜４．０が好ましく、１．５〜３．０がさらに好まし
い。また、用いるアルギン酸ナトリウムは１％水溶液に
おける粘度が２００〜５００ｃｐｓのものが好ましく、
３００〜４００ｃｐｓのものがさらに好ましい。通常、
ＨＥＣとアルギン酸ナトリウムの配合比は、ＨＥＣ／ア
ルギン酸ナトリウム０．０５／１〜１０／１、好ましく
は０．２／１〜３／１である。

【０００７】 リゾチームは、通常鶏卵の卵白から一般
的な方法に従って抽出精製することにより得られる。ま
た、市販品としてエーザイ株式会社およびキューピー株
式会社より入手できる。リゾチームの塩としては、塩化
リゾチームが挙げられる。本発明において用いるリゾチ
ームの量は、少なすぎると十分な添加効果を得ることが
できず、また必要以上過剰に添加することは経済的に不
利となり、一般に組成物全量対して、０．０５〜５．０
重量％、好ましくは０．２５〜１．５重量％である。

【０００８】 本発明の口腔用組成物は、常法に従って
練歯磨・歯磨軟膏等の通常の剤形にすることができ、他
の基剤成分は特に限定するものではなく、通常この種の
組成物に用いられるいずれのものでも良い。例えば、練
歯磨の場合であれば研磨剤、湿潤剤、甘味剤、活性剤、
香料、防腐剤、他の薬効剤等が適宜配合される。ただ活
性剤は非イオン性の活性剤、例えばポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロプレ
ングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステルが好ましい。又その配合量は０．５〜５．０重量
％、好ましくは１．０〜３．０重量％である。

【０００９】 つぎに、各種粘結剤による粘度の安定性
・性状の安定性及びリゾチーム活性の安定性について試
験した結果を示した。試験は後記実施例１の歯磨組成物
において、粘結剤の種類を変化させ、歯磨の粘度・性状
の安定性およびリゾチーム活性の安定性について検討を
行なった。なお、試験に用いた各種粘結剤は第１表に示
した。また粘結剤の配合量は各々１．５％である。粘度
および性状（着色・分離・表面性状）の安定性について
は製造直後と４０℃に３ヶ月保存したものについて評価
した。粘度の安定性は４０℃にて３ケ月保存した後の歯
磨をＢ型粘度計（３０℃，２０ｒｐｍ，ローター７）で
測定し、性状の安定性は、４０℃にて３ケ月保存した後
の歯磨を目視により評価した。リゾチーム活性の安定性
については４０℃にて１ケ月保存した後の歯磨をスモレ
リスーハルツエル法（Ｓｍｏｌｅｌｉｓ−Ｈａｒｔｓｅ
ｌｌ，ジャーナル・オブ・バクテリオロジー（Ｊ．Ｂａ
ｃｔ．），６３，６６５（１９５２））により測定し
た。製造直後の組成物におけるリゾチーム活性を１００
％とした場合の１ケ月保存した後におけるリゾチーム活
性の相対値を基準に活性の合否を判定し、第２表に示し
た。

【００１０】以下、第２表において粘度の安定性、性状
の安定性、リゾチーム活性の相対比率および総合評価の
評価の符号はつぎの基準による。 ［粘度の安定性］ ○：製造直後の測定値と比較し、４０℃・３ケ月後にお
いての粘度が８０〜１２０％であるもの。 ×：製造直後の測定値と比較し、４０℃・３ケ月後にお
いての粘度が８０％未満であるもの。 ［性状の安定性］ ○：着色・分離・表面性状（４０℃・３ケ月保存品）良
好。 △：着色・分離・表面性状（４０℃・３ケ月保存品）や
や不良 ×：着色・分離・表面性状（４０℃・３ケ月保存品）不
良。 ［リゾチーム活性］ ○：製造直後の測定値と比較し、４０℃・１ケ月後にお
いてのリゾチーム活性が９０％以上であるもの。 ×：製造直後の測定値と比較し、４０℃・１ケ月後にお
いてのリゾチーム活性が９０％未満であるもの。 ［総合評価］ ○：粘度の安定性、性状の安定性およびリゾチーム活性
の安定性の評価に×のないもの。 ×：粘度の安定性、性状の安定性およびリゾチーム活性
の安定性の評価がいずれか１項目にでも×があるもの。

【００１１】

【表１】

【００１２】

【表２】

【００１３】 第２表に示すごとく、粘結剤としてＣＭ
Ｃ、アルギン酸ナトリウム、ＨＥＣ等、検討した粘結剤
は１１種類である。その中より、３種類の粘結剤におい
て、粘度の安定性およびリゾチームの安定性でいずれも
合格した。しかしながら選定された粘結剤はいずれも性
状の面で十分でない。そこでつぎの試験では、第２表の
試験結果より得られたリゾチーム活性の安定性の良い粘
結剤を併用することで口腔用組成物として適当な粘度を
維持できる併用系を見いだすための試験を行い、その結
果を第３表に示す。試験は、第２表の試験条件とほぼ同
条件である。ただし、併用する２つの粘結剤の配合量の
合計は１．５重量％、比率は１：１とした。

【００１４】

【表３】

【００１５】 第３表が示すごとく、第２表の試験結果
より得られたリゾチーム活性の安定性の良い粘結剤のう
ち、６種類の粘結剤を用い、併用系での各々の粘度、性
状の安定性およびリゾチーム活性の安定性を測定した結
果、アルギン酸ナトリウムとＨＥＣの併用系のみが歯磨
剤として適した品質のものが得られた。また配合比およ
び配合量を検討するために下記の第４表、第５表に示す
試験を実施した。試験は第２表の試験条件と同条件であ
る。また各粘結剤の物性は第１表に示した通りである。

【００１６】

【表４】

【００１７】

【表５】

【００１８】 第５表より、ＨＥＣとアルギン酸ナトリ
ウムの配合量の合計が０．５〜２．５重量％、好ましく
は０．８〜１．７重量％を配合した場合に粘度・性状の
安定性が他の粘結剤（単独系、併用系）を配合した口腔
用組成物である場合に比べて特異的に向上し、且つリゾ
チーム活性において安定な口腔用組成物であることが認
められた。又、第４表よりＨＥＣとアルギン酸ナトリウ
ムの配合比率は０．０５／１〜１０／１、好ましくは
０．２／１〜３／１である。

【００１９】

【実施例】つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明するが、これらに限定されるものではない。 実施例１ つぎの処方により、常法に従って歯磨を調整した。 成分 配合量（重量％） リン酸水素カルシウム １５．０ 無水ケイ酸 １．０ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（６０．Ｅ．Ｏ） ２．０ グリセリン ３０．０ アルギン酸ナトリウム ０．９ ヒドロキシエチルセルロース ０．６ 塩化リゾチーム ０．５ 香料 ０．５ 水 １００．０％に調整

【００２０】実施例１のように、アルギン酸ナトリウム
とＨＥＣの併用系配合の口腔用組成物において、４０℃
にて１ケ月，３ケ月保存後の粘度の安定性を測定した。
又、４０℃にて２ケ月，４ケ月，６ケ月保存後のリゾチ
ーム活性の測定を行なった。いずれの測定も前記第２表
における記載と同様に行い、製造直後の測定値を１００
％として、各保存後の相対比率を測定した。該結果を第
６表、第７表に各々示す。

【００２１】

【表６】

【００２２】

【表７】

【００２３】 第６表および第７表に示すごとく、実施
例１の歯磨組成物では、粘度、リゾチーム活性が各保存
後においても１００％以上保持されていた。

【００２４】 実施例２ つぎの処方により、常法に従ってパスタ歯磨を調整し
た。 成分 配合量（重量％） グリセリン １２．０ セタノール ２．０ 自己乳化型モノステアリン酸グリセリン １２．０ ポリソルベート８０ ４．０ アルギン酸ナトリウム １．５ ＨＥＣ Ｃ １．０ アラントイン ０．１ 塩化リゾチーム ０．５ 香料 ０．４ 水 １００．０に調整

【００２５】

【発明の効果】本発明は粘結剤としてＨＥＣとアルギン
酸ナトリウムを併用系で配合することにより、リゾチー
ム活性の安定性を損なうことなく、製品の粘度および性
状の安定性を保持したリゾチーム配合口腔用組成物が得
られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 7/28

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 リゾチームまたはその塩とヒドロキシエ
   チルセルロース及びアルギン酸ナトリウムをヒドロキシ
   エチルセルロース／アルギン酸ナトリウムの配合比０．
   ０５／１〜１０／１にて配合することを特徴とする口腔
   用組成物。但し、用いるヒドロキシエチルセルロースは
   ２％水溶液における粘度が１５０〜４０００ｃｐｓ、用
   いるアルギン酸ナトリウムは１％水溶液における粘度が
   ２００〜５００ｃｐｓである。