JP3338400B2 - フルオロ置換アダマンタン誘導体 - Google Patents
フルオロ置換アダマンタン誘導体Info
- Publication number
- JP3338400B2 JP3338400B2 JP11990499A JP11990499A JP3338400B2 JP 3338400 B2 JP3338400 B2 JP 3338400B2 JP 11990499 A JP11990499 A JP 11990499A JP 11990499 A JP11990499 A JP 11990499A JP 3338400 B2 JP3338400 B2 JP 3338400B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- adamantane
- formula
- compound
- compounds
- adamantyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
- C07C211/38—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/15—Saturated compounds containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/74—Adamantanes
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Virology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、フルオロ置換され
ていない対応アダマンタン誘導体よりも代謝的により安
定なフルオロ置換アダマンタン誘導体に関する。アダマ
ンタン基を含む医薬化合物の代謝安定性を高めるため、
本発明に従い、非フッ素化アダマンタン基の代わりにフ
ルオロ置換アダマンタン基を薬学的に活性な化合物に導
入することができる。また、本発明のフルオロ置換アダ
マンタン誘導体は記憶喪失の治療もしくは予防又はパー
キンソン病もしくはウイルス感染の治療のための医薬化
合物として用いることもできる。
ていない対応アダマンタン誘導体よりも代謝的により安
定なフルオロ置換アダマンタン誘導体に関する。アダマ
ンタン基を含む医薬化合物の代謝安定性を高めるため、
本発明に従い、非フッ素化アダマンタン基の代わりにフ
ルオロ置換アダマンタン基を薬学的に活性な化合物に導
入することができる。また、本発明のフルオロ置換アダ
マンタン誘導体は記憶喪失の治療もしくは予防又はパー
キンソン病もしくはウイルス感染の治療のための医薬化
合物として用いることもできる。
【０００２】
【従来の技術】医薬化合物の化学構造へのアダマンタン
基の付加は、患者の中枢神経系（ＣＮＳ）におけるその
化合物の吸収を高めるものとして認識される方法であ
る。J. Pharmaceutical Sciences 83, 481 (1994)。こ
の特性がＣＮＳを指向する医薬化合物に有益である可能
性があるため、既存の薬物をアダマンタンの機能性を含
めるように修飾する努力がなされている。Biochem. Pha
rmacol. 41(4), R5-R8 (1991)。幾つかのアダマンタン
含有医薬化合物が開発されており、それらには塩酸アマ
ンタジン（抗ウイルス剤；パーキンソン病の治療）、ト
ロマンタジン（抗ウイルス剤）、アマントール（抗真菌
剤；坑菌剤）、アダタンセリン（抗不安薬）、リマンタ
ジン（抗ウイルス剤）、メマンチン（記憶増強剤）、ソ
マンタジン（抗ウイルス剤）、及びアダパレン（抗座瘡
薬）が含まれる。アダマンタン基は親油性であり、これ
はその基を含む薬物の組織分布を容易にするが、アダマ
ンタン基の親油性は酸化によるアダマンタン基の代謝分
解をも容易にし得る。
基の付加は、患者の中枢神経系（ＣＮＳ）におけるその
化合物の吸収を高めるものとして認識される方法であ
る。J. Pharmaceutical Sciences 83, 481 (1994)。こ
の特性がＣＮＳを指向する医薬化合物に有益である可能
性があるため、既存の薬物をアダマンタンの機能性を含
めるように修飾する努力がなされている。Biochem. Pha
rmacol. 41(4), R5-R8 (1991)。幾つかのアダマンタン
含有医薬化合物が開発されており、それらには塩酸アマ
ンタジン（抗ウイルス剤；パーキンソン病の治療）、ト
ロマンタジン（抗ウイルス剤）、アマントール（抗真菌
剤；坑菌剤）、アダタンセリン（抗不安薬）、リマンタ
ジン（抗ウイルス剤）、メマンチン（記憶増強剤）、ソ
マンタジン（抗ウイルス剤）、及びアダパレン（抗座瘡
薬）が含まれる。アダマンタン基は親油性であり、これ
はその基を含む薬物の組織分布を容易にするが、アダマ
ンタン基の親油性は酸化によるアダマンタン基の代謝分
解をも容易にし得る。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明により、アダマ
ンタン基の橋頭炭素の１つ以上をフッ素化することによ
り、アダマンタン基の代謝安定性がその基の親油性に影
響を与えることなく高まることが見出されている。
ンタン基の橋頭炭素の１つ以上をフッ素化することによ
り、アダマンタン基の代謝安定性がその基の親油性に影
響を与えることなく高まることが見出されている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記式の化合
物及びそれらの薬学的に許容し得る塩に関する。
物及びそれらの薬学的に許容し得る塩に関する。
【０００５】
【化１】
【０００６】（ここで、Ｒ1は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ5、−Ｃ
（Ｏ）ＮＨＲ5、−（ＣＲ5Ｒ6）nＮＲ5Ｒ6又は−（ＣＲ
5Ｒ6）nＣＯ2Ｒ5であって、ここでｎは0ないし4の範囲
の整数であり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は各々独立にＨ、フル
オロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル及びヒドロキシからなる群より
選択され、ただしＲ2、Ｒ3及びＲ4の少なくとも１つは
フルオロであり、Ｒ5及びＲ6の各々は独立にＨ又はＣ1
−Ｃ4アルキルであり、ただし、（１）Ｒ1が−ＣＯ2Ｈ
である場合にはＲ2はフルオロであってＲ3及びＲ4はＨ
ではなく、かつ（２）Ｒ1が−ＮＨ2である場合にはＲ2
はフルオロであってＲ3はＨではない。）式Ｉの化合物
の特定の態様は、Ｒ1が−ＣＯ2Ｈ又は−ＮＨ2であるも
のを含む。
（Ｏ）ＮＨＲ5、−（ＣＲ5Ｒ6）nＮＲ5Ｒ6又は−（ＣＲ
5Ｒ6）nＣＯ2Ｒ5であって、ここでｎは0ないし4の範囲
の整数であり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は各々独立にＨ、フル
オロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル及びヒドロキシからなる群より
選択され、ただしＲ2、Ｒ3及びＲ4の少なくとも１つは
フルオロであり、Ｒ5及びＲ6の各々は独立にＨ又はＣ1
−Ｃ4アルキルであり、ただし、（１）Ｒ1が−ＣＯ2Ｈ
である場合にはＲ2はフルオロであってＲ3及びＲ4はＨ
ではなく、かつ（２）Ｒ1が−ＮＨ2である場合にはＲ2
はフルオロであってＲ3はＨではない。）式Ｉの化合物
の特定の態様は、Ｒ1が−ＣＯ2Ｈ又は−ＮＨ2であるも
のを含む。
【０００７】式Ｉの化合物の他の特定の態様は、Ｒ2、
Ｒ3、及びＲ4が各々フルオロであるものを含む。他の特
定の態様には、３−フルオロ−５−ヒドロキシアダマン
タン−１−カルボン酸メチル；３，５−ジフルオロ−ア
ダマンタン−１−イルアミン；３，５−ジフルオロ−７
−ヒドロキシアダマンタン−１−カルボン酸メチル；
３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボン
酸；３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−イル
アミン；及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩が含
まれる。
Ｒ3、及びＲ4が各々フルオロであるものを含む。他の特
定の態様には、３−フルオロ−５−ヒドロキシアダマン
タン−１−カルボン酸メチル；３，５−ジフルオロ−ア
ダマンタン−１−イルアミン；３，５−ジフルオロ−７
−ヒドロキシアダマンタン−１−カルボン酸メチル；
３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボン
酸；３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−イル
アミン；及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩が含
まれる。
【０００８】また、本発明は、哺乳類動物、とりわけヒ
トにおいて、記憶喪失もしくはパーキンソン病のような
神経学的疾患又は細菌もしくはウイルス感染を治療もし
くは予防するための医薬組成物であって、治療上有効な
量の式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩、
及び薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物にも関す
る。
トにおいて、記憶喪失もしくはパーキンソン病のような
神経学的疾患又は細菌もしくはウイルス感染を治療もし
くは予防するための医薬組成物であって、治療上有効な
量の式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩、
及び薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物にも関す
る。
【０００９】また、本発明は、哺乳類動物、とりわけヒ
トにおいて、記憶喪失もしくはパーキンソン病のような
神経学的疾患又は細菌もしくはウイルス感染を治療もし
くは予防するための方法であって、該哺乳類動物に治療
上有効な量の式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容し
得る塩を投与することを包含する方法にも関する。
トにおいて、記憶喪失もしくはパーキンソン病のような
神経学的疾患又は細菌もしくはウイルス感染を治療もし
くは予防するための方法であって、該哺乳類動物に治療
上有効な量の式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容し
得る塩を投与することを包含する方法にも関する。
【００１０】また、本発明は、薬学的に活性なアダマン
タン化合物の代謝安定性を増大させる方法であって、該
アダマンタン化合物のアダマンチル基の橋頭炭素の少な
くとも１つにフルオロ置換基を含めることを包含する方
法にも関する。この方法において、橋頭炭素はアダマン
チル基の炭素１、３、５及び７である。
タン化合物の代謝安定性を増大させる方法であって、該
アダマンタン化合物のアダマンチル基の橋頭炭素の少な
くとも１つにフルオロ置換基を含めることを包含する方
法にも関する。この方法において、橋頭炭素はアダマン
チル基の炭素１、３、５及び７である。
【００１１】
【発明の実施の形態】“薬学的に活性なアダマンタン化
合物”は、ここで用いられる場合、他に指示されない限
り、その化学構造の一部としてアダマンタン基を有する
あらゆる薬学的に活性な化合物及びそれらの薬学的に許
容し得る塩を包含する。また、“薬学的に活性なアダマ
ンタン化合物”は、Ｎ−アセチル−ＤＬ−フェニルアラ
ニンのアマンタジン塩のようなアダマンタン誘導体と塩
を形成する薬学的に活性な化合物をも包含する。薬学的
に活性なアダマンタン化合物の例には、アマンタジン、
アダタンセリン、トロマンタジン、臭化アマンタニウ
ム、リマンタジン、メマンチン、ソマンタジン、アダパ
レン、Ｎ−１−アダマンチル−Ｎ′−シクロヘキシル−
４−モルホリンカルボキサミジン、ドーパマンチン、マ
レイン酸アダプロロール、（−）−Ｎ−［２−（８−メ
チル−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチルアミ
ノ）エチル］アダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−
（１−アダマンチル）−Ｎ′，Ｎ′−［１，５−［３−
（４（５）−１Ｈ−イミダゾリル−ペンタンジイ
ル）］］ホルムアミジン、アダマントイル−Ｌｙｓ−Ｐ
ｒｏ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ、１−（２−ピリジル）
−４−（１−メチル−２−（１−アダマンチルアミノ）
エチル）ピペラジン、アダフェノキセート、（１Ｒ，３
Ｓ）−３−（１′−アダマンチル）−１−アミノメチル
−３，４−ジヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−１Ｈ−２
−ベンゾピラン、アダマンチルアミドＬ−Ａｌａ−Ｌ−
イソＧｌｕ、２−アダマンチルアミノ安息香酸、Ｎ
（α）−（１−アダマンタンスルホニル）−Ｎ−（４−
カルボキシベンゾイル）−Ｌ−リシル−アラニル−Ｌ−
バリナール、４−アシルアミノ−１−アザ−アダマンタ
ン、Ｌ−ロイシル−Ｄ−メチオニル−グルシル−Ｎ−
（２−アダマンチル）−Ｌ−フェニルアラニルアミド、
Ｔｙｒ−（Ｄ）−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−アダマンタ
ン、１−Ｎ−（ｐ−ブロモベンゾイル）メチルアダマン
チルアミン、４−ブチル−１，２−ジヒドロ−５−
［（１−アダマンタンカルボニル）オキシ］−１，２−
ジフェニル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン、Ｎ（α）−
（１−アダマンタンスルホニル）−Ｎ（ε）−スクシニ
ル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−バリナール、及び
Ｎ−アセチル−ＤＬ−フェニルアラニンのアマンタジン
塩が含まれる。
合物”は、ここで用いられる場合、他に指示されない限
り、その化学構造の一部としてアダマンタン基を有する
あらゆる薬学的に活性な化合物及びそれらの薬学的に許
容し得る塩を包含する。また、“薬学的に活性なアダマ
ンタン化合物”は、Ｎ−アセチル−ＤＬ−フェニルアラ
ニンのアマンタジン塩のようなアダマンタン誘導体と塩
を形成する薬学的に活性な化合物をも包含する。薬学的
に活性なアダマンタン化合物の例には、アマンタジン、
アダタンセリン、トロマンタジン、臭化アマンタニウ
ム、リマンタジン、メマンチン、ソマンタジン、アダパ
レン、Ｎ−１−アダマンチル−Ｎ′−シクロヘキシル−
４−モルホリンカルボキサミジン、ドーパマンチン、マ
レイン酸アダプロロール、（−）−Ｎ−［２−（８−メ
チル−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチルアミ
ノ）エチル］アダマンタン−１−カルボキサミド、Ｎ−
（１−アダマンチル）−Ｎ′，Ｎ′−［１，５−［３−
（４（５）−１Ｈ−イミダゾリル−ペンタンジイ
ル）］］ホルムアミジン、アダマントイル−Ｌｙｓ−Ｐ
ｒｏ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ、１−（２−ピリジル）
−４−（１−メチル−２−（１−アダマンチルアミノ）
エチル）ピペラジン、アダフェノキセート、（１Ｒ，３
Ｓ）−３−（１′−アダマンチル）−１−アミノメチル
−３，４−ジヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−１Ｈ−２
−ベンゾピラン、アダマンチルアミドＬ−Ａｌａ−Ｌ−
イソＧｌｕ、２−アダマンチルアミノ安息香酸、Ｎ
（α）−（１−アダマンタンスルホニル）−Ｎ−（４−
カルボキシベンゾイル）−Ｌ−リシル−アラニル−Ｌ−
バリナール、４−アシルアミノ−１−アザ−アダマンタ
ン、Ｌ−ロイシル−Ｄ−メチオニル−グルシル−Ｎ−
（２−アダマンチル）−Ｌ−フェニルアラニルアミド、
Ｔｙｒ−（Ｄ）−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−アダマンタ
ン、１−Ｎ−（ｐ−ブロモベンゾイル）メチルアダマン
チルアミン、４−ブチル−１，２−ジヒドロ−５−
［（１−アダマンタンカルボニル）オキシ］−１，２−
ジフェニル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン、Ｎ（α）−
（１−アダマンタンスルホニル）−Ｎ（ε）−スクシニ
ル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−バリナール、及び
Ｎ−アセチル−ＤＬ−フェニルアラニンのアマンタジン
塩が含まれる。
【００１２】前述の薬学的に活性なアダマンタン化合物
には、抗真菌剤、抗ウイルス剤及び坑菌剤、膜透過性増
強剤、抗不安剤、抗うつ剤、記憶増強剤、抗座瘡剤、抗
炎症剤、鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、降圧剤、抗緑内障
剤、及び抗不整脈剤としての用途が見出される。また、
前述のアダマンタン化合物には、パーキンソン病、乾癬
及び肺気腫の治療における用途も見出される。
には、抗真菌剤、抗ウイルス剤及び坑菌剤、膜透過性増
強剤、抗不安剤、抗うつ剤、記憶増強剤、抗座瘡剤、抗
炎症剤、鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、降圧剤、抗緑内障
剤、及び抗不整脈剤としての用途が見出される。また、
前述のアダマンタン化合物には、パーキンソン病、乾癬
及び肺気腫の治療における用途も見出される。
【００１３】“アルキル”という用語は、ここで用いら
れる場合、他に指示されない限り、直鎖状、環状もしく
は分岐鎖状部分を有する飽和一価炭化水素基、又はそれ
らの組み合わせを包含する。環状部分については、少な
くとも３個の炭素原子がそのアルキル基に必要となるこ
とが理解される。
れる場合、他に指示されない限り、直鎖状、環状もしく
は分岐鎖状部分を有する飽和一価炭化水素基、又はそれ
らの組み合わせを包含する。環状部分については、少な
くとも３個の炭素原子がそのアルキル基に必要となるこ
とが理解される。
【００１４】“薬学的に許容し得る塩（１種もしくは複
数）”という語句は、ここで用いられる場合、他に指示
されない限り、式Ｉの化合物中に存在し得る酸性もしく
は塩基性基の塩を包含する。本質的に塩基性である式Ｉ
の化合物は、様々な無機及び有機酸と多様な塩を形成す
ることが可能である。このような式Ｉの塩基性化合物の
薬学的に許容し得る酸付加塩を製造するのに用いること
ができる酸は、非毒性酸付加塩、すなわち薬学的に許容
し得るアニオンを含む塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リ
ン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳
酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒
石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸
塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマ
ル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸
塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸
塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩及びパモエート［すなわち、１，
１′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフト
エート）］を形成するものである。アミノ基を含む式Ｉ
の化合物は、上述の酸に加えて、様々なアミノ酸と薬学
的に許容し得る塩を形成することが可能である。
数）”という語句は、ここで用いられる場合、他に指示
されない限り、式Ｉの化合物中に存在し得る酸性もしく
は塩基性基の塩を包含する。本質的に塩基性である式Ｉ
の化合物は、様々な無機及び有機酸と多様な塩を形成す
ることが可能である。このような式Ｉの塩基性化合物の
薬学的に許容し得る酸付加塩を製造するのに用いること
ができる酸は、非毒性酸付加塩、すなわち薬学的に許容
し得るアニオンを含む塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リ
ン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳
酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒
石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸
塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマ
ル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸
塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸
塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩及びパモエート［すなわち、１，
１′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフト
エート）］を形成するものである。アミノ基を含む式Ｉ
の化合物は、上述の酸に加えて、様々なアミノ酸と薬学
的に許容し得る塩を形成することが可能である。
【００１５】本質的に酸性である式Ｉの化合物は、様々
な薬理学的に許容し得るカチオンと塩基塩を形成するこ
とが可能である。そのような塩の例には、式Ｉの化合物
のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩並びに、と
りわけ、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム及びカ
リウム塩が含まれる。
な薬理学的に許容し得るカチオンと塩基塩を形成するこ
とが可能である。そのような塩の例には、式Ｉの化合物
のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩並びに、と
りわけ、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム及びカ
リウム塩が含まれる。
【００１６】特定の式Ｉの化合物は非対称中心を有し、
したがって、異なる鏡像異性及びジアステレオ異性形態
で存在する。本発明は、式Ｉの化合物の全ての光学異性
体及び立体異性体並びにそれらの混合物の使用、それら
を使用し、もしくはそれらを含み得る上に定義される全
ての医薬組成物、治療方法、及びアダマンタン含有医薬
化合物の代謝安定性を高める方法に関する。
したがって、異なる鏡像異性及びジアステレオ異性形態
で存在する。本発明は、式Ｉの化合物の全ての光学異性
体及び立体異性体並びにそれらの混合物の使用、それら
を使用し、もしくはそれらを含み得る上に定義される全
ての医薬組成物、治療方法、及びアダマンタン含有医薬
化合物の代謝安定性を高める方法に関する。
【００１７】本発明は、水素、炭素もしくは他の原子の
１つ以上がそれらの同位体で置換されている式Ｉの化合
物、及びそれらの薬学的に許容し得る塩を包含する。こ
のような化合物は、代謝の薬物動態学的研究及び結合検
定における研究及び診断ツールとして有用であり得る。
１つ以上がそれらの同位体で置換されている式Ｉの化合
物、及びそれらの薬学的に許容し得る塩を包含する。こ
のような化合物は、代謝の薬物動態学的研究及び結合検
定における研究及び診断ツールとして有用であり得る。
【００１８】本発明の化合物の製造を以下のスキームに
示す。他に指示しない限り、反応スキーム及び以下の論
考におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は上に定義される通
りである。
示す。他に指示しない限り、反応スキーム及び以下の論
考におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は上に定義される通
りである。
【００１９】スキーム
【００２０】
【化２】
【００２１】本発明の化合物は容易に製造される。上に
引用されるスキームにおいて、式ＩＩの出発化合物は当
業者に公知の方法に従って製造することができる。その
ような方法は、米国特許2,937,211号（1960年5月17日発
行）及び3,352,912号（1967年11月14日発行）並びに英
国特許1,069,563号（1967年5月17日公開）を含む幾つか
の公開もしくは発行済みの特許で言及されている。式Ｉ
Ｉのアルコールは、まず、式ＩＩの化合物をジクロロメ
タンのような溶媒中において周囲温度（20−25℃）から
還流温度の範囲の温度で三フッ化ジエチルアミノイオウ
（ＤＡＳＴ）で処理して対応するフルオロ置換エステル
を得ることにより、式ＩＩＩの対応するフルオロ置換化
合物に変換することができる。このフルオロ置換エステ
ルは、このエステルを当業者に公知の方法、例えば塩基
触媒加水分解によって加水分解することにより、式ＩＩ
Ｉの酸に変換することができる。式ＩＩＩの酸は、ま
ず、式ＩＩＩの酸をトリエチルアミン、ジフェニルホス
ホリルアジド及びベンジルアルコールで処理し、この反
応混合物を還流温度に加熱して対応するベンジルカルバ
メート中間体を得ることにより式ＩＶの対応するアミン
に変換することが可能であり、このベンジルカルバメー
ト中間体は触媒的に水素付加することにより式ＩＶのア
ミンに変換することができる。
引用されるスキームにおいて、式ＩＩの出発化合物は当
業者に公知の方法に従って製造することができる。その
ような方法は、米国特許2,937,211号（1960年5月17日発
行）及び3,352,912号（1967年11月14日発行）並びに英
国特許1,069,563号（1967年5月17日公開）を含む幾つか
の公開もしくは発行済みの特許で言及されている。式Ｉ
Ｉのアルコールは、まず、式ＩＩの化合物をジクロロメ
タンのような溶媒中において周囲温度（20−25℃）から
還流温度の範囲の温度で三フッ化ジエチルアミノイオウ
（ＤＡＳＴ）で処理して対応するフルオロ置換エステル
を得ることにより、式ＩＩＩの対応するフルオロ置換化
合物に変換することができる。このフルオロ置換エステ
ルは、このエステルを当業者に公知の方法、例えば塩基
触媒加水分解によって加水分解することにより、式ＩＩ
Ｉの酸に変換することができる。式ＩＩＩの酸は、ま
ず、式ＩＩＩの酸をトリエチルアミン、ジフェニルホス
ホリルアジド及びベンジルアルコールで処理し、この反
応混合物を還流温度に加熱して対応するベンジルカルバ
メート中間体を得ることにより式ＩＶの対応するアミン
に変換することが可能であり、このベンジルカルバメー
ト中間体は触媒的に水素付加することにより式ＩＶのア
ミンに変換することができる。
【００２２】式ＩＶのアミンは１つのフルオロ基をアダ
マンタン基の橋頭炭素に有する。このアダマンタン基の
別の橋頭炭素に第２のフルオロ基を付加するために、式
ＩＩＩの酸（ここで、Ｒ3がＨ）を式Ｖの化合物に変換
することができる。スキームの工程３において、式ＩＩ
Ｉの化合物を水酸化カリウム及び過マンガン酸カリウム
で処理することにより式ＩＩＩの酸を水酸化することが
できる。得られた化合物を硫酸水素テトラブチルアンモ
ニウム及び重炭酸ナトリウムを含む水溶液でさらに処理
して酸部分の塩を得、次いでヨウ化メチルで処理して式
Ｖのエステルを得ることができる。式Ｖのエステルは、
スキームの工程１について上述される手順に従って式Ｖ
Ｉの酸に変換することができる。式ＶＩの酸は、スキー
ムの工程２について上述される手順に従って式ＶＩＩの
アミンに変換することができる。
マンタン基の橋頭炭素に有する。このアダマンタン基の
別の橋頭炭素に第２のフルオロ基を付加するために、式
ＩＩＩの酸（ここで、Ｒ3がＨ）を式Ｖの化合物に変換
することができる。スキームの工程３において、式ＩＩ
Ｉの化合物を水酸化カリウム及び過マンガン酸カリウム
で処理することにより式ＩＩＩの酸を水酸化することが
できる。得られた化合物を硫酸水素テトラブチルアンモ
ニウム及び重炭酸ナトリウムを含む水溶液でさらに処理
して酸部分の塩を得、次いでヨウ化メチルで処理して式
Ｖのエステルを得ることができる。式Ｖのエステルは、
スキームの工程１について上述される手順に従って式Ｖ
Ｉの酸に変換することができる。式ＶＩの酸は、スキー
ムの工程２について上述される手順に従って式ＶＩＩの
アミンに変換することができる。
【００２３】このアダマンタン基の橋頭炭素に第３のフ
ルオロ基を付加するため、式ＶＩの酸（ここで、Ｒ4が
Ｈ）をスキームの工程３について上述されるように水酸
化してエステル化することができる。さらに、式ＶＩＩ
Ｉのエステルを、スキームの工程１について上述される
ように式ＩＸの対応するフルオロ置換酸に変換すること
ができる。式ＩＸの酸は、スキームの工程２について上
述されるように式Ｘの対応するアミンに変換することが
できる。
ルオロ基を付加するため、式ＶＩの酸（ここで、Ｒ4が
Ｈ）をスキームの工程３について上述されるように水酸
化してエステル化することができる。さらに、式ＶＩＩ
Ｉのエステルを、スキームの工程１について上述される
ように式ＩＸの対応するフルオロ置換酸に変換すること
ができる。式ＩＸの酸は、スキームの工程２について上
述されるように式Ｘの対応するアミンに変換することが
できる。
【００２４】上記スキームに具体的に例示される化合物
は、当業者に公知の様々な方法に従い、式Ｉの他の化合
物に変換し、又はアダマンタン含有医薬化合物に導入し
て非フッ素化アダマンタン基を置換することができる。
とりわけ、式ＩＩＩ、ＶＩ及びＩＸの酸の酸部分を当業
者に公知の方法に従ってエステル化することができる。
式ＩＶ、ＶＩＩ及びＸのアミンのアミン部分をアシル化
もしくはアルキル化して第２及び第３アミン及びアミド
を得ることが可能である。式Ｉの化合物及び上記スキー
ムに具体的に引用される化合物を修飾する方法が幾つか
の発行済みの特許において言及されており、これらに
は、米国特許3,391,142号（1968年7月2日発行）；3,15
2,180号（1964年10月6日発行）；3,705,194号（1972年1
2月5日発行）；4,288,608号（1981年9月8日発行）；4,4
76,319号（1984年10月9日発行）；4,514,332号（1985年
4月30日発行）；4,578,382号（1986年3月25日発行）；
4,623,639号（1986年11月18日発行）；4,661,512号（19
87年4月28日発行）；4,717,720号（1988年1月5日発
行）；4,829,086号（1989年5月9日発行）；5,098,895号
（1992年3月24日発行）；5,212,303号（1993年5月18日
発行）；5,480,905号（1996年1月2日発行）；5,482,940
号（1996年1月9日発行）；及び5,599,998号（1997年2月
4日発行）に加えて、各々上で引用される米国特許2,93
7,211号及び3,352,912号並びに英国特許1,069,563号が
含まれる。
は、当業者に公知の様々な方法に従い、式Ｉの他の化合
物に変換し、又はアダマンタン含有医薬化合物に導入し
て非フッ素化アダマンタン基を置換することができる。
とりわけ、式ＩＩＩ、ＶＩ及びＩＸの酸の酸部分を当業
者に公知の方法に従ってエステル化することができる。
式ＩＶ、ＶＩＩ及びＸのアミンのアミン部分をアシル化
もしくはアルキル化して第２及び第３アミン及びアミド
を得ることが可能である。式Ｉの化合物及び上記スキー
ムに具体的に引用される化合物を修飾する方法が幾つか
の発行済みの特許において言及されており、これらに
は、米国特許3,391,142号（1968年7月2日発行）；3,15
2,180号（1964年10月6日発行）；3,705,194号（1972年1
2月5日発行）；4,288,608号（1981年9月8日発行）；4,4
76,319号（1984年10月9日発行）；4,514,332号（1985年
4月30日発行）；4,578,382号（1986年3月25日発行）；
4,623,639号（1986年11月18日発行）；4,661,512号（19
87年4月28日発行）；4,717,720号（1988年1月5日発
行）；4,829,086号（1989年5月9日発行）；5,098,895号
（1992年3月24日発行）；5,212,303号（1993年5月18日
発行）；5,480,905号（1996年1月2日発行）；5,482,940
号（1996年1月9日発行）；及び5,599,998号（1997年2月
4日発行）に加えて、各々上で引用される米国特許2,93
7,211号及び3,352,912号並びに英国特許1,069,563号が
含まれる。
【００２５】本発明の化合物は非対称炭素原子を有し、
したがって、異なる鏡像異性及びジアステレオ異性形態
で存在していてもよい。ジアステレオ異性体混合物は、
当業者に公知の方法、例えば、クロマトグラフィー又は
分別結晶化により、それらの物理的化学的相違に基づい
てそれらの個々のジアステレオ異性体に分離することが
できる。鏡像異性体は、鏡像異性体混合物を適切な光学
活性化合物（例えば、アルコール）と反応させることに
よりジアステレオ異性体混合物に変換し、ジアステレオ
異性体を分離し、かつ個々のジアステレオ異性体を対応
する純粋な鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）する
ことにより分離することができる。ジアステレオ異性体
混合物及び純粋な鏡像異性体を含むこれらの異性体の全
ては、本発明の一部とみなされる。
したがって、異なる鏡像異性及びジアステレオ異性形態
で存在していてもよい。ジアステレオ異性体混合物は、
当業者に公知の方法、例えば、クロマトグラフィー又は
分別結晶化により、それらの物理的化学的相違に基づい
てそれらの個々のジアステレオ異性体に分離することが
できる。鏡像異性体は、鏡像異性体混合物を適切な光学
活性化合物（例えば、アルコール）と反応させることに
よりジアステレオ異性体混合物に変換し、ジアステレオ
異性体を分離し、かつ個々のジアステレオ異性体を対応
する純粋な鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）する
ことにより分離することができる。ジアステレオ異性体
混合物及び純粋な鏡像異性体を含むこれらの異性体の全
ては、本発明の一部とみなされる。
【００２６】本質的に塩基性である式Ｉの化合物は、ア
ミノ酸を含む様々な無機及び有機酸と異なる多様な塩を
形成することが可能である。このような塩は哺乳類動物
への投与に対して薬学的に許容し得るものでなければな
らないが、実際には、まず式Ｉの化合物を反応混合物か
ら薬学的に許容できない塩として単離した後、後者をア
ルカリ性試薬で処理することにより単純に遊離塩基化合
物に変換し、続いて後者の遊離塩基を薬学的に許容し得
る酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。本発明
の塩基化合物の酸付加塩は、この塩基化合物を水性溶媒
中又はメタノールもしくはエタノールのような適切な有
機溶媒中において実質的に等量の選択された無機もしく
は有機酸で処理することにより容易に製造される。溶媒
を注意深く蒸発させることにより、所望の固形塩が容易
に得られる。また、有機溶媒中の遊離塩基の溶液に適切
な無機もしくは有機酸を添加することにより所望の酸塩
を沈殿させることもできる。
ミノ酸を含む様々な無機及び有機酸と異なる多様な塩を
形成することが可能である。このような塩は哺乳類動物
への投与に対して薬学的に許容し得るものでなければな
らないが、実際には、まず式Ｉの化合物を反応混合物か
ら薬学的に許容できない塩として単離した後、後者をア
ルカリ性試薬で処理することにより単純に遊離塩基化合
物に変換し、続いて後者の遊離塩基を薬学的に許容し得
る酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。本発明
の塩基化合物の酸付加塩は、この塩基化合物を水性溶媒
中又はメタノールもしくはエタノールのような適切な有
機溶媒中において実質的に等量の選択された無機もしく
は有機酸で処理することにより容易に製造される。溶媒
を注意深く蒸発させることにより、所望の固形塩が容易
に得られる。また、有機溶媒中の遊離塩基の溶液に適切
な無機もしくは有機酸を添加することにより所望の酸塩
を沈殿させることもできる。
【００２７】本質的に酸性である式Ｉの化合物は、様々
な薬学的に許容し得るカチオンと塩基塩を形成すること
が可能である。このような塩の例には、アルカリ金属又
はアルカリ土類金属塩、とりわけ、ナトリウム及びカリ
ウム塩が含まれる。これらの塩は全て通常の技術により
製造される。本発明の薬学的に許容し得る塩基塩の製造
に試薬として用いられる化学的塩基は、式Ｉの酸性化合
物と非毒性の塩基塩を形成するものである。このような
非毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウム、様々なアミンカチオンのような薬理
学的に許容し得るカチオンから誘導されるものが含まれ
る。これらの塩は、対応する酸性化合物を所望の薬理学
的に許容し得るカチオンを含む水溶液で処理した後、好
ましくは減圧下において、得られた溶液を蒸発させて乾
固することにより容易に製造することができる。その代
わりに、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のア
ルカリ金属アルコキシドとを混合した後、得られた溶液
を前記と同じ方法で蒸発させて乾固させることにより製
造することもできる。いずれの場合においても、反応を
確実に完了させ、所望の最終生成物の最大収量を保証す
るため、化学量論的量の試薬が好ましく用いられる。
な薬学的に許容し得るカチオンと塩基塩を形成すること
が可能である。このような塩の例には、アルカリ金属又
はアルカリ土類金属塩、とりわけ、ナトリウム及びカリ
ウム塩が含まれる。これらの塩は全て通常の技術により
製造される。本発明の薬学的に許容し得る塩基塩の製造
に試薬として用いられる化学的塩基は、式Ｉの酸性化合
物と非毒性の塩基塩を形成するものである。このような
非毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウム、様々なアミンカチオンのような薬理
学的に許容し得るカチオンから誘導されるものが含まれ
る。これらの塩は、対応する酸性化合物を所望の薬理学
的に許容し得るカチオンを含む水溶液で処理した後、好
ましくは減圧下において、得られた溶液を蒸発させて乾
固することにより容易に製造することができる。その代
わりに、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のア
ルカリ金属アルコキシドとを混合した後、得られた溶液
を前記と同じ方法で蒸発させて乾固させることにより製
造することもできる。いずれの場合においても、反応を
確実に完了させ、所望の最終生成物の最大収量を保証す
るため、化学量論的量の試薬が好ましく用いられる。
【００２８】式Ｉの化合物と構造的に関連する非フッ素
化アダマンタン含有医薬化合物と同様に、式Ｉの化合物
及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、哺乳類動物、と
りわけヒトにおける記憶喪失及びパーキンソン病のよう
な神経学的疾患の治療又は予防に、細菌及びウイルス感
染の他に、用いることができる。式Ｉの化合物に関連す
る非フッ素化アダマンタン含有医薬化合物には、記憶喪
失及びパーキンソン病の治療に有用なメマンチン（３，
５−ジメチル−１−アダマンタンアミン）に加えて、各
々抗ウイルス剤として有用なアマンタジン（１−アミノ
アダマンタン）、ソマンタジン（１−（２−アミノ−２
−メチル）プロピルアダマンタン）、及びリマンタジン
（１−アミノ（１−アダマンタン）エタン）が含まれる
ことがよく知られている。記憶喪失もしくはパーキンソ
ン病のような神経学的疾患の治療又は予防における式Ｉ
の化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩の活性は、
上で引用される米国特許4,476,319号で言及される１以
上の試験に従って評価することができる。細菌もしくは
ウイルス感染の治療における式Ｉの化合物及びそれらの
薬学的に許容し得る塩の活性は、上に引用される米国特
許3,705,194号で言及される１以上の試験に従って評価
することができる。
化アダマンタン含有医薬化合物と同様に、式Ｉの化合物
及びそれらの薬学的に許容し得る塩は、哺乳類動物、と
りわけヒトにおける記憶喪失及びパーキンソン病のよう
な神経学的疾患の治療又は予防に、細菌及びウイルス感
染の他に、用いることができる。式Ｉの化合物に関連す
る非フッ素化アダマンタン含有医薬化合物には、記憶喪
失及びパーキンソン病の治療に有用なメマンチン（３，
５−ジメチル−１−アダマンタンアミン）に加えて、各
々抗ウイルス剤として有用なアマンタジン（１−アミノ
アダマンタン）、ソマンタジン（１−（２−アミノ−２
−メチル）プロピルアダマンタン）、及びリマンタジン
（１−アミノ（１−アダマンタン）エタン）が含まれる
ことがよく知られている。記憶喪失もしくはパーキンソ
ン病のような神経学的疾患の治療又は予防における式Ｉ
の化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩の活性は、
上で引用される米国特許4,476,319号で言及される１以
上の試験に従って評価することができる。細菌もしくは
ウイルス感染の治療における式Ｉの化合物及びそれらの
薬学的に許容し得る塩の活性は、上に引用される米国特
許3,705,194号で言及される１以上の試験に従って評価
することができる。
【００２９】式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容し
得る塩（以下、“活性化合物”）は、経口、非経口、局
所、又は直腸経由で投与することができる。一般には、
これらの化合物は、治療を受ける被験者の種、体重及び
状態並びに選択された特定の投与経路に依存して変動が
必然的に生じるものの、１日当り約1ないし約300mgの範
囲の投与量を単一もしくは分割された（すなわち、１日
当り１ないし４用量の）一回用量で投与することが最も
望ましい。しかしながら、１日当り、体重当り約0.1mg
ないし約30mgの範囲の投与水準を用いることが最も望ま
しい。それでもやはり、選択された医薬製剤の型並びに
そのような投与が行われる期間及び間隔の他に、治療を
受ける動物の種及びその医薬に対する個々の応答に依存
して変動が生じ得る。ある場合には前述の範囲の下限を
下回る投与水準がより適切であることがあり、他の場合
にはより多くの用量が、そのようなより多くの用量が１
日を通しての投与のための幾つかの小用量に分割される
という条件で、いかなる有害な副作用を引き起こすこと
もなく用いられることがある。
得る塩（以下、“活性化合物”）は、経口、非経口、局
所、又は直腸経由で投与することができる。一般には、
これらの化合物は、治療を受ける被験者の種、体重及び
状態並びに選択された特定の投与経路に依存して変動が
必然的に生じるものの、１日当り約1ないし約300mgの範
囲の投与量を単一もしくは分割された（すなわち、１日
当り１ないし４用量の）一回用量で投与することが最も
望ましい。しかしながら、１日当り、体重当り約0.1mg
ないし約30mgの範囲の投与水準を用いることが最も望ま
しい。それでもやはり、選択された医薬製剤の型並びに
そのような投与が行われる期間及び間隔の他に、治療を
受ける動物の種及びその医薬に対する個々の応答に依存
して変動が生じ得る。ある場合には前述の範囲の下限を
下回る投与水準がより適切であることがあり、他の場合
にはより多くの用量が、そのようなより多くの用量が１
日を通しての投与のための幾つかの小用量に分割される
という条件で、いかなる有害な副作用を引き起こすこと
もなく用いられることがある。
【００３０】この活性化合物は単独で、又は薬学的に許
容し得る担体もしくは希釈剤と組み合わせて前に示され
る経路により投与することが可能であり、そのような投
与は単一の、もしくは複数の用量で行うことができる。
とりわけ、この活性化合物は多様な異なる剤型で投与す
ることが可能であり、すなわち、錠剤、カプセル、ロゼ
ンジ、トローチ、ハードキャンディー、粉末、スプレ
ー、クリーム、軟膏、座剤、ゼリー、ゲル、ペースト、
ローション、軟膏、水性懸濁液、注射溶液、エリキシ
ル、シロップ等の形態で様々な薬学的に許容し得る不活
性担体と組み合わせることができる。このような担体に
は、固体希釈剤もしくは充填材、無菌の水性媒体及び様
々な非毒性有機溶媒等が含まれる。さらに、経口医薬組
成物は、適切に甘みを付け、及び／又は香りを付けるこ
とができる。一般には、活性化合物はそのような剤型中
に約5.0重量％ないし約70重量％の範囲の濃度水準で存
在する。
容し得る担体もしくは希釈剤と組み合わせて前に示され
る経路により投与することが可能であり、そのような投
与は単一の、もしくは複数の用量で行うことができる。
とりわけ、この活性化合物は多様な異なる剤型で投与す
ることが可能であり、すなわち、錠剤、カプセル、ロゼ
ンジ、トローチ、ハードキャンディー、粉末、スプレ
ー、クリーム、軟膏、座剤、ゼリー、ゲル、ペースト、
ローション、軟膏、水性懸濁液、注射溶液、エリキシ
ル、シロップ等の形態で様々な薬学的に許容し得る不活
性担体と組み合わせることができる。このような担体に
は、固体希釈剤もしくは充填材、無菌の水性媒体及び様
々な非毒性有機溶媒等が含まれる。さらに、経口医薬組
成物は、適切に甘みを付け、及び／又は香りを付けるこ
とができる。一般には、活性化合物はそのような剤型中
に約5.0重量％ないし約70重量％の範囲の濃度水準で存
在する。
【００３１】経口投与に対しては、微結晶セルロース、
クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシ
ウム及びグリシンのような様々な賦形剤を含む錠剤を、
顆粒化結合剤、例えばポリビニルピロリドン、ショ糖、
ゼラチン及びアカシアゴムと組み合わされた様々な崩壊
剤、例えばデンプン（特に、トウモロコシ、ジャガイモ
もしくはタピオカデンプン）、アルギン酸及び特定の複
合ケイ酸塩と共に用いることができる。加えて、ステア
リン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタル
クのような滑沢剤がしばしば錠剤化に非常に有用であ
る。同様の型の固形成分はゼラチンカプセルにおける充
填剤として用いることもできる。これに関する好ましい
材料には、高分子量ポリエチレングリコールに加えて乳
糖も含まれる。水性懸濁液及び／又はエリキシルが経口
投与に望ましい場合には、活性化合物を、水、エタノー
ル、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの様
々な類似の組み合わせのような希釈剤と共に、様々な甘
味料、香料、着色材もしくは染料及び、所望であれば、
乳化剤及び／又は懸濁剤とも組み合わせることができ
る。
クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシ
ウム及びグリシンのような様々な賦形剤を含む錠剤を、
顆粒化結合剤、例えばポリビニルピロリドン、ショ糖、
ゼラチン及びアカシアゴムと組み合わされた様々な崩壊
剤、例えばデンプン（特に、トウモロコシ、ジャガイモ
もしくはタピオカデンプン）、アルギン酸及び特定の複
合ケイ酸塩と共に用いることができる。加えて、ステア
リン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタル
クのような滑沢剤がしばしば錠剤化に非常に有用であ
る。同様の型の固形成分はゼラチンカプセルにおける充
填剤として用いることもできる。これに関する好ましい
材料には、高分子量ポリエチレングリコールに加えて乳
糖も含まれる。水性懸濁液及び／又はエリキシルが経口
投与に望ましい場合には、活性化合物を、水、エタノー
ル、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの様
々な類似の組み合わせのような希釈剤と共に、様々な甘
味料、香料、着色材もしくは染料及び、所望であれば、
乳化剤及び／又は懸濁剤とも組み合わせることができ
る。
【００３２】非経口投与に対しては、ゴマ油もしくは落
花生油のいずれか、又は水性プロピレングリコール中の
活性化合物の溶液を用いることができる。この水溶液は
必要であれば適切に（好ましくは8を上回るｐＨに）緩
衝するべきであり、その液体希釈剤をまず等張にする。
これらの水溶液は静脈注射に適切である。油性溶液は動
脈内、筋肉内及び皮下注射に適切である。無菌条件下で
のこれら全ての溶液の調製は、当業者に公知の標準的な
薬学的技術によって容易に達成される。
花生油のいずれか、又は水性プロピレングリコール中の
活性化合物の溶液を用いることができる。この水溶液は
必要であれば適切に（好ましくは8を上回るｐＨに）緩
衝するべきであり、その液体希釈剤をまず等張にする。
これらの水溶液は静脈注射に適切である。油性溶液は動
脈内、筋肉内及び皮下注射に適切である。無菌条件下で
のこれら全ての溶液の調製は、当業者に公知の標準的な
薬学的技術によって容易に達成される。
【００３３】加えて、本発明の活性化合物は局所投与す
ることも可能であり、これは、標準的な薬学的実務に従
い、クリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、パッチ、軟膏
等により行うことができる。
ることも可能であり、これは、標準的な薬学的実務に従
い、クリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、パッチ、軟膏
等により行うことができる。
【００３４】活性化合物の代謝安定性は以下の手順によ
り評価することができる。肝ミクロソームにおける活性
化合物の代謝速度を評価するため、標準ミクロソームイ
ンキュベーション条件を準備する。このミクロソームイ
ンキュベーション条件は、100mMリン酸カリウム緩衝液
（pH7.4）、10mMＭｇＣｌ2、0.5mM ＮＡＤＰ+（ニコチ
ンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸塩）、4mMグル
コース６リン酸塩、10単位／mLグルコース６リン酸塩デ
ヒドロゲナーゼ、0.2μMミクロソームチトクロームＰ45
0、及び10μM活性化合物を含む。37℃で約3分間予備イ
ンキュベートした反応混合物に基質を添加することによ
りインキュベーションを開始する。アリコートを0、1、
2、5、10及び20分の時点で取り出し、等容積のメタノー
ルに添加して反応を停止させる。試料中の沈殿を遠心に
より除去し、その上清を−20℃で保存する。この試料を
標準ＬＣ／ＭＳで分析し、代謝的に分解された活性化合
物の量を決定する。
り評価することができる。肝ミクロソームにおける活性
化合物の代謝速度を評価するため、標準ミクロソームイ
ンキュベーション条件を準備する。このミクロソームイ
ンキュベーション条件は、100mMリン酸カリウム緩衝液
（pH7.4）、10mMＭｇＣｌ2、0.5mM ＮＡＤＰ+（ニコチ
ンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸塩）、4mMグル
コース６リン酸塩、10単位／mLグルコース６リン酸塩デ
ヒドロゲナーゼ、0.2μMミクロソームチトクロームＰ45
0、及び10μM活性化合物を含む。37℃で約3分間予備イ
ンキュベートした反応混合物に基質を添加することによ
りインキュベーションを開始する。アリコートを0、1、
2、5、10及び20分の時点で取り出し、等容積のメタノー
ルに添加して反応を停止させる。試料中の沈殿を遠心に
より除去し、その上清を−20℃で保存する。この試料を
標準ＬＣ／ＭＳで分析し、代謝的に分解された活性化合
物の量を決定する。
【００３５】表
【００３６】
【表１】
【００３７】上記表の化学式に示される化合物は、1995
年11月9日に公開された“神経伝達物質放出増強剤とし
ての新規非環式及び環式アミド”と題するＰＣＴ公開特
許出願ＷＯ95／29909号に記述される通りに製造した。
上に示される化合物は、アセチルコリン、ドーパミン及
びセロトニンのような神経伝達物質の放出を増強し、し
たがって、哺乳類動物、とりわけヒトにおけるアルツハ
イマー病、年齢に関与する記憶力の低下、パーキンソン
病及び他の中枢神経系疾患の治療に有用な薬学的に活性
な化合物である。上記化合物の代謝安定性を上述の手順
に従って評価した。上記化合物の代謝安定性が上記表の
“損失％”と表示される欄に示されており、これは、上
に説明される通りに調製された標準ミクロソームインキ
ュベーション条件において10分後に代謝的に分解した化
合物の量を示す。この表に示されるように、アダマンタ
ン基がフッ素化されている化合物、とりわけトリフルオ
ロ種は、アダマンタン基がフッ素化されていない対応す
る化合物よりも代謝的に安定である。
年11月9日に公開された“神経伝達物質放出増強剤とし
ての新規非環式及び環式アミド”と題するＰＣＴ公開特
許出願ＷＯ95／29909号に記述される通りに製造した。
上に示される化合物は、アセチルコリン、ドーパミン及
びセロトニンのような神経伝達物質の放出を増強し、し
たがって、哺乳類動物、とりわけヒトにおけるアルツハ
イマー病、年齢に関与する記憶力の低下、パーキンソン
病及び他の中枢神経系疾患の治療に有用な薬学的に活性
な化合物である。上記化合物の代謝安定性を上述の手順
に従って評価した。上記化合物の代謝安定性が上記表の
“損失％”と表示される欄に示されており、これは、上
に説明される通りに調製された標準ミクロソームインキ
ュベーション条件において10分後に代謝的に分解した化
合物の量を示す。この表に示されるように、アダマンタ
ン基がフッ素化されている化合物、とりわけトリフルオ
ロ種は、アダマンタン基がフッ素化されていない対応す
る化合物よりも代謝的に安定である。
【００３８】
【実施例】以下の実施例は本発明の特定の態様を説明す
る。本発明がこれらの例の具体的な詳細に限定されるも
のではないことは理解されるであろう。実施例１ フルオロアダマンタン−1−カルボン酸 Ｎ2雰囲気下において、26.27ml（0.20モル）の三フッ化
ジエチルアミノイオウ（ＤＡＳＴ）を24mlの乾燥ジクロ
ロメタンに添加し、これを−78℃に冷却した。この溶液
に、３−ヒドロキシアダマンタン−１−カルボン酸メチ
ル（42.0g、0.2モル）のジクロロメタン溶液（10ml）を
滴下により添加した。この懸濁液を周囲温度まで暖め、
1時間攪拌した。得られた溶液に水（500ml）を添加し
た。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させて濾過し、真空中で濃縮して41.6g（98
％）の粗製生成物、mp＜34℃を得た。これは徐々に結晶
化した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） 1.70−1.80（m−6
H）、2.20−2.35（m−3H）、2.50−2.60（m−6H）、7.0
0−7.70（m−5H） 13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） 30.84
（10.11）、34.79（0.91）、37.56、41.81（17.73）、4
3.70（20.15）、44.86（10.16）、51.86、92.13（184.1
4）。Ｎ2雰囲気下において、組成エステル（41.6ｇ、0.
196モル）に100mlのメタノール、75mlのテトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）、50mlの水、次いで16.0g（0.40モル）
のＮａＯＨペレットを添加した。この溶液を一晩攪拌し
た。減圧下で有機溶媒を除去し、水（200ml）を添加
し、この溶液を6NＨＣｌでpH1.0に酸性化した。得られ
た固体を濾過して水で洗浄し、風乾して37.0g（95％）
の３−フルオロアダマンタン−１−カルボン酸（mp154
−156℃）を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン再結晶の後、
表題の化合物の分析用試料を得た。再結晶からの結晶は
Ｘ線解析に適していた。Ｃ11Ｈ15Ｏ2Ｆについての分析
算出値：Ｃ、66.65；Ｈ、7.63；Ｆ、9.58；実測値：
Ｃ、66.44；Ｈ、7.72；Ｆ、9.22。実施例２ ３−フルオロアダマンタン−１−イルアミン Ｎ2雰囲気下において、7.65g（38.6ミリモル）の３−フ
ルオロアダマンタン−１−カルボン酸を150mlの乾燥ベ
ンゼンに添加した。この溶液に、5.37ml（38.8ミリモ
ル）のトリエチルアミン（ＴＥＡ）、次いで8.31ml（3
8.8ミリモル）のジフェニルホスホリルアジドを添加し
た。この反応混合物を還流温度に45分間加熱した後、周
囲温度に冷却し、その温度で5.37ml（38.8ミリモル）の
ベンジルアルコールを添加した。得られた反応混合物を
72時間還流させた。この粗製反応混合物を冷却して真空
中で濃縮し、シリカゲルで4：1ヘキサン：ＥｔＯＡｃを
用いてクロマトグラフィー処理し、9.3g（79％）の３−
フルオロアダマンタン−１−イルアミンベンジルカルバ
メートを得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） 1.53（2H、
m）、1.75−1.95（8H、m）、2.10（2H、m）、2.33（2
H、bs）、4.76（1H、bs）、5.03（2H、bs）、7.33（5
H、m）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） 30.80（10.1
9）、34.52（1.81）、40.25、41.48（17.74）、46.57
（18.79）、53.80（12.23）、66.07、92.30（184.3
0）、127.99、128.43、136.47、154.14。このベンジル
カルバメートを100mlのＨＯＡｃに溶解し、2gの10％Ｐ
ｄ／Ｃと合わせて5時間水素添加した（50psi（345kPa；
3.4気圧））。この粗製反応混合物を濾過して結晶をＨ
ＯＡｃで洗浄し、濾液を真空中で濃縮して7.4g（＞100
％）の粗製表題化合物をその酢酸塩として得た。実施例３ ３−フルオロ−５−ヒドロキシアダマンタン−１−カル
ボン酸メチル 水酸化カリウム（13.0ｇ；0.20モル）を含む水溶液（40
0ml）に34.76g（0.22モル）の過マンガン酸カリウムを
添加し、水蒸気浴で暖めた（約50℃）。この溶液に、3
9.8g（0.20モル）の３−フルオロアダマンタン−１−カ
ルボン酸を少しづつ添加した。添加が完了した後、この
反応混合物を暖めて穏やかに還流させ、全ての過マンガ
ン酸カリウムが消費されるまで（約1.5時間）攪拌し
た。その後、反応混合物を冷却し、6NＨＣｌで酸性化し
た。亜硫酸水素ナトリウムを添加してＭｎＯ2を除去
し、その白色懸濁液を濾過して水で洗浄し、出発物質を
回収した（19.0g）。水性濾液をＮａＣｌで飽和させ、9
5：5 ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨで抽出した（4×350ml）。
有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、真空
中で濃縮して18.3g（43％、回収した３−フルオロアダ
マンタン−１−カルボン酸を基にして81％）の３−フル
オロ−５−ヒドロキシアダマンタン−１−カルボン酸を
得た。硫酸水素テトラブチルアンモニウム（42g、0.124
モル）を含む水溶液（250ml）に重炭酸ナトリウム（41.
0g、0.496モル）を少しづつ添加した。この溶液を20分
間攪拌し、その時点で26.5g（0.124モル）の３−フルオ
ロ−５−ヒドロキシアダマンタン−１−カルボン酸を少
しづつ添加した。この反応混合物を30分間攪拌し、真空
中で濃縮して粘性油を得、これをアセトン（300ml）に
溶解してヨウ化メチル（40ml）と混合し、48時間攪拌し
た。この粗製反応混合物を濾過して真空中で濃縮し、Ｅ
Ｔ2Ｏと共にトリチュレートしてヨウ化テトラブチルア
ンモニウムを除去した。その粗製濾液を真空中で濃縮し
て31gの粗製エステルを得、これを800gのシリカゲルで
2：1ヘキサン：酢酸エチルを用いてクロマトグラフィー
処理して表題の化合物23.5g（83％）を得た：mp 51.5−
52.6℃：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）1.60−1.70（4H、
m）、1.75−1.82（4H、m）、1.88−1.92（3H、m）、1.9
4−1.98（2H、m）、2.42−2.50（1H、m）、3.67（3H、
s）。13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）30.52（10.33）、36.3
6、40.35、42.60（20.38）、45.16、45.42（10.18）、4
9.44（17.36）、51.94、70.62（12.53）、92.71（186.3
3）、175.04；Ｃ12Ｈ17Ｏ3Ｆについての分析算出値：
Ｃ、63.14；Ｈ、7.51；Ｎ、Ｆ、8.32；実測値：Ｃ、63.
25；Ｈ、7.38；Ｆ、8.52。実施例４ ３，５−ジフルオロアダマンタン−１−カルボン酸 Ｎ2雰囲気下において、22.8g（100ミリモル）の３−フ
ルオロ−５−ヒドロキシアダマンタン−１−カルボン酸
メチルを400mlの乾燥クロロホルムに添加し、得られた
溶液を−50℃に冷却した。この溶液に13.1ml（100ミリ
モル）のＤＡＳＴを滴下により添加した。この懸濁液を
周囲温度まで暖めた後、加熱して1.5時間還流させた。
得られた溶液を冷却し、水（400ml）で処理した。有機
層を分離し、水層を再度クロロホルム（50ml）で洗浄し
た。有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥して濾過し、真空中で濃縮して23.2gの粗製生成物
を得た。Ｎ2雰囲気下において、75mlのメタノールに50m
lのＴＨＦ、250mlの水、22.0g（95.6ミリモル）のこの
工程において生成した３，５−ジフルオロアダマンタン
−１−カルボン酸メチル、次いで8.0g（200ミリモル）
のＮａＯＨペレットを添加した。この水溶液を酢酸エチ
ルで抽出した。その水層を1NＨＣｌでpH1.0に酸性化
し、得られた溶液を酢酸エチル（200ml）で抽出した。
この有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して濾過し、真空中で濃縮して19.8g（96％）
の３，５−ジフルオロアダマンタン−１−カルボン酸を
得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン再結晶の後、この化合物の
分析用試料を得た：mp 162−164℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3） 13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）30.16、35.67、39.
55、42.09、44.92、46.92、93.29。再結晶からの結晶は
Ｘ線解析に適していた。Ｃ11Ｈ14Ｏ2Ｆ2についての分析
算出値：Ｃ、61.10；Ｈ、6.53；Ｆ、17.57；実測値：
Ｃ、61.00；Ｈ、6.57；Ｆ、17.32。実施例５ ３，５−ジフルオロアダマンタン−１−イルアミン ３−フルオロアダマンタン−１−カルボン酸を３−フル
オロアダマンタン−１−イルアミンに変換するための実
施例２の手順を利用した。4.32g（20ミリモル）の３，
５−ジフルオロアダマンタン−１−カルボン酸から96時
間の後に得られた粗製生成物をシリカゲルで4：1ヘキサ
ン：ＥｔＯＡｃを用いてクロマトグラフィー処理し、4.
7g（73％）のベンジルカルバメートを得た：mp 71.9−7
2.9℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）1.80−1.90（7H、
m）、2.02−2.25（6H、m）、2.40−2.50（1H、m）、4.8
4（1H、bs）、5.04（2H、bs）、7.30−7.40（5H、m）；
13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）29.07、38.98、40.15、45.5
4、47.16、54.25、66.37、92.24（188.67）、128.09、1
28.17、128.52、128.56、136.26、154.18。Ｃ18Ｈ21Ｎ
Ｏ2Ｆ2についての分析算出値：Ｃ、67.27；Ｈ、6.59；
Ｎ、4.36；Ｆ、11.82；実測値：Ｃ、66.96；Ｈ、6.54；
Ｎ、4.33；Ｆ、11.71。この中間体7.84g（24.4ミリモ
ル）を5時間水素添加（ＨＯＡｃ／Ｐｄ／Ｃ／50 PSI）
することにより、7.8g（＞100％）の３，５−ジフルオ
ロアダマンタン−１−イルアミンをその酢酸塩として得
た。実施例６ ３，５−ジフルオロ−７−ヒドロキシアダマンタン−１
−カルボン酸メチル ３−フルオロアダマンタン−１−カルボン酸を３−フル
オロ−５−ヒドロキシアダマンタン−１−カルボン酸メ
チルに変換するのに用いられた上述の手順を修正した。
200mlのＨ2Ｏ中で３，５−ジフルオロアダマンタン−１
−カルボン酸（19.8g、91.6ミリモル）を17.37g（110ミ
リモル）の過マンガン酸カリウム及び5.95gの水酸化カ
リウムで処理することにより、18時間の還流及び通常の
作製処理（酢酸エチル抽出）の後、３，５−ジフルオロ
−７−ヒドロキシアダマンタン−１−カルボン酸及び出
発物質を含む18.9gの白色固体を得た。上述の通り、こ
の混合物を硫酸水素テトラブチルアンモニウム（30.51
g、0.090モル）、重炭酸ナトリウム（30.24ｇ、0.36モ
ル）、及びヨウ化メチル（30ml）を用いて処理すること
により、そのメチルエステルとしての３，５−ジフルオ
ロアダマンタン−１−カルボン酸9.7g及び３，５−ジフ
ルオロ−７−ヒドロキシアダマンタン−１−カルボン酸
メチル（表題の化合物）9.22ｇを得た：mp 99.5−101
℃；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）41.97、43.92、44.58、
46.46、48.65、52.69、70.86、92.28（192.37）；Ｃ12
Ｈ16Ｏ3Ｆ2についての分析算出値：Ｃ、58.53；Ｈ、6.5
5；Ｆ、15.43；実測値：Ｃ、58.51；Ｈ、6.51；Ｆ、15.
17。実施例７ ３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボン
酸 ３−フルオロ−５−ヒドロキシアダマンタン−１−カル
ボン酸メチルを３，５−ジフルオロアダマンタン−１−
カルボン酸に変換するための手順を修正した。３，５−
ジフルオロ−７−ヒドロキシアダマンタン−１−カルボ
ン酸メチル（8.5g、34.5ミリモル）をＤＡＳＴ（4.5m
l、34.5ミリモル）で処理することにより、8時間の還流
及び標準的な作製処理の後に粗製生成物を得、これをシ
リカゲル（2：1ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製すること
により5.02gの３，５，７−トリフルオロアダマンタン
−１−カルボン酸メチルを得た：mp 108.5−110℃；1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）1.95−2.22（12H、m）、3.72（3
H、s）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）41.80、43.06、46.
23、52.44，（1.57（191.16）、173.20。Ｃ12Ｈ15Ｏ2Ｆ
3についての分析算出値：Ｃ、58.06；Ｈ、6.09；Ｎ、
Ｆ、22.96；実測値：Ｃ、58.37；Ｈ、6.13；Ｆ、22.8
9。この生成物をケン化し、作製処理の後、4.43g（55
％）の３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カ
ルボン酸を白色固体として得た：mp 198−199℃；1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）1.90−2.25；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）41.54、43.03、46.21、91.49（191.61）、179.3
5。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン再結晶の後、この化合物の分
析用試料を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから徐々に蒸発
させることにより、Ｘ線解析に適する結晶を成長させ
た。Ｃ 11Ｈ13Ｏ2Ｆ3についての分析算出値：Ｃ、56.4
1、Ｈ、5.59、Ｎ、Ｆ、24.33；実測値：Ｃ、56.23；
Ｈ、5.42；Ｆ、24.10。実施例８ ３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−イルアミ
ン ３−フルオロアダマンタン−１−カルボン酸を３−フル
オロアダマンタン−１−イルアミンに変換するのに利用
された手順を実施例２に記述されるように用いた。4.00
g（17.1ミリモル）の３，５，７−トリフルオロアダマ
ンタン−１−カルボン酸から18時間後に粗製生成物を
得、これをシリカゲルで4：1ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用
いてクロマトグラフィー処理し、4.12g（71％）のベン
ジルカルバメートを得た；mp 91.5−92.0℃；1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）δ2.02−2.23（2H、m）、2.33（2H、b
s）、4.76（1H、bs）、5.03（2H、bs）、7.33（5H、
m）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）44.68、46.29、52.0
9、90.69（189.96）。Ｃ18Ｈ20ＮＯ2Ｆ3についての分析
算出値：Ｃ、63.71；Ｈ、5.94；Ｎ、4.13；Ｆ、16.79；
実測値：Ｃ、63.80；Ｈ、5.88；Ｎ、4.15；Ｆ、16.68。
この中間体3.8g（11.2ミリモル）を5時間水素添加（Ｈ
ＯＡｃ／Ｐｄ／Ｃ／50 psi）添加することにより、4.5g
（＞100％）の３，５，７−トリフルオロアダマンタン
−１−イルアミンをその酢酸塩として得た。
る。本発明がこれらの例の具体的な詳細に限定されるも
のではないことは理解されるであろう。実施例１ フルオロアダマンタン−1−カルボン酸 Ｎ2雰囲気下において、26.27ml（0.20モル）の三フッ化
ジエチルアミノイオウ（ＤＡＳＴ）を24mlの乾燥ジクロ
ロメタンに添加し、これを−78℃に冷却した。この溶液
に、３−ヒドロキシアダマンタン−１−カルボン酸メチ
ル（42.0g、0.2モル）のジクロロメタン溶液（10ml）を
滴下により添加した。この懸濁液を周囲温度まで暖め、
1時間攪拌した。得られた溶液に水（500ml）を添加し
た。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させて濾過し、真空中で濃縮して41.6g（98
％）の粗製生成物、mp＜34℃を得た。これは徐々に結晶
化した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） 1.70−1.80（m−6
H）、2.20−2.35（m−3H）、2.50−2.60（m−6H）、7.0
0−7.70（m−5H） 13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） 30.84
（10.11）、34.79（0.91）、37.56、41.81（17.73）、4
3.70（20.15）、44.86（10.16）、51.86、92.13（184.1
4）。Ｎ2雰囲気下において、組成エステル（41.6ｇ、0.
196モル）に100mlのメタノール、75mlのテトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）、50mlの水、次いで16.0g（0.40モル）
のＮａＯＨペレットを添加した。この溶液を一晩攪拌し
た。減圧下で有機溶媒を除去し、水（200ml）を添加
し、この溶液を6NＨＣｌでpH1.0に酸性化した。得られ
た固体を濾過して水で洗浄し、風乾して37.0g（95％）
の３−フルオロアダマンタン−１−カルボン酸（mp154
−156℃）を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン再結晶の後、
表題の化合物の分析用試料を得た。再結晶からの結晶は
Ｘ線解析に適していた。Ｃ11Ｈ15Ｏ2Ｆについての分析
算出値：Ｃ、66.65；Ｈ、7.63；Ｆ、9.58；実測値：
Ｃ、66.44；Ｈ、7.72；Ｆ、9.22。実施例２ ３−フルオロアダマンタン−１−イルアミン Ｎ2雰囲気下において、7.65g（38.6ミリモル）の３−フ
ルオロアダマンタン−１−カルボン酸を150mlの乾燥ベ
ンゼンに添加した。この溶液に、5.37ml（38.8ミリモ
ル）のトリエチルアミン（ＴＥＡ）、次いで8.31ml（3
8.8ミリモル）のジフェニルホスホリルアジドを添加し
た。この反応混合物を還流温度に45分間加熱した後、周
囲温度に冷却し、その温度で5.37ml（38.8ミリモル）の
ベンジルアルコールを添加した。得られた反応混合物を
72時間還流させた。この粗製反応混合物を冷却して真空
中で濃縮し、シリカゲルで4：1ヘキサン：ＥｔＯＡｃを
用いてクロマトグラフィー処理し、9.3g（79％）の３−
フルオロアダマンタン−１−イルアミンベンジルカルバ
メートを得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） 1.53（2H、
m）、1.75−1.95（8H、m）、2.10（2H、m）、2.33（2
H、bs）、4.76（1H、bs）、5.03（2H、bs）、7.33（5
H、m）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） 30.80（10.1
9）、34.52（1.81）、40.25、41.48（17.74）、46.57
（18.79）、53.80（12.23）、66.07、92.30（184.3
0）、127.99、128.43、136.47、154.14。このベンジル
カルバメートを100mlのＨＯＡｃに溶解し、2gの10％Ｐ
ｄ／Ｃと合わせて5時間水素添加した（50psi（345kPa；
3.4気圧））。この粗製反応混合物を濾過して結晶をＨ
ＯＡｃで洗浄し、濾液を真空中で濃縮して7.4g（＞100
％）の粗製表題化合物をその酢酸塩として得た。実施例３ ３−フルオロ−５−ヒドロキシアダマンタン−１−カル
ボン酸メチル 水酸化カリウム（13.0ｇ；0.20モル）を含む水溶液（40
0ml）に34.76g（0.22モル）の過マンガン酸カリウムを
添加し、水蒸気浴で暖めた（約50℃）。この溶液に、3
9.8g（0.20モル）の３−フルオロアダマンタン−１−カ
ルボン酸を少しづつ添加した。添加が完了した後、この
反応混合物を暖めて穏やかに還流させ、全ての過マンガ
ン酸カリウムが消費されるまで（約1.5時間）攪拌し
た。その後、反応混合物を冷却し、6NＨＣｌで酸性化し
た。亜硫酸水素ナトリウムを添加してＭｎＯ2を除去
し、その白色懸濁液を濾過して水で洗浄し、出発物質を
回収した（19.0g）。水性濾液をＮａＣｌで飽和させ、9
5：5 ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨで抽出した（4×350ml）。
有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、真空
中で濃縮して18.3g（43％、回収した３−フルオロアダ
マンタン−１−カルボン酸を基にして81％）の３−フル
オロ−５−ヒドロキシアダマンタン−１−カルボン酸を
得た。硫酸水素テトラブチルアンモニウム（42g、0.124
モル）を含む水溶液（250ml）に重炭酸ナトリウム（41.
0g、0.496モル）を少しづつ添加した。この溶液を20分
間攪拌し、その時点で26.5g（0.124モル）の３−フルオ
ロ−５−ヒドロキシアダマンタン−１−カルボン酸を少
しづつ添加した。この反応混合物を30分間攪拌し、真空
中で濃縮して粘性油を得、これをアセトン（300ml）に
溶解してヨウ化メチル（40ml）と混合し、48時間攪拌し
た。この粗製反応混合物を濾過して真空中で濃縮し、Ｅ
Ｔ2Ｏと共にトリチュレートしてヨウ化テトラブチルア
ンモニウムを除去した。その粗製濾液を真空中で濃縮し
て31gの粗製エステルを得、これを800gのシリカゲルで
2：1ヘキサン：酢酸エチルを用いてクロマトグラフィー
処理して表題の化合物23.5g（83％）を得た：mp 51.5−
52.6℃：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）1.60−1.70（4H、
m）、1.75−1.82（4H、m）、1.88−1.92（3H、m）、1.9
4−1.98（2H、m）、2.42−2.50（1H、m）、3.67（3H、
s）。13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）30.52（10.33）、36.3
6、40.35、42.60（20.38）、45.16、45.42（10.18）、4
9.44（17.36）、51.94、70.62（12.53）、92.71（186.3
3）、175.04；Ｃ12Ｈ17Ｏ3Ｆについての分析算出値：
Ｃ、63.14；Ｈ、7.51；Ｎ、Ｆ、8.32；実測値：Ｃ、63.
25；Ｈ、7.38；Ｆ、8.52。実施例４ ３，５−ジフルオロアダマンタン−１−カルボン酸 Ｎ2雰囲気下において、22.8g（100ミリモル）の３−フ
ルオロ−５−ヒドロキシアダマンタン−１−カルボン酸
メチルを400mlの乾燥クロロホルムに添加し、得られた
溶液を−50℃に冷却した。この溶液に13.1ml（100ミリ
モル）のＤＡＳＴを滴下により添加した。この懸濁液を
周囲温度まで暖めた後、加熱して1.5時間還流させた。
得られた溶液を冷却し、水（400ml）で処理した。有機
層を分離し、水層を再度クロロホルム（50ml）で洗浄し
た。有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥して濾過し、真空中で濃縮して23.2gの粗製生成物
を得た。Ｎ2雰囲気下において、75mlのメタノールに50m
lのＴＨＦ、250mlの水、22.0g（95.6ミリモル）のこの
工程において生成した３，５−ジフルオロアダマンタン
−１−カルボン酸メチル、次いで8.0g（200ミリモル）
のＮａＯＨペレットを添加した。この水溶液を酢酸エチ
ルで抽出した。その水層を1NＨＣｌでpH1.0に酸性化
し、得られた溶液を酢酸エチル（200ml）で抽出した。
この有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥して濾過し、真空中で濃縮して19.8g（96％）
の３，５−ジフルオロアダマンタン−１−カルボン酸を
得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン再結晶の後、この化合物の
分析用試料を得た：mp 162−164℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3） 13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）30.16、35.67、39.
55、42.09、44.92、46.92、93.29。再結晶からの結晶は
Ｘ線解析に適していた。Ｃ11Ｈ14Ｏ2Ｆ2についての分析
算出値：Ｃ、61.10；Ｈ、6.53；Ｆ、17.57；実測値：
Ｃ、61.00；Ｈ、6.57；Ｆ、17.32。実施例５ ３，５−ジフルオロアダマンタン−１−イルアミン ３−フルオロアダマンタン−１−カルボン酸を３−フル
オロアダマンタン−１−イルアミンに変換するための実
施例２の手順を利用した。4.32g（20ミリモル）の３，
５−ジフルオロアダマンタン−１−カルボン酸から96時
間の後に得られた粗製生成物をシリカゲルで4：1ヘキサ
ン：ＥｔＯＡｃを用いてクロマトグラフィー処理し、4.
7g（73％）のベンジルカルバメートを得た：mp 71.9−7
2.9℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）1.80−1.90（7H、
m）、2.02−2.25（6H、m）、2.40−2.50（1H、m）、4.8
4（1H、bs）、5.04（2H、bs）、7.30−7.40（5H、m）；
13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）29.07、38.98、40.15、45.5
4、47.16、54.25、66.37、92.24（188.67）、128.09、1
28.17、128.52、128.56、136.26、154.18。Ｃ18Ｈ21Ｎ
Ｏ2Ｆ2についての分析算出値：Ｃ、67.27；Ｈ、6.59；
Ｎ、4.36；Ｆ、11.82；実測値：Ｃ、66.96；Ｈ、6.54；
Ｎ、4.33；Ｆ、11.71。この中間体7.84g（24.4ミリモ
ル）を5時間水素添加（ＨＯＡｃ／Ｐｄ／Ｃ／50 PSI）
することにより、7.8g（＞100％）の３，５−ジフルオ
ロアダマンタン−１−イルアミンをその酢酸塩として得
た。実施例６ ３，５−ジフルオロ−７−ヒドロキシアダマンタン−１
−カルボン酸メチル ３−フルオロアダマンタン−１−カルボン酸を３−フル
オロ−５−ヒドロキシアダマンタン−１−カルボン酸メ
チルに変換するのに用いられた上述の手順を修正した。
200mlのＨ2Ｏ中で３，５−ジフルオロアダマンタン−１
−カルボン酸（19.8g、91.6ミリモル）を17.37g（110ミ
リモル）の過マンガン酸カリウム及び5.95gの水酸化カ
リウムで処理することにより、18時間の還流及び通常の
作製処理（酢酸エチル抽出）の後、３，５−ジフルオロ
−７−ヒドロキシアダマンタン−１−カルボン酸及び出
発物質を含む18.9gの白色固体を得た。上述の通り、こ
の混合物を硫酸水素テトラブチルアンモニウム（30.51
g、0.090モル）、重炭酸ナトリウム（30.24ｇ、0.36モ
ル）、及びヨウ化メチル（30ml）を用いて処理すること
により、そのメチルエステルとしての３，５−ジフルオ
ロアダマンタン−１−カルボン酸9.7g及び３，５−ジフ
ルオロ−７−ヒドロキシアダマンタン−１−カルボン酸
メチル（表題の化合物）9.22ｇを得た：mp 99.5−101
℃；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）41.97、43.92、44.58、
46.46、48.65、52.69、70.86、92.28（192.37）；Ｃ12
Ｈ16Ｏ3Ｆ2についての分析算出値：Ｃ、58.53；Ｈ、6.5
5；Ｆ、15.43；実測値：Ｃ、58.51；Ｈ、6.51；Ｆ、15.
17。実施例７ ３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カルボン
酸 ３−フルオロ−５−ヒドロキシアダマンタン−１−カル
ボン酸メチルを３，５−ジフルオロアダマンタン−１−
カルボン酸に変換するための手順を修正した。３，５−
ジフルオロ−７−ヒドロキシアダマンタン−１−カルボ
ン酸メチル（8.5g、34.5ミリモル）をＤＡＳＴ（4.5m
l、34.5ミリモル）で処理することにより、8時間の還流
及び標準的な作製処理の後に粗製生成物を得、これをシ
リカゲル（2：1ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製すること
により5.02gの３，５，７−トリフルオロアダマンタン
−１−カルボン酸メチルを得た：mp 108.5−110℃；1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）1.95−2.22（12H、m）、3.72（3
H、s）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）41.80、43.06、46.
23、52.44，（1.57（191.16）、173.20。Ｃ12Ｈ15Ｏ2Ｆ
3についての分析算出値：Ｃ、58.06；Ｈ、6.09；Ｎ、
Ｆ、22.96；実測値：Ｃ、58.37；Ｈ、6.13；Ｆ、22.8
9。この生成物をケン化し、作製処理の後、4.43g（55
％）の３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−カ
ルボン酸を白色固体として得た：mp 198−199℃；1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）1.90−2.25；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）41.54、43.03、46.21、91.49（191.61）、179.3
5。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン再結晶の後、この化合物の分
析用試料を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから徐々に蒸発
させることにより、Ｘ線解析に適する結晶を成長させ
た。Ｃ 11Ｈ13Ｏ2Ｆ3についての分析算出値：Ｃ、56.4
1、Ｈ、5.59、Ｎ、Ｆ、24.33；実測値：Ｃ、56.23；
Ｈ、5.42；Ｆ、24.10。実施例８ ３，５，７−トリフルオロアダマンタン−１−イルアミ
ン ３−フルオロアダマンタン−１−カルボン酸を３−フル
オロアダマンタン−１−イルアミンに変換するのに利用
された手順を実施例２に記述されるように用いた。4.00
g（17.1ミリモル）の３，５，７−トリフルオロアダマ
ンタン−１−カルボン酸から18時間後に粗製生成物を
得、これをシリカゲルで4：1ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用
いてクロマトグラフィー処理し、4.12g（71％）のベン
ジルカルバメートを得た；mp 91.5−92.0℃；1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）δ2.02−2.23（2H、m）、2.33（2H、b
s）、4.76（1H、bs）、5.03（2H、bs）、7.33（5H、
m）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）44.68、46.29、52.0
9、90.69（189.96）。Ｃ18Ｈ20ＮＯ2Ｆ3についての分析
算出値：Ｃ、63.71；Ｈ、5.94；Ｎ、4.13；Ｆ、16.79；
実測値：Ｃ、63.80；Ｈ、5.88；Ｎ、4.15；Ｆ、16.68。
この中間体3.8g（11.2ミリモル）を5時間水素添加（Ｈ
ＯＡｃ／Ｐｄ／Ｃ／50 psi）添加することにより、4.5g
（＞100％）の３，５，７−トリフルオロアダマンタン
−１−イルアミンをその酢酸塩として得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 211/38 Ｃ０７Ｃ 211/38 // Ａ６１Ｋ 31/13 Ａ６１Ｋ 31/13 31/16 31/16 31/19 31/19 31/215 31/215 47/48 47/48 Ａ６１Ｐ 25/16 Ａ６１Ｐ 25/16 31/10 31/10 31/12 31/12 (56)参考文献 特開 昭51−4102（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 17/16 C07C 22/00 C07C 51/363 C07C 61/15 C07C 209/74 C07C 211/38
Claims (2)
- 【請求項１】薬学的に活性なアダマンタン化合物の代謝
安定性を高める方法であって、該アダマンタン化合物の
アダマンチル基の３つの橋頭炭素各々にフルオロ置換基
を含めることを包含する方法。 - 【請求項２】前記薬学的に活性なアダマンタン化合物
が、アマンタジン、アダタンセリン、トロマンタジン、
臭化アマンタニウム、リマンタジン、メマンチン、ソマ
ンタジン、アダパレン、Ｎ−１−アダマンチル−Ｎ′−
シクロヘキシル−４−モルホリンカルボキサミジン、ド
ーパマンチン、マレイン酸アダプロロール、（−）−Ｎ
−［２−（８−メチル−１，４−ベンゾジオキサン−２
−イルメチルアミノ）エチル］アダマンタン−１−カル
ボキサミド、Ｎ−（１−アダマンチル）−Ｎ′，Ｎ′−
［１，５−［３−（４（５）−１Ｈ−イミダゾリル−ペ
ンタンジイル）］］ホルムアミジン、アダマントイル−
Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ、１−（２−
ピリジル）−４−（１−メチル−２−（１−アダマンチ
ルアミノ）エチル）ピペラジン、アダフェノキセート、
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１′−アダマンチル）−１−ア
ミノメチル−３，４−ジヒドロ−５，６−ジヒドロキシ
−１Ｈ−２−ベンゾピラン、アダマンチルアミドＬ−Ａ
ｌａ−Ｌ−イソＧｌｕ、２−アダマンチルアミノ安息香
酸、Ｎ（α）−（１−アダマンタンスルホニル）−Ｎ−
（４−カルボキシベンゾイル）−Ｌ−リシル−アラニル
−Ｌ−バリナール、４−アシルアミノ−１−アザ−アダ
マンタン、Ｌ−ロイシル−Ｄ−メチオニル−グルシル−
Ｎ−（２−アダマンチル）−Ｌ−フェニルアラニルアミ
ド、Ｔｙｒ−（Ｄ）−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−アダマ
ンタン、１−Ｎ−（ｐ−ブロモベンゾイル）メチルアダ
マンチルアミン、４−ブチル−１，２−ジヒドロ−５−
［（１−アダマンタンカルボニル）オキシ］−１，２−
ジフェニル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン、Ｎ（α）−
（１−アダマンタンスルホニル）−Ｎ（ε）−スクシニ
ル−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−バリナール、及び
Ｎ−アセチル−ＤＬ−フェニルアラニンのアマンタジン
塩からなる群より選択される請求項１の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4465897P | 1997-04-10 | 1997-04-10 | |
| US60/044658 | 1997-04-10 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10097707A Division JP2951313B2 (ja) | 1997-04-10 | 1998-04-09 | フルオロ置換アダマンタン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000026367A JP2000026367A (ja) | 2000-01-25 |
| JP3338400B2 true JP3338400B2 (ja) | 2002-10-28 |
Family
ID=21933590
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10097707A Expired - Fee Related JP2951313B2 (ja) | 1997-04-10 | 1998-04-09 | フルオロ置換アダマンタン誘導体 |
| JP11990499A Expired - Fee Related JP3338400B2 (ja) | 1997-04-10 | 1999-04-27 | フルオロ置換アダマンタン誘導体 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10097707A Expired - Fee Related JP2951313B2 (ja) | 1997-04-10 | 1998-04-09 | フルオロ置換アダマンタン誘導体 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6057364A (ja) |
| EP (1) | EP0870757B1 (ja) |
| JP (2) | JP2951313B2 (ja) |
| AT (1) | ATE219044T1 (ja) |
| BR (1) | BR9801157A (ja) |
| CA (1) | CA2234319C (ja) |
| DE (1) | DE69805909T2 (ja) |
| DK (1) | DK0870757T3 (ja) |
| ES (1) | ES2175614T3 (ja) |
| PT (1) | PT870757E (ja) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6444702B1 (en) * | 2000-02-22 | 2002-09-03 | Neuromolecular, Inc. | Aminoadamantane derivatives as therapeutic agents |
| JP2002040648A (ja) * | 2000-07-28 | 2002-02-06 | Sony Corp | 露光方法 |
| US20040122090A1 (en) * | 2001-12-07 | 2004-06-24 | Lipton Stuart A. | Methods for treating neuropsychiatric disorders with nmda receptor antagonists |
| US7795468B2 (en) * | 2001-01-19 | 2010-09-14 | Chevron U.S.A. Inc. | Functionalized higher diamondoids |
| WO2005123650A1 (ja) * | 2004-06-16 | 2005-12-29 | Asahi Glass Company, Limited | 新規なフッ素化されたアダマンタン誘導体 |
| EP1757575A4 (en) * | 2004-06-16 | 2008-05-07 | Asahi Glass Co Ltd | FLUORADAMANTANDERIVAT |
| US7619007B2 (en) | 2004-11-23 | 2009-11-17 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for administering an NMDA receptor antagonist to a subject |
| AU2006244297A1 (en) | 2005-04-06 | 2006-11-16 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treatment of CNS disorders |
| MX2008002583A (es) * | 2005-08-31 | 2008-03-18 | Hoffmann La Roche | Derivados de pirazolona como inhibidores de deshidrogenasa 11-beta-hidroxiesteroide de tipo 1. |
| JP5132238B2 (ja) * | 2007-10-05 | 2013-01-30 | 国立大学法人北海道大学 | フッ素化アダマンタン化合物の製造方法 |
| TWI432188B (zh) * | 2008-12-19 | 2014-04-01 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | 供治療發炎性皮膚疾病之１－胺基－烷基環己烷衍生物類 |
| CN102159201A (zh) | 2008-12-19 | 2011-08-17 | 莫茨药物股份两合公司 | 用于治疗肥大细胞介导的疾病的1-氨基-烷基环己烷衍生物 |
| CN106389381A (zh) | 2009-12-02 | 2017-02-15 | 阿达玛斯医药公司 | 金刚烷胺组合物及其使用方法 |
| WO2013081685A1 (en) * | 2011-08-19 | 2013-06-06 | The Trustees Of Princeton University | C-halogen bond formation |
| GB201206984D0 (en) * | 2012-04-20 | 2012-06-06 | Univ Manchester | New therapeutic use |
| WO2014204933A1 (en) | 2013-06-17 | 2014-12-24 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Amantadine compositions and methods of use |
| RU2616255C1 (ru) * | 2016-05-16 | 2017-04-13 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | ПРИМЕНЕНИЕ (1S,3aR,4R,7aS)-N-(2,2,4,7a-ТЕТРАМЕТИЛОКТАГИДРО-1,4-ЭТАНОИНДЕН-3а-ИЛ)-АЦЕТАМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА РЕПРОДУКЦИИ ВИРУСА ГРИППА |
| WO2019018185A1 (en) * | 2017-07-15 | 2019-01-24 | Arisan Therapeutics Inc. | ENANTIOMERICALLY PURE ADAMATANE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF FILOVIRUS INFECTIONS |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2937211A (en) * | 1958-10-17 | 1960-05-17 | Du Pont | Chemical process |
| US3352912A (en) * | 1963-07-24 | 1967-11-14 | Du Pont | Adamantanes and tricyclo[4. 3. 1. 1 3.8] undecanes |
| US3391142A (en) * | 1966-02-09 | 1968-07-02 | Lilly Co Eli | Adamantyl secondary amines |
| US4030994A (en) * | 1971-06-18 | 1977-06-21 | Merck & Co., Inc. | Substitutive fluorination of organic compounds |
| GB1513135A (en) * | 1974-06-04 | 1978-06-07 | Res Inst For Med & Chem Inc | Fluorination process and fluoro steroids |
| FR2514006A1 (fr) * | 1981-10-05 | 1983-04-08 | Nativelle Sa Ets | Acylamino-4 aza-1 adamantanes, procede pour leur preparation, et application en therapeutique |
| ES8206435A1 (es) * | 1981-10-29 | 1982-08-16 | Especialidades Farmaco Terape | Procedimiento para la obtencion de un nuevo compuesto deri- vado del acido p-clorofenoxiacetico |
| US4829086A (en) * | 1984-03-14 | 1989-05-09 | Bodor Nicholas S | Soft β-adrenergic blocking agents |
| FR2572399B1 (fr) * | 1984-10-31 | 1987-01-16 | Panmedica Sa | Nouveaux derives de l'adamantanamine, leurs procedes de preparation et medicaments les contenant |
| LU85849A1 (fr) * | 1985-04-11 | 1986-11-05 | Cird | Derives benzonaphtaleniques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutiques et cosmetiques |
| US5482940A (en) * | 1988-05-24 | 1996-01-09 | American Home Products Corporation | Use of aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides in the treatment of various central nervous system disorders |
| JP3136206B2 (ja) * | 1991-10-22 | 2001-02-19 | 中外製薬株式会社 | ベンゾジオキサン誘導体 |
| CA2188427C (en) * | 1994-04-29 | 2000-06-27 | Robert A. Volkmann | Neurotransmitter release enhancers |
| US5599998A (en) * | 1994-10-24 | 1997-02-04 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Method for the synthesis of adamantane amines |
-
1998
- 1998-03-24 DK DK98302196T patent/DK0870757T3/da active
- 1998-03-24 AT AT98302196T patent/ATE219044T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-03-24 ES ES98302196T patent/ES2175614T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-24 PT PT98302196T patent/PT870757E/pt unknown
- 1998-03-24 EP EP98302196A patent/EP0870757B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-24 DE DE69805909T patent/DE69805909T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-08 BR BR9801157A patent/BR9801157A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-04-08 CA CA002234319A patent/CA2234319C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-09 US US09/057,694 patent/US6057364A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-09 JP JP10097707A patent/JP2951313B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-04-27 JP JP11990499A patent/JP3338400B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6057364A (en) | 2000-05-02 |
| DE69805909T2 (de) | 2002-09-26 |
| PT870757E (pt) | 2002-09-30 |
| CA2234319A1 (en) | 1998-10-10 |
| EP0870757A2 (en) | 1998-10-14 |
| JPH10298135A (ja) | 1998-11-10 |
| CA2234319C (en) | 2003-03-25 |
| EP0870757A3 (en) | 2000-06-07 |
| ATE219044T1 (de) | 2002-06-15 |
| ES2175614T3 (es) | 2002-11-16 |
| BR9801157A (pt) | 2000-03-21 |
| DK0870757T3 (da) | 2002-07-15 |
| JP2951313B2 (ja) | 1999-09-20 |
| DE69805909D1 (de) | 2002-07-18 |
| EP0870757B1 (en) | 2002-06-12 |
| JP2000026367A (ja) | 2000-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3338400B2 (ja) | フルオロ置換アダマンタン誘導体 | |
| TWI707683B (zh) | Ｇｌｐ－１受體促效劑及其用途 | |
| EP1192122B1 (fr) | Derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JP2024505735A (ja) | 置換されたピリダジンフェノール系誘導体 | |
| JP2819435B2 (ja) | 交感神経様作用および抗頻尿作用を有するエタノールアミン誘導体 | |
| TW200808770A (en) | Novel processes for the preparation of DPP IV inhibitors | |
| JP2000072731A (ja) | ４−置換−２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体及び製薬用組成物 | |
| JP2008521843A (ja) | 糖尿病を処置するｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としての置換ベンゾキノリジン | |
| TWI602801B (zh) | Fluorinated amino acid prior to drug | |
| US20110124704A1 (en) | Deuterium-enriched atorvastatin | |
| WO1992017440A1 (fr) | Compose tricyclique | |
| EP0461986B1 (fr) | Dérivés d'hexahydroazépines, un procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| DE19945594A1 (de) | Substituierte Piperazinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| CN113121417A (zh) | 一种新型哌啶衍生物及其药物用途 | |
| MXPA98002840A (en) | Fluorous derivatives from adamant | |
| JPH04230279A (ja) | 認識力および記憶力増強活性を有する化合物 | |
| EP0520882B1 (fr) | Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP1511728B1 (fr) | Derives d oxophenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparati on et leur application en therapeutique | |
| EP0522914A1 (fr) | Dérivés de 2-pipéridinylpyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US20080319064A1 (en) | Deuterium-enriched oseltamivir | |
| WO2003101381A2 (en) | 1,2 diamido cycloalkyl sodium channel blockers | |
| US6750364B2 (en) | Bridged tricyclic analogs of 2-(carboxycyclopropyl)glycine as inhibitors of glutamate transport | |
| EP2185525B1 (fr) | Dérivés de pyrazole 3,5-carboxylates, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| IE914219A1 (en) | A process for the prepartion of 2(R)-methyl-4,4,4-trifluorobutylamine, intermediates, and a process for the preparation of a derivative thereof | |
| JP3433301B2 (ja) | ５，６，７，８−テトラヒドロ−ｄ−ネオプテリンの有機酸塩の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |