JP3242923B2 - 過酸化水素の検出用電極及び方法 - Google Patents

過酸化水素の検出用電極及び方法

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Description

【発明の詳細な説明】 これは、1989年８月２日に出願された係属中の米国特
許出願第389,226号の一部継続出願である。
発明の分野 本発明は、過酸化水素、NADH又はNADPHの検出を高感
度で行なえる電流測定バイオセンサー又は電極及び方法
に関する。より具体的には、本発明は、表面が、３次元
のレドックス重合体の網目又は網状の構造（network）
で実質的に被覆され、その中にペルオキシダーゼ（過酸
化酵素）が固定化され、望ましくは化学的に結合された
電極に関する。
発明の背景 過酸化水素の検定（assay）は、分子酸素による酵素
触媒反応の中で酸化され、O2が過酸化水素に還元される
生化学物質のアッセイと関連性がある。過酸化水素のア
ッセイは、一般的には、分光光度法又は電気化学的によ
って行なわれる。H2O2の電気化学的アッセイは、通常は
＋0.7V（SCE）近傍でH2O2からＯへの電気酸化（electro
oxidation）、又は0.0V（SCE）近傍でH2O2への電気還元
（electroreduction）を伴うかもしれない（Hall,Biose
nsors,Prentice Hall,Englewood Cliffs,NJ,1991,p.16,
135,221,224,283−4;Cass,Biosensors:A Practical App
roach,Oxford Univ.Press,1990,pp.33,34）。
多くの生化学物質の検出と定量化は、関連酵素のコフ
ァクターとしてNADH及びNADPHの選択的電気酸化に基づ
いて、電流測定アッセイにより行なわれる。電気酸化の
生成物であるNAD+又はNADP+は、酵素作用により再還元
され、電気触媒酵素電極により検出されることができ
る。
NAD（Ｐ）Ｈ→NAD（Ｐ）＋＋2e-＋H+ （１） NADH/NAD+結合の可逆性電位は、pH7で−0.55V（SCE）
である（McGilvery,Biochemistry−A Functional Appro
ach,W.B.Saunders ＆ Co.,Philadelphia,1983,p.40
4）。この反応では、２個の電子と１個の陽子が一緒に
移動（concerted transfer）するから、反応は通常は遅
く、大部分の電極について実用的な速度を得るために
は、高い過電位（overpotentials）でのみ可能となる。
これらの高い過電位では、NAD（Ｐ）Ｈの反応生成物
と、生物学的流動体の他の構成成分は、NAD（Ｐ）Ｈの
電流アッセイと干渉する（Moiroux and Elving,Anal.Ch
em.,1979,51:346;Blaedel and Jenkins,Anal.Chem.,197
9,51:346;Blaedel and Jenkins,Anal.Chem.,1975,47:13
37）。
この問題があるために、NAD（Ｐ）ＨのNAD（Ｐ）＋へ
の変換が低い過電位で速やかに行なれる電極が開発され
た（DeGrand and Miller,J.Am.Chem.Soc.,1980,102:572
8−32;Kitani et al.,J.Am.Chem.Soc.,1981,103:7636−
41;Fukui et al.,J.Am.Chem.Soc.,1982.104:28;Lau and
Miller,J.Am.Chem.Soc.,1983,105:5271;Gorton et a
l.,Anal.Chim.Acta.,1991,250:203−48;Cenas et al.,
J.Electroanal.Chem.Interfacial Electrochem,1985,18
9:163;Kulys,Biosensors,1986,2:3）。これらの電極の
最大の成功は、電極結合された媒介体（mediators）、
電極吸着された媒介体、又は自由拡散する媒介体であっ
て、酸化状態でキノイド構造を有するものを用いたこと
である（Gorton et al.1991;Cenas,1985;Kulys,1986;Go
rton et al.1984,J.Electroanal.Chem.Interfacial Ele
ctrochem,1984,161:103;Persson and Gorton,J.Electro
anal.Chem.Interfacial Electrochem,1990,292:115;Bre
mle et al.,Electroanalysis,1991,3:77−86）。キノイ
ド（Ｑ）はその効果的な触媒作用により、0.0V（SEC）
近傍の電位において、NAD（Ｐ）ＨからNAD（Ｐ）＋への
変換を促進する。
Q+＋NAD（Ｐ）Ｈ→QH＋NAD+ （２） QH＋O2＋H+→Q+＋H2O2 （３） この電極において、２個の電子と１個の陽子はNAD
（Ｐ）Ｈからキノイド媒介体に移動させられる（反応
（２））。特に有効な媒介体は、水溶性の５−メチル−
フェナゾニウムカチオン（PMS+）であり、これはNAD
（Ｐ）Ｈから５−メチル−フェナジン（PMSH）に定量的
に還元される。次に、PMSHは溶解された分子酵素により
再酸化されてPMS+となり、H2O2に還元される（反応
（３））。この反応において、NAD（Ｐ）Ｈのモル毎
に、溶解分子酸素の存在下で１モルのH2O2を生成する。
NADH及びNADPHの検出機構として以前に報告されたもの
に、酸素の消耗を電流測定により検知する方法（Polste
r and Schmidt,Talanta,1989,36:864−866;Huck et a
l.,Analyst,1984,109:147−150）、又は反応により発生
したH2O2を分光光度法で測定する方法（Williams et a
l.,Anal.Chem.,1976,48:1481−84;Europ.Pat.Appl.EP 3
17070,1989;Europ.Pat.Appl.EP 285998,1989）がある。
このような間接的検出方法では、試験試料中の他の構
成成分と干渉する問題があり、有用な電流測定バイオセ
ンサーとしての感度に乏しい問題がある。
H2O2、NADH及びNADPHの検出用として、高い感度で、
試験試料中の物質との干渉による著しい妨害を受けない
電流測定バイオセンサーが非常に望ましい。
発明の要旨 本発明は、従来の電流測定バイオセンサーの不都合を
解消するものであって、高感度で、生物学的試料中のH2
O2、NADH又はNADPHを精度良く測定できるバイオセンサ
ーを提供する。本発明の電極と方法は、次の反応により
過酸化水素を直接測定するもので、高精度かつ高感度で
測定できる。
H2O2＋2e-＋2H+→2H2O （４） 発明のバイオセンサーは電極を含んでおり、該電極は
３次元のレドックス重合体の網状構造によりほぼ被覆さ
れる。網状構造の中に、ペルオキシダーゼ又はペルオキ
シダーゼに類似の分子が固定化され、望ましくは化学的
に結合される。このレドックス重合体網状構造は、ペル
オキシダーゼのレドックス中心を電極に電気的に接続す
る。
電子の移動は以下のシーケンスにより行なわれる:H2O
2はペルオキシダーゼを酸化し、水に還元される；ペル
オキシダーゼは３次元のレドックス重合体網状構造によ
って還元され、レドックス重合体網状構造は酸化され
る；そして、酸化されたレドックス重合体網状構造は、
電極から出される電子によって電気還元される。ネット
反応は、H2O2から水への電気触媒還元である。この反応
は、電極表面だけでなく、３次元の網状構造の全体を通
じて行なわれるから、電流密度と感度、例えば網目構造
へのH2O2フラックス（flux）の電流への変換（transduc
tion）は高い。
さらにまた、拡散電子を移動（shuttling）させる媒
介体は溶液全体へのランダム拡散により、電極に達する
前に消失するかもしれないが、そのような媒介体は電荷
の伝達中には必要としないから、H2O2電気還元反応の電
流効率もまた高い。電極から出る電子は、このように効
率的に、レドックス重合体の網状構造を通じて結合ペル
オキシダーゼにリレーされる。H2O2の存在下で、電流は
流れる。H2O2は、ペルオキシダーゼのレドックス中心を
酸化させる分子、例えば電子のこれらを減少させる分子
である。ペルオキシダーゼからH2O2に移動した電子は、
H2O2をH2Oに還元する。H2O2濃度がペルオキシダーゼ抑
制濃度、例えば西洋ワサビペルオキシダーゼに対しては
約３×10-4Mを超えないとき、この電子の移動は、試験
溶液中のH2O2濃度に比例した電流を表わしている。
このような直接検出によって、過酸化水素のアッセイ
を迅速かつ高感度で行なうことが可能となり、またコフ
ァクターNADH及びNADPH並びにこれらのコファクターを
利用する酵素の基質の検出と定量化（quantification）
を迅速かつ高感度で行なうことも可能となる。
図面の簡単な説明 図１は、本発明の電極の略説明図である。
図２は、重合体Ｉ（PVP−Os−NH2）の構造の略説明図
である。
図３は、重合体II（PVI−Os）の構造の略説明図であ
る。
図４は、重合体III（PVI−Os−NH2）の構造の略説明
図である。
図５は、本発明の電極における電子の移動の略説明図
である。
図６は、本発明の二重層電極の略説明図である。
図７は、レドックス中心のない３次元重合体網状構造
を有する電極におけるH2O2の電気還元を表わすグラフで
ある。Ａ線はH2O2なしで測定され、Ｂ線は10-4MのH2O2
で測定されたものである。
図８は、３次元レドックス重合体網状構造を有する回
転電極におけるH2O2の電気還元を表わすグラフである。
Ａ線は500rpmにて、H2O2なしで測定され、Ｂ線は500rpm
にて、10-4MのH2O2で測定され、Ｃ線は2000rpmにて、５
×10-4MのH2O2で測定されたものである。
図９は、HRP:重合体Ｉの比率を変えて形成した電極に
おけるH2O2の電気還元を表わすグラフである。
図10は、窒素でパージされた空気飽和溶液中での本発
明電極におけるH2O2の電気還元を表わすグラフである。
図11は、本発明の電極について、H2O2の濃度を変えた
とき、H2O2の電気還元を示すグラフである。
図12は、本発明の方法に有用な複素環キノイド媒介体
の化学構造を示す図である。
図13は、５−メチルフェナゾニウム硫酸メチルを含有
する試験溶液中でNADHに反応する本発明電極におけるH2
O2の電気還元を表わすグラフである。
図14は、５−メチルフェナゾニウム硫酸メチルを含有
する試験溶液中でNADPHに反応する本発明電極におけるH
2O2の電気還元を表わすグラフである。
図15は、グルコースの存在下で、HRP−グルコースオ
キシダーゼ（GOX）の二重層電極（0.26−131μg/GOXを
含有する）によって発生させられた電流密度を表わすグ
ラフである。
図16は、グルコースの存在下で、HRP−GOXの二重層電
極（0.26−1.3μg/GOXを含有する）によって発生させら
れた電流密度を表わすグラフである。
図17は、酸素飽和状態（開環（open circles））及び
酸素の部分的欠乏状態（閉環（closed circles））のグ
ルコース存在下で、HRP−GOX二重層によって発生させら
れた電流密度を表わすグラフである。
図18は、Ｄ−アラニンの存在下で、ペロキシダーゼ−
Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ（AAOX）二重層電極によって
発生させられた電流密度を表わすグラフである。
図19は、Ｄ−チロシンの存在下で、ペルオキシダーゼ
−AAOXの二重層電極によって発生させられた電流密度を
表わすグラフである。
図20は、コリンの存在下で、ペルオキシダーゼ−コリ
ンオキシダーゼ電極（ペルオキシダーゼとコリンオキシ
ダーゼが単一の電極層の中に存在している）によって発
生させられた電流密度を表わすグラフである。
発明の詳細な説明 図１に示す如く、本発明のバイオセンサーは試験表面
（12）を有する電極（10）を含んでいる。表面（12）
は、３次元のレドックス重合体（14）でほぼ被覆されて
おり、該重合体の中にペルオキシダーゼ（16）又はペル
オキシダーゼの類似分子がレドックス重合体に対して固
定化、望ましくは化学的に結合されている。３次元のレ
ドックス重合体網状構造（14）は、電極（10）をペルオ
キシダーゼ酵素（16）に電気的に接続する。電極（10）
は、生体感応電極の製造用として公知の任意の材料から
形成することができる。電極は、望ましくは、例えば金
又はガラス質カーボン（glassy carbon）の如き固体物
質から形成される。適当な電極材料として、グラファイ
ト、白金、パラジウム、酸化錫及び導電性有機塩を更に
例示することができる。
３次元のレドックス重合体は、少なくとも２以上の成
分を含んでいる。これら成分の少なくとも１つは、レド
ックス化合物、つまり酸化還元化合物であり、他の成分
の少なくとも１つは、ペルオキシダーゼ又はペルオキシ
ダーゼに類似の分子である。３次元の分子構造は、レド
ックス中心を数多く有し、その中にペルオキシダーゼ酵
素を化学的に結合させている。
「固定化（immobilized）」という語は、ペルオキシ
ダーゼ酵素、又はペルオキシダーゼに類似する分子を意
味するものとし、これはレドックス重合体網状構造の中
で保持され、自由に拡散しない。ペルオキシダーゼは取
り込まれるが、望ましくはレドックス重合体に化学的に
結合され、より望ましくはレドックス重合体に共有結合
される。
ペルオキシダーゼは西洋ワサビ（borseradish）のペ
ルオキシダーゼでもよいし、分枝型アルトロミケス（Ar
thromyces ramosus）から得られる菌類のペルオキシダ
ーゼ等のより固着性（faster）のペルオキシダーゼでも
よい。或はまた、ヘム含有分子のようにペルオキシダー
ゼの類似分子として、例えば水溶性ヘミン誘導体のイミ
ダゾール、ビニルイミダゾール又はポリビニルイミダゾ
ールの複合体でもよい。
ここで用いられる「ペルオキシダーゼ（peroxidas
e）」という語は、ペルオキシダーゼに似た分子、つま
りペルオキシダーゼ類似分子を含むものである。「ペル
オキシダーゼ類似分子（peroxidase−like molecule
s）」は、H2O2によって酸化されて、電極からの電子の
移動により電気化学的に還元されるレドックス中心を含
む分子を意味するものとする。
ここで用いられる「レドックス化合物（redox compou
nd）」なる語は、酸化と還元が行なわれる化合物を意味
する。レドックス化合物は、還元と酸化が可能な１又は
２以上の機能部（functions）を有していてもよい。
「レドックス化合物」なる語は、さらに、１又は２以上
のレドックス中心を含む化合物を意味し、「レドックス
中心（redox center）」は、電子を受け取り、伝達する
化学機能部を意味する。
本発明において有用なレドックス化合物、又は化合物
に含まれるレドックス中心は有機物でも無機物でもよ
い。望ましいレドックス中心として、化学的安定性と様
々な酸化状態、それら表面の電子移動機構の点から、例
えば、ビピリジン（bipyridine）の如き有機リガンドと
の遷移金属複合体を挙げることができる。このような複
合体の例として、二価又は三価のオスミウムイオンのポ
リピリジン複合体を挙げることができる。しかし、これ
以外にも、数多くの有機物をレドックス中心として用い
ることはできる。このクラスの典型例として、ビオロゲ
ン（Ｎ−Ｎ′−ビスアルキル−4,4′−ビピリジン）の
様々な誘導体を示すことができる。レドックス活性中心
を含有する橋かけ可能化合物として望ましい化合物は、
数多く知られている。これら化合物の中には、酵素を添
加するだけで、３次元の架橋膜（crosslinked film）を
形成するものがある。つまり、酵素が唯一必要とされる
架橋剤である。その他の化合物は、酵素中に存在する化
学機能部（chemical functions）と直接反応せず、それ
ゆえ３次元ネットワークを形成するために別個の架橋剤
を必要とする。本発明に用いられるレドックス重合体の
複合体の望ましい例として、図２に示す如く、PVP−Os
−NH2の重合体Ｉを示すことができる。重合体Ｉを作る
ために、ポリ（ビニルピリジン）は、［オスミウムビス
（2,2′−ビピリジン）ジクロライド］と複合化され、
重合体が省略された［Os（bpy）2Cl2］を生ずる。この
重合体（PVP−Os）は次に、例えば臭化水素酸ブロムエ
チルアミンで四級化され（quaternized）、非常に親水
性の橋かけ可能なレドックス重合体を生成する。このレ
ドックス重合体は、図２に示す如く、ペンダントエチル
アミン基（PVP−Os−NH2）を含んでいる。
本発明に有用である新規なレドックス重合体は、例え
ば図３に示す如く、［Os（bpy）2Cl］＋/2＋と複合化さ
れたポリ（Ｎ−ビニルイミダゾール）（PVI）の誘導体
であり、PVI−Os（重合体II）を生成する。PVI−Osはそ
れ自体が橋かけ可能なレドックス重合体であるが、追加
の架橋結合サイトのために、四級化されてPVI−Os−NH2
（ポリマーIII）を生成してもよい（図４参照）。
望ましい実施例において、３次元のレドックス重合体
網状構造として、ペルオキシダーゼ酵素、架橋剤、並び
に架橋剤及びペルオキシダーゼと反応できる橋かけ可能
な化合物を挙げることができる。橋かけ可能な化合物又
は架橋剤の一方又は両方は、少なくとも１つ、望ましく
は多数のレドックス中心を含んでいる。
望ましい架橋剤として、酵素が安定な条件、つまりpH
が約３〜９、温度が０〜50℃の水性溶液中で反応する水
溶性化合物を示すことができる。この種の架橋剤の中に
は、例えば、ポリエチレングリコールジグリシジルエー
テル（PEGDGE）、カルボジイミド、ジアルデヒド、ポリ
アルデヒド、イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシン
イミドエステルの如き多官能エポキシドが含まれる。水
中での溶解度が限られている数多くの試剤を、アセト
ン、メタノール、アセトニトリル又はジメチルホルムア
ミドの如き水混和性の有機溶剤の中に溶解させて、用い
ることもできる。このカテゴリーに含まれる試剤とし
て、塩化シアヌル、テトラクロロベンゾキノン及びテト
ラシアノキノジメタン等を挙げることができる。これら
の試剤は、アミド、アルコール、チオール及びカルボン
酸を含む１種又は２種以上の機能部と反応するかもしれ
ない。これらは、酵素の表面に存在してもよいし、レド
ックス化合物の構造の中に含まれていてもよい。本発明
電極の作製に用いることのできる追加の架橋剤として、
ジアジリジン、トリアジリジン、及びポリアジリジン、
例えば、 を挙げることができる。
橋かけ可能な望ましい化合物は、親水性であり、例え
ばアルコール、カルボン酸、アミン、スルホン酸塩、硫
酸塩、燐酸塩、ホスホン酸塩の如き化学基（chemical g
roups）を含んでいる。この化学基は、水中における構
成成分の溶解を促進する傾向にあり、水溶性酵素との接
触を促進する。この化学基は、変性に抗して固定化酵素
の安定性を向上させる役割も果たす。
本発明の電極を形成するために、３次元のレドックス
重合体網状構造の成分は、適当な条件下で混合されて、
化学反応により、内部でペルオキシダーゼ酵素が結合し
た３次元レドックス重合体を作る。
ペルオキシダーゼと種々の重合体成分の混合物は溶液
を共通にして、次に、その溶液が電極表面に施される。
この施し方には、溶液を電極表面に滴下する方法、浸漬
コーティング、スピンコーティング、溶液を電極表面に
スプレーする方法等、種々の方法がある。溶液を電極表
面に施した後、固定化又は硬化させる工程（curing or
setting step）が行なわれ、これは空気中又は真空中で
乾燥させることにより行なう。或はまた、別の溶液内に
ある酵素成分と重合体成分を電極の表面に添加し、混合
し、空気中又は真空中で固定することもできる。
この物質が電極表面上に被覆されると、３次元の分子
構造が、電極表面と、含まれるペルオキシダーゼ酵素と
の間で電気的に接触をもたらす。
本発明の方法において、試験試料中のH2O2を直接検出
するために発明の電極が用いられる。この方法では、電
極に発生した電子は、化学的に結合されたレドックス重
合体（例えば、エポキシ）の網状構造を通じて、ペルオ
キシダーゼ酵素にリレーされる。図５に示される如く、
電子はペルオキシダーゼ酵素にリレーされ、該酵素は＋
0.35V（SCE）から負の電位、一般的には0.0V（SCE）の
電位で電気還元される。試験試料中にH2O2が存在する中
で、電子は次に、還元されたペルオキシダーゼから過酸
化水素に移動させられ、水を生成する（反応（４）参
照）。電子は、電極から重合体網状構造及びペルオキシ
ダーゼを通じて、過酸化水素に移動するが、この電子の
移動は電流の流れを意味する。この流れは、試験溶液中
のH2O2の濃度の関数である。この方法により、H2O2は約
1Acm-2M-1の感度で検出される。
NAD（Ｐ）Ｈの濃度は、前述の（２）（３）の反応に
より、化学量論的にH2O2に翻訳される（translated）か
ら、これらのコファクターもまた、この方法により、同
じ感度で同じ電位で検出される。さらに、基質（substr
ates）の酵素触媒反応によりH2O2又はNAD（Ｐ）Ｈを発
生するから、基質は、本発明のバイオセンサー及び方法
を用いて、関連のある感度でアッセイされることができ
る。
図６に他の実施例を示しており、本発明のバイオセン
サーは、酵素を含有する２つの層を電極に具えることが
できる。電気導電体、例えば電極（10）の直ぐ近傍に、
第１のペルオキシダー含有層（15）があり、これは、ペ
ルオキシダーゼ含有電極について説明したように、３次
元レドックス重合体網状構造を通じて、電極に電気的に
接続されている（wired）。第２の酵素層（18）は、ペ
ルオキシダーゼ層（15）と、試験されるべき溶液との間
に配置されるもので、過酸化水素の生成反応を促進する
過酸化水素酵素（20）を含有する。このような酵素（2
0）の例として、グルコースオキシダーゼを挙げること
ができる。これは、グルコノラクトン及び過酸化水素へ
の酸素によるグルコースの酸化を促進する。
第２の酵素（20）としての使用に適した酵素として、
生物学的試料の中で検出される基質の反応を誘導する酵
素を挙げることができ、過酸化水素を発生させる反応は
電極のペルオキシダーゼ部分で検出されることができ
る。このような酵素の例として、グルコースオキシダー
ゼ、アミノ酸オキシダーゼ、コレステロールオキシダー
ゼ、テオフィリンオキシダーゼ、サルコシンオキシダー
ゼ等を挙げることができる。
この二重層（bilayer）のペルオキシダーゼのバイオ
センサーは、過酸化水素を発生させる第１酵素（20）に
誘導された反応により、生物学的基質を検出することが
できる。H2O2は次に、0.0V（SCE）で効率良く電気還元
され、前述のペルオキシダーゼ電極システムによって検
出される。得られる感度は非常に高く、0.0V（SCE）で
電気還元又は電気酸化されない生物種を汚染することに
よる干渉を殆んど受けない。
二重層のペルオキシダーゼバイオセンサーの中で、ペ
ルオキシダーゼ酵素（16）と第２の酵素（20）は、互い
に電気的に絶縁されている。例えば、第２の酵素（20）
は電極には電気的に接続されず、ペルオキシダーゼが結
合されるレドックス重合体網状構造に対しても電気的に
接続されない。この電気的絶縁は、第２の酵素（20）を
含む外層がペルオキシダーゼ・レドックス重合体網状構
造を含む内層と物理的に分離されたセンサーの構造によ
って達成される。
或はまた、両方の酵素を含む単一層でもよい。この単
一層は、電極に接触するペルオキシダーゼ層の中に、第
２の酵素（20）も含んでいるが、それでも、そのレドッ
クス中心は、例えば蛋白質又は糖蛋白質のシェルによ
り、レドックス網状構造と絶縁されている。従って、第
２の酵素は十分に接触されず、３次元のレドックス網状
構造と電気的に接続されない。このように絶縁されるこ
とにより、網状構造による第２の酵素の還元、又はH2O2
酸化されたペルオキシダーゼによる第２の酵素の酸化は
防止される。その基質により還元された後、O2と反応す
ると、第２の酵素（20）は過酸化水素を発生し、電気的
に接続されたペルオキシダーゼ網状構造を酸化し、これ
が感知される。
他の実施例において、H2O2を作る第２の酵素（20）
は、３次元レドックス網状構造と電気的に絶縁され、第
２の酵素が酸化又は還元されない電位に網状構造を維持
することにより、ペルオキシダーゼを結合させてもよ
い。
「電気的接触」は、センサーの１又は２以上の層の中
で酸化又は還元が生じた結果、電流が外部回路を流れる
状態とみなすことができる。
「電気的分離」と「電気的絶縁」は、分離又は絶縁さ
れた層の中で酸化又は還元反応が生じた結果、電流が外
部回路の中を流れない状態とみなすことができる。第２
の酵素（20）は、３次元レドックス重合体（14）及びペ
ルオキシダーゼ（16）と電気的に分離又は絶縁されれ
ば、両方の酵素を同じ層の中に含めることができる。例
えば、H2O2を作り出す第２の酵素（20）は３次元のレド
ックス重合体網状構造（12）の中に埋め込むことができ
る。電極の動作電位、例えば0.0V（SCE）にて、電流
は、電極から過酸化水素への電子の流れによってのみ作
り出され、H2O2を作る第２酵素（20）の直接の還元又は
酸化では電流は殆んど発生しないか又は全く発生しな
い。
実施例 以下の実施例は、本発明の概念を例示するために示さ
れる。実施例が本発明の全ての特徴及び全ての具体例を
表わすものと解すべきではなく、また発明の範囲を限定
するものと解すべきでない。
実施例１ H2O2検知電極の製作 回転ディスク電極を、長さ1cm、直径3mmのガラス質カ
ーボンのロッドから作った。ディスク電極は、テフロン
スリーブの一方の端部に圧入される。スリーブの反対側
の端部は、ステンレス鋼のロッドが圧入され、回転体に
合わせてネジが切られている。ガラス質カーボンロッド
とステンレス鋼ロッドとの電気的接触は、銀エポキシEP
O−TEK H2OE（エポキシ・テクノロジー・インコーポレ
イテッド，ビレリカ，マサチューセッツ）を用いて行な
われる。電極は、まず最初に６μＭ、次に１μＭのダイ
ヤモンド分散液（suspension）でポリッシュした後、0.
3μＭのアルミナで更にポリッシュした。各々のポリッ
シュ工程の後、電極はイオン除去された水の中で、約３
〜６分間超音波処理する。
西洋ワサビペルオキシダーゼ（HRP）（2mg）（シグマ
Ｐ−8375タイプVI,260単位/mg）を、0.1Mの重炭酸ナト
リウム溶液100μＬの中で溶解した。12mg/mlの過ヨウ素
酸ナトリウム50μＬを添加した後、酵素溶液は暗室の中
で2.3時間、静置して培養した（incubated）。重合体Ｉ
の10mg/ml溶液、オスミウムレドックスポリアミンを合
成し、これを図２に示す。合成法は、文献、Gregg and
Heller,J.Phys.Chem.,991,95:5970−75に基づいた。こ
れを用いて、酵素溶液のアリコートを希釈し、酵素：重
合体Ｉ溶液が種々の比率ものを得る（1:5,1:10,1:50,1:
100）。
酵素：重合体Ｉ（PVP−Os−NH2）溶液１マイクロリッ
トルをポリッシュしたガラス質カーボン表面に施す。電
極は、５〜15分間部分的に乾燥させた後、ポリ（エチレ
ングリコール600ジグリシジルエーテル）、工業的品質
（PEGDE）（ポリサイエンシィズ,No.8211）の1mg/ml溶
液を１マイクロリットル施した。電極は、次に、室温で
水飽和された空気中にて４時間以上静置して固定化し
た。
電極は、先にNaIO4で酸化させたHRPを、レドックス中
心をもたないポリアミンと共に固定化することにより作
った。このポリアミンは、ポリビニルピリジン（PVP）
（MW60,000）を２−ブロモエチルアミンと反応させ、ピ
リジニウム−Ｎ−エチルアミン誘導体を生成して得られ
たもので、例えば、重合体は、［Os（bpy）2Cl］＋/2＋
レドックス中心のない重合体Ｉである。HRPは、前述の
工程により、PEGDEを用いてポリアミンに架橋結合され
る。
実施例２ H2O2の検知電極の使用 実施例１で作製した電極を、H2O2を含有する試験溶液
にさらした。
電極は修飾され（modified）たダルベッコ（Dulbecc
o）の緩衝液（PBS）の中で使用した。なお、温度は室
温、pHは7.4である。特に言及しない限り、溶液はよく
曝気（aeration）されるものとする。全ての媒介体溶液
は、毎日作られ、使用するまで光から保護されている。
電位は飽和カロメロ電極（SCE）を参照電極とした。補
助電極（counterelectrode）として白金線を用いた。ク
ロノアンペロメトリーの実験を、EG＆Ｇポテンシオスタ
ット／ガルバノスタットのモデル173で行ない、キップ
＆ゾネン（Kipp and Zonen）XYレコーダBD91で記録し
た。サイクリックボルタモグラムを、EG＆Ｇポテンシオ
スタット／ガルバノスタットのモデル273Aで行ない、コ
ンピュータが記録した。使用した回転体は、パインイン
スツルメントAFMSRXで、ACMDI 1906Cシャフト付であっ
た。
H2O2の電気還元は、レドックス中心のないポリアミン
（図７）又はオスミウムレドックス中心を含むポリアミ
ン（図８）の両方のエポキシ網状構造の中に化学結合さ
れた西洋ワサビのペルオキシダーゼ（HRP）を含有する
電極について観察された。レドックス中心のないもの
は、0.2V（SCE）から負の電位で、還元が起こるものが
あった。１×10-4MのH2O2が存在するとき、約１μAcm-2
のプラトーは0.1V（SCE）の付近で到達した（図７）。
これに対して、オスミウムレドックス中心が数多く存在
するレドックスエポキシ網状構造を有する本発明の電極
を用いた場合、0.0V（SCE）における電流密度は２桁大
きくなり、約100μAcm-2まで増大した。さらに、図８に
示されるように、H2O2の電気還元は、＋0.45V（SCE）の
酸化電位においても観察され、定常状態の電気還元電流
のプラトーは＋0.3V（SCE）の酸化電位で既に観察され
た。
これらの電極では、触媒によるH2O2の電気還元電流密
度と、HRP:重合体Ｉの比率とはかなり独立性があった。
一連の電極について調べられた。これらの電極の作製は
重合体１で記載した通りであるが、ペルオキシダーゼ：
重合体の比率を変えている。
これらの電極について、触媒によるH2O2電気還元電流
密度を測定した。その結果を図９に示す。発生した電流
の密度は、低濃度（例えば、１×10-4Mより低い）で
は、HRP:重合体の比率とは殆んど依存性はなかった。H2
O2の濃度がより高いところでは、重合体の網状構造のHR
Pがリッチになるにつれて電流密度は増大し、約1:5の比
率のときが最大であった。HRP:重合体Ｉを1:10で含む電
極と、1:5で含む電極とでは電流密度に大きな違いはな
かった。HRP:重合体Ｉが1:5の電極の場合、H2O2の濃度
範囲が０〜１×10-4Mにおいて、電極の感度は1Acm-2M-1
であった。例えば、H2O2が１×10-4Mのときの電流密度
は100μAcm-2であった。H2O2の濃度が0.25mMを超える
と、電流は時間に依存して減少した。これは、恐らくHR
Pの基質抑制によるためと思われる。HRPの存在しない重
合体Ｉの網状構造で作られた制御電極は、測定できるほ
どのH2O2の反応は示さなかった。
図10は、本発明電極の酸素分圧に対する不感受性（in
sensitivity）を示しており、これはバイオリアクター
の構成成分中、静脈血と動脈血の分析に特に重要な特性
である。図10において、空気飽和溶液における測定はオ
ープンサークル（開環）で示され、N2パージされた溶液
における測定はクローズドサークル（閉環）で示されて
いる。1:100（HRP:重合体Ｉ）の電極の検量線は、窒素
パージされた溶液と空気飽和された溶液の間で、測定で
きるほどの違いは見られなかった。1:5（HRP:重合体
Ｉ）の電極の場合、僅かな違いがあり、空気の方の読み
が窒素の方の読みよりも２％未満だけ超えている。
HRP電極の動的（dynamic）範囲は、HRP:重合体Ｉの比
率が1:5のHRPを含む電極を用いて明らかにした。この電
極を、約１×10-7M乃至約１×10-4Mの３桁の範囲に亘っ
て濃度の異なるH2O2を含有する試験溶液と接触させたと
き、図11に示す如く、電流密度はH2O2濃度と共に直線的
に増加した（相関係数0.997;勾配1Acm-2M-1）。低濃度
では、電極の時間応答は遅かった。0.0Mから１×10-7M
まで濃度を高めてH2O2を注入した後、電流は約10分間で
定常状態に達した。より高濃度では、応答時間は速く、
例えば１×10-5MのH2O2では２分であった。ノイズ等価
のH2O2濃度は、例えば１×10-8MのH2O2では約3mMであ
り、ノイズに対する信号の比率は約３であった。電極を
30分間安定化させた後に測定したバックグラウンド電流
は、0.0V（SCE）にて70nAcm-2であった。
実施例３ NAD（Ｐ）Ｈを検知するために電気的接続されたHRP電極
の使用 実施例１において作製された電極を、NADH又はNADPH
のどちらかが添加された溶液中に浸漬したとき、0.0V
（SCE）ではバックグラウンド電流に何の変化も示さな
かった。しかし、複素環キノイドを試験溶液に加えたと
き、NAD（Ｐ）Ｈの濃度依存性カソード電流が観察され
た。図12は、有用な複素環キノイドの構造を示してお
り、H2O2の発生におけるこれら媒介体の相対的有効性
は、それらのリスティングのオーダで反映される。10mM
よりも低濃度の試験溶液に対して、これら媒介体のどれ
を添加しても、観察された電流に変化はなかった。
図13に示す如く、HRP:ポリマーの比率が1:5と1:100で
含有するHRP電極を、1.6mMの５−メチルフェナゾミウム
硫酸メチル（PMS＋）を含有する試験溶液の中に浸漬
し、NADHの濃度を変動させたとき、NADH濃度と電流密度
の間に直線的な変化が観察された。電流密度のNADH濃度
依存性は、NADHの濃度範囲１〜100μＭに亘って直線的
のままであり、傾斜、つまり感度は、先にH2O2濃度の場
合で得られたものと同様で、1Acm-2M-1であった。
NADPHの存在下で、HRP:ポリマーの比率が1:5の電極を
用いて、実験を繰り返した。得られたデータを図14に示
している。NADPH濃度に対する電流密度の直線的依存性
は１〜200μＭのNADPHの範囲で観察され、感度は又して
も1Acm-2M-1であった。
定常状態の測定のための平衡時間は、媒介体の濃度に
依存した。例えば、高濃度の媒介体を用いるとH2O2の生
成は促進された。典型的には、NADHを注入するための定
常電流は、５−メチルフェナゾミウム硫酸メチル（PMS
＋）の濃度3.3μＭで、５〜７分間平衡化した後、その
最終値の５％以内であった。
前述の反応（３）から予測されるように、電気還元電
流は、曝気溶液又は酸素が供給された溶液の中でのみ観
察された。空気よりもO2を溶液中に送り込んで泡立たせ
たときに、電流は増加しなかった。また、O2の流れを空
気と置き換えたとき、電流は減少しなかった。溶液にN2
を送り込んで酸素をパージしたとき、電流は逆転し、PM
SH（PMS+とNADH）含有溶液の中で僅かな電気酸化電流が
観察された。PMSHの電気酸化は、HRP含有レドックス網
状構造で修飾されているかどうかに拘わらず、ガラス質
カーボン電極に起こった。しかしながら、PMSH溶液を少
し曝気しただけで電流は逆転した。このような逆転は、
レドックス重合体網状構造の中にHRPを含有した電極に
のみ認められた。
実施例４ ２層のH2O2検知電極の作製 ポリッシュした回転ディスク電極を、実施例１で記載
したように、ガラス質カーボンのロッドから作製した。
20mg/mlの西洋ワサビペルオキシダーゼ（HRP）のタイ
プVI溶液を、0.1MのNaHCO3の中で調製した。この溶液10
0μｌを、50μｌのNaIO4（12mg/ml）と反応させて、室
温の暗室で２時間静置して培養した。この酸化されたHR
P10μｌを50μｌの重合体Ｉ（PVP−Os−NH2）（10mg/m
l）と、60μｌのポリエチレングリコールジグリシジル
エーテル−400（PEGDE）に添加した。ポリッシュした電
極は、この混合物３μｌで被覆し、真空デシケータの中
で48時間静置して固定化した。
2.9mg/mlのAAOXと0.77％のグルタルアルデヒドを含有
する溶液のアリコート10μｌを、固定化したHRP電極の
中に導入し、この層を２時間以上培養することにより、
Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ（AAOX）の二重層電極を作製
した。100μｌのGOX（20mg/ml）、10mMのHEPES、pH8
を、50μｌのNaIO4（12mg/ml）と反応させ、この混合物
を室温の暗室で２時間静置して培養することにより、グ
ルコースオキシダーゼ（GOX）の電極を作製した。培養
後、酸化されたGOXを、得られたHRP電極表面に塗布し、
２時間以上培養した。
実施例５ 二重層のペルオキシダーゼ−グルコースオキシダーゼ電
極の使用 GOXの量を0.26μｇ〜131μｇの範囲を変えて、実施例
４で記載したように、一連のグルコース電極を作製し
た。これらの電極は、25mlの燐酸緩衝溶液（0.1M、pH7.
4）を含む３電極セル中のグルコースを検定するために
使用した。作用電極はガラス質カーボンであり、参照電
極には飽和カロメル電極（SCE）を用いた。補助電極に
は白金線を用いた。全ての測定は、室温の大気中で、開
放セルの中で行なわれた。全ての定電位実験は、1000rp
mの回転ディスク電極を用いて行なわれた。作用電極
は、典型的には0.0V（SCE）で平衡が保たれ（poise
d）、得られた電流が測定された。
GOXの量の種々変えて調製したペルオキシダーゼ−グ
ルコースの二重層電極を用いて、前述した要領にて、試
験溶液中のグルコースを測定した。一般的な傾向とし
て、反応の大きさは、図15に示す如く、グルコースオキ
シダーゼの量が増すにつれて増加した。26μｇ乃至131
μｇのグルコースオキシダーゼで作製した電極の電流応
答は、約2mMのグルコースで飽和した。動的範囲がこの
ように低いのは、電極表面に酸素が欠乏しているためと
考えられる。0.26μｇ乃至1.3μｇのグルコースオキシ
ダーゼで作製した電極は、全て、約10mMのグルコースま
で直線反応を示した。これについては、図16に良く示さ
れている。
グルコースオキシダーゼの量が26μｇから2.6μｇま
で変化したとき、接触電流（catalytic current）に大
きに減少が観察された。
上記の実験は、試験溶液に曝気される酸素の存在下又
は不存在下で、1.3μｇのGOXを含む二重層のペルオキシ
ダーゼ−グルコース電極を用いて、繰り返し行なわれ
た。図17に示されるように、溶液が酸素で飽和されたと
き、グルコース濃度が5mMよりも少ないところでは、接
触電流の差異は小さかった。しかしながら、溶液が酸素
で飽和されたとき、グルコースが5mMよりも大きいとこ
ろでは、接触電流に実質的な差異があった。
ペルオキシダーゼ−GOX電極の安定性についての予備
結果では、1/2寿命（half−lives）は、室温での連続的
使用の場合、40時間よりも大であることが示された。
実施例６ Ｄ−アミノ酸を検出するために二重層の電極の使用 実施例４で作製された二重層のペルオキシダーゼ−Ｄ
−アミノ酸電極は、Ｄ−アラニン、Ｄ−チロシン及びＤ
−システインの検定に使用した。図18及び図19に示され
るように、0.0V（SCE）での定常電流応答は、Ｄ−アラ
ニンに対しては０〜2mM、Ｄ−チロシンに対しては０〜1
mMの直線的な動的範囲を示した。Ｄ−システインに対す
る応答も観察された。
二重層ペルオキシダーゼ−AAOX電極についての予備結
果では、電極が1/2寿命に達する時間、つまり電流が初
期電流の半分まで減少したときの時間は、室温で使用し
たときは約30時間、これら電極を37℃で連続使用したと
きは16時間であった。
実施例７ 電気的に絶縁された第２の酵素を含む電極 単一層の中に、コリンオキシダーゼと西洋ワサビのペ
ルオキシダーゼを含む電極を、下記の如く作製した。直
径3mmのガラス質カーボン電極を、ダイヤモンドペース
トを用いてポリッシュした。NaIO4の12mg/ml溶液を0.1M
のNsHCO3のHRP（タイプIV）の20mg/ml溶液に、1:2の比
率で添加することにより、ポリアルデヒド（例えば、Na
IO4で酸化された）の西洋ワサビペルオキシダーゼ（HR
P）の溶液を作製した。この溶液は、暗室の中で２時間
静置して培養した。次に、HRP:重合体Ｉの比率が1:5の
重合体Ｉ溶液10mg/mlと混合した。次に、この溶液１μ
ｌは、23mg/mlのコリンオキシダーゼ溶液１μｌと、架
橋剤として1mg/mlのPEGDE400の１μｌと共に、ポリッシ
ュした電極表面に施した。溶液は、電極表面上で十分に
混合し、48時間以上乾燥させた。
得られたコリンオキシダーゼ−ペルオキシダーゼ電極
は、0.0V（SCE）において、コリン基質の濃度増加に対
する定常電流応答を調べた。図20に示されるように、コ
リン濃度が増加すると電流が増加する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) G01N 27/327 ＣＡ（ＳＴＮ) ＪＩＣＳＴファイル（ＪＯＩＳ)

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】試験表面と、架橋レドックス重合体網状構
    造から成り前記試験表面を実質的に被覆するトランスデ
    ュース層と、を有する電極であって、 前記架橋レドックス重合体網状構造は、多数のレドック
    ス中心を有するレドックス化合物と、レドックス中心を
    有するペルオキシダーゼとから成り、前記ペルオキシダ
    ーゼの前記レドックス中心は、拡散電子シャットルの不
    存在下で前記電極に電気的に接続され、 前記電極で過酸化水素が触媒作用により電気還元され
    る、 ことを特徴とする電極。
  2. 【請求項２】前記架橋レドックス重合体網状構造に固定
    され、前記ペルオキシダーゼから分離されるとともに、
    基質の存在下でH2O2、NADPH又はNADHを直接的に或いは
    間接的に生成する基質特異試剤を更に含む請求項１に記
    載の電極。
  3. 【請求項３】前記基質特異試剤は、H2O2、NADPH又はNAD
    Hを生成する基質−酵素反応に触媒作用を与える酵素か
    ら成る請求項２に記載の電極。
  4. 【請求項４】前記ペルオキシダーゼは、前記レドックス
    重合体網状構造に化学的に結合されている請求項１乃至
    ３のいずれか１項に記載の電極。
  5. 【請求項５】前記ペルオキシダーゼは、前記レドックス
    重合体網状構造に共有結合されている請求項４に記載の
    電極。
  6. 【請求項６】前記ペルオキシダーゼは、西洋ワサビのペ
    ルオキシダーゼ、分枝型アルトロミケス（Arthoromyces
    ramosus）の菌性ペルオキシダーゼ又はヘム含有分子で
    ある請求項１乃至５のいずれか１項に記載の電極。
  7. 【請求項７】前記レドックス化合物の前記レドックス中
    心は、オスミウムを含み、前記レドックス化合物は、オ
    スミウムビス（2,2′−ビピリジン）と複合化されたポ
    リ（ビニルピリジン）又はポリ（Ｎ−ビニルイミダゾー
    ル）である請求項１乃至６のいずれか１項に記載の電
    極。
  8. 【請求項８】前記基質特異試剤は、前記ペルオキシダー
    ゼから物理的に或いは電気的に分離されている請求項２
    又は３に記載の電極。
  9. 【請求項９】試験試料中に存在する過酸化水素を検出す
    る方法であって、 請求項１乃至８のいずれか１項に記載の電極に前記試験
    試料を接触させる工程と、 前記電極に電子を発生させる工程と、 前記電極に発生した電子を前記架橋レドックス重合体網
    状構造を介して前記ペルオキシダーゼに移動させる工程
    と、 前記ペルオキシダーゼのH2O2を電気還元して電流を発生
    させる工程と、 前記試験試料中のH2O2の量に直接関係する、発生した前
    記電流を測定する工程と、 から成ることを特徴とする検出方法。
  10. 【請求項１０】試験試料中に存在する基質を検出する方
    法であって、 請求項２、３又は８に記載の電極に試験試料を接触させ
    る工程と、 前記基質と前記基質特異試剤との直接的或いは間接的な
    反応によって前記試験試料中にH2O2を発生させる工程
    と、 前記電極に電子を発生させる工程と、 前記発生した電子を前記電極から前記架橋レドックス重
    合体網状構造を介して前記ペルオキシダーゼに移動させ
    る工程と、 前記ペルオキシダーゼのH2O2を電気還元して電流を発生
    させる工程と、 前記試験試料の前記基質の量に直接関係する、発生した
    前記電流を測定する工程と、 から成ることを特徴とする検出方法。
  11. 【請求項１１】試験試料中に存在するNADPH又はNADHを
    検出する方法であって、 請求項１乃至８のいずれか１項に記載の電極に試験試料
    を接触させる工程と、 キノイドの存在下で前記NADPH又はNADHを溶解分子酸素
    と反応させてH2O2を発生させる工程と、 前記電極に電子を発生させる工程と、 前記電極に発生した電子を前記架橋重合体網状構造を介
    して前記ペルオキシダーゼに移動させる工程と、 前記固定化ペルオキシダーゼにおける過酸化水素を電気
    還元して電流を発生させる工程と、 前記試験試料のNADPH又はNADHの量に直接関係する、発
    生した前記電流を測定する工程と、 から成ることを特徴とする検出方法。
  12. 【請求項１２】試験試料中に存在する基質を検出する方
    法であって、 請求項２、３又は８に記載の電極に前記試験試料を接触
    させる工程と、 前記基質と前記基質特異試剤との直接的或いは間接的な
    反応によって前記試験試料中にNADPH又はNADHを発生さ
    せる工程と、 キノイド機能付き化合物の存在下で、発生した前記NADP
    H又はNADHを溶解分子酸素と反応させてH2O2を発生させ
    る工程と、 前記電極に電子を発生させる工程と、 前記電極に発生した前記電子を前記架橋レドックス重合
    体網状構造を介して前記ペルオキシダーゼに移動させる
    工程と、 前記固定化ペルオキシダーゼにおける過酸化水素を電気
    還元して電流を発生させる工程と、 前記試験試料の前記基質の量に直接関係する、発生した
    前記電流を測定する工程と、 から成ることを特徴とする検出方法。
JP52019293A 1992-05-08 1993-03-19 過酸化水素の検出用電極及び方法 Expired - Fee Related JP3242923B2 (ja)

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