JP3239298B2 - 感温性ハイドロゲル並びにこれを用いてなる医療用外用材 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は特定の親水性アクリル系
共重合物を成膜、架橋及び含水処理してなる感温性ハイ
ドロゲル並びにこれを用いてなる医療用外用材に関し、
更に詳しくは、柔軟で伸びがあり、かつ透明である親水
性アクリル系共重合物の膜状物に架橋及び含水処理を施
してなる、感温収縮性の体積相転移現象を生ずる感温性
ハイドロゲル並びにこれを用いた医療用外用材に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】ゲルの相転移現象の発見以来、有機高分
子ゲルに対する関心が高まり始め、現在では様々な角度
から盛んな研究活動が行なわれており、ゲル関連技術の
急速な発展には目を見張るものがある。

【０００３】なかでも、感温収縮型熱応答性を有するメ
チルセルロース、ポリビニルメチルエーテル、ポリ酢酸
ビニル部分ケン化物、ポリ−Ｎ−イソプロピルアクリル
アミド、イソプロピルアクリルアミド／アクリル酸共重
合体等のハイドロゲルはドラッグデリバリー、農園芸用
保水剤、光学表示材料、メカノケミカル材料等、幅広い
用途が考えられている。

【０００４】岡野等はポリ−Ｎ−イソプロピルアクリル
アミドゲルを用いて自己制御型の熱刺激応答型薬剤放出
システムを利用したインテリジェント製剤を提唱してい
る。その中で温度が上昇してゲルが収縮する時に水と同
時に薬物も放出されるメカニズム、いわゆるスクイージ
ング効果が説明されている。

【０００５】また岡野等の温度感応性を有するポリ−Ｎ
−イソプロピルアクリルアミド及びその共重合体からな
る創傷被覆用ハイドロゲル(特開平５−８４２９０号公
報)は疼痛抑制、密着性に優れ、更に治癒完了後はゲル
を冷やすだけで容易に剥がすことができるというもので
ある。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、この創
傷被覆用ハイドロゲルは水分の放出或いは乾燥により水
分量が低下してくると透明性に欠けるうえ、柔軟性が乏
しく伸縮部における追従性に欠けるのであり、しかも密
着性が不充分であるので、使用中に浮きが生じたり、創
傷部からの滲出液の吸収性が悪いなどの課題が予想され
るのである。

【０００７】そして、これまで、透明性、柔軟性、密着
性に優れるアクリル酸エステル／Ｎ−ビニル−２−ピロ
リドン共重合体からなる感温性を特徴とするハイドロゲ
ル並びにそれを用いた医療用外用材は知られていなかっ
た。

【０００８】本発明は、特定の配合割合からなるメトキ
シエチルアクリレート／Ｎ−ビニル−２−ピロリドン共
重合物を成膜、架橋及び含水処理することにより、透明
性、柔軟性、密着性に優れる新規な感温収縮型の感温性
ハイドロゲル並びにそれを用いてなる医療用外用材を提
供するものである。

【０００９】

【課題を解決するための手段】上記目的を達成するため
に、本発明の感温性ハイドロゲルにおいては、メトキシ
エチルアクリレート６０〜８０重量部、Ｎ−ビニル−２
ーピロリドン２０〜４０重量部である単量体組成物の共
重合物を成膜、架橋及び含水処理してなるものである。

【００１０】以下、本発明の感温性ハイドロゲルについ
て詳細に説明する。本発明の感温性ハイドロゲルは、メ
トキシエチルアクリレート６０〜８０重量部とＮ−ビニ
ル−２−ピロリドン２０〜４０重量部からなる単量体組
成物の共重合物を、成膜、架橋及び含水処理を施すこと
によって得られるものであり、このように構成すること
によって、透明性、吸水性、柔軟性、密着性及び感温性
が優れるのである。

【００１１】本発明において、メトキシエチルアクリレ
ートとＮ−ビニル−２−ピロリドンからなる単量体組成
物の配合割合において、メトキシエチルアクリレートが
６０重量部未満と少なく、かつＮ−ビニル−２−ピロリ
ドンが４０重量部を超える場合には、水溶性が過剰で、
かつ低含水時の柔軟性が不充分となるために好ましくな
く、メトキシエチルアクリレートが８０重量部を超え、
かつＮ−ビニル−２−ピロリドンが２０重量部未満の場
合には、吸水性が低下し、かつ低含水時に過度の粘着性
が発現する等の理由により、透明性、吸水性、柔軟性、
密着性及び感温性が優れた感温性ハイドロゲルが得難
く、従って、特に、この配合割合はメトキシエチルアク
リレートが７０重量部程度、Ｎ−ビニル−２−ピロリド
ンが３０重量部程度とするのが望ましい。

【００１２】本発明の共重合物は上述のモノマーの混合
物を通常知られている重合方法により共重合することに
よって製造することができる。この共重合方法として
は、溶液重合、乳化重合、懸濁重合、塊状重合、光重合
のいずれの方法も可能であるが、残存モノマー量の低減
等の観点から溶液重合が好ましく行なわれるのである。

【００１３】例えば、溶液重合は極性溶剤或いは非極性
溶剤中で通常の操作を行うことができる。極性溶剤とし
ては、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、アセトン、メチルエチルケトン等が挙げられる
のであり、また非極性溶剤としては、例えば酢酸メチ
ル、酢酸エチル、トルエン、キシレン、エチレングリコ
ールモノアルキルエーテル等が挙げられるのであり、こ
れらは単独或いは２種以上を混合して用いることができ
る。

【００１４】この場合、重合開始剤としては、例えばベ
ンゾイルパーオキサイド、キュメンハイドロパーオキサ
イド、ジイソプロピルパーオキシジカーボネート、アゾ
ビスイソブチロニトリル等が挙げられるのであり、これ
らは単独或いは２種以上を混合して用いることができ
る。

【００１５】上記のモノマー、溶剤、重合開始剤の混合
物を通常の操作でラジカル重合することによって得られ
る共重合物に成膜、架橋及び含水処理を施すことによ
り、本発明の感温性ハイドロゲルを得ることができる。

【００１６】成膜方法は、本共重合物が熱可塑性に優れ
ることから、キャスティング法、押出し法等の一般に知
られているあらゆる方法を用いることができるが、膜厚
が７５μm以下の場合はキャスティング法、膜厚が７５
μmを超える場合は押出し法が好ましく用いられるので
ある。

【００１７】架橋処理は、γ線、電子線等の放射線照射
等の物理的方法や多官能アクリレート又はメタクリレー
ト、有機過酸化物、イソシアネート化合物、有機金属
塩、金属アルコラート、金属キレート化合物、エポキシ
基含有化合物、一級アミノ基含有化合物等による化学的
方法が挙げられるのであり、架橋及び減菌が同時にでき
ることから線量が２５kＧy以上のγ線照射が好適であ
る。また、光重合の場合は多官能アクリレート又はメタ
クリレートも好ましく用いられるのである。

【００１８】含水処理は、架橋を施した成膜を水中に浸
漬することにより膨潤させるか、或いは該ポリマーの水
溶液に架橋を施して不溶化することによって行う。この
水分としては蒸留水、注射用蒸留水、減菌精製水、生理
食塩水、リン酸緩衝生理食塩水等を用いることができる
上、更に薬物を含有させてもよい。

【００１９】この含有可能な薬物としては、水溶性であ
れば特に制限はないが、具体的には、例えば抗菌剤とし
てのポピドンヨード、ヨード、サルファジアジン、スル
フィソミジンナトリウム、スルファメトキサゾールナト
リウム、塩化セタルコニウム、塩化ベンザルコニウム、
塩化ベンゼトニウム、アクリノール、グルコン酸クロル
ヘキシジン、硫酸ネオマイシン、ベンジルペニシリンカ
リウム、セファロシン、セファロリジン、塩酸テトラサ
イクリン、塩酸リンコマイシン、ナイスタシン、塩酸バ
ンコマイシン、硫酸カナマイシン、ペニシリナーゼ抵抗
性ペニシリン、硫酸フラジオマイシン等の抗生物質、サ
リチル酸ナトリウム、塩酸トラマドール、メシル酸ジメ
トチアジン、塩酸チアラミド、塩酸ブプレノルフィン、
ヒアルロン酸ナトリウム等の消炎鎮痛剤、塩酸テトラカ
イン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカイン等の局所麻酔
薬、塩酸ジフェンヒドラミン等の抗ヒスタミン薬、塩酸
プロプラノロール、塩酸アルプレノール、酒石酸メトプ
ロロール等のβ−遮断薬、塩酸クロニジン、塩酸ブニト
ロロール等の血圧降下薬、アシクロビル、ビダラビン等
の抗ウィルス薬、アルプロスタジル等のプロスタグラン
ジン類、ＴＧＦ、ＦＧＦ、ＰＤＧＦ、ＥＧＦ等の成長因
子ホルモン薬、水溶液コラーゲン、コンドロイチン硫
酸、各種水溶性ビタミン等が挙げられる。

【００２０】本発明の感温性ハイドロゲルは、温度が上
昇すると収縮して水分を放出するという性質を有するの
であり、例えば２０℃(常温)の蒸留水で飽和膨潤させた
ハイドロゲルを３７℃(体温)に昇温すると、収縮して水
分の一部を放出する。

【００２１】この場合、薬物が含まれると、水分と同時
に薬物の一部がスクイージング効果によって徐々に放出
されるため、ハイドロゲルの形状とサイズ、含有薬物濃
度、含水率、温度差を調節することにより、薬物の放出
を制御することが可能である。

【００２２】本発明の感温性ハイドロゲルの含有可能な
水分率(Ｗ／Ｗ)は、１０％以上９６％以下であり、低温
であるほど飽和含水率は高くなるが、実質的には、常温
における含水率は８０％以上９４％以下が好ましく、９
０％以上９４％以下が更に好ましい。

【００２３】本発明の感温性ハイドロゲルの基材である
メトキシエチルアクリレート／Ｎ−ビニル−２−ピロリ
ドン共重合物は柔軟性に優れるため、多量の水分を放出
して含水率が低下した状態においても、満足できる柔軟
性を保持することができるのである。

【００２４】以上のように、本発明は、特定の配合割合
からなるメトキシエチルアクリレート／Ｎ−ビニル−２
−ピロリドン共重合物を成膜、架橋及び含水処理するこ
とにより、透明性、柔軟性及び密着性に優れる上、至極
優れた感温収縮型の感温性ハイドロゲルが得られるので
ある。

【００２５】本発明の医療用外用材は、上記目的を達成
するために、本発明の感温性ハイドロゲルを用いてなる
ものである。

【００２６】本発明において、医療用外用材としては、
後述するように、創傷用被覆材、ハイドロゲルドレッシ
ング材、ヘルペス、帯状庖及び水庖等に有効な治癒材、
ドラッグデリバリーに優れる製剤などが挙げられる。

【００２７】即ち、本発明の感温性ハイドロゲルに適宜
の濃度の抗菌剤或いは抗生物質を含有させ、体温付近で
の徐放性を制御することにより、耐細菌性に優れる上、
汚染性の高い創傷治癒に有効な創傷用被覆材として用い
ることができる。

【００２８】本発明の感温性ハイドロゲルに適宜の濃度
の治癒促進物質、例えば、プロスタグランジン類やＥＧ
Ｆ等を含有させ、体温付近での徐放性を制御することに
より、治癒性に優れるハイドロゲルドレッシング材を得
ることができる。

【００２９】本発明の感温性ハイドロゲルに適宜の濃度
の抗ウィルス剤を含有させ、体温付近での徐放性を制御
することにより、ヘルペス、帯状庖疹、水庖等に有効な
治癒材を得ることができる。

【００３０】本発明の感温性ハイドロゲルに適宜の濃度
の経皮吸収性に優れる薬物を含有させ、体温付近での徐
放性を制御することにより、ドラッグデリバリーに優れ
る製剤を得ることができる。

【００３１】また、本発明の医療用外用材においては、
必要に応じて、補強材或いは支持体を設けることができ
る。この補強材或いは支持体としてはあらゆる素材を用
いることができる。この素材としては、具体的には、例
えば、紙、不織布、綿布、合成樹脂布、合成樹脂フィル
ム、合成樹脂発泡体、メッシュ状或いはネット状の紙、
不織布、綿布、合成樹脂布、合成樹脂フィルム、更にこ
れらを基材とするサージカルテープ、医療用粘着シー
ト、粘着包帯等が挙げられる。

【００３２】

【作用】本発明の感温性ハイドロゲルにおいては、メト
キシエチルアクリレート６０〜８０重量部、Ｎ−ビニル
−ピロリドン２０〜４０重量部である単量体組成物の共
重合物を成膜、架橋及び含水処理してなるのであり、低
いガラス転移点を有する水溶性アクリル系共重合物を架
橋して不溶化し、適度に含水させてゲル状としたもので
あり、また、このゲルは特有の相転移現象を生じるため
に、透明性、吸水性、柔軟性、密着性及び感温性が優れ
る作用を有するのである。

【００３３】特に、本発明の感温性ハイドロゲルにおい
ては、特定の配合割合からなるメトキシエチルアクリレ
ート／Ｎ−ビニル−２−ピロリドン共重合物は柔軟性に
優れるため、多量の水分を放出して含水率が低下した状
態においても、満足できる柔軟性を保持することができ
る作用を有するのである。

【００３４】又、本発明の医療用外用材は、本発明の感
温性ハイドロゲルを用いてなるので、透明性、吸水性、
柔軟性、密着性及び感温性が優れる作用を有するのであ
る。

【００３５】

【実施例】以下、本発明を実施例に基づいて説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。 実施例１ ２０Ｌ容撹拌機付密閉型反応器にアゾビスイソブチロニ
トリル０．２重量部、２−メトキシエチルアクリレート
７０重量部、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン３０重量部及
びトルエン６６．７重量部を仕込み、５００ml／minの
流量で２時間窒素置換した後、撹拌及び溶剤滴下(滴下
量１６６．７重量部)により反応器内を５８℃〜６８℃
に維持しながら４時間反応させた。

【００３６】続いて、８０℃で２時間撹拌することによ
り、反応を完結させた後、室温まで冷却して、アクリル
系共重合物の溶液を得た。

【００３７】このアクリル系共重合物の溶液を剥離性紙
に一定の厚みで塗布した後、１３０℃で５分間乾燥する
ことにより、溶剤及び未反応モノマーを除去し、厚みが
５０μmの透明なフィルムとして親水性アクリル系ポリ
マーを得た。この親水性アクリル系ポリマーを塗工機で
ドライ化した。

【００３８】このドライ化の条件は新鮮な気流下で塗工
速度＝１．５m／分、乾燥塔長＝６．０m、乾燥時間＝４
分、乾燥温度＝１２０℃〜１４０℃、フィルム厚み＝５
０μmであり、得られた透明フィルムは積層して２cm厚
のロール状とした後、適当な大きさで短冊状に裁断し
た。

【００３９】この短冊状試料を単軸押出し機にてＴダイ
成形した。すなわち、軸回転数＝６０rpm、成形温度＝
１５０℃〜１７０℃、ダイリップ幅＝０．５mm、ダイリ
ップ長＝１００mm、引取り速度＝１５m／分とすること
により、平均厚み４００μmの無色透明なシートを得
た。更に、このシートを５cm角に裁断した後、線量が２
７．７kＧyのγ線を照射し、医療用吸水性ポリマーシー
トを得た。

【００４０】得られた医療用吸水性ポリマーシートを２
０℃の蒸留水中に２４時間浸漬して十分に吸水膨潤させ
ることにより、含水率が９３．８％である本発明の感温
性ハイドロゲルを得た。

【００４１】本品を水分不透過性のアルミ包材中に封入
し、３７℃で５時間放置した後、開封したところ、ハイ
ドロゲルは収縮して水分を放出しており、含水率は８
６．７％であった。

【００４２】実施例２ 実施例１で得られた医療用吸水性ポリマーシートを５℃
の蒸留水中に２４時間浸漬して十分に吸水膨潤させるこ
とにより、含水率が９５．５％である本発明の感温性ハ
イドロゲルを得た。

【００４３】本品を水分非透過性のアルミ包材中に封入
し、３７℃で５時間放置した後、開封したところ、ハイ
ドロゲルは収縮して水分を放出しており、含水率は８
６．７％であった。

【００４４】実施例３ 実施例１で得られた医療用吸水性ポリマーシートを２０
℃のリン酸緩衝生理食塩水中(pＨ＝７．４)に２４時間
浸漬して十分に吸水膨潤させることにより、含水率が９
３．１％である本発明の感温性ハイドロゲルを得た。

【００４５】本品を水分非透過性のアルミ包材中に封入
し、３７℃で５時間放置した後、開封したところ、ハイ
ドロゲルは収縮して水分を放出しており、含水率は８
３．３％であった。

【００４６】実施例４ 実施例１で得られた医療用吸水性ポリマーシートを５℃
のリン酸緩衝生理食塩水中(pＨ＝７．４)に２４時間浸
漬して十分に吸水膨潤させることにより、含水率が９
５．１％である本発明の感温性ハイドロゲルを得た。

【００４７】本品を水分非透過性のアルミ包材中に封入
し、３７℃で５時間放置した後、開封したところ、ハイ
ドロゲルは収縮して水分を放出しており、含水率は８
３．３％であった。

【００４８】実施例５ 実施例１で得られた医療用吸水性ポリマーシートを２０
℃の０．０５％(Ｗ／Ｗ)グルコン酸クロルヘキシジン水
溶液に２４時間浸漬して十分に吸収膨潤させることによ
り、含水率が９３．５％である耐細菌性を有するハイド
ロゲルドレッシング材として、本発明の医療用外用材を
得た。

【００４９】実施例６ 実施例１で得られた医療用吸水性ポリマーシートを２０
℃の０．０６％(Ｗ／Ｗ)ビダラビン生理食塩水溶液に２
４時間浸漬して十分に吸収膨潤させることにより、含水
率が９３．５％である抗ウィルス性帯状庖疹治療材とし
て、本発明の医療用外用材を得た。

【００５０】実施例７ 実施例１で得られた医療用吸水性ポリマーシートを２０
℃の３％(Ｗ／Ｗ)酢酸水溶液に２４時間浸漬して十分に
吸収膨潤させることにより、含水率が９３．７％である
耐ＭＲＳＡ性を有する貼付材として、本発明の医療用外
用材を得た。

【００５１】実施例８ 実施例１で得られたドライ化した親水性アクリル系ポリ
マー６重量部を２０℃の蒸留水９４重量部に溶解したも
のを、厚み２mm、縦１０cm、横１０cmの剥離性シリコン
型内に溜延し、両面を剥離性ＰＥＴセパレータで被覆し
た後、２８．５kＧyのγ線を照射することにより、本発
明の感温性ハイドロゲルを得た。

【００５２】比較例１ ポリエチレンオキシド４重量部及び水９６重量部の混合
物をγ線架橋してなる市販のハイドロゲルを２０℃の蒸
留水中で２４時間放置した後の含水率は９８．４％であ
った。このものを密封包材中に封入し、３７℃で５時間
放置したところ、その含水率は９８．１％となり、明ら
かな感温性は認められなかった。

【００５３】比較例２ 精製したＮ−イソプロピルアクリルアミド１００重量部
と、アゾビスイソブチロニトリル０．４重量部をベンゼ
ン２００重量部に溶解し、２時間窒素置換した後、窒素
気流下６０℃で１５時間撹拌して重合した。この重合物
をテトラヒドロフランに溶解し、エチルエーテルで再沈
した。

【００５４】さらに室温で４８時間、減圧乾燥すること
によりポリ−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド７８重量
部を得た。得られたポリ−Ｎ−イソプロピルアクリルア
ミド５重量部に蒸留水９５重量部を加えて、室温で十分
に撹拌することにより、流動性ハイドロゲルを得た。

【００５５】このハイドロゲルを水分非透過性のアルミ
包材中に封入し、３７℃で５時間放置した後、開封した
ところ、ハイドロゲルは収縮して水分を放出したが、白
色不透明で著しく柔軟性に劣るポリ−Ｎ−イソプロピル
アクリルアミドが残存した。

【００５６】

【発明の効果】本発明の感温性ハイドロゲルは、上記構
成を有する結果、透明性、柔軟性、密着性に優れる上、
優れた感温収縮性を発現するなどの効果を有するのであ
る。

【００５７】又、本発明の医療用外用材は、本発明の感
温性ハイドロゲルを用いてなるので、透明性、吸水性、
柔軟性、密着性及び感温性が優れる結果、外用材として
至極有益である。

【００５８】この場合、適宜の濃度の薬物を含有させ、
体温付近での徐放性を制御することにより、薬物の放出
制御が可能となる結果、医療用外用材として至極有益で
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平５−84290（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−30818（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−35521（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61L 15/16 A61K 9/70 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 メトキシエチルアクリレート６０〜８０
   重量部、Ｎ−ビニル−２ーピロリドン２０〜４０重量部
   である単量体組成物の共重合物を成膜、架橋及び含水処
   理してなる感温性ハイドロゲル。
2. 【請求項２】 請求項１の感温性ハイドロゲルを用いて
   なる医療用外用材。