JP3226529B2 - 発熱物質吸着体 - Google Patents
発熱物質吸着体Info
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- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、注射等により生体内に投与された場合に発
熱を惹起する元凶となる物質、すなわち発熱物質（パイ
ロジェン）の除去に有効な水不溶性発熱物質吸着体に関
する。
熱を惹起する元凶となる物質、すなわち発熱物質（パイ
ロジェン）の除去に有効な水不溶性発熱物質吸着体に関
する。
［従来の技術及び問題点］ 生体内に投与される医薬品の製造においては発熱物質
を除去する技術の重要性は非常に高い。
を除去する技術の重要性は非常に高い。
ここで言う発熱物質は、ジフテリア菌や黄色ブドウ球
菌等が分泌する外毒素と、大腸菌等のグラム陰性菌の細
胞壁の成分である内毒素に分類される。このうち、通
常、問題となるのは後者のグラム陰性菌の内毒素であ
り、その正体は多糖類と結合した脂質の複合体、すなわ
ち、リポポリサッカライド（LPS）中の活性中心にあた
る糖脂質であるリピッドＡであることが知られている。
このような発熱物質が混入した注射剤等が生体内に投与
された場合、これらの発熱物質が視床下部等の温熱中枢
に作用して発熱を起こすと考えられており、その結果、
重篤な発熱現象や時にはショック死に至らせる場合もあ
る。従って，注射剤等の医薬品製造においては、通常、
安全性確認の為ウサギを用いた発熱試験が実施されてお
り、発熱物質が混入していないことを確認することが義
務づけられている。
菌等が分泌する外毒素と、大腸菌等のグラム陰性菌の細
胞壁の成分である内毒素に分類される。このうち、通
常、問題となるのは後者のグラム陰性菌の内毒素であ
り、その正体は多糖類と結合した脂質の複合体、すなわ
ち、リポポリサッカライド（LPS）中の活性中心にあた
る糖脂質であるリピッドＡであることが知られている。
このような発熱物質が混入した注射剤等が生体内に投与
された場合、これらの発熱物質が視床下部等の温熱中枢
に作用して発熱を起こすと考えられており、その結果、
重篤な発熱現象や時にはショック死に至らせる場合もあ
る。従って，注射剤等の医薬品製造においては、通常、
安全性確認の為ウサギを用いた発熱試験が実施されてお
り、発熱物質が混入していないことを確認することが義
務づけられている。
このような発熱物質を除く方法としては、炭素粉末や
イオン交換樹脂等を用いて発熱物質を吸着除去する方法
や、酸あるいはアルカリを用いて発熱物質を分解し除去
する方法、またウルトラメンブランフィルターを用いて
これらを選択除去する方法等が知られている。
イオン交換樹脂等を用いて発熱物質を吸着除去する方法
や、酸あるいはアルカリを用いて発熱物質を分解し除去
する方法、またウルトラメンブランフィルターを用いて
これらを選択除去する方法等が知られている。
さらには、ヒスタミン等の含イミダゾール化合物や核
酸塩基をデキストラン系のゲル担体に結合させ、これを
発熱物質の吸着除去に応用した例も報告されている。
［美濃部等、Journal of Chromatography,262 p193−19
8（1983）］。
酸塩基をデキストラン系のゲル担体に結合させ、これを
発熱物質の吸着除去に応用した例も報告されている。
［美濃部等、Journal of Chromatography,262 p193−19
8（1983）］。
しかしながら、医薬品製造における発熱物質の除去は
対象となる製剤そのものが不安定であったり、精製する
際の目的物質の量に対して除去されるべき発熱物質の量
が非常に微量であること等の理由から、さらには工業的
製造レベルに前記の方法を適用させる際にはまだ技術的
にも多くの問題が残されており、これらの問題を解決で
きる効果的でしかも簡便な方法の開発が切望されてい
る。
対象となる製剤そのものが不安定であったり、精製する
際の目的物質の量に対して除去されるべき発熱物質の量
が非常に微量であること等の理由から、さらには工業的
製造レベルに前記の方法を適用させる際にはまだ技術的
にも多くの問題が残されており、これらの問題を解決で
きる効果的でしかも簡便な方法の開発が切望されてい
る。
このような状況のもとで、ポリアミノ酸球状粒子を担
体とし、これにイミダゾール誘導体を結合させることを
特徴とする新規な発熱物質吸着体が、発熱物質との親和
性に優れしかも担体の硬質性に基づく発熱物質吸着操作
上の利点を有していることが見いだされた（特開平01−
127039）。
体とし、これにイミダゾール誘導体を結合させることを
特徴とする新規な発熱物質吸着体が、発熱物質との親和
性に優れしかも担体の硬質性に基づく発熱物質吸着操作
上の利点を有していることが見いだされた（特開平01−
127039）。
しかしながら、発熱物質吸着体を調製する際には数段
階の反応過程を要し多少の煩雑性を伴うことは否めず、
またリガンドとなるイミダゾール誘導体の導入量には限
界があり、自ずと発熱物質の吸着能にも限界があった。
階の反応過程を要し多少の煩雑性を伴うことは否めず、
またリガンドとなるイミダゾール誘導体の導入量には限
界があり、自ずと発熱物質の吸着能にも限界があった。
［発明が解決しようとする課題］ 本発明の課題は、選択吸着性に優れ、工業的製造レベ
ルにも適用できる発熱物質吸着体を提供することであ
る。
ルにも適用できる発熱物質吸着体を提供することであ
る。
［課題を解決するための手段］ これらの問題を鑑み、本発明者らはさらに鋭意研究を
重ねた結果、ポリアクリルアミドより構成される水不溶
性物質が発熱物質に対して極めて高い親和性を示し、目
的物質から発熱物質を特異的に吸着除去でき、同時にそ
の製造も工業的に有利であることを見いだし本発明を完
成するに至った。
重ねた結果、ポリアクリルアミドより構成される水不溶
性物質が発熱物質に対して極めて高い親和性を示し、目
的物質から発熱物質を特異的に吸着除去でき、同時にそ
の製造も工業的に有利であることを見いだし本発明を完
成するに至った。
すなわち、本発明の発熱物質吸着体は、ポリアクリル
アミドよりなる水不溶性物質であることを特徴とする。
アミドよりなる水不溶性物質であることを特徴とする。
前述のごとく、従来より発熱物質を除去する方法は種
々試みられているが、医薬品製造における発熱物質の除
去操作においては、処理するサンプル中の目的物質の濃
度が比較的高いのに対して、除去すべき発熱物質の量が
非常に少ないという問題があり、思うように発熱物質の
みを吸着できない場合が多く、発熱物質に対してより特
異性の高い吸着体や、より効率の良い発熱物質の除去方
法の開発が望まれている。また、医薬品の製造工程とし
ての発熱物質除去方法には、前記の特異性の点に加えて
迅速に処理できる方法であることが要求される。
々試みられているが、医薬品製造における発熱物質の除
去操作においては、処理するサンプル中の目的物質の濃
度が比較的高いのに対して、除去すべき発熱物質の量が
非常に少ないという問題があり、思うように発熱物質の
みを吸着できない場合が多く、発熱物質に対してより特
異性の高い吸着体や、より効率の良い発熱物質の除去方
法の開発が望まれている。また、医薬品の製造工程とし
ての発熱物質除去方法には、前記の特異性の点に加えて
迅速に処理できる方法であることが要求される。
本発明の発熱物質吸着体は、従来の吸着技術で用いら
れていたアガロースゲルやデキストラン系のセファロー
スゲルを用いずに、これに代わるポリアクリルアミドを
使用することによって発熱物質との親和性が大きく向上
し、さらに従来の多糖体ゲルに比較して優れた硬質性を
有する特性により発熱物質を目的の最終精製物から効率
よくしかも迅速に分離除去することが可能となった。
れていたアガロースゲルやデキストラン系のセファロー
スゲルを用いずに、これに代わるポリアクリルアミドを
使用することによって発熱物質との親和性が大きく向上
し、さらに従来の多糖体ゲルに比較して優れた硬質性を
有する特性により発熱物質を目的の最終精製物から効率
よくしかも迅速に分離除去することが可能となった。
さらに本発熱物質吸着体は従来用いられていたポリマ
ーと異なり熱可塑性をもつポリマーであり、加工性、や
成形性に優れており工業的な製造に有利になった。
ーと異なり熱可塑性をもつポリマーであり、加工性、や
成形性に優れており工業的な製造に有利になった。
ポリアクリルアミドとしてはアクリルアミドあるいは
メタクリルアミドとN,N′−メチレンビスアクリルアミ
ドを共重合し水に不溶としたポリマーが用いられる。N,
N′−メチレンビスアクリルアミドの含量としては50％
以上が強度等の点から望ましい。
メタクリルアミドとN,N′−メチレンビスアクリルアミ
ドを共重合し水に不溶としたポリマーが用いられる。N,
N′−メチレンビスアクリルアミドの含量としては50％
以上が強度等の点から望ましい。
ポリアクリルアミド誘導体の調製は常法通り光重合や
ラジカル重合により容易に行われる。
ラジカル重合により容易に行われる。
本発明の発熱物質吸着体の形状は特に制限されること
はなく、例えば球状粒子、繊維、フィルムや、粉末等い
ずれでも良い。
はなく、例えば球状粒子、繊維、フィルムや、粉末等い
ずれでも良い。
繊維は溶融紡糸により調製される。
フィルム状発熱物質吸着体の調製も常法により容易に
行うことができる。ポリアクリルアミド誘導体のフィル
ムは溶融押しだし法により調製される。
行うことができる。ポリアクリルアミド誘導体のフィル
ムは溶融押しだし法により調製される。
粉末状の発熱物質吸着体の調製は、下記の種々の方法
で行われる。
で行われる。
ポリアクリルアミド誘導体の粉末は光重合により容易
に得られる。
に得られる。
シリカやアルミナ等の多孔質担体にポリアクリルアミ
ド誘導体を表面処理して用いることも可能である。
ド誘導体を表面処理して用いることも可能である。
さらには、セルロース、ポリエステル、ポリアクリロ
ニトリル、ポリオレフィン等、他の素材からなる繊維の
表面にコーティング処理したものも用いることが可能で
ある。用いられる繊維に特に制限はないが比表面積の大
きい繊維が有利に用いられる。
ニトリル、ポリオレフィン等、他の素材からなる繊維の
表面にコーティング処理したものも用いることが可能で
ある。用いられる繊維に特に制限はないが比表面積の大
きい繊維が有利に用いられる。
このようなナイロン、ポリアクリルアミド誘導体で表
面処理した多孔質担体や繊維の特徴は、従来より使用さ
れている多糖類系の球状粒子に比較して硬質な点や比表
面積が大きい点にあり、発熱物質を目的の最終精製物か
ら効率よくしかも迅速に分離除去することが可能であ
る。加えて球状粒子に比べポリマーの使用量が少なく、
経済的にも有利である。
面処理した多孔質担体や繊維の特徴は、従来より使用さ
れている多糖類系の球状粒子に比較して硬質な点や比表
面積が大きい点にあり、発熱物質を目的の最終精製物か
ら効率よくしかも迅速に分離除去することが可能であ
る。加えて球状粒子に比べポリマーの使用量が少なく、
経済的にも有利である。
上記の発熱物質吸着体を用いて発熱物質を除去する操
作としては、カラムを用いたクロマトグラフィー、また
はバッチ処理法のいずれの方法でも実施することができ
る。
作としては、カラムを用いたクロマトグラフィー、また
はバッチ処理法のいずれの方法でも実施することができ
る。
カラム法の場合には、本発明の発熱物質吸着体をカラ
ムに充填し、適当な緩衝液で洗浄した後に発熱物質を含
有する目的の溶液を通液し、素通り画分を回収すること
によって発熱物質が除去された目的物質を得ることがで
きる。
ムに充填し、適当な緩衝液で洗浄した後に発熱物質を含
有する目的の溶液を通液し、素通り画分を回収すること
によって発熱物質が除去された目的物質を得ることがで
きる。
また、バッチ法においては発熱物質含有溶液に本発明
の発熱物質吸着体を添加し攪拌した後、吸着体のみを液
体から分離除去することにより発熱物質を含まない目的
物質を得ることができる。
の発熱物質吸着体を添加し攪拌した後、吸着体のみを液
体から分離除去することにより発熱物質を含まない目的
物質を得ることができる。
本発明の吸着体は従来のアガロースやデキストラン系
の粒子と比較すると、膨潤性をほとんど示さずカラムク
ロマトグラフィー等を極めて短時間のうちに行うことが
でき、発熱物質の高速分離剤として工業的に使用される
場合に最適である。
の粒子と比較すると、膨潤性をほとんど示さずカラムク
ロマトグラフィー等を極めて短時間のうちに行うことが
でき、発熱物質の高速分離剤として工業的に使用される
場合に最適である。
本発明の発熱物質吸着体は発熱物質との親和性に優れ
ており、これに加えて、従来用いられていたアガロース
やデキストラン系の物質を素材とした粒子に比べて、吸
着体が非常に硬質性に富み安定しているため、膨潤度も
極めて小さく発熱物質の除去操作を短時間のうちに実施
することが可能である。
ており、これに加えて、従来用いられていたアガロース
やデキストラン系の物質を素材とした粒子に比べて、吸
着体が非常に硬質性に富み安定しているため、膨潤度も
極めて小さく発熱物質の除去操作を短時間のうちに実施
することが可能である。
また、該発熱物質吸着体は特別な反応経路を経る事な
くきわめて簡便に調製される。また、その熱可塑性のた
めに工業的な成形加工が容易である点は従来の発熱物質
吸着体に無い特筆すべき特徴である。さらに、本願発明
の発熱物質吸着体は、目的物質とは親和性が小さいため
に、目的物質の回収率を低下させる事なく、発熱物質の
みを極めて選択的に除去することが可能である。
くきわめて簡便に調製される。また、その熱可塑性のた
めに工業的な成形加工が容易である点は従来の発熱物質
吸着体に無い特筆すべき特徴である。さらに、本願発明
の発熱物質吸着体は、目的物質とは親和性が小さいため
に、目的物質の回収率を低下させる事なく、発熱物質の
みを極めて選択的に除去することが可能である。
上記のように発熱物質吸着体として極めて最適な機能
を有する本発明の発熱物質吸着体の特長の要因は、アミ
ド基を有するポリマーの構造が及ぼす発熱物質の吸着機
構への効果と考えることができる。
を有する本発明の発熱物質吸着体の特長の要因は、アミ
ド基を有するポリマーの構造が及ぼす発熱物質の吸着機
構への効果と考えることができる。
以下、実施例に沿って本発明を更に詳細に説明する。
［実施例］ 発熱物質吸着体の調製 実施例１ アクリルアミド0.5gとN,N′−メチレンビスアクリルア
ミド0.5gを水4mlとエタノール1mlの混合溶媒に溶解し、
ベンゾフェノン−２、４′−ジカルボン酸10mgを加え
た。
ミド0.5gを水4mlとエタノール1mlの混合溶媒に溶解し、
ベンゾフェノン−２、４′−ジカルボン酸10mgを加え
た。
約15分間減圧下に脱気したのち溶液を厚さ１〜2mmに
なるようシャーレに展開した。
なるようシャーレに展開した。
高圧水銀灯より紫外線を５分間照射すると白色固体状
となった。これを取り出し粉砕してポリアクリルアミド
0.9gが得られた。
となった。これを取り出し粉砕してポリアクリルアミド
0.9gが得られた。
こうして得られた粒子を吸着体Ａ（Paa）と称する。
発熱物質の吸着除去 実施例２ 市販の６−ナイロン粒子、12−ナイロン粒子、及び実
施例１で調製した吸着体の0.05g（乾燥重量）を発熱物
質を含まない10mMリン酸緩衝液pH7.5（1.0M NaCl含
有）、10mMリン酸緩衝液pH7.5（0.07M NaCl）で順次洗
浄した。これらの吸着体にウシ血清アルブミン5mgを溶
解したリン酸緩衝液（pH7.2）１〜2mlを接触させ、上清
について残存する発熱物質量の測定を行った。
施例１で調製した吸着体の0.05g（乾燥重量）を発熱物
質を含まない10mMリン酸緩衝液pH7.5（1.0M NaCl含
有）、10mMリン酸緩衝液pH7.5（0.07M NaCl）で順次洗
浄した。これらの吸着体にウシ血清アルブミン5mgを溶
解したリン酸緩衝液（pH7.2）１〜2mlを接触させ、上清
について残存する発熱物質量の測定を行った。
はじめに含有していた発熱物質量より溶離液あるいは
上清に残存する発熱物質を引き、その値をはじめに含有
していた発熱物質量で除して100倍し吸着率として表し
た。
上清に残存する発熱物質を引き、その値をはじめに含有
していた発熱物質量で除して100倍し吸着率として表し
た。
種々の吸着体において、いずれも優れた発熱物質吸着
活性が認められた。
活性が認められた。
ウシ血清アルブミンの回収率は75〜90％であった。
なお、発熱物質の検出はトキシノメーター（和光純薬
社製）によって行った。
社製）によって行った。
［発明の効果］ 本願発明の発熱物質吸着体は、目的物質の回収率を低
下させることなく発熱物質のみを極めて選択的に除去す
る効果がある。
下させることなく発熱物質のみを極めて選択的に除去す
る効果がある。
また、その調製法も非常に容易であり、医薬品の工業
的製造にも適用可能な優れた吸着体である。
的製造にも適用可能な優れた吸着体である。
フロントページの続き (72)発明者 本間 正男 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１―１ 味 の素株式会社中央研究所内 (72)発明者 柳生 一史 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１―１ 味 の素株式会社中央研究所内 (56)参考文献 特開 昭64−94901（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−145740（ＪＰ，Ａ) 米国特許4059512（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) B01J 20/22 - 20/26 A61K 9/08
Claims (1)
- 【請求項１】ポリアクリルアミドより構成される水不溶
性の発熱物質吸着体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29595489A JP3226529B2 (ja) | 1989-11-14 | 1989-11-14 | 発熱物質吸着体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29595489A JP3226529B2 (ja) | 1989-11-14 | 1989-11-14 | 発熱物質吸着体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03157135A JPH03157135A (ja) | 1991-07-05 |
| JP3226529B2 true JP3226529B2 (ja) | 2001-11-05 |
Family
ID=17827253
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29595489A Expired - Fee Related JP3226529B2 (ja) | 1989-11-14 | 1989-11-14 | 発熱物質吸着体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3226529B2 (ja) |
-
1989
- 1989-11-14 JP JP29595489A patent/JP3226529B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03157135A (ja) | 1991-07-05 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |