JPH04104880A - 水中の発熱物質除去方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は、発熱物質（パイロジエン）の水中よりの除去
方法に関する。

［従来の技術及び問題点コ 超純水の製造や生体内に投与される医薬品の製造におい
ては発熱物質を除去する技術の重要性は非常に高い。

特に医薬品の製造において発熱物質は、薬効成分より由
来するものと、医薬用水や環境より由来するものに大別
される。

ここで言う医薬用水は医薬品の製造とご用いられる水や
注射薬等直接原料となる水であり、多量に用いられるた
め発熱物質の除去は重大な問題である。

ここで言う発熱物質は、ジフテリア菌や黄色ブドウ球菌
等か分泌する外毒素と、大腸菌等のダラム陰性菌の細胞
壁の成分である内毒素に分類される。このうち、通常、
問題となるのは後者のダラム陰性菌の内毒素であり、そ
の正体は多糖類と結合した脂質の複合体、すなわち、リ
ポポリサッカライド（Ｌ、ＰＳ）中の活性中心にあたる
糖脂質であるリピッドＡであることが知られている。

このような発熱物質が混入した注射剤用蒸留水や医薬等
が生体内に投与された場合、これらの発熱物質が視床下
部等の温熱中枢に作用して発熱を起こすと考えられてお
り、その結果、重篤な発熱現象や時にはショック死に至
らせる場合もある。従って、注射剤用蒸留水や医薬品製
造においては、通常、安全性確認の為ウサギを用いた発
熱試験か実施されており、発熱物質が混入していないこ
とを確認することが義務つけられている。

このような発熱物質を除く方法としては、炭素粉末やイ
オン交換樹脂等を用いて発熱物質を吸着除去する方法や
、酸あるいはアルカリを用いて発熱物質を分解し除去す
る方法、またウルトラメンフランフィルターを用いてこ
れらを選択除去する方法等か知られている。

さらには、ヒスタミン等の含イミダソール１ヒ合物や核
酸塩基をデキストラン系のゲル担体に結合させ、これを
発熱物質の吸着除去に応用した例も報告されている。［
美濃部等、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＣｈｒｏｍａｔｏｇｒ
ａｐｈｙ、２６２　　ｐ１９３−１９８（１９８３）コ
　。

注射用蒸留水の製造は、膜処理による方法が広く工業的
に行われているが、除去の選択性や洗剤による洗浄等の
メインテナンスが必要であり、効果的でしかも簡便な方
法の開発が切望されている。

本発明者らは既に特開平０１−１２７０３９において、
ポリアミノ酸よりなる新規な発熱物質吸着体か、発熱物
質との親和性に優れしかも担体の硬質性に基づく発熱物
質吸着操作上の利点を有していることが見いたしている
。しかしながら、個々の用途に関してはポリアミノ酸の
種類や至適な形状に関し充分に究明されていない。

［発明が解決しようとする課題］ 本発明の課題は、吸着性に優れ、工業的製造に用いられ
る水中の発熱物質の除去方法を提供することである。

［課題を解決するための手段］ これらの問題を鑑み、本発明者らはさらここ鋭意研究を
重ねた結果、側鎖にアルキレンシアミンを有する酸性ポ
リアミノ酸より構成される水不溶性物質が発熱物質ここ
対して極めて高い親和性を示し、水より発熱物質、を吸
着除去でさることを見いたし本発明を完成するに至った
。

Ｊ−なわち、本発明はアルキレンシアミンを側鎖；こ有
する酸性ポリアミノ酸を主成分とする吸着体に発熱物質
を含む水を接触させて発熱物質を該吸着体：こ吸着させ
ることを特徴とする発熱物質除去方法である。

本発明の発熱物質吸着体は、１に来の吸着技術で用いら
れていたアカロースゲルやデキストラン系のセファロー
スケルを用いずここ、これに代わるポリアミノ酸を使用
する二とによって発熱物質との親和性か大きく向上し、
さらに従来の多糖体ゲルに比較し・て優れた硬質性を有
する特性により発熱物質を効率よくしかも迅速に分離除
去することか可能となった。

本発明の発熱物質吸着体に用いられる酸性ポリアミノ酸
は、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸のアルキル
エステルであり、その側鎖カルボキシル基なアルキレン
ジアミンでアミド化して用いられる。

アルキルエステルとしては、メチルエステル、エチルエ
ステル、イソプロピルエステル等かあげられる。

また、前記ポリアミノ酸の末端アミノ基をアシル化した
もの、例えばポリアミノ酸のアセチル化物やベンゾイル
化物を挙げることかでき、またイソシアナート化合物と
反応させたもの、例えば、ポリアミノ酸のカルバミド化
物を挙げることもてきる。

さらには前記ポリアミノ酸あるいはポリアミノ酸誘導体
とウレタンプレポリマーやエポキシ樹脂等との共重合体
も用いることかできる本発明に用いられるアルキレンジ
アミンは、エチレンジアミン、１，３−プロパンジアミ
ン等か用いられる。

ここで言うアルキレンジアミンの導入数は１〜５ｍｅｑ
／ｇがよい。

本発明の発熱物質吸着体に使用されるポリアミノ酸また
はポリアミノ酸誘導体は特に限定されることはないが原
料人手のしやすさ、すなわち合成の容易さ、また粒子調
製後の化学修飾の容易性を考慮すると、好ましくは例え
ばポリグルタミン酸エステルまたはポリアスパラギン酸
エステル、を原材料として、目的のポリアミノ酸誘導体
を調製することができる。

なお、ポリアミノ酸またはポリアミノ酸誘導体の重合度
に間しては特に制限は無いが、強度の点から１００以上
が好ましく、一般に、１００〜１０００が選ばれる。

本発明の発熱物質吸着体の形状は特に制限されることは
ないが、工業的には、球状粒子、繊維状が好んで用いら
れる。

本願発明に用いられる球状粒子の調製は本発明者らか特
許出願した方法により行われる。（特開平０ｌ−１２７
０３９） 用いられろ球状粒子のサイズは５〜３００μｍの範囲の
ものが好適である。また空孔径は水溶性釜Ｉ！類の分子
量に換算して１０３〜１０７が好ましい。

繊維状発熱物質吸着体の調製は常法により容易に行われ
る。すなわち、ポリアミノ酸またはポリアミノ酸誘導体
の有機溶媒溶液を調製し該ポリアミノ酸またはポリアミ
ノ酸誘導体と非相溶性である有機溶媒中に溶液紡糸する
ことにより′ｉ＆碓を得ることができる。繊維の太さは
用いる紡糸ノズルの径により適宜選択されるが、通常１
０〜８０μｍの径の繊維が好ましい。

さらには、セルロース、ポリエステル、ポリアクリロニ
トリル、ポリオレフィン等、他の素材からなる繊維の表
面にポリアミノ酸やポリアミノ酸誘導体をコーティング
処理したものも用いることが可能である。用いられる繊
維に特に制限はないが比表面積の大きい繊維が有利に用
いられる。

このようなポリアミノ酸あるいはポリアミノ酸誘導体で
表面処理した多孔質担体や繊維の特徴は、球状粒子と同
様従来より使用されている多糖類系の球状粒子に比較し
て硬質な点や比表面積が大きい点にあり、発熱物質を目
的の最終精製物から効率よくしかも迅速に分離除去する
ことが可能である。加えて球状粒子に比ベボリマーの使
用量が少なく、経済的にも有利である。

上記の発熱物質吸着体を用いて発熱物質を除去する操作
としては、カラムを用いたクロマトグラフィーで実施す
ることができる。

本発明の発熱物質吸着体をカラムに充填し、適当な緩衝
液で洗浄した後に発熱物質を含有する水を通液し、素通
り画分を回収することによって発熱物質か除去された目
的物質を得ることができる。

本発明の吸着体は従来のアガロースやデキストラン系の
粒子と比較すると、膨潤性をほとんど示さずカラムクロ
マトグラフィー等を極めて短時間のうちに行うことがで
き、発熱物質の高速分離剤として工業的に使用される場
合に最適である。

本発明の発熱物質吸着体は発熱物質との親和性に優れて
おり、これに加えて、従来用いられていたアカロースや
デキストラン系の物質を素材とした粒子に比へて、吸着
体か非常に硬質性に冨み安定しているため、膨潤度も極
めて小さく発熱物質の除去操作を短時間のうちに実施す
ることが可能である。

上記のように発熱物質吸着体として極めて最適な機能を
有する本発明の発熱物質吸着体の特長の要因は、ポリア
ミノ酸あるいはポリアミノ酸誘導体の構造が及ばず発熱
物質の吸着機構への効果と、ポリアミノ酸あるいはポリ
アミノ酸誘導体に導入される塩基性官能基とりわけ弱塩
基性のアミノ基と発熱物質との親和性との相乗効果と考
えることかできる。また、塩基性官能基を導入する際そ
れらの種類を適宜選択することか可能であり、それらの
導入率を容易に制御できることも特筆すべき点である。

以下、実施例にイ’ｒｉ−りて本発明を更ここ詳細に説
明する。

［実施例］ −のう。′ 実施例Ｉ Ｎ−カルボキシ−γ−メチルーＬ−グルタミン酸無水物
８５ｇを１，２−ジクロロエタン４００ｍ１に懸濁させ
、　　Ｎ、　　Ｎ−ジメチルプロパンジアミン５０１ｎ
　ｇを加え、室温で８時間撹はんした。

得られたポリーγ−メチルーＬ−グルタメートの１．２
−ジクロロエタン溶液を、加圧濾過ここより不溶物を除
いた。

この紡糸原液をノズル径０．０７ｍｍφ、トープ吐出速
度１１１１１　／１１１ｉ　ｎ、凝固浴溶媒メチルエチ
ルケトンの条件下で紡糸し乾燥後、１．４倍に延伸して
Ｆ）へ４Ｇｗｋ紺を得た。

得られた繊維５ｇをメタノール５０ｍ１゜エチレンシア
ミン５０　ｍ　ｌの混合溶液中に懸濁させ、６５′Ｃて
８時間ゆるやかに撹拌した。繊維な濾過こごよって集め
、水及びメタノールで洗浄してアミノ基を導入した繊維
が得られた。この場合のアミノ基の導入量は、イオン電
極法で測定した結果３．５ｍｅｑ／ｇ　（１ｇ粒子当り
３．５ミリ当ｊ１）であった。こうして得られた繊維を
吸着体Ａと称する。

実施例２゜ 常法により調製したポリ−Ｌ−グルタミン酸メチル１０
ｇ、デカリン１０ｍ１をジクロロエタン４００ｍ１に溶
解し、これを５０℃に保った１、５ｗ／ｖ％部分酢化ポ
リビニルアルコールの水溶液２０００ｍ１中に適下した
。同温度で２４時間激しく撹はんするとジクロロエタン
か蒸発し、デカリンを含有したポリ−Ｌ−グルタミン酸
メチルエステルの球状粒子か得られた。これをア七トン
を用いソックスレー抽出法により洗浄してデカリンを除
いた後、水に懸濁させＪＩＳ規格適合ふるいて６４〜１
０５μの粒径を持つ球状粒子が得られた。

二の球状体５ｇをメタノール５０　ｒｎ　Ｉ　Ｔ　エチ
レンシアミン５０　ｍ　ｌの混合溶液中に懸濁させ、６
５°Ｃで４８時間ゆるやかに撹はんした。粒子を濾過に
よ−って集め、メタノール、水で洗浄してアミン基を導
入した粒子が得られた。アミン基の導入量ごま３．２ｍ
ｅｑ／ｇてあった。

こうして得られた粒子を吸着体Ｂと称する。

比較例Ｉ Ｎ−力ルボキシーγ−メチルーＬ−クルタミン酸無水物
８５ｇを１，２−ジクロロエタン４００ｍ１に懸濁させ
、　　Ｎ、　Ｎ−ジメチルプロパンジアミン５０　ｍ　
ｇを加え、室温で８時間撹はんし・た。

得られたポリーγ−メチルーＬ−クルタメートの１．２
−ジクロロエタン溶液を、加圧濾過とこより不溶物を除
いた。

この紡糸原７αをノズル径０．０７ｍｍφ、１・−ブ叶
出速度１　ｍ　ｌ　／　ｍ　ｉ　１１、凝固浴溶媒メチ
ルエチルケトンの条件下で紡糸し乾燥後、１．４倍に延
伸してＰＭＧ繊維を得た。

こうして得られた繊維を吸着体Ｃと称する。

の　　−２゜ 実施例３ 実施例１．２、及び比較例１て調製した各種吸着体）０
．１〜０．２ｇ（乾燥重量）を発熱物質を含まない１０
ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ７，５（１，０Ｍ　　ＮａＣ１含
有）、１０ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ７，５（０，０７Ｍ　
　　ＮａＣｌ含有）で順次洗浄した。これらの吸着体を
水道水１〜２ｍｌに接触させ、溶離液あるいは上清につ
いて残存する発熱物質量の測定を行った。

はじめに含有していた発熱物質量より溶離液あるいは上
清に残存する発熱物質量を引き、その値をはじめに含有
していた発熱物質量で除して１００倍し吸着率として表
した。結果を第１表に示す。

その結果吸着体Ａ、　Ｂに高い発熱物質吸着能があるこ
とが判明した。

表１゜ 各種吸着体と発熱物質の吸着率 なお、発熱物質の検出はトキシノメーター（和光純薬社
製）によって行った。

［発明の効果コ 本願発明の発熱物質除去方法は、発熱物質を高吸着率で
除去する効果がある。

また、吸着体の調製法も非常に容易であり、水の工業的
製造に適用可能な優れた方法である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、アルキレンジアミンを側鎖に有する酸性ポリアミノ
   酸を主成分とする吸着体に発熱物質を含む水を接触させ
   て発熱物質を該吸着体に吸着させることを特徴とする発
   熱物質除去方法。 ２、吸着体におけるアルキレンジアミンの含有量が１〜
   ５ｍｅｑ／ｇである特許請求範囲第１項記載の方法。 ３、吸着体の形状がポーラスであってもなくてもよい繊
   維状あるいは球状粒子である特許請求範囲第１項記載の
   方法。 ４、吸着体の形状が支持体に表面コーティングされたも
   のである特許請求範囲第１項記載の方法。