JPS60209525A - 内毒素の解毒吸着剤 - Google Patents

内毒素の解毒吸着剤

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JPS60209525A
JPS60209525A JP59063284A JP6328484A JPS60209525A JP S60209525 A JPS60209525 A JP S60209525A JP 59063284 A JP59063284 A JP 59063284A JP 6328484 A JP6328484 A JP 6328484A JP S60209525 A JPS60209525 A JP S60209525A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 (発明の技術分野) 本発明は、内毒素の解毒吸着剤に関する。
(従来技術とその問題点) 内毒素は、哺乳動物の血中に入ると発熱性と毒性を示づ
物質である。これは、グラム陰性菌の細胞壁外膜から由
来するリボ多糖体である。典型的なグラム陰性菌である
大腸菌は腸内に常在づるが、健康なときは、その内毒素
は吸収されても肝臓で解毒されるので、血中に現れるこ
とはない。
しかし、肝機能の低下しているとき、制癌剤や免疫抑制
剤の投与を受りているとぎ、大ぎな火傷や怪我を負った
とき、大きな外科手術を受けたときなどには重度の細菌
感染症にかかりやすく、その結果、内毒素血症となり、
ショックを起すことがある。また肝膿瘍や胆嚢炎などの
ときにも、内毒素血症となり、ショックを起すことがあ
る。そのほか留置力テーブル、人工透析器具や輸液が内
毒素で汚染されていると、いきなり内毒素血症となり、
ショックを起すことがある。大腸菌や緑膿菌なとで代表
されるグラム陰性菌は一般に弱毒性菌であるが、抗生物
質が効きにくいものが多くなっているため、mm感染は
大きな問題である。
内毒素は熱に安定な物質であり、高圧蒸気滅菌でも解毒
できない。イオン交換樹脂はこの内毒素を非特異的に吸
着するといわれているが、その容量は小さいので、内毒
素血症治療には有効でない。
内毒素を解毒する薬剤としてポリミキシンが知られてい
る。これは腸管非吸収性のペプヂド系抗生物質であるが
、中枢神経や腎に対する毒性が強いので、経口投与ある
いは局所投与に限られる。
したがって、内毒素血症治療には直接使えない。
ポリミキシンをセフ10−スに固定化したものは内毒素
吸着剤として知られているが、膨潤性が大きく機械的強
度も低いため、内毒素血症治療には使えない。
固定化ポリミキシンの作用は内毒素の分解であることが
本発明でMl、gされたが、この場合、この分解産物が
別の毒作用を示す可能性が考えられる。
(発明の目的) 内毒素を解毒するとともに吸着除去することのできる材
料を作りだすこと。
(発明の構成) 不溶性ビニル重合体成形品に塩基性窒素原子を有する官
能基とポリミキシン分子を結合してなる解毒吸着剤。
(::::瞑”Fm ’a e’、: /。、。、7、
Jr5Mi’> & l、t、使用条件において:実質
上、不溶性であるビニル重合体であって、塩基性窒素原
子を右Jる官能基を導入すること、および、ポリミキシ
ン分子を共有結合で結合することができ、かつ、繊維、
中空糸、躾および、それらの高次加工品を意味する。
本発明の不溶性ビニル重合体成形品がポリミキシン分子
と共有結合で結合するためには、該重合体にα−ハロゲ
ン化アシル基、ハロゲン化アルキル基、イソシアン酸基
、カルボキシル基またはカルボン酸エステル基等の官能
基が重合体に直接またはスペーサーを介して結合してい
ることが必要である。このスペーサーの長さはメチレン
基にして4個以上の長さのあることが望ましい。
かかる不溶性ビニル重合体の例としては、スヂレン、塩
化ビニル、アクリル酸アミド、アクリロニトリル、無水
マレイン酸、メタクル酸エステルなとで代表されるモノ
ビニル化合物のl)5独重合体または共重合体、または
、ジビニルベンゼンあるいはメチレンビスアクリルアミ
ド等で代表されるポリビニル化合物との共重合体のほか
、上記モノビニル化合物重合体成形品をホルムアルデヒ
ド、クロルスルボン酸等で架橋処理したもの等があげら
れる。架橋重合体は流動性がなく、成形が困難なので、
該重合体成形品が繊維、膜等の場合は成形後架橋処理す
る方法が好ましく採用される。
本発明の成形品は、その表面積が大きくなるほど内毒素
の解毒吸着能力も大きくなるが、該成形品を充填したカ
ラムの通液性は逆に悪くなるので、該表面積は0.01
以上100m2/<J以下、より好ましくは、0.05
以上10m2/g以下がよい。
本発明でいう塩基性窒素原子を有り−る官能基とは第1
級アミン基、モノメチルアミノアルキル基、モノブチル
アミノアルキル基、モノブチルアミノアルキル基等で代
表される第2級ノアミノ基、ジメチルアミノアルキル基
、ジエチルアミノアルキル基、ジn−プロビルアミノラ
フルキル基、モロ−ブチルアミノアルキル基等で代表さ
れる第3級アミン基およびトリメチルアンモニコーウム
アルキル基、トリエチルアンモニュウムアルキル基、1
〜すn −プロピルアンモニュウムアルキル雉、トリn
−ブヂルアンモニュウムアルキル基等で代表される第4
級アンモニュウム基を意味する。当該塩基性窒素原子を
有する官能基の密度は0.1ミリ当量/9以上、より好
ましくは、0.5ミリ当ffi/F以上がよい。
塩基性窒素原子を有する官能基と不溶性ビニル重合体と
を結合する基は使用条件において安定なものであればよ
い。
本発明でいうポリミキシンとは、Baci l lus
polym’yxaにより生産される抗生物質であり、
ポリミキシンA1ポリミキシンB1、ポリミキシンB2
.ポリミキシンA1ポリミキシンE1、および、ポリミ
キシン分子等のグラム陰性菌に対する抗菌作用を有づる
ものを意味づる。ポリミキシン分子と不溶性ビニル重合
体との結合状態はポリミキシン分子中のアミン基がすべ
てアミド化されてしまうと、内毒素に対する解毒活性が
なくなるので、少なくとも1個以上のアミン基が塩基性
基として存在していなければならない。ポリミキシン分
子の存在密度は小さすぎると、内毒素に対する解毒活性
がなくなるので、成型品1gあたり1mq以上、より好
ましくは、20rr1以上がよい。
ポリミキシン分子と不溶性ビニル重合体とを結合する基
の鎖長があまり短いと、内毒素に対するポリミキシンの
解毒活性が発揮されないので、その鎖長は炭素数にして
4個以上であることが望ましい。
本発明解毒吸着剤の調製方法の代表例をあげると、成型
品がホルムアルデヒド・N−メチロール−α−クロルア
yドアミド・硫酸処理によって不溶化とα−クロ赤アセ
1−アミドメチル化を行ったボリスヂレン1M紺である
場合、 させたのち、アミンと反応させる方法、(2)成型品を
第1級ジアミンと第2級アミンの混合物で処理して、混
合アミン化し、さらに無水コハク酸でサクシニル化した
のち、ペプチド縮合剤の存在下でポリミキシンと反応さ
Uる方法がある。
着剤の用途は、輸液および透析液 中の内毒素除去のほか、留置カテーテル使用時の感染予
防、重電火傷時の感染予防、消化器や心臓・や脳等の手
術後の内毒素血症予防、内毒素血症−a者の治療などが
あり、その使用方法の代表例として、当該解毒吸着剤を
充填したカラムに輸液、透析液または血液を循環させる
方法、留置カテーテルの外側に本発明解毒吸着剤を併置
する方法、火傷部の表面を本発明解毒吸着剤で被覆で−
る方法等がある。
(発明の作用機構) 本発明解毒吸着剤の作用機構はポリミキシン分子基で内
毒素を分解し、塩基性窒素原子を有する官能基で内毒素
の分解産物を吸着するものと考えられる。
(発明の効果) 本発明の解毒吸着剤はポリミキシン分子基と塩基性窒素
原子を有する官能基を共有することによって、内毒素を
分解するとともに、その分解産物を吸着除去するため、
その使用効果が大きい特徴がある。また、ポリミキシン
の固定化密度が低くても、大きな効果が得られるので、
高価なポリミキシンを節約できる特徴がある。
以下に実施例を示す。
実施例1 ポリプロピレン(三井゛ノーブレン”J3HG)50部
を島成分とし、ポリスチレン(″スタイロン”666)
46部、ポリプロピレン(イ主友゛ノーブレン”WF−
127−F)4部の混合1勿を海成分とする海島型複合
繊維く島数16、tlil繊糸2.6デ゛ニール、引張
強度2.9(1/d、イ申度50%、フィラメント数4
2)50’Qを、N−メチロール−α−クロルアしドア
ミド69LJ、ニトロベンゼン400(1,,98%硫
酸400oJ3よびノベラ小ルムアルデヒド0.85g
からなる混合ン容液中に浸し、20℃で1時間反応させ
た。繊維を反応液から取り出し、0℃の氷水5α中に投
じて、反応停止させたのち、水で洗浄し、次に、本gi
雑に付着しているニトロベンゼンをメタノールで抽出除
去した。この繊維(繊維△)を50″Cで真空や2燥し
て、り[1ルアピトアミドメチル化繊維71(]を得た
硫酸ポリミキシンB(ジグ7社; 8000 us、 
イ會/no+)4.8(Iを600m1の水にとり\し
、この4コに繊維A22gを加え、5時間振とうし!こ
のち、酸化マグネシュウム1.59を添加し、室温で1
2時間振とうした。つぎに、この繊維を反応母液から取
り出し、クロマトカラムにつめて、0.1N−塩酸48
00m1で洗浄して、ポリミキシン固定化繊維(繊維B
)をえた。この洗浄液と反応母液中のポリミキシン量を
ミクロビユレット法で測定し、その量と仕込量との差を
繊維に固定化されたポリミキシン量とみなした。固定化
量は39m(]/gであった。
4I維B20gを50%ジメチルアミン水溶液に浸し、
55°Cで4時間加熱した。この繊維を、順次、水、1
N−塩酸、水、0.17M−リン酸緩衝液(pH7,4
)で洗って、本発明′M毒吸着剤1をえた。本発明解毒
吸着剤中のアミン基量は2゜1ミリ当量/gであった。
実施例2゜ 1.12−ジアミノドデカン23.70を10105O
の50%ジメチルアミン水溶液に溶解してえた混合溶液
に実施例1で得られたクロルアセトアミドメチル化繊維
(IiilA > 34 (+を加えて、72時間反応
さけた。繊維を取り出し、希塩酸、および水でよく洗っ
て、混合アミノ化繊維(繊維C)をえた。繊維Cの交換
容量と無水酢酸/ピリジンでアセチル化される団から、
繊M〔中のジメチルアミン基量は2.27ミリモル/g
11.12−ジアミノドデカン量は0.16ミリモル/
qであった。繊mc3ogを1N−カセイソーダ水溶液
で処理したのち、十分に水洗し、次に乾燥して1.アミ
ノ化繊維(繊維D)を得た。
無水コハク酸6.Ogを溶したDMSO4,00m1に
23.1の繊維りを浸し、50℃で5時間加熱したのち
、水洗してザクシニル化繊維(繊維F)をえた。
繊維[20(1(乾重量)を250m1の硫酸ポリミキ
シンB(シグマ社製)水溶液(15m(1/ml)中に
浸し、1N−カセイソーダ水溶液および1N−塩酸水溶
液で溶液のpHを4,5〜6.0に合″I!ながら、1
−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボ
ジイミド500mgを3時間かけて加えた。その後、反
応混合物を室温で5日間振とうした後、繊維をクロマト
カラムにつめて、水4Qで洗浄し、さらに、リン酸am
液1Qで洗浄して本発明解毒吸着剤2を得た。反応母液
および洗浄液中のポリミキシン量をミクロビュレッ1〜
法で測定し、その間と仕込量の差を[1に固定化された
ポリミキシン量とみなした。
固定化密度は119mQ/Qであった。
実施例3 E 5cherichia Co11 O55: B 
5のリポ多糖体(ディフコ・ラボラトリーズ社製、1−
リクロル酢酸抽出法>100mgを2001の生理食塩
水に溶した溶液201+11に29の本発明吸着剤1ま
たは2を加え、37℃で60分間振とう後、上澄を1m
1ずつICRマウスに尾静脈から投与して、48時間後
の死亡率を調べた。同じ上澄の中に含まれる糖成分の量
をフェノール・硫酸法(試料溶液1m1+5%フェノー
ル水11+濃水酸1+濃硫酸85mg)でめた。また、
同じ上澄の中に含まれる内毒素量をトキシカラ1−テス
ト(生化学工業株式会社製)で調べた。
比較のために、本発明吸着剤の代りにm雑A。
繊維B、織繊維およびイオン交換樹脂IRA−938に
つい゛C同様の実験を行った。結果を表1に示す。
表1からポリミキシン固定化mmt:<m雑B)は内毒
素を分解するが、吸着はしないこと、およびアニオン交
換繊#f1(繊mc>および樹脂は糖成分を吸着するが
マウス死亡率はさがらないこと、両官能基が共存する本
発明吸着剤が解毒と吸着の両方の作用を有することがわ
かる。
表 1

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 不溶性ビニル重合体成形品に塩基性窒素原子を有する官
    能基とポリミキシン分子を結合してなる解毒吸着剤。
JP59063284A 1984-04-02 1984-04-02 内毒素の解毒吸着剤 Granted JPS60209525A (ja)

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