JP3211041B2 - ４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジンおよび２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリドンのｎ−メトキシ誘導体を製造するための改良された方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は４−ヒドロキシ−２，
２，６，６−テトラメチルピペリジンおよび２，２，
６，６−テトラメチル−４−ピペリドンのＮ−メトキシ
誘導体を製造するための改良された方法に関するもので
あり、より詳しくは、立体障害性アミンである上記ピペ
リジンおよびピペリドンのＮ−メトキシ誘導体は相当す
るＮ−オキシルヒンダードアミンを過酸化水素および過
酸化物分解性遷移金属塩とジメチルスルホキシドの存在
下で処理することにより製造される。製造された化合物
はより複雑で商業的に有用なポリマー安定剤を合成する
ための重要な構築要素である。

【０００２】

【従来の技術】２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ンのＮ−ヒドロカルビルオキシ誘導体は相当するＮ−Ｈ
およびＮ−アルキル化合物に比べ塩基性が弱く、より塩
基性の強いＮ−ＨおよびＮ−アルキルヒンダードアミン
の存在が望ましくない妨害を引き起こす基質中でのポリ
マー安定剤の特に有効な種類であることが最近わかって
きた。そのような施用の例は酸触媒化メラミン架橋熱硬
化性自動車用塗料、ポリ（塩化ビニル）、ポリオレフィ
ン含有難燃剤、およびハロゲン化および／または硫黄含
有化合物、例えば米国特許第５００４７７０号、５０９
６９５０号および５１１２８９０号に教示された有害生
物防除剤に暴露されるポリオレフィンを包含する。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】フェントン(Fenton)の
試薬（過酸化水素および第一鉄塩）がスルホキシドと組
み合わせて使用される場合、スルホキシドのα分解が起
こり、炭素原子中心ラジカルおよびスルフィン酸を生じ
る。Ｈ₂ Ｏ₂ −Ｆｅ（ＩＩ）とジメチルスルホキシドと
の組合せはメチルラジカルの最も有効な供給源の一つで
ある（P. Bruni等，有機フリーラジカルに関する第５回
国際シンポジウムの会報；H. Fischer, H. Heimgartner
編，スプリンガー−フェルラーク：ベルリン，１９８
８；７３頁）。２−オキソ−１，１，３，３−テトラメ
チルイソインドリンと硫酸第一鉄、過酸化水素およびジ
メチルスルホキシドとの反応による２−メトキシ−１，
１，３，３−テトラメチルイソインドリンの生成が報告
されている（E. Rizzardo 等，Aust. J. Chem. 1982, 3
5, 2013 ）。本発明はこのような状況を考慮してなされ
たもので、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメ
チルピペリジンおよび２，２，６，６−テトラメチル−
４−ピペリドンのＮ−メトキシ誘導体の改良された製造
方法の提供を課題とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】立体障害性アミンである
４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリ
ジンおよび２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリ
ドンのＮ−メトキシ誘導体は下の反応式に示されるよう
に過酸化水素と過酸化物分解性遷移金属塩とをジメチル
スルホキシドの存在下で混ぜることにより相当するＮ−
オキシルヒンダードアミンから製造される： （上記式中、Ｔは−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＨ）−
を表し、そしてＭＸは過酸化物分解性遷移金属塩を表
す）。好ましくは、遷移金属塩は鉄（ＩＩ）または鉄
（ＩＩＩ）塩であるが、その他の金属例えばチタン（Ｉ
ＩＩ）、銅（Ｉ）および銅（ＩＩ）もまた生成物の収率
は低いが有効である。

【０００５】本発明は、１０−７０％の水性過酸化水素
１−１０モル当量（Ｎ−オキシルヒンダードアミンを基
準として）をＮ−オキシルヒンダードアミン、Ｆｅ（Ｉ
Ｉ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、Ｔｉ（ＩＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）ま
たはＣｕ（ＩＩ）塩１−１０モル当量およびジメチルス
ルホキシド１−５００モル当量の混合物に−２０℃と８
０℃の間の温度で添加することからなる、ジメチルスル
ホキシドの存在下に過酸化水素と過酸化物分解性金属Ｆ
ｅ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、Ｔｉ（ＩＩＩ）、Ｃｕ
（Ｉ）またはＣｕ（ＩＩ）塩を混ぜることにより相当す
るＮ−オキシルヒンダードアミンから１−メトキシ−４
−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ンまたは１−メトキシ−２，２，６，６−テトラメチル
−４−ピペリドンを製造する方法に関する。

【０００６】過酸化水素の濃度および添加比率は反応温
度を制御するために調整され得る。温度は好ましくは−
１０℃と６０℃の間、最も好ましくは１０℃と４０℃の
間である。スルホキシドは試薬および反応溶媒として作
用する。過酸化水素の量はＮ−オキシルヒンダードアミ
ンを基準として１−３モル当量が好ましく、１．２−
２．５モル当量が最も好ましい。使用されるジメチルス
ルホキシドの量はＮ−オキシルヒンダードアミンの１０
−１００モル当量が好ましく、２０−６０モル当量が最
も好ましい。従って、好ましい方法は、２０−５０％の
過酸化水素１−３モル当量（Ｎ−オキシルヒンダードア
ミンを基準として）をＮ−オキシルヒンダードアミン、
金属塩１−２モル当量およびジメチルスルホキシド１０
−１００モル当量の混合物に−１０℃と６０℃の間の温
度で添加することからなる。最も好ましい方法は、２０
−５０％の過酸化水素１．２−２．５モル当量（Ｎ−オ
キシルヒンダードアミンを基準として）をＮ−オキシル
ヒンダードアミン、硫酸第一鉄七水和物１−１．２モル
当量およびジメチルスルホキシド２０−６０モル当量の
混合物に１０℃と４０℃の間の温度で添加することから
なる。反応全体を妨害しない補助溶媒、例えば第三ブチ
ルアルコールまたはアセトンが使用され得る。水はこの
反応のための優れた補助溶媒である。反応混合物への強
鉱酸の添加は収率に明らかな影響を及ぼさない。反応は
不活性雰囲気を必要としない。実験操作において種々の
変法が可能である。例えば、金属塩の水溶液は過酸化水
素、ジメチルスルホキシド、およびＮ−オキシル置換ヒ
ンダードアミンの混合物に添加され得る。別の変法では
スルホキシドとＮ−オキシルアミンの混合物に金属塩お
よび過酸化物溶液が、金属塩または過酸化物のいずれか
を十分過剰に維持するように調整されている相対速度で
同時に添加される。試薬が接触された後、反応混合物は
内部温度がもはや増加しなくなるまでさらに攪拌され
る。さらなる攪拌時間は収率に明らかな影響を及ぼさな
い。ＭＸは硫酸第二鉄、塩化チタン（ＩＩＩ）、塩化銅
（Ｉ）、硫酸銅（ＩＩ）、より好ましくはＦｅ⁺⁺の塩、
例えば塩化第一鉄、硫酸アンモニウム鉄（ＩＩ）六水和
物、グルコン酸鉄（ＩＩ）、シュウ酸鉄（ＩＩ）二水和
物、乳酸第一鉄二水和物または最も好ましくは硫酸第一
鉄七水和物である。好ましい反応方法は、２０−５０％
の過酸化水素１−３モル当量（Ｎ−オキシルヒンダード
アミンを基準として）をＮ−オキシルヒンダードアミ
ン、金属塩１−２モル当量およびジメチルスルホキシド
１０−１００モル当量の混合物に−１０℃と６０℃の間
の温度で添加することを包含する。最も好ましい方法
は、２０−５０％の過酸化水素１．２−２．５モル当量
（Ｎ−オキシルヒンダードアミンを基準として）をＮ−
オキシルヒンダードアミン、硫酸第一鉄七水和物１−
１．２モル当量およびジメチルスルホキシド２０−６０
モル当量の混合物に１０℃と４０℃の間の温度で添加す
ることを包含する。

【０００７】本発明の方法は単純で商業的に重要なヒン
ダードアミンである２，２，６，６−テトラメチル−４
−ピペリドン（トリアセトンアミン）および４−ヒドロ
キシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＴＭ
ＨＰ）のＮ−メトキシ誘導体を製造するための優れた方
法を提供する。トリアセトンアミンおよびＴＭＨＰは
２，２，６，６−テトラメチルピペリジンに基づくより
複雑な市販ポリマー安定剤を合成するための重要な構築
要素である。トリアセトンアミンおよびＴＭＨＰのより
複雑な分子への構築は４−オキソおよび４−ヒドロキシ
基の反応を包含する。例えば、トリアセトンアミンをジ
オールと反応させてケタールを得、そして第一アミンと
還元条件下で反応させて第二アミン誘導体を得る。第二
アミン誘導体を引続きカルボニル化合物またはクロロト
リアジンと反応させてもよい。ＴＭＨＰはカルボン酸の
メチルおよびエチルエステルとのエステル交換によりカ
ルボン酸エステル誘導体に変換される。２，２，６，６
−テトラメチルピペリジンヒンダードアミンのＮ−ヒド
ロカルビルオキシ誘導体をポリマー安定剤として用いる
利点は上に記載されている。

【０００８】Ｎ−ヒドロカルビルオキシヒンダードアミ
ン誘導体の最も有効な全合成は、米国特許第４９２１９
６２号に教示されるように、該ヒンダードアミンまたは
そのＮ−オキシル誘導体の炭化水素溶液を第三ブチル過
酸化水素および金属酸化物触媒と加熱することを包含す
る。しかしながら、Ｎ−メトキシヒンダードアミン誘導
体を合成するためにこの方法を用いると、低沸点のメタ
ン（−１６１℃）により妨害される。１−メトキシ−
２，２，６，６−テトラメチルピペリジンの合成のため
の記載されている方法は一般に結果として低い収率であ
り、そしてその化学のいずれもトリアセトンアミンおよ
びＴＭＨＰにおけるＣ−４での官能性に匹敵するものは
ない。例えば、１−オキシル−２，２，６，６−テトラ
メチルピペリジン（ＴＥＭＰＯ）とｎ−ブチルリチウム
および硫酸ジメチルまたはナトリウム金属およびヨウ化
メチルとの反応では１−メトキシ−２，２，６，６−テ
トラメチルピペリジンを３０−４０％の収率で生じる
（G. M. WhitesidesおよびT. L. Newirth, J. Org. Che
m. 1975, 40, 3448 ）。ＴＥＭＰＯがヨウ化メチルマグ
ネシウムと処理される場合に１−メトキシ−２，２，
６，６−テトラメチルピペリジンの収率７５％が報告さ
れていたが（V. D. Sholle等，Dokl. Akad. Nauk SSSR
1971, 200, 137）、Ｎ−オキシルトリアセトンアミンま
たはＴＭＨＰとグリニヤール試薬との反応は実行不可能
である。

【０００９】Ｎ−メトキシヒンダードアミン誘導体はＵ
Ｓ−Ａ−５０２１４８１、ＥＰ−Ａ−３８９４１９およ
びＥＰ−Ａ−３０９４０２に教示されるように不活性溶
媒例えばクロロベンゼン中での過酸化ジ第三ブチルの１
２０−１５０℃での熱分解により生成されるメチルラジ
カルをＮ−オキシルヒンダードアミンと反応させること
により製造され得る。該メチルラジカルは第三ブトキシ
ラジカルのβ開裂から形成される。この製造方法はＯＨ
保護４−ベンゾイルオキシ−１−オキシル−２，２，
６，６−テトラメチルピペリジンから得られる収率に比
べ、Ｎ−オキシルトリアセトンアミンおよびＴＭＨＰの
両方からかなり低い収率を一般的に生じる。本発明方法
は、過酸化ジ第三ブチルの有効な分解に必要なより高い
温度およびより長い反応時間に比べ（１３０℃でｔ_1/2
＝６．４時間；E. S. Huyser, フリーラジカル連鎖反
応；ウイリー−インターサイエンス：ニューヨーク，１
９７０；２８７頁）、より低い温度（１０℃−４０℃）
およびより短い反応時間で有効に行われ得る。Rizzardo
は再結晶の前に２−オキシル−１，１，３，３−テトラ
メチルイソインドリンを過酸化水素、硫酸第一鉄および
ジメチルスルホキシドとアルゴン雰囲気中で反応させる
ことにより２−メトキシ−１，１，３，３−テトラメチ
ルイソインドリンが７７％の収率で合成されることを報
告している（E. Rizzardo 等,Aust. J. Chem. 1982, 3
5, 2013 ）。この特別なＮ−オキシル前駆体には活性化
水素原子が存在しない。本発明の方法において記載され
ているような過酸化水素、硫酸第一鉄およびジメチルス
ルホキシドを用いるＮ−オキシルトリアセトンアミンお
よびＴＭＨＰのそれぞれのＮ−メトキシ誘導体への変換
は、ケトンおよびアルコール官能基の存在により悪影響
を受けることが予期されたであろう。アコールおよびケ
トンがフリーラジカルによる分離に対して近傍の水素原
子の感受性を高めることがよく知られている。例えば、
Scott はメチルラジカルにより水素原子αのカルボニル
基への優先的な分離を論じている（G. Scott, 大気酸化
および酸化防止剤；エルゼビール・パブリッシング・カ
ンパニー：ニューヨーク，１９６５；７８−７９頁）。
メチルラジカルによるアルコールからの水素原子の分離
の研究（A. A. Herod, Chemical Communications 1968,
891）はα水素位置でのラジカル攻撃の優先性を明らか
にした。アルコールとヒドロキシルラジカルとの反応の
結果は優先的なα水素分離と一致する（K. -D. Asmus
等, J. Phys. Chem. 1973, 77, 1218; W. T. Dixonおよ
びJ. Norman, J. Chem. Soc. 1963, 3119）。引用した
文献によれば、Ｎ−オキシルトリアセトンアミンおよび
Ｎ−オキシルＴＭＨＰの過酸化水素／硫酸第一鉄／ジメ
チルスルホキシド系中に存在するヒドロキシおよびメチ
ルラジカルへの暴露によりＮ−メトキシ生成物が相当に
低い収率で得られると予想されるであろう。それ故に、
本発明の方法により得られるＮ−メトキシトリアセトン
アミンおよびＮ−メトキシＴＭＨＰの８０％という単離
収率は全く予期し得なかったものである。本発明の方法
のRizzardo等により報告された方法に優る主な利点は、
本発明方法はRizzardoの方法が必要とする不活性雰囲気
を必要としないということである。４−ヒドロキシ−
２，２，６，６−テトラメチルピペリジンおよび２，
２，６，６−テトラメチル−４−ピペリドンのＮ−オキ
シル誘導体は公知化合物であり、そしてBriereの方法に
従って製造され得る（R. Briere 等, Bull. Soc. Chim.
Fr. 1965, 3273 ）。過酸化水素のクミル過酸化水素ま
たは第三ブチル過酸化水素への置き換え、または硫酸第
一鉄の硫酸鉄（ＩＩＩ）、塩化チタン（ＩＩＩ）、塩化
銅（Ｉ）または硫酸銅（ＩＩ）への置き換えは生成物の
顕著に低下した収率を生じる。ジ−ｎ−ブチルスルホキ
シドまたはジフェニルスルホキシドがジメチルスルホキ
シドの代わりに使用される場合、それぞれ低収率のＮ−
ｎ−ブトキシおよびＮ−フェノキシ置換ヒンダードアミ
ン誘導体が得られる。メチルフェニルスルホキシドの使
用によりＮ−メトキシおよびＮ−フェノキシ置換ヒンダ
ードアミン誘導体の混合物が得られる。

【００１０】

【実施例】以下の実施例は説明のためにだけ提示される
ものであり、本発明の範囲を何ら制限するものではな
い。 実施例１：１−メトキシ−２，２，６，６−テトラメチ
ル−４−ピペリドン １−オキシル−２，２，６，６−テトラメチル−４−ピ
ペリドン１０．０ｇ（５８．７ミリモル）、硫酸第一鉄
七水和物１７．２ｇ（６１．９ミリモル）およびジメチ
ルスルホキシド２００ｍｌの最初２５℃の温度である混
合物に３０％水性過酸化水素９．５ｇ（８４ミリモル）
の溶液を窒素下９０分かけて滴下して添加する。添加の
間に反応温度は３６℃に達する。過酸化物の全てが添加
された後、反応混合物を２時間攪拌する。この間、温度
は２５℃まで低下する。反応混合物を１５℃まで冷却
し、そして水（１００ｍｌ）で希釈する。水８５ｍｌ中
の水酸化ナトリウム８．６ｇの溶液を添加し、反応混合
物をアルカリ性にする。次いで混合物を塩化メチレン
（２５０ｍｌ，次に２×１５０ｍｌ）で抽出する。水
（２００ｍｌ）を添加し、相分離を補助する。有機相を
一緒にし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧
下で濃縮すると明るい緑色の液体５０ｇが得られる。シ
リカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（５０：
１ヘキサン／酢酸エチル，次に２０：１ヘキサン／酢酸
エチル）による精製により表題化合物８．６ｇ（収率７
９％）が融点３５−３８℃の白色固体として得られる。 元素分析結果： Ｃ₁₀Ｈ₁₉ＮＯ₂ に対する計算値：Ｃ６４．８，Ｈ１０．
３，Ｎ７．６ 実測値 ：Ｃ６４．８，Ｈ１０．
４，Ｎ７．５

【００１１】実施例２：１−メトキシ−４−ヒドロキシ
−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン ４−ヒドロキシ−１−オキシル−２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジン１０．０ｇ（５８．１ミリモル）、
硫酸第一鉄七水和物１７．８ｇ（６４．０ミリモル）お
よびジメチルスルホキシド２００ｍｌの最初２５℃の温
度である混合物に３０％水性過酸化水素９．２ｇ（８１
ミリモル）の溶液を窒素下７５分かけて滴下して添加す
る。添加の間に反応温度は３９℃に達する。過酸化物の
全てが添加された後、反応混合物を１．５時間攪拌す
る。この間、温度は２６℃まで低下する。反応混合物を
１５℃まで冷却し、そして水（１５０ｍｌ）で希釈す
る。水７０ｍｌ中の水酸化ナトリウム７．５ｇの溶液を
添加し、反応混合物をアルカリ性にする。次いで混合物
を塩化メチレン（２００ｍｌ，次に２×１５０ｍｌ）で
抽出する。有機相を一緒にし、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、そして減圧下で濃縮すると黄色液体５３ｇが得
られる。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ
ー（１０：１ヘキサン／酢酸エチル，次に５：１ヘキサ
ン／酢酸エチル）による精製により表題化合物８．５ｇ
（収率７８％）が融点９２−９３℃の白色固体として得
られる。 元素分析結果： Ｃ₁₀Ｈ₂₁ＮＯ₂ に対する計算値：Ｃ６４．１，Ｈ１１．
３，Ｎ７．５ 実測値 ：Ｃ６４．１，Ｈ１１．
１，Ｎ７．４

【００１２】実施例３は本発明の方法が不活性雰囲気中
で操作される必要がないことを示す。 実施例３：１−メトキシ−４−ヒドロキシ−２，２，
６，６−テトラメチルピペリジン ４−ヒドロキシ−１−オキシル−２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジン１０．０ｇ（５８．１ミリモル）、
硫酸第一鉄七水和物１７．８ｇ（６４．０ミリモル）お
よびジメチルスルホキシド２００ｍｌの最初２５℃の温
度である混合物に３０％水性過酸化水素８．６ｇ（７６
ミリモル）の溶液を窒素下３５分かけて滴下して添加す
る。水浴を用いて過酸化物添加の間に反応温度が３３℃
を越えないようにする。次に反応混合物を２５分間攪拌
し、そして塩化メチレン（２００ｍｌ）と水（１００ｍ
ｌ）とに分配する。水相を塩化メチレン（１００ｍｌ）
で抽出する。有機相を一緒にし、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、そして減圧下で濃縮する。粗成物をシリカゲ
ル上でフラッシュクロマトグラフィー（１０：１ヘプタ
ン／酢酸エチル，次に４：１ヘプタン／酢酸エチル）に
より精製すると表題化合物８．６ｇ（収率７９％）が得
られる。上記試験が空気の存在下および不活性雰囲気の
不在下で行われる場合、表題化合物の収量は８．８ｇ
（収率８１％）である。空気の存在は本発明の方法に悪
影響を及ぼさないことが明らかである。

【００１３】実施例４および５は反応への温度の影響を
示す。 実施例４：１−メトキシ−４−ヒドロキシ−２，２，
６，６−テトラメチルピペリジン ４−ヒドロキシ−１−オキシル−２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジン１０．０ｇ（５８．１ミリモル）、
硫酸第一鉄七水和物１７．８ｇ（６４．０ミリモル）お
よびジメチルスルホキシド１００ｍｌの最初２３℃の温
度である混合物に３０％水性過酸化水素９．１ｇ（８０
ミリモル）の溶液を窒素下３０分かけて滴下して添加す
る。添加の間に反応温度は６５℃に達する。過酸化物の
全てが添加された後、反応混合物を３０分間攪拌する。
この間、温度は３５℃まで低下する。反応混合物を塩化
メチレン（１５０ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配す
る。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減
圧下で濃縮すると、黄色液体が得られる。シリカゲル上
でフラッシュクロマトグラフィー（１０：１ヘプタン／
酢酸エチル，次に４：１ヘプタン／酢酸エチル）により
精製すると表題化合物６．５ｇ（収率６０％）が得られ
る。 実施例５：１−メトキシ−４−ヒドロキシ−２，２，
６，６−テトラメチルピペリジン 初期温度が４℃であり、そして過酸化水素が９０分かけ
て添加されることを除いて実施例４の操作を繰り返す。
氷−水浴が過酸化物添加の間の反応温度を５−１０℃に
保つために使用される。冷却浴は添加完了５分後に取り
除かれ、そして反応混合物を１時間攪拌する。温度は徐
々に２０℃まで上昇する。塩化メチレンでの抽出および
クロマトグラフィーによる精製の後、表題化合物の収量
は７．８ｇ（収率７２％）である。収率への温度の影響
を下の表１にまとめて示す。

【表１】 （脚注）^* ：１．３−１．４当量の３０％Ｈ₂ Ｏ₂ がＮ−オキシ
ルＴＭＨＰ１０．０ｇ、１．１当量のＦｅＳＯ₄ および
１００−２００ｍｌのＤＭＳＯに３０−９０分かけて添
加された。

【００１４】実施例６は過酸化水素の量の増加による影
響を示す。 実施例６：１−メトキシ−４−ヒドロキシ−２，２，
６，６−テトラメチルピペリジン ３０％過酸化水素１４．５ｇ（１２８ミリモル）を用い
て実施例３の操作を繰り返すと表題化合物８．８ｇ（収
率８１％）が得られる。過酸化水素の量の変化の影響を
下の表２にまとめて示す。

【表２】Ｎ−メトキシＴＭＨＰの収率と使用された過酸
化水素との関係^* （脚注）^* ：３０％Ｈ₂ Ｏ₂ がＮ−オキシルＴＭＨＰ１０．０
ｇ、１．１当量のＦｅＳＯ₄ および２００ｍｌのＤＭＳ
Ｏに３０−６０分かけて２０−３３℃で添加された。

【００１５】実施例７および８は硫酸第一鉄の量の変化
の影響を示す。 実施例７：１−メトキシ−４−ヒドロキシ−２，２，
６，６−テトラメチルピペリジン 硫酸第一鉄七水和物８．１ｇ（２９．１ミリモル）、３
０％過酸化水素８．８ｇ（７８ミリモル）を用い、そし
て過酸化物の添加時間を１５分として実施例３の操作を
繰り返すと表題化合物５．１ｇ（収率４７％）が得られ
る。全体で２．４ｇまたは２４％の未反応４−ヒドロキ
シ−１−オキシル−２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジン出発物質が反応混合物から回収される。 実施例８：１−メトキシ−４−ヒドロキシ−２，２，
６，６−テトラメチルピペリジン 硫酸第一鉄七水和物２４．４ｇ（８７．８ミリモル）、
３０％過酸化水素１４．０ｇ（１２４ミリモル）を用
い、そして過酸化物の添加時間を１５分として実施例３
の操作を繰り返すと表題化合物８．７ｇ（収率８０％）
が得られる。硫酸第一鉄七水和物の量の変化の影響を下
の表３にまとめて示す。

【表３】Ｎ−メトキシＴＭＨＰの収率と使用された硫酸
第一鉄との関係^* （脚注）^* ：１．３当量の３０％Ｈ₂ Ｏ₂ がＮ−オキシルＴＭＨ
Ｐ１０．０ｇ、ＦｅＳＯ₄ および２００ｍｌのＤＭＳＯ
に１５−３５分かけて２０−３３℃で添加された。^** ：２．１当量のＨ₂ Ｏ₂ がこの実施例で使用された。

【００１６】実施例９は反応混合物への硫酸の添加の影
響を示す。 実施例９：１−メトキシ−４−ヒドロキシ−２，２，
６，６−テトラメチルピペリジン 水３５ｍｌ中の９６％硫酸６．３ｇ（６２ミリモル）の
溶液が過酸化水素の添加前に反応混合物に添加されるこ
とを除いて実施例３の操作を繰り返す。固体炭酸ナトリ
ウム（７ｇ）が塩化メチレンでの抽出前に反応混合物に
添加される。表題化合物の収量は８．０ｇ（収率７３
％）である。反応への酸の影響を下の表４にまとめて示
す。

【表４】Ｎ−メトキシＴＭＨＰの収率への酸の影響^* （脚注）^* ：１．３当量の３０％Ｈ₂ Ｏ₂ がＮ−オキシルＴＭＨ
Ｐ１０．０ｇ、１．１当量のＦｅＳＯ₄ 、濃硫酸および
２００ｍｌのＤＭＳＯに３５−７０分かけて２５−３３
℃で添加された。

【００１７】実施例１０および１１は過酸化水素添加時
間の収率に及ぼす影響を示す。 実施例１０：１−メトキシ−４−ヒドロキシ−２，２，
６，６−テトラメチルピペリジン 過酸化水素が５５分間かけて添加され、そして添加完了
後２時間、反応混合物を攪拌することを除いて実施例３
の操作を繰り返す。表題化合物の収量は８．５ｇ（収率
８１％）である。 実施例１１：１−メトキシ−４−ヒドロキシ−２，２，
６，６−テトラメチルピペリジン 冷却浴の使用により反応温度を２０−３３℃に保持しな
がら、過酸化水素を１０分間かけて添加することを除い
て実施例３の操作を繰り返す。過酸化物添加完了後、混
合物を２０分間攪拌する。表題化合物の収量は８．７ｇ
（収率８０％）である。収率への反応時間の影響を下の
表５にまとめて示す。

【表５】Ｎ−メトキシＴＭＨＰの収率と過酸化物添加時
間との関係^* 実施例 添加時間 収率 １１ １０分 ８０％ ３ ３５分 ７９％ １０ ５５分 ７８％ ２ ７５分 ７８％ ５^** ９０分 ７２％ （脚注）^* ：１．３−１．４当量の３０％Ｈ₂ Ｏ₂ がＮ−オキシ
ルＴＭＨＰ１０．０ｇ、１．１当量のＦｅＳＯ₄ および
２００ｍｌのＤＭＳＯに２０−３３℃で添加された。^** ：１．４当量の３０％Ｈ₂ Ｏ₂ がＮ−オキシルＴＭＨ
Ｐ１０．０ｇ、１．１当量のＦｅＳＯ₄ および１００ｍ
ｌのＤＭＳＯに４−１０℃で添加された。

【００１８】実施例１２−１５はジメチルスルホキシド
の収率への影響を示す。 実施例１２：１−メトキシ−４−ヒドロキシ−２，２，
６，６−テトラメチルピペリジン ジメチルスルホキシド２００ｍｌをジメチルスルホキシ
ド４ｍｌ（５９ミリモル）および水９６ｍｌの混合物に
置き換えることを除いて実施例３の操作を繰り返す。表
題化合物の収量は０．４ｇ（収率４％）である。 実施例１３：１−メトキシ−４−ヒドロキシ−２，２，
６，６−テトラメチルピペリジン ジメチルスルホキシド２００ｍｌをジメチルスルホキシ
ド２１ｍｌ（０．３モル）および水７９ｍｌの混合物に
置き換えることを除いて実施例３の操作を繰り返す。表
題化合物の収量は２．２ｇ（収率２０％）である。 実施例１４：１−メトキシ−４−ヒドロキシ−２，２，
６，６−テトラメチルピペリジン ジメチルスルホキシド２００ｍｌをジメチルスルホキシ
ド４２ｍｌ（０．５９モル）および水５８ｍｌの混合物
に置き換えることを除いて実施例３の操作を繰り返す。
表題化合物の収量は４．４ｇ（収率４０％）である。 実施例１５：１−メトキシ−４−ヒドロキシ−２，２，
６，６−テトラメチルピペリジン ジメチルスルホキシドの量を４００ｍｌに増加させるこ
とを除いて実施例３の操作を繰り返す。表題化合物の収
量は７．８ｇ（収率７２％）である。ジメチルスルホキ
シドの量の収率への影響を下の表６にまとめて示す。

【表６】Ｎ−メトキシＴＭＨＰの収率と使用されたジメ
チルスルホキシドとの関係^* 実施例 ＤＭＳＯ当量 収率 １２^** １ ４％ １３^** ５ ２０％ １４^** １０ ４０％ ５ ２４ ７２％ ３ ４８ ７９％ １５ ９７ ７２％ （脚注）^* ：１．３−１．４当量の３０％Ｈ₂ Ｏ₂ がＮ−オキシ
ルＴＭＨＰ１０．０ｇ、１．１当量のＦｅＳＯ₄ および
ＤＭＳＯに４−３３℃で２５−１０５分かけて添加され
た。^** ：水がＤＭＳＯに添加されて溶媒の全容量を１００ｍ
ｌとする。

【００１９】実施例１６はＮ−オキシル化合物およびジ
メチルスルホキシドの混合物への過酸化水素および硫酸
第一鉄の同時添加の影響を示す。 実施例１６：１−メトキシ−４−ヒドロキシ−２，２，
６，６−テトラメチルピペリジン 水８０ｍｌ中の硫酸第一鉄七水和物１７．９ｇ（６４．
４ミリモル）の溶液および３０％水性過酸化水素９．７
ｇ（８６ミリモル）の溶液を、４−ヒドロキシ−１−オ
キシル−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１
０．０ｇ（５８．１ミリモル）およびジメチルスルホキ
シド１００ｍｌの最初２３℃の温度である混合物に窒素
下９０分かけて滴下して添加する。過酸化物添加の間に
反応温度は２９℃に上昇する。添加完了後、反応混合物
を２時間攪拌する。反応混合物を塩化メチレン（２００
ｍｌ，次に１００ｍｌ）で抽出し、そして粗成物をシリ
カゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（１０：１
ヘプタン／酢酸エチル，次に５：１ヘプタン／酢酸エチ
ル）により精製すると表題化合物６．９ｇ（収率６３
％）が得られる。

【００２０】実施例１７および１８はＮ−オキシル化合
物、過酸化水素およびジメチルスルホキシドの混合物へ
の水性硫酸第一鉄の添加の影響を示す。 実施例１７：１−メトキシ−４−ヒドロキシ−２，２，
６，６−テトラメチルピペリジン ４−ヒドロキシ−１−オキシル−２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジン１０．０ｇ（５８．１ミリモル）、
３０％水性過酸化水素８．３ｇ（７３ミリモル）および
ジメチルスルホキシド１００ｍｌの混合物に、水８０ｍ
ｌ中の硫酸第一鉄七水和物１７．８ｇ（６４．０ミリモ
ル）の溶液を、窒素下１００分かけて滴下して添加す
る。硫酸第一鉄溶液を添加するにつれ、反応温度は２７
℃から４３℃まで急速に上昇する。５３℃に達し、次い
で分解を生じる温度を制御するために冷却浴を使用す
る。硫酸第一鉄溶液を添加した後、反応混合物を３０分
間攪拌し、次に塩化メチレン（３×１００ｍｌ）で抽出
する。粗成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグ
ラフィー（１０：１ヘプタン／酢酸エチル，次に４：１
ヘプタン／酢酸エチル）により精製すると表題化合物
２．７ｇ（収率２５％）が得られる。

【００２１】実施例１８：１−メトキシ−４−ヒドロキ
シ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン ４−ヒドロキシ−１−オキシル−２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジン１０．０ｇ（５８．１ミリモル）、
３０％水性過酸化水素１４．５ｇ（１２８ミリモル）お
よびジメチルスルホキシド２００ｍｌの混合物に、水１
００ｍｌ中の硫酸第一鉄七水和物１７．８ｇ（６４．０
ミリモル）の溶液を、窒素下８分かけて滴下して添加す
る。硫酸第一鉄溶液を添加するので、氷−水浴が反応温
度を２０℃−４０℃に維持するために使用される。添加
完了後、混合物を室温で１５分間攪拌し、次に塩化メチ
レン（２００ｍｌ、次に１００ｍｌ）で抽出する。粗成
物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー
（１０：１ヘプタン／酢酸エチル，次に４：１ヘプタン
／酢酸エチル）により精製すると表題化合物５．７ｇ
（収率５２％）が得られる。

【００２２】実施例１９は硫酸第一鉄をその他の金属塩
に置き換えた場合の影響を示す。 実施例１９：１−メトキシ−４−ヒドロキシ−２，２，
６，６−テトラメチルピペリジン ４−ヒドロキシ−１−オキシル−２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジン１０．０ｇ（５８．１ミリモル）、
硫酸第二鉄五水和物３１．４ｇ（６４．１ミリモル）お
よびジメチルスルホキシド２００ｍｌの混合物に、３０
％水性過酸化水素９．０ｇ（７９ミリモル）の溶液を、
２０℃で窒素下１０分かけて滴下して添加する。過酸化
水素溶液が添加されるので、温度変化は観察されない。
添加完了後、反応混合物を１０分間攪拌する。水（５０
ｍｌ）を添加し、そして温度を４５℃に高める。混合物
を塩化メチレン（２００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で
希釈し、そして水相を塩化メチレン（２×１００ｍｌ）
で抽出する。有機相を減圧下で濃縮し、そして粗成物を
シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（４：
１ヘプタン／酢酸エチル）により精製すると融点９３−
９４℃の表題化合物１．２５ｇ（収率１１％）が得られ
る。硫酸第二鉄五水和物の代わりに硫酸銅（ＩＩ）五水
和物１５．９ｇ（６３．７ミリモル）を用いて上記操作
を繰り返す。過酸化水素を２５分かけて添加し、そして
添加の間に反応温度は２２℃から５５℃まで上昇する。
表題化合物の収量は１．６ｇ（収率１５％）である。硫
酸銅（ＩＩ）五水和物が塩化銅６．３ｇ（６３．６ミリ
モル）に置き換えられた場合、表題化合物３００ｍｇが
得られる。４−ヒドロキシ−１−オキシル−２，２，
６，６−テトラメチルピペリジン１．０ｇ（５．８ミリ
モル）、過酸化水素１．０ｇ（８．８ミリモル）および
ジメチルスルホキシド１５ｍｌの混合物に、塩酸中の１
２％塩化チタン（ＩＩＩ）７．２ｇ（５．６ミリモル）
の溶液を、２０℃で窒素下１５分かけて滴下して添加す
る。添加の間に反応温度は３０℃に上昇する。添加完了
後、混合物を４５分間攪拌し、次いで塩化メチレン（５
０ｍｌ）で希釈する。炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加
して水相を中和し、次に塩化メチレン（５０ｍｌ）で抽
出する。一緒にした有機相を減圧下で濃縮し、そして粗
成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー
（４：１ヘプタン／酢酸エチル）により精製すると表題
化合物１００ｍｇ（収率１０％）が得られる。

【００２３】実施例２０および２１は１−メトキシ−
２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリドンおよび
１−メトキシ−４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジンの合成のために過酸化ジ第三ブチル
を使用するのに比べて本発明の方法の利点を説明する。
実施例２０−２２は、過酸化ジ第三ブチルの熱分解から
生じるメチルラジカルをＮ−オキシルトリアセトンアミ
ンおよびＴＭＨＰと反応させることにより得られるＮ−
メトキシ生成物の収率が、より反応性の低いＮ−オキシ
ルＴＭＨＰの４−ベンゾイルオキシ誘導体が使用される
場合に得られる収率に比べ、極めて低いことを示す。 実施例２０：１−メトキシ−２，２，６，６−テトラメ
チル−４−ピペリドン １−オキシル−２，２，６，６−テトラメチル−４−ピ
ペリドン１０．０ｇ（５８．７ミリモル）、過酸化ジ第
三ブチル８．６ｇ（５９ミリモル）およびｏ−ジクロロ
ベンゼン８０ｍｌの混合物を窒素下１４５℃（内部温
度）で２．５時間加熱する。揮発分をディーン−スター
クトラップに集める。反応混合物を室温まで冷却し、そ
してシリカゲルのカラムに注入する。カラムを最初にヘ
プタンで溶出してｏ−ジクロロベンゼンを除去し、次い
で１０：１ヘプタン／酢酸エチルで溶出して３成分混合
物８ｇを得る。混合物を真空下蒸留し、そして３つの画
分を集める。ＴＬＣは画分の全てが表題化合物および２
種の混入物を含むことを示す。３つの不純画分を一緒に
すると黄色液体４．８ｇ（純粋であるならば収率４４
％）が得られる。この結果は実施例１の方法に従って融
点３５−３８℃の白色固体として得られた表題化合物の
収率７９％と比較される。

【００２４】実施例２１：１−メトキシ−４−ヒドロキ
シ−２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジン ４−ヒドロキシ−１−オキシル−２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジン１０．０ｇ（５８．１ミリモル）、
過酸化ジ第三ブチル８．６ｇ（５９ミリモル）およびｏ
−ジクロロベンゼン８０ｍｌの混合物を窒素下１４５−
１５０℃（内部温度）で３．５時間加熱する。揮発分を
ディーン−スタークトラップに集める。反応混合物を室
温まで冷却し、そしてシリカゲルのカラムに注入する。
カラムを最初にヘプタンで溶出してｏ−ジクロロベンゼ
ンを除去し、１０：１ヘプタン／酢酸エチル、次に４：
１ヘプタン／酢酸エチルで溶出して橙色固体７．６ｇを
得る。粗成物をヘプタンから２回再結晶させると、不純
物が除去され、そして表題化合物３．９ｇ（収率３６
％）が得られる。この結果は実施例２の方法に従って得
られた表題化合物の収率７８％と比較される。

【００２５】実施例２２：４−ベンゾイルオキシ−１−
メトキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン ４−ベンゾイルオキシ−１−オキシル−２，２，６，６
−テトラメチルピペリジン４０．１ｇ（１４５ミリモ
ル）、過酸化ジ第三ブチル２１．８ｇ（１４９ミリモ
ル）およびｏ−ジクロロベンゼン２００ｍｌの混合物を
窒素下１４５℃（内部温度）で１．７５時間加熱する。
揮発分をディーン−スタークトラップに集める。反応混
合物を室温まで冷却し、そしてシリカゲルのカラムに注
入する。カラムを最初にヘプタンで溶出してｏ−ジクロ
ロベンゼンを除去し、次いで２５：１ヘプタン／酢酸エ
チルで溶出して黄色固体４３ｇを得る。ＨＰＬＣ（ウォ
ーターズ・プレップ５００Ａ，５０：１ヘキサン／酢酸
エチル）による最終精製により表題化合物３３．９ｇ
（収率８０％）が得られる。

【００２６】実施例１、２および２３は、従来技術であ
る過酸化ジ第三ブチルを用いる方法と異なり、本発明の
方法による収率がトリアセトンアミンおよびＴＭＨＰに
存在する反応性４−オキソおよび４−ヒドロキシ基によ
り悪影響を受けないことを示す。 実施例２３：４−ベンゾイルオキシ−１−メトキシ−
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン ４−ベンゾイルオキシ−１−オキシル−２，２，６，６
−テトラメチルピペリジン１０．０ｇ（３６．２ミリモ
ル）、硫酸第一鉄七水和物１１．２ｇ（４０．３ミリモ
ル）およびジメチルスルホキシド１３５ｍｌの最初２４
℃である混合物に３０％水性過酸化物５．９ｇ（５２ミ
リモル）の溶液を窒素下９０分かけて滴下して添加す
る。過酸化物が添加されるにつれ、反応温度は３７℃に
上昇する。添加完了後、反応混合物を室温で１．７５時
間攪拌する。反応混合物を氷−水浴中で冷却し、そして
水（８０ｍｌ）で希釈する。水４５ｍｌ中の水酸化ナト
リウム５ｇの溶液を添加し、反応混合物を塩基性にす
る。混合物を塩化メチレン（２５０ｍｌ，次に２×１５
０ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機相を減圧下で濃縮す
ると明るい橙色の液体が得られる。粗成物をシリカゲル
上でフラッシュクロマトグラフィー（２０：１ヘプタン
／酢酸エチル）により精製すると表題化合物８．５ｇ
（収率８１％）が融点６７−６９℃の白色固体として得
られる。 元素分析結果： Ｃ₁₇Ｈ₂₅ＮＯ₃ に対する計算値：Ｃ７０．１，Ｈ８．
６，Ｎ４．８ 実測値 ：Ｃ７０．２，Ｈ８．
９，Ｎ４．７

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平１−113368（ＪＰ，Ａ) Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ. 35，Ｎｏ．10（1982）ｐ．2013−2024 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 211/94 B01J 27/122,27/128,27/135 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (7)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 １０−７０％の水性過酸化水素１−１０
   モル当量（Ｎ−オキシルヒンダードアミンを基準とし
   て）をＮ−オキシルヒンダードアミン、Ｆｅ（ＩＩ）、
   Ｆｅ（ＩＩＩ）、Ｔｉ（ＩＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）またはＣ
   ｕ（ＩＩ）塩１−１０モル当量およびジメチルスルホキ
   シド１−５００モル当量の混合物に−２０℃と８０℃の
   間の温度で添加することからなる、ジメチルスルホキシ
   ドの存在下に過酸化水素と過酸化物分解性金属Ｆｅ（Ｉ
   Ｉ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）、Ｔｉ（ＩＩＩ）、Ｃｕ（Ｉ）ま
   たはＣｕ（ＩＩ）塩を混ぜることにより相当するＮ−オ
   キシルヒンダードアミンから１−メトキシ−４−ヒドロ
   キシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジンまたは
   １−メトキシ−２，２，６，６−テトラメチル−４−ピ
   ペリドンを製造する方法。
2. 【請求項２】 第三ブチルアルコール、アセトンおよび
   水からなる群から選択される補助溶媒もまた存在する請
   求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 水が補助溶媒として存在する請求項２記
   載の方法。
4. 【請求項４】 塩が硫酸第二鉄、塩化チタン（ＩＩ
   Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、硫酸銅（ＩＩ）、塩化第一鉄、硫
   酸アンモニウム鉄（ＩＩ）六水和物、グルコン酸鉄（Ｉ
   Ｉ）、シュウ酸鉄（ＩＩ）二水和物、乳酸第一鉄二水和
   物または硫酸第一鉄七水和物である請求項１記載の方
   法。
5. 【請求項５】 塩が硫酸第一鉄七水和物である請求項４
   記載の方法。
6. 【請求項６】 ２０−５０％の過酸化水素１−３モル当
   量（Ｎ−オキシルヒンダードアミンを基準として）をＮ
   −オキシルヒンダードアミン、金属塩１−２モル当量お
   よびジメチルスルホキシド１０−１００モル当量の混合
   物に−１０℃と６０℃の間の温度で添加することからな
   る請求項１記載の方法。
7. 【請求項７】 ２０−５０％の過酸化水素１．２−２．
   ５モル当量（Ｎ−オキシルヒンダードアミンを基準とし
   て）をＮ−オキシルヒンダードアミン、硫酸第一鉄七水
   和物１−１．２モル当量およびジメチルスルホキシド２
   ０−６０モル当量の混合物に１０℃と４０℃の間の温度
   で添加することからなる請求項１記載の方法。