JP3124062B2 - 悪酔防止剤 - Google Patents
悪酔防止剤Info
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ジオキサビシクロ
〔３．３．０〕オクタン誘導体を有効成分とする悪酔防
止剤に関する。
〔３．３．０〕オクタン誘導体を有効成分とする悪酔防
止剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】飲酒、特に過飲による悪酔症状は、たと
えば皮膚紅潮、熱感、動悸、瀕脈、頭痛、痙攣、悪心、
吐気、口臭、尿臭などの症状として現われる。このよう
な悪酔症状の改善には、一般に飲みすぎによる胃のもた
れ、むかつき、胸やけなどを局所的に抑える方法が用い
られているのが実情である。たとえば、各種胃腸薬、生
薬製剤などがこれにあたり上記不快症状の軽減がはから
れている。
えば皮膚紅潮、熱感、動悸、瀕脈、頭痛、痙攣、悪心、
吐気、口臭、尿臭などの症状として現われる。このよう
な悪酔症状の改善には、一般に飲みすぎによる胃のもた
れ、むかつき、胸やけなどを局所的に抑える方法が用い
られているのが実情である。たとえば、各種胃腸薬、生
薬製剤などがこれにあたり上記不快症状の軽減がはから
れている。
【０００３】今日、悪酔症状の主な原因は、アルコール
代謝の代謝生成物であるアセトアルデヒドが十分に代謝
されないで、そのまま体内に残留しているためであると
いわれている。
代謝の代謝生成物であるアセトアルデヒドが十分に代謝
されないで、そのまま体内に残留しているためであると
いわれている。
【０００４】井尻等は、清酒摂取時の悪酔症状と血中ア
ルコール量、アセトアルデヒド量、尿中カテコールアミ
ン排泄量の相関について研究し、その結果アセトアルデ
ヒド濃度の上昇がカテコールアミン分泌を促進させ、顔
面紅潮、脈拍増加等の諸症状があらわれると報告してい
る（Ｊａｐａｎ Ｊ．Ｓｔｕｄ．Ａｌｃｏｈｏｌ ９
（１），３５〜３９，１９７４）。このような立場か
ら、特開昭６２−７４２６９号公報や特開昭６２−２７
７３２５号公報では、アセトアルデヒド脱水素酵素を活
性化し、アセトアルデヒドの代謝を促進させることで悪
酔症状を改善している。
ルコール量、アセトアルデヒド量、尿中カテコールアミ
ン排泄量の相関について研究し、その結果アセトアルデ
ヒド濃度の上昇がカテコールアミン分泌を促進させ、顔
面紅潮、脈拍増加等の諸症状があらわれると報告してい
る（Ｊａｐａｎ Ｊ．Ｓｔｕｄ．Ａｌｃｏｈｏｌ ９
（１），３５〜３９，１９７４）。このような立場か
ら、特開昭６２−７４２６９号公報や特開昭６２−２７
７３２５号公報では、アセトアルデヒド脱水素酵素を活
性化し、アセトアルデヒドの代謝を促進させることで悪
酔症状を改善している。
【０００５】しかしながら、慢性飲酒により、アセトア
ルデヒドに対する感受性が変化し、アセトアルデヒド濃
度が高値を示しているにもかかわらず悪酔症状がでない
という報告、さらにアセトアルデヒド代謝生成物である
アセテートが心拍出量、冠血流量などを上昇させるとい
う報告 (J.Clin.Invest.62,1029-1038,1978 ）もあり、
これらが悪酔症状に寄与しているとも考えられ、アセト
アルデヒド代謝促進のみが悪酔症状の改善に関係してい
るとはいえないのが現状である。
ルデヒドに対する感受性が変化し、アセトアルデヒド濃
度が高値を示しているにもかかわらず悪酔症状がでない
という報告、さらにアセトアルデヒド代謝生成物である
アセテートが心拍出量、冠血流量などを上昇させるとい
う報告 (J.Clin.Invest.62,1029-1038,1978 ）もあり、
これらが悪酔症状に寄与しているとも考えられ、アセト
アルデヒド代謝促進のみが悪酔症状の改善に関係してい
るとはいえないのが現状である。
【０００６】したがって、悪酔症状の改善を評価する場
合、質問紙による主観的な悪酔状態の評価にたよらなけ
ればならず、これらの症状の客観的な生理評価が望まれ
る。
合、質問紙による主観的な悪酔状態の評価にたよらなけ
ればならず、これらの症状の客観的な生理評価が望まれ
る。
【０００７】一方ゴマの栄養価は古くから知られ、漢方
では、滋養強壮、便通をよくする作用があるといわれて
いる。またゴマ成分の１つであるセサミンは、アルコー
ル中毒や禁断症状の緩和（USP4427694）に応用されてい
るが、悪酔防止効果を有するとの報告例はない。
では、滋養強壮、便通をよくする作用があるといわれて
いる。またゴマ成分の１つであるセサミンは、アルコー
ル中毒や禁断症状の緩和（USP4427694）に応用されてい
るが、悪酔防止効果を有するとの報告例はない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】従って本発明は、新規
な悪酔防止剤を提供しようとするものである。
な悪酔防止剤を提供しようとするものである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記の目
的を達成するためにヒトを用いた悪酔症状の生理反応評
価、具体的には顔面紅潮の指標としてサーモグラフィー
による顔の表面皮膚温度の計測、ならびに心拍副交感神
経機能の指標として心拍数測定から心拍呼吸性変動（R
SA) を算出し評価試験を実施した。被験者は、皮膚紅
潮、心悸亢進といった症状を呈しやすい人を用い、悪酔
防止効果が明確に評価できるような方法を用いた。この
ような評価系を用いて悪酔防止剤を探索した結果、胡麻
種子、胡麻粕及び胡麻油中より単離した又は合成により
得られたジオキサビシクロ〔3.3.０〕オクタン誘導体が
悪酔防止能を有する上に安全性が高いことを見い出し本
発明を完成した。
的を達成するためにヒトを用いた悪酔症状の生理反応評
価、具体的には顔面紅潮の指標としてサーモグラフィー
による顔の表面皮膚温度の計測、ならびに心拍副交感神
経機能の指標として心拍数測定から心拍呼吸性変動（R
SA) を算出し評価試験を実施した。被験者は、皮膚紅
潮、心悸亢進といった症状を呈しやすい人を用い、悪酔
防止効果が明確に評価できるような方法を用いた。この
ような評価系を用いて悪酔防止剤を探索した結果、胡麻
種子、胡麻粕及び胡麻油中より単離した又は合成により
得られたジオキサビシクロ〔3.3.０〕オクタン誘導体が
悪酔防止能を有する上に安全性が高いことを見い出し本
発明を完成した。
【００１０】従って本発明は、次の一般式（Ｉ）：
【化２】
【００１１】（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５、
及びＲ６はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１〜３のア
ルキル基、あるいはＲ１とＲ２、及び／又はＲ４とＲ５
は一緒になってメチレン基もしくはエチレン基を表し、
そしてｎ，ｍ，ｌは０又は１を表す）で表わされるジオ
キサビシクロ〔３，３．０〕オクタン誘導体（すべての
可能な立体異性体は上述の構造定義の中に含まれる。）
を有効成分とする悪酔防止剤を提供しようとするもので
ある。
及びＲ６はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１〜３のア
ルキル基、あるいはＲ１とＲ２、及び／又はＲ４とＲ５
は一緒になってメチレン基もしくはエチレン基を表し、
そしてｎ，ｍ，ｌは０又は１を表す）で表わされるジオ
キサビシクロ〔３，３．０〕オクタン誘導体（すべての
可能な立体異性体は上述の構造定義の中に含まれる。）
を有効成分とする悪酔防止剤を提供しようとするもので
ある。
【００１２】
【具体的な説明】本発明で使用するジオキサビシクロ
〔３．３．０〕オクタン誘導体としては、セサミン、セ
サミノール、エピセサミン、エピセサミノール、セサモ
リン、２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６
−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３，７
−ジオキサビシクロ〔３．３．０〕オクタン、２，６−
ビス−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−
３，７−ジオキサビシクロ〔３．３．０〕オクタン、又
は２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−
（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェノキシ）−３，７
−ジオキサビシクロ〔３．３．０〕オクタン等を挙げる
ことができ、これらの立体異性体又はラセミ体を単独
で、または混合して使用することができる。
〔３．３．０〕オクタン誘導体としては、セサミン、セ
サミノール、エピセサミン、エピセサミノール、セサモ
リン、２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６
−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３，７
−ジオキサビシクロ〔３．３．０〕オクタン、２，６−
ビス−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−
３，７−ジオキサビシクロ〔３．３．０〕オクタン、又
は２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−
（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェノキシ）−３，７
−ジオキサビシクロ〔３．３．０〕オクタン等を挙げる
ことができ、これらの立体異性体又はラセミ体を単独
で、または混合して使用することができる。
【００１３】本発明化合物及び本発明化合物を主成分と
する抽出物を得る方法として次の手順で行うことができ
る。まず、本発明化合物を主成分とする抽出物を胡麻油
から得るには、胡麻油とは実質的に非混和性であり且つ
本発明化合物を抽出・溶解することができる種々の有機
溶剤を用いて抽出・濃縮することで得られる。このよう
な有機溶剤として、例えば、アセトン、メチルエチルケ
トン、ジエチルケトン、メタノール、エタノール等を挙
げることができる。
する抽出物を得る方法として次の手順で行うことができ
る。まず、本発明化合物を主成分とする抽出物を胡麻油
から得るには、胡麻油とは実質的に非混和性であり且つ
本発明化合物を抽出・溶解することができる種々の有機
溶剤を用いて抽出・濃縮することで得られる。このよう
な有機溶剤として、例えば、アセトン、メチルエチルケ
トン、ジエチルケトン、メタノール、エタノール等を挙
げることができる。
【００１４】本発明化合物を主成分とする抽出物を得る
には、例えば胡麻油と上記の溶剤のいずれかとを均一に
混合した後、低温において静置し、遠心分離等の常法に
従って相分離を行い、溶剤画分から溶剤を蒸発除去する
ことにより得られる。さらに具体的には、胡麻油を２〜
１０倍、好ましくは６〜８倍容量のアセトンに溶かし、
−８０℃で一晩放置する。その結果油成分が沈澱とな
り、濾過により得た濾液から有機溶剤を留去して、本発
明化合物を主成分とする抽出物が得られる。
には、例えば胡麻油と上記の溶剤のいずれかとを均一に
混合した後、低温において静置し、遠心分離等の常法に
従って相分離を行い、溶剤画分から溶剤を蒸発除去する
ことにより得られる。さらに具体的には、胡麻油を２〜
１０倍、好ましくは６〜８倍容量のアセトンに溶かし、
−８０℃で一晩放置する。その結果油成分が沈澱とな
り、濾過により得た濾液から有機溶剤を留去して、本発
明化合物を主成分とする抽出物が得られる。
【００１５】あるいは、胡麻油を熱メタノール又は熱エ
タノールで混合した後、室温において静置し、溶剤画分
から溶剤を蒸発除去することにより得られる。さらに具
体的には、胡麻油を２〜１０倍、好ましくは５〜７倍容
量の熱メタノール（５０℃以上）又は熱エタノール（５
０℃以上）で混合し激げしく抽出する。室温に静置ある
いは遠心分離等の常法に従って相分離を行い、溶剤画分
から溶剤を留去して、本発明化合物を主成分とする抽出
物が得られる。又超臨界ガス抽出も利用できる。
タノールで混合した後、室温において静置し、溶剤画分
から溶剤を蒸発除去することにより得られる。さらに具
体的には、胡麻油を２〜１０倍、好ましくは５〜７倍容
量の熱メタノール（５０℃以上）又は熱エタノール（５
０℃以上）で混合し激げしく抽出する。室温に静置ある
いは遠心分離等の常法に従って相分離を行い、溶剤画分
から溶剤を留去して、本発明化合物を主成分とする抽出
物が得られる。又超臨界ガス抽出も利用できる。
【００１６】この抽出物より、各々の本発明化合物を得
るためには、抽出物をカラムクロマトグラフィー、高速
液体クロマトグラフィー、再結晶、蒸留、液々向流分配
クロマトグラフィー等の常法に従って処理することによ
り目的とする化合物を単離すればよい。さらに具体的に
は、逆相カラム（５Ｃ１８）、溶離液にメタノール／水
（６０：４０）を使って、上記抽出物を高速液体クロマ
トグラフィーで分取し、溶媒を留去した後、得られた結
晶をエタノールで再結晶化することでセサミン、エピセ
サミン、セサミノール、エピセサミノール等の各本発明
化合物が得られる。
るためには、抽出物をカラムクロマトグラフィー、高速
液体クロマトグラフィー、再結晶、蒸留、液々向流分配
クロマトグラフィー等の常法に従って処理することによ
り目的とする化合物を単離すればよい。さらに具体的に
は、逆相カラム（５Ｃ１８）、溶離液にメタノール／水
（６０：４０）を使って、上記抽出物を高速液体クロマ
トグラフィーで分取し、溶媒を留去した後、得られた結
晶をエタノールで再結晶化することでセサミン、エピセ
サミン、セサミノール、エピセサミノール等の各本発明
化合物が得られる。
【００１７】用いる胡麻油は精製品でもよく、また胡麻
油の製造過程で脱色工程前のいずれの粗製品でもよくさ
らに、胡麻種子あるいは胡麻粕（脱脂胡麻種子、残油分
８〜１０％）であってもよい。この場合、胡麻種子ある
いは胡麻粕を必要により破砕した後、任意の溶剤、例え
ば胡麻油からの抽出について前記した溶剤を用いて常法
により抽出することができる。抽出残渣を分離した後、
抽出液から蒸発等により溶剤を除去することにより抽出
物が得られる。
油の製造過程で脱色工程前のいずれの粗製品でもよくさ
らに、胡麻種子あるいは胡麻粕（脱脂胡麻種子、残油分
８〜１０％）であってもよい。この場合、胡麻種子ある
いは胡麻粕を必要により破砕した後、任意の溶剤、例え
ば胡麻油からの抽出について前記した溶剤を用いて常法
により抽出することができる。抽出残渣を分離した後、
抽出液から蒸発等により溶剤を除去することにより抽出
物が得られる。
【００１８】このように調製された胡麻種子抽出物、胡
麻粕抽出物あるいは粗製品の胡麻油抽出物からはセサミ
ン、エピセサミン、セサミノール、エピセサミノール以
外に、セサモリン、２−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）−６−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニ
ル）−３，７−ジオキサビシクロ〔３．３．０〕オクタ
ン、２，６−ビス−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフ
ェニル）−３，７−ジオキサビシクロ〔３．３．０〕オ
クタン、又は２−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）−６−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェノキ
シ）−３，７−ジオキサビシクロ〔３．３．０〕オクタ
ンの各本発明の化合物が同様の手法で得られる。さら
に、胡麻油製造過程の副産物からも本発明化合物を得る
ことができる。
麻粕抽出物あるいは粗製品の胡麻油抽出物からはセサミ
ン、エピセサミン、セサミノール、エピセサミノール以
外に、セサモリン、２−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）−６−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニ
ル）−３，７−ジオキサビシクロ〔３．３．０〕オクタ
ン、２，６−ビス−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフ
ェニル）−３，７−ジオキサビシクロ〔３．３．０〕オ
クタン、又は２−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）−６−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェノキ
シ）−３，７−ジオキサビシクロ〔３．３．０〕オクタ
ンの各本発明の化合物が同様の手法で得られる。さら
に、胡麻油製造過程の副産物からも本発明化合物を得る
ことができる。
【００１９】なお、本発明化合物の精製法及び抽出物を
得る方法は、これに限られるものではない。さらに、上
記本発明化合物及び本発明化合物を主成分とする抽出物
は胡麻油、胡麻粕、及び胡麻種子から得たものに限定し
たわけではなく、上記本発明の化合物を含む天然物をす
べて使用できるのは明らかであり、例えば五加皮、桐
木、白果樹皮、ハッカ、細辛等をあげることができる。
得る方法は、これに限られるものではない。さらに、上
記本発明化合物及び本発明化合物を主成分とする抽出物
は胡麻油、胡麻粕、及び胡麻種子から得たものに限定し
たわけではなく、上記本発明の化合物を含む天然物をす
べて使用できるのは明らかであり、例えば五加皮、桐
木、白果樹皮、ハッカ、細辛等をあげることができる。
【００２０】また、合成により本発明化合物を得る方法
としては、以下のものが挙げられる。例えば、セサミ
ン、エピセサミンについては、Ｂｅｒｏｚａらの方法
〔Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７８，１２４２（１９
５６）〕で合成することができる他、ビノレシノール
（一般式ＩにおいてＲ１＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ２＝Ｒ５＝ＣＨ
３，ｎ＝ｍ＝ｌ＝０）は、Ｆｒｅｕｎｄｅｎｂｅｒｇら
の方法〔Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，８６，１１５７（１９５
３）〕によってシリンガレシノール（一般式Ｉにおいて
Ｒ１＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝ＣＨ３，ｎ
＝０，ｍ＝ｌ＝１）はＦｒｅｕｎｄｅｎｂｅｒｇらの方
法〔Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．８８，１６（１９５５）〕によ
って合成することができる。
としては、以下のものが挙げられる。例えば、セサミ
ン、エピセサミンについては、Ｂｅｒｏｚａらの方法
〔Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７８，１２４２（１９
５６）〕で合成することができる他、ビノレシノール
（一般式ＩにおいてＲ１＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ２＝Ｒ５＝ＣＨ
３，ｎ＝ｍ＝ｌ＝０）は、Ｆｒｅｕｎｄｅｎｂｅｒｇら
の方法〔Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，８６，１１５７（１９５
３）〕によってシリンガレシノール（一般式Ｉにおいて
Ｒ１＝Ｒ４＝Ｈ，Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ５＝Ｒ６＝ＣＨ３，ｎ
＝０，ｍ＝ｌ＝１）はＦｒｅｕｎｄｅｎｂｅｒｇらの方
法〔Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．８８，１６（１９５５）〕によ
って合成することができる。
【００２１】さらに、本発明化合物は、配糖体の形で使
用することもできる上、これらを単独で、または適宜組
み合わせて悪酔防止剤とすることもできる。本発明の悪
酔防止剤は、経口投与することができ、又は非経口投
与、例えば筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射等により
投与することもできる。投与量は、投与の目的、投与対
象者の状態等により異るが、経口投与の場合一般に１〜
１００ｍｇ／日、非経口投与の場合は０．１〜２０ｍｇ
／日である。
用することもできる上、これらを単独で、または適宜組
み合わせて悪酔防止剤とすることもできる。本発明の悪
酔防止剤は、経口投与することができ、又は非経口投
与、例えば筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射等により
投与することもできる。投与量は、投与の目的、投与対
象者の状態等により異るが、経口投与の場合一般に１〜
１００ｍｇ／日、非経口投与の場合は０．１〜２０ｍｇ
／日である。
【００２２】例えば、注射剤を調製する場合、医薬品用
の可溶化剤を、例えば、非イオン界面活性剤等を利用す
ることができる。さらに具体的には、本発明化合物を８
０倍容量のＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油あるいは、ＰＯ
Ｅソルビタンモノオレート等の非イオン界面活性剤に加
熱溶解させ、生理食塩水で希釈することで調製すること
ができ、適宜等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤を加
えてもよい。さらに、必要に応じて乳液状製剤、カプセ
ル剤、散剤、顆粒剤、錠剤等を調製することができる。
の可溶化剤を、例えば、非イオン界面活性剤等を利用す
ることができる。さらに具体的には、本発明化合物を８
０倍容量のＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油あるいは、ＰＯ
Ｅソルビタンモノオレート等の非イオン界面活性剤に加
熱溶解させ、生理食塩水で希釈することで調製すること
ができ、適宜等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤を加
えてもよい。さらに、必要に応じて乳液状製剤、カプセ
ル剤、散剤、顆粒剤、錠剤等を調製することができる。
【００２３】本発明化合物は、従来の食品中より見出し
た化合物又はその類縁化合物であるので安全性の面から
も優れているのは明らかである。これはまた、７週令の
ＩＣＲ雄性マウスに対し、セサミン２．１４ｇ／ｄａｙ
／ｋｇを２週間連投（経口投与）したところ、何ら異常
な症状は認められなかったことからも明らかである。
た化合物又はその類縁化合物であるので安全性の面から
も優れているのは明らかである。これはまた、７週令の
ＩＣＲ雄性マウスに対し、セサミン２．１４ｇ／ｄａｙ
／ｋｇを２週間連投（経口投与）したところ、何ら異常
な症状は認められなかったことからも明らかである。
【００２４】一方、本発明における悪酔防止効果の評価
は、飲酒時の顔面紅潮と心悸亢進の状態を直接的にしか
も客観的に測定し、行われたものであり、顔面紅潮の指
標としてサーモグラフィーによる皮ふ表面温度の測定
を、心悸亢進の指標として心拍間隔の呼吸性変動解析の
技術を導入した。これらの評価指標は、悪酔症状の作用
機序がまだ完全に解明されていない現在、直接的で最も
客観的な指標であるといえる。
は、飲酒時の顔面紅潮と心悸亢進の状態を直接的にしか
も客観的に測定し、行われたものであり、顔面紅潮の指
標としてサーモグラフィーによる皮ふ表面温度の測定
を、心悸亢進の指標として心拍間隔の呼吸性変動解析の
技術を導入した。これらの評価指標は、悪酔症状の作用
機序がまだ完全に解明されていない現在、直接的で最も
客観的な指標であるといえる。
【００２５】サーモグラフィーは人体から輻射される赤
外線を検出する装置で、表面皮膚温度分布の瞬時変化を
無侵襲的にとらえることが可能である。したがって今日
では、血管拡張薬の薬効判定（Ｂｉｏｎｃｄｉｃａｌ
Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｐｈｙ，１６（１），１３３〜１３
５，１９８６）や乳癌の臨床診断時に積極的に応用され
ている。心拍間隔の呼吸性変動成分（ＲＳＡ）による副
交感神経機能評価は、アクセルロッドらによって提唱さ
れ（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１６（１０），２２０〜２２
２，１９８１）、今日では、糖尿病や各種自律神経疾患
の自律神経機能評価に応用されている（Ｄｉａｂｅｔｏ
ｌｏｇｉａ，１８，４７１−４７８，１９８０、神経内
科、１９，１２７〜１３２，１９８３）。
外線を検出する装置で、表面皮膚温度分布の瞬時変化を
無侵襲的にとらえることが可能である。したがって今日
では、血管拡張薬の薬効判定（Ｂｉｏｎｃｄｉｃａｌ
Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｐｈｙ，１６（１），１３３〜１３
５，１９８６）や乳癌の臨床診断時に積極的に応用され
ている。心拍間隔の呼吸性変動成分（ＲＳＡ）による副
交感神経機能評価は、アクセルロッドらによって提唱さ
れ（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１６（１０），２２０〜２２
２，１９８１）、今日では、糖尿病や各種自律神経疾患
の自律神経機能評価に応用されている（Ｄｉａｂｅｔｏ
ｌｏｇｉａ，１８，４７１−４７８，１９８０、神経内
科、１９，１２７〜１３２，１９８３）。
【００２６】心悸亢進の指標には、一般的に、心拍数の
上昇が用いられるが心拍数は、交感・副交感神経の二重
支配をうけ、厳密な心機能評価は困難であるが心拍呼吸
性変動は純粋に副交感神機能を反映し、より鋭敏な評価
指標となるといえる。
上昇が用いられるが心拍数は、交感・副交感神経の二重
支配をうけ、厳密な心機能評価は困難であるが心拍呼吸
性変動は純粋に副交感神機能を反映し、より鋭敏な評価
指標となるといえる。
【００２７】本発明者らは、この２つの評価系を用いる
ことで無侵襲的に被験者に負担をかけることなく健常人
の悪酔防止効果を判定することに成功した。さらに、本
発明で用いた顔面紅潮度は、悪酔症状の原因の１つであ
ると考えられる血中アセトアルデヒド濃度の上昇とも相
関があることが知られている。
ことで無侵襲的に被験者に負担をかけることなく健常人
の悪酔防止効果を判定することに成功した。さらに、本
発明で用いた顔面紅潮度は、悪酔症状の原因の１つであ
ると考えられる血中アセトアルデヒド濃度の上昇とも相
関があることが知られている。
【００２８】溝井らは、飲酒時に顔面紅潮を呈す被験者
と呈さない被験者の血中アセトアルデヒド濃度を測定し
た結果、顔面紅潮を示す被験者では、ピーク時の血中ア
セトアルデヒド濃度が顔面紅潮を示さない被験者の５倍
程度高いことを報告している（Ｐｈａｍａｃｏｌｏｇｙ
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｅｈａｖｉｏｒ，
１０，３０３〜３１１，１９７９）。次に、実施例によ
り、この発明をさらに具体的に説明する。
と呈さない被験者の血中アセトアルデヒド濃度を測定し
た結果、顔面紅潮を示す被験者では、ピーク時の血中ア
セトアルデヒド濃度が顔面紅潮を示さない被験者の５倍
程度高いことを報告している（Ｐｈａｍａｃｏｌｏｇｙ
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｅｈａｖｉｏｒ，
１０，３０３〜３１１，１９７９）。次に、実施例によ
り、この発明をさらに具体的に説明する。
【００２９】実施例１ 胡麻油１６．５ｋｇに熱メタノール（６０℃）９４．５
ｌを加え激げしく混合し抽出した。室温で一晩静置し上
層のメタノールからロータリーエバポレーターで有機溶
媒を留去して、本発明化合物を主成分とする抽出物が４
２４ｇ得られた。この抽出物にアセトン３．２ｌを加え
溶かし、−８０℃で一晩放置した。濾過により得た濾液
から有機溶媒を留去して、本発明化合物を主成分とする
抽出物が１０３ｇ得られた。抽出物中の本発明化合物を
分析した結果、セサミン１９．６％、エピセサミン３
０．６％、セサミノール及びエピセサミノール１０．２
％で、抽出物中の本発明化合物の含量は６０．４％であ
った。さらに、Δ５−不飽和化酵素阻害剤（特願平１−
０５２９５０）記載の方法に従って精製し、セサミン及
びエピセサミン混合物（セサミン：５５．２％、エピセ
サミン：４４．４％：純度９９．６％）４２ｇを得た。
ｌを加え激げしく混合し抽出した。室温で一晩静置し上
層のメタノールからロータリーエバポレーターで有機溶
媒を留去して、本発明化合物を主成分とする抽出物が４
２４ｇ得られた。この抽出物にアセトン３．２ｌを加え
溶かし、−８０℃で一晩放置した。濾過により得た濾液
から有機溶媒を留去して、本発明化合物を主成分とする
抽出物が１０３ｇ得られた。抽出物中の本発明化合物を
分析した結果、セサミン１９．６％、エピセサミン３
０．６％、セサミノール及びエピセサミノール１０．２
％で、抽出物中の本発明化合物の含量は６０．４％であ
った。さらに、Δ５−不飽和化酵素阻害剤（特願平１−
０５２９５０）記載の方法に従って精製し、セサミン及
びエピセサミン混合物（セサミン：５５．２％、エピセ
サミン：４４．４％：純度９９．６％）４２ｇを得た。
【００３０】飲酒時に顔面紅潮を示す男性被験者９名
（２５〜５４才 平均３８才）を用い、プラセボチョコ
レート（チョコレート：ココナッツバター＝１０：１）
６ｇもしくは、本発明混合物１００ｍｇを含有する被検
チョコレート（チョコレート：本発明混合物１８．３％
を含むココナッツバター＝１０：１）６ｇをそれぞれ１
日１回、７日間連続投与した後の同一被験者における生
理評価試験の結果を比較した。
（２５〜５４才 平均３８才）を用い、プラセボチョコ
レート（チョコレート：ココナッツバター＝１０：１）
６ｇもしくは、本発明混合物１００ｍｇを含有する被検
チョコレート（チョコレート：本発明混合物１８．３％
を含むココナッツバター＝１０：１）６ｇをそれぞれ１
日１回、７日間連続投与した後の同一被験者における生
理評価試験の結果を比較した。
【００３１】（ｉ）生理評価試験 各被験者には、各サンプル７日間摂取後、翌日の同一時
間帯に生理評価試験を行なった。測定は電磁シールドル
ーム内で行ない、飲酒前の安静時のサーモグラフィー
（日本電気三栄社製 医用サーモトレーサー6T67）によ
る２分ごとの顔の表面温度の計測、同時に多用途ポリグ
ラフ（日本電気三栄社製 ポリグラフmodel363）による
10分間の心電図測定を行なった。
間帯に生理評価試験を行なった。測定は電磁シールドル
ーム内で行ない、飲酒前の安静時のサーモグラフィー
（日本電気三栄社製 医用サーモトレーサー6T67）によ
る２分ごとの顔の表面温度の計測、同時に多用途ポリグ
ラフ（日本電気三栄社製 ポリグラフmodel363）による
10分間の心電図測定を行なった。
【００３２】なお、生理計測中は、覚醒レベル低下防止
のためボタン押し作業を行わせた。安静時計測後、被験
者の飲酒レベルに応じてウィスキー（アルコール分43
％）をストレートで20〜 130ml（平均60ml）飲酒させ、
飲酒後の生理反応測定を安静時と同様な方法で60分間測
定した。
のためボタン押し作業を行わせた。安静時計測後、被験
者の飲酒レベルに応じてウィスキー（アルコール分43
％）をストレートで20〜 130ml（平均60ml）飲酒させ、
飲酒後の生理反応測定を安静時と同様な方法で60分間測
定した。
【００３３】（ii）顔の表面温度の解析 サーモグラフィー（日本電気三栄社製 医用サーモトレ
ーサー6T67）により、赤外線カメラで計測された顔の表
面温度分布の熱画像データは、各被験者ごとに４つのエ
リア（Ａ：前額部、Ｂ：鼻部を含む顔面中央部、Ｃ：唇
部を含む顔面中央下部、Ｄ：顎部から首にかけての領
域）に分けてエリア内の平均皮膚温を算出した。
ーサー6T67）により、赤外線カメラで計測された顔の表
面温度分布の熱画像データは、各被験者ごとに４つのエ
リア（Ａ：前額部、Ｂ：鼻部を含む顔面中央部、Ｃ：唇
部を含む顔面中央下部、Ｄ：顎部から首にかけての領
域）に分けてエリア内の平均皮膚温を算出した。
【００３４】得られた平均皮膚温データを飲酒前安静時
を基準として、９人の被験者の飲酒後のＤエリアにおけ
る皮膚温上昇度を平均化し比較した結果は、第１図のと
おりである。第１図が示すように、本発明混合物を含む
サンプルを摂取した場合には、顔の表面温度の上昇が抑
制され、しかも有意差をもって回復促進が認められてい
ることが確認できた。
を基準として、９人の被験者の飲酒後のＤエリアにおけ
る皮膚温上昇度を平均化し比較した結果は、第１図のと
おりである。第１図が示すように、本発明混合物を含む
サンプルを摂取した場合には、顔の表面温度の上昇が抑
制され、しかも有意差をもって回復促進が認められてい
ることが確認できた。
【００３５】（iii) 心拍間隔の呼吸性変動の解析 心電図は、右足首を不感電極として頸部、左足首より導
出し生体アンプで増幅した後（日本電気三栄社製多用途
ポリグラフ model363）、得られた心電図波形データか
らＲ波を自動検出し、Ｒ−Ｒ間隔を算出した（日本電気
社製 PC-9801RA)。このＲ−Ｒ間隔の時系列データを等
間隔に再サンプリングし、高速フーリエ変換法(FFT法）
を用いて周波数解析を行なった。得られた周波数分布の
パワースペクトルデータから呼吸性変動を含む0.15〜0.
50Hzのトータルパワー値を求め、この心拍間隔呼吸性変
動成分(RSA成分）を指標として飲酒後の変化を比較し
た。
出し生体アンプで増幅した後（日本電気三栄社製多用途
ポリグラフ model363）、得られた心電図波形データか
らＲ波を自動検出し、Ｒ−Ｒ間隔を算出した（日本電気
社製 PC-9801RA)。このＲ−Ｒ間隔の時系列データを等
間隔に再サンプリングし、高速フーリエ変換法(FFT法）
を用いて周波数解析を行なった。得られた周波数分布の
パワースペクトルデータから呼吸性変動を含む0.15〜0.
50Hzのトータルパワー値を求め、この心拍間隔呼吸性変
動成分(RSA成分）を指標として飲酒後の変化を比較し
た。
【００３６】安静時のＲＳＡ値を１００として、９人の
被験者の平均ＲＳＡ値の飲酒後の変化を比較した結果
は、第２図のとおりである。第２図に示すように、本発
明混合物投与群では、飲酒時の副交感神経機能の低下が
抑制され、ＲＳＡ値が有意に低下抑制されていることが
確認できた。
被験者の平均ＲＳＡ値の飲酒後の変化を比較した結果
は、第２図のとおりである。第２図に示すように、本発
明混合物投与群では、飲酒時の副交感神経機能の低下が
抑制され、ＲＳＡ値が有意に低下抑制されていることが
確認できた。
【００３７】実施例２ 特許出願（特願昭６３−５３６４２）明細書の記載に従
って、精製胡麻油より調製したセサミノール（化合物
Ａ）、粗精製胡麻油より調製したセサモリン（化合物
Ｂ）、又胡麻種子のアセトン抽出物より調製した２−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−（３−メ
トキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３，７−ジオキサ
ビシクロ〔３．３．０〕オクタン（化合物Ｃ）、２，６
−ビス−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−
３，７−ジオキサビシクロ〔３．３．０〕オクタン（化
合物Ｄ）又は２−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）−６−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェノキ
シ）−３，７−ジオキサビシクロ〔３．３．０〕オクタ
ン（化合物Ｅ）１００ｍｇを含有する、それぞれの被検
チョコレート（チョコレート：化合物Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ又
はＥ１８．３％を含むココナッツバター＝１０：１）６
ｇもしくは、プラセボチョコレート（チョコレート：コ
コナッツバター＝１０：１）６ｇをそれぞれ１日１回、
７日間連続投与した後の同一被験者における生理評価試
験を実施例１と同様に行った。
って、精製胡麻油より調製したセサミノール（化合物
Ａ）、粗精製胡麻油より調製したセサモリン（化合物
Ｂ）、又胡麻種子のアセトン抽出物より調製した２−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−（３−メ
トキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３，７−ジオキサ
ビシクロ〔３．３．０〕オクタン（化合物Ｃ）、２，６
−ビス−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−
３，７−ジオキサビシクロ〔３．３．０〕オクタン（化
合物Ｄ）又は２−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）−６−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェノキ
シ）−３，７−ジオキサビシクロ〔３．３．０〕オクタ
ン（化合物Ｅ）１００ｍｇを含有する、それぞれの被検
チョコレート（チョコレート：化合物Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ又
はＥ１８．３％を含むココナッツバター＝１０：１）６
ｇもしくは、プラセボチョコレート（チョコレート：コ
コナッツバター＝１０：１）６ｇをそれぞれ１日１回、
７日間連続投与した後の同一被験者における生理評価試
験を実施例１と同様に行った。
【００３８】サーモグラフィーによる顔の表面温度の測
定を行った結果、各化合物を摂取した場合には、飲酒に
よる顔の表面温度の上昇を実施例１と同様の傾向で抑制
され、しかも、有意差をもって回復促進が認められた。
９人の被験者の飲酒によるＤエリアでの皮膚温上昇度を
平均化した60分後の値は、プラセボ摂取時は0.46℃とな
り、化合物Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ及びＥを摂取することによ
り、それぞれ0.32，0.37，0.38，0.40及び0.38℃に低下
した。
定を行った結果、各化合物を摂取した場合には、飲酒に
よる顔の表面温度の上昇を実施例１と同様の傾向で抑制
され、しかも、有意差をもって回復促進が認められた。
９人の被験者の飲酒によるＤエリアでの皮膚温上昇度を
平均化した60分後の値は、プラセボ摂取時は0.46℃とな
り、化合物Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ及びＥを摂取することによ
り、それぞれ0.32，0.37，0.38，0.40及び0.38℃に低下
した。
【００３９】製剤例１ 本発明化合物０．５ｇを無水ケイ酸２０．５ｇと混合
し、これにトウモロコシデンプン７９ｇを加え、更に混
合した。この化合物に１０％ハイドロキシプロピルセル
ロース・エタノール溶液１００ｍｌを加え、常法通りね
つ和し、押し出し、乾燥して顆粒剤を得た。
し、これにトウモロコシデンプン７９ｇを加え、更に混
合した。この化合物に１０％ハイドロキシプロピルセル
ロース・エタノール溶液１００ｍｌを加え、常法通りね
つ和し、押し出し、乾燥して顆粒剤を得た。
【００４０】製剤例２ 本発明化合物７ｇを無水ケイ酸２０ｇと混合し、これに
微結晶セルロース１０ｇ、ステアリン酸マグネシウム
３．０ｇ、乳糖６０ｇを加え混合し、この混合物を単発
式打錠機にて打錠して径７ｍｍ、重量１００ｍｇの錠剤
を製造した。
微結晶セルロース１０ｇ、ステアリン酸マグネシウム
３．０ｇ、乳糖６０ｇを加え混合し、この混合物を単発
式打錠機にて打錠して径７ｍｍ、重量１００ｍｇの錠剤
を製造した。
【００４１】製剤例３ 本発明化合物２．５ｇを非イオン界面活性剤であるＴ０
−１０Ｍ（日光ケミカルズ）２００ｇに１２２℃で加熱
溶解し、これに６０℃に加温した滅菌生理食塩水４．７
９７５ｌを加えてよく撹拌し、これを無菌的にバイアル
に分配し、密封して注射剤を製造した。
−１０Ｍ（日光ケミカルズ）２００ｇに１２２℃で加熱
溶解し、これに６０℃に加温した滅菌生理食塩水４．７
９７５ｌを加えてよく撹拌し、これを無菌的にバイアル
に分配し、密封して注射剤を製造した。
【図１】図１は飲酒後の顔面皮膚温変化量に対する胡麻
油抽出物の効果を示すグラフである。
油抽出物の効果を示すグラフである。
【図２】図２は飲酒後の呼吸心拍変動変化量に対する胡
麻油抽出物の効果を示すグラフである。
麻油抽出物の効果を示すグラフである。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭58−222091（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−9331（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−277325（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−19713（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−124084（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−207232（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−287035（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−27319（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−12624（ＪＰ，Ａ)
Claims (2)
- 【請求項１】 次の一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５、及びＲ６はそ
れぞれ独立に水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、あ
るいはＲ１とＲ２、及び／又はＲ４とＲ５は一緒になっ
てメチレン基もしくはエチレン基を表し、そしてｎ，
ｍ，ｌは０又は１を表す）で表わされるジオキサビシク
ロ〔３．３．０〕オクタン誘導体を有効成分とする悪酔
防止剤。 - 【請求項２】 前記ジオキサビシクロ〔３．３．０〕オ
クタン誘導体がセサミン、セサミノール、エピセサミ
ン、エピセサミノール、セサモリン、２−（３，４−メ
チレンジオキシフェニル）−６−（３−メトキシ−４−
ヒドロキシフェニル）−３，７−ジオキサビシクロ
〔３．３．０〕オクタン、２，６−ビス−（３−メトキ
シ−４−ヒドロキシフェニル）−３，７−ジオキサビシ
クロ〔３．３．０〕オクタン、又は２−（３，４−メチ
レンジオキシフェニル）−６−（３−メトキシ−４−ヒ
ドロキシフェノキシ）−３，７−ジオキサビシクロ
〔３．３．０〕オクタンであることを特徴とする請求項
１記載の悪酔防止剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03104016A JP3124062B2 (ja) | 1991-02-08 | 1991-02-08 | 悪酔防止剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03104016A JP3124062B2 (ja) | 1991-02-08 | 1991-02-08 | 悪酔防止剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04261120A JPH04261120A (ja) | 1992-09-17 |
| JP3124062B2 true JP3124062B2 (ja) | 2001-01-15 |
Family
ID=14369466
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03104016A Expired - Lifetime JP3124062B2 (ja) | 1991-02-08 | 1991-02-08 | 悪酔防止剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3124062B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007037385A1 (ja) | 2005-09-30 | 2007-04-05 | Suntory Limited | エピセサミン高含有組成物の製造方法及び装置 |
| WO2007114013A1 (ja) | 2006-03-31 | 2007-10-11 | Suntory Limited | リグナン類化合物含有組成物 |
| WO2008044550A1 (fr) | 2006-10-04 | 2008-04-17 | Suntory Limited | Émulsion de type huile/eau/huile contenant un composé de lignane, et composition la contenant |
-
1991
- 1991-02-08 JP JP03104016A patent/JP3124062B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007037385A1 (ja) | 2005-09-30 | 2007-04-05 | Suntory Limited | エピセサミン高含有組成物の製造方法及び装置 |
| WO2007114013A1 (ja) | 2006-03-31 | 2007-10-11 | Suntory Limited | リグナン類化合物含有組成物 |
| WO2008044550A1 (fr) | 2006-10-04 | 2008-04-17 | Suntory Limited | Émulsion de type huile/eau/huile contenant un composé de lignane, et composition la contenant |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04261120A (ja) | 1992-09-17 |
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