JP3100237B2 - テトラヒドロインダゾール、テトラヒドロシクロペンタピラゾールおよびヘキサヒドロシクロヘプタピラゾール化合物、並びにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素、即ちコレステ
ロール生合成の律速段階を調節している酵素、を阻害す
る化合物は、特定な型の高脂質症の制御に重要な役割を
果していると考えられている。米国特許番号４,２３１,
９３８に開示されているロヴァスタチン（ｌｏｖａｓｔ
ａｔｉｎ）が、初期の高コレステロール血症〔即ち、血
清トリグリセリドレベルが正常であり、そして低密度リ
ポ蛋白（ＬＤＬ）コレステロールおよび全コレステロー
ルの血清レベルが上昇している、ことによって特徴づけ
られる病気〕の治療における使用で認可された。いくつ
か大型臨床試験で、ロヴァスタチンは、高密度リポ蛋白
（ＨＤＬ）コレステロール濃度を若干であるが有意に上
昇（１０％に及んで）させながら、血漿ＬＤＬおよび全
コレステロール濃度を２５％〜４０％減少させる、こと
を見い出した。コレスチラミン（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａ
ｍｉｎｅ）およびプロブコール（ｐｒｏｂｕｃｏｌ）
〔即ち、初期高コレステロール血症の治療で用いられて
いる２つの薬剤〕と比較したとき、ロヴァスタチンは、
ＬＤＬコレステロールレベルを有意に大きく低下させ
た。更に、ロヴァスタチンを他の低脂肪血症薬剤との組
み合わせで投与すると、ＬＤＬおよび全コレステロール
濃度に対するそれらの効果を強めることを見い出した。

【０００２】ロヴァスタチンの生化学的標的はＨＭＧ−
ＣｏＡ還元酵素、即ちＨＭＧ−ＣｏＡをメバロン酸に還
元するのを触媒する酵素である。ロヴァスタチンは、そ
の開放ジヒドロキシ酸形態で、該酵素の可逆的競合阻害
剤である。構造的にロヴァスタチンに関係している数多
くの化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤であ
る、ことが示されている。これらには、シムヴァスタチ
ン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）（米国特許番号４,４４
４,７８４および米国特許番号４,４４４,７８４に開示
されている関連化合物）が含まれる。三共は、関連化合
物であるプラヴァスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）
（米国特許番号４,３４６,２２７）を報告している。Ｓ
ａｎｄｏｚは、数多くのＨＭＧ−ＣｏＡ関連酵素阻害
剤：インドール類（米国特許番号４,７３９,０７３）、
ピラゾール類（米国特許番号４,６１３,６１０）、イミ
ダゾール類（米国特許番号４,８０８,６０７）およびピ
ラゾロピリジン類（米国特許番号４,８２２,７９９）を
報告している。Ｍｅｒｃｋは、米国特許番号４,３７５,
４７５でビフェニル含有阻害剤を開示した。Ｈｏｅｃｈ
ｓｔ ＡＧは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ、１９８８、２９、９２９で非複素環式ＨＭＧ−Ｃｏ
Ａ還元酵素阻害剤を開示した。Ｂｒｉｓｔｏｌ-Ｍｙｅ
ｒｓは、英国特許番号２,２０２,８４６でテトラゾル含
有化合物を報告した。Ｗａｒｎｅｒ-Ｌａｍｂｅｒｔの
米国特許番号４,６８１,８９３にアシルピロール類が報
告されている。Ｗａｒｎｅｒ-Ｌａｍｂｅｒｔはまた、
米国特許番号４,８６８,１８５でピリミジン類を開示
し、そして米国特許番号４,７６１,４１９でキノリンを
開示した。Ｂａｙｅｒ ＡＧは、ヨーロッパ特許番号２
８７,８９０でトリ−アリールピロール類を報告した。
Ｒｏｒｅｒは、米国特許番号４,８９２,８８４および
４,９００，７５４でアリール−シクロアルケンおよび
アリール−シクロアルカジエン阻害剤を報告した。Ｓｑ
ｕｉｂｂは、Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９０、３３、２８５２で、
種々の複素環を基とする数多くの有効な化合物を報告し
た。最後に、Ｕｐｊｏｈｎは、ＷＯ ８６７,３５７
で、一般にシクロペンタピラゾールとして記述されてい
る抗炎症性抗アレルギー化合物を開示した。

【０００３】本発明の化合物は、上記公知化合物とは構
造的に異なっており、そしてこれは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還
元酵素およびコレステロール生合成の有効な阻害剤であ
る、ことが示された。

【０００４】

【発明の要約】一般式Ｉ

【０００５】

【化５】

【０００６】〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｙ、Ｚ、ｎおよ
びｐは以下に定義する〕を有する新規なテトラヒドロイ
ンダゾール、テトラヒドロシクロペンタピラゾールおよ
びヘキサヒドロシクロヘプタピラゾール化合物は、ＨＭ
Ｇ-ＣｏＡ還元酵素およびコレステロール生合成を阻害
する有効な化合物であることが見いだされ、従ってこれ
らは、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症およびア
テローム性動脈硬化症の治療または予防に有効である。

【０００７】

【発明の詳細な記述】本発明は、下記の一般式Ｉ

【０００８】

【化６】

【０００９】を有する化合物を意図したものである。

【００１０】Ｒ₁は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、アリー
ル、または置換アリールのいずれか１つから選択され
る。このＲ_１の置換基は、この環が有する窒素のどちら
かに直接もしくは間接的に付いていてもよいが、両方共
が同時には付いていない。この窒素含有環内の点線で示
した二重結合は、Ｒ₁置換基の位置に依存しそしてそれ
に従って位置している。適切なＲ_１置換基の例には、４
−フルオロフェニルおよび４−クロロフェニルが含まれ
る。

【００１１】Ｒ₂は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、アリー
ル、置換アリール、アラルキル〔このアルキル部分はＣ
₁−Ｃ₄である〕、置換アラルキル〔このアルキル部分は
Ｃ₁−Ｃ₄である〕、アラルケニル〔このアルケニル部分
はＣ₁−Ｃ₄である〕、またはＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル、
例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
などのいずれか１つから選択される。適切なＲ_２置換基
の例には、Ｈ、４−フルオロベンジル、３−フェニル−
２−プロペニル、シクロヘキシル、エチル、メチル、１
−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、４−フェニル
ベンジル、ベンジル、４−クロロベンジル、４−イソプ
ロピルベンジル、４−メトキシベンジルおよび４−ｔ−
ブチルベンジルが含まれる。

【００１２】Ｒ₃は、Ｈである。

【００１３】Ｒ₂およびＲ₃は、一緒になってベンゾもし
くはナフト環系を形成していてもよい。

【００１４】Ｙは、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルまたはＣ₁−Ｃ₈ア
ルケニル、例えばＣＨ＝ＣＨおよびＣＨ＝Ｃ（ＣＨ₃）
である。

【００１５】Ｚは、

【００１６】

【化７】

【００１７】または

【００１８】

【化８】

【００１９】〔ここで、Ｒ₄は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキ
ル、式ＨＮ（Ｒ₅)_３ ⁺（ここで、Ｒ₅は、ＨまたはＣ₁−
Ｃ₈アルキルである）を有するプロトン化アミン、また
はカチオン、例えばＮａ⁺、Ｋ⁺、Ｌｉ⁺、Ｃａ⁺²または
Ｍｇ⁺²である〕のいずれか１つから選択される。

【００２０】ｎの値は０〜３でありそしてｐの値は０〜
３である。

【００２１】式Ｉを有する化合物は、一般に、式Ｉ
（ａ）、Ｉ（ｂ）およびＩ（ｃ）で表される３つのサブ
グループから成る化合物で表すことができ、これらは下
記で示される：

【００２２】

【化９】

【００２３】〔式中、Ｒ₄は、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルのどれ
かであり、そしてＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｙ、ｎおよびｐは上
で定義したのと同じである〕、または

【００２４】

【化１０】

【００２５】〔式中、Ｒ₄は、Ｈ、カチオン、例えばＮ
ａ⁺、Ｋ⁺、Ｌｉ⁺、または式ＨＮ（Ｒ₅）₃ ⁺（ここで、Ｒ
₅は、ＨまたはＣ₁−Ｃ₈アルキルである）を有するプロ
トン化アミンであり、そしてＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｙ、ｎお
よびｐは上で定義したのと同じである〕、または

【００２６】

【化１１】

【００２７】〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｙ、ｎおよびｐ
は上で定義したのと同じである〕。

【００２８】また、本発明の範囲内に入るものは、式Ｉ
を有する化合物の製造で有益な中間体化合物である。こ
れらの中間体化合物は、一般式Ｘ

【００２９】

【化１２】

【００３０】〔式中、Ｒ₁、ｎおよびｐは上で定義した
のと同じである〕で表される。

【００３１】Ｒ₂は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、アリー
ル、置換アリール、アラルキル〔このアルキル部分はＣ
₁−Ｃ₄である〕、置換アラルキル〔このアルキル部分は
Ｃ₁−Ｃ₄である〕、アラルケニル〔このアルケニル部分
はＣ₁−Ｃ₄である〕、またはＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル、
例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
などのいずれか１つから選択される。

【００３２】Ｒ₃は、Ｈである。

【００３３】Ｒ₂およびＲ₃は、一緒になってベンゾもし
くはナフト環系を形成していてもよい。

【００３４】ここで単独もしくは他の言葉との組み合わ
せで用いる言葉「アリール」は、芳香族炭化水素基、例
えばフェニルまたはナフチル基を示す。言葉「アラルキ
ル」は、上で定義した如きアリール基または置換アリー
ル基で置換されている低級Ｃ₁−Ｃ₈アルキル基を含んで
いる基を示す。

【００３５】これらのアリール基、およびＲ₂とＲ₃で形
成される環は、独立して、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルお
よびｓ−ブチルなど；アルコキシ、例えばメトキシおよ
びｔ−ブトキシなど；ハロ、例えばフルオロ、クロロ、
ブロモおよびヨードなど；またはニトロ、のいずれかで
置換されていてもよい。

【００３６】ここで用いるアルキルおよびアルコキシに
は、直鎖および分枝鎖が含まれる。例えば、アルキル基
には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、２−メチル−３−ブチル、１−メチルブチル、
２−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１−
メチルペンチル、３−メチルペンチルが含まれる。アル
コキシ基は、上記直鎖もしくは分枝鎖アルキル基から生
じる酸素エーテルである。言葉「独立して」は、アリー
ルおよび環の置換基に関して、２個以上の上記置換が可
能なとき、上記置換基が互いに同じか或は異なっていて
もよい、ことを示すために用いる。該Ｎ含有環中の位置
１は、この環融合に隣接するＮ原子である。

【００３７】本発明に従って製造する化合物には、種々
の個々の異性体、並びにそれらのラセミ化合物、例えば
側鎖Ｚ並びに置換基Ｒ_２およびＲ₃上の種々の付着で生
じる異性体、が含まれる。

【００３８】式Ｉの化合物および式Ｘの中間体は、以下
の一般的反応図式に従って製造することができ、これは
明らかに、開始材料および実施反応に応じて、多数の代
替ルートを含んでいる。

【００３９】

【化１３】

【００４０】

【化１４】

【００４１】

【化１５】

【００４２】望まれるならば、置換されている環状ケト
ンＶＩは、市販供給源（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ Ｃｏ.、 Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓＬｔｄ.、 またはＷｉｌｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃ
ｓ）から入手してもよい。二者択一的に、化合物ＶＩ
は、−７８℃〜０℃で１５〜４５分間、Ｎ₂下、ｓ−Ｂ
ｕＬｉまたはＬｉＮ（ｉ−Ｐｒ）₂（ＬＤＡ）などの如
き適当な塩基を用いて、ＴＨＦの如き不活性溶媒中でイ
ミンＩＶ（Ｓｔｏｒｋ，Ｇ.、Ｄｏｗｄ，Ｓ．Ｒ.、Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ.、１９６３、８５、２１７８
−８０）を処理し、０℃〜ＲＴ（室温）で１６時間アル
キル化した後、この得られるイミンを、２ＮのＨＣｌを
用いＲＴで５時間加水分解する、ことにより、反応図式
で示すように製造されてもよい。二者択一的に、化合物
ＶＩは、Ｎ₂下、３０〜６０分間０〜２５℃で、ＮａＨ
の如き適当な塩基を用い、ベンゼンまたはＤＭＦの如き
不活性溶媒中、２−カルボエトキシ環状ケトンＶ（Ａｌ
ｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．から市場で入手
可能）を処理し、０℃〜ＲＴで２〜３日間アルキル化し
た後、このエステルを加水分解し、そしてこの得られる
酸を、６ＮのＨＣｌを用い還流下で２〜３日間脱カルボ
キシル化する、ことで製造されてもよい。

【００４３】−７８℃〜０℃で、ＴＨＦの如き不活性溶
媒中、ＬＤＡまたはＬｉＮ（ＳｉＭｅ₃)₂の如き適当な
塩基を用いて化合物ＶＩを処理した後、０℃〜ＲＴで１
６時間、ジメトキシ酢酸メチルでアシル化して、該ジケ
トンＶＩＩを生じさせることができる。ＥｔＯＨの如き
適当な溶媒に化合物ＶＩＩを溶解した後、これをＲＴで
１６時間、置換ヒドラジンで処理する。この得られるア
セタールを還流下、１ＮのＨＣｌで加水分解して、レジ
オイソマー（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）の分離可能混合
物としてアルデヒドＸが得られる。

【００４４】化合物Ｘはまた、いくつかの代替ルートに
より化合物ＶＩから得ることができる。従って、化合物
ＶＩをピロリジンと塩化アセトキシアセチルで処理し
て、アセトキシメチルジケトンＶＩＩＩ（Ｒ＝Ａｃ：Ｄ
ｏｌｍａｚｏｎ，Ｒ．Ｊ.、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ
Ｃｈｅｍ.、１９８２、１９、１１７−１２１）が得ら
れる。ＲＴ〜還流下で４〜１０時間、ＥｔＯＨの如き適
切な溶媒中でＶＩＩＩと置換ヒドラジンとの反応を行う
ことで、アセトキシ化合物ＸＩのレジオイソマー混合物
が得られ、これをＭｅＯＨの如きアルコール系溶媒中に
溶解した後、ＲＴで１ＮのＮａＯＨを用いて加水分解す
ることで、アルコール類ＸＩＩの分離可能混合物が得ら
れる。二者択一的に、０℃〜ＲＴで１６時間、ＮａＨま
たはＮａＯＥｔの如き適切な塩基が入っているエーテル
中で、化合物ＶＩと（テトラヒドロピラニルオキシ）酢
酸エチル（Ｉｒｅｌａｎｄ，Ｒ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎＬｅｔｔ.、１９８９、３０、９１９−９２２）とを
処理することで製造したところの、化合物ＶＩＩＩのＴ
ＨＰ誘導体（Ｒ＝ＴＨＰ）を、還流下で４時間、置換ヒ
ドラジンで処理した後、１ＮのＨＣｌを用いてＴＨＰ基
を加水分解することで、アルコール類ＸＩＩの分離可能
混合物が得られる。

【００４５】二者択一的に、ＮａＨおよびしゅう酸ジエ
チルで化合物ＶＩを処理して、２−置換されているジオ
クソアセテートＩＸ（Ｔｓｕｂｏｉ，Ｓ.、Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ.、１９８７、５２、１３５９−６２）が
得られる。ＭｅＯＨ中の化合物ＩＸをＲＴ〜６０℃で１
６時間、水加ヒドラジンで処理して、３−カルボエトキ
シ化合物ＸＩＩＩが得られる。Ｎ_２下１４０℃で１５分
間、ＤＭＦの如き不活性溶媒中、ＮａＨの如き適切な塩
基で化合物ＸＩＩＩを処理した後、１４０℃でアルキル
化剤を添加することで、エステルＸＩＶの分離可能レジ
オイソマー混合物を製造する。Ｎ_２下０℃〜ＲＴで２〜
３時間、ＴＨＦの如き不活性溶媒中、ＬｉＡｌＨ_４の如
き適切な還元剤を用い、相当する３−カルボキシレート
ＸＩＶを還元することで、アルコールＸＩＩが得られ
る。ベンゼンの如き適当な溶媒中のＭｎＯ_２か、或は塩
化メチレンの如き適当な溶媒中のクロロクロム酸ピリジ
ニウムのどちらかを用いて、化合物ＸＩＩを酸化するこ
とで、相当するアルデヒドＸが得られる。

【００４６】０℃〜ＲＴで１６時間、ＴＨＦの如き不活
性溶媒中、ＮａＨおよびホスホノ酢酸トリエチルまたは
ホスホノプロピオン酸トリエチルで化合物Ｘを処理する
ことで、相当するエステルＸＶが得られる。Ｎ₂下０℃
で１〜２時間、トルエンまたはＴＨＦの如き不活性溶媒
中の（ｉ−Ｂｕ）₂ＡｌＨでＸＶを処理してアルコール
ＸＶＩを生じさせることで、上記エステルの還元を達成
する。二者択一的に、還流下で３時間、ＥｔＯＨ中のＮ
ａＯＡｃの如き適当な塩基と置換ヒドラジンを用いて上
記ケトンを処理してヒドラゾンを生じさせることによ
り、適当に置換されている環状ケトンＶＩから化合物Ｘ
ＶＩを製造することができる。次に、このヒドラゾン
を、−１０℃で、ＬＤＡの如き適切な塩基で処理した
後、４−テトラヒドロピラニルオキシ−２−ブテン酸メ
チル（Ｈａｒｎｉｓｈ，Ｗ.；Ｍｏｒｅｒａ，Ｅ.；Ｏｒ
ｔａｒ，Ｇ.、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ.、１９８５、５
０、１９９０−２）でアシル化し、この得られる中間体
を、還流下で１５時間、３ＮのＨＣｌで処理した後、Ｎ
₂下で８時間、還流下、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジ
ニウムと反応させることで、置換アルコールＸＶＩが得
られる。還流下で３時間、ベンゼンの如き適当な溶媒中
のＭｎＯ_２を用いるか、或は塩化メチレンの如き適当な
溶媒中のＣｒＯ_３およびピリジンを用い、アルコールＸ
ＶＩを処理することで酸化して、アルデヒドＸＶＩＩが
得られる。ＬＤＡの如き適当な塩基か、或はＮａＨとｎ
−ＢｕＬｉの如き塩基の混合物で、アセト酢酸エチルを
処理した後、ＴＨＦの如き不活性溶媒中０〜１０℃で１
〜２時間、化合物ＸＶＩＩと反応させる。１：４のＭｅ
ＯＨ：ＴＨＦの如き溶媒混合物中０℃で、上記中間体エ
ステルとＥｔ₃Ｂとを反応させた後、−７８℃〜ＲＴで
１６時間、ＮａＢＨ₄で処理して、ジヒドロキシヘプテ
ノエートＩ（ａ）が得られる。

【００４７】二者択一的に、Ｎ_２下ＲＴで６時間、アセ
トニトリルの如き適当な溶媒中、３−〔（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）オキシ−６−（ジメトキシホスフィニ
ル）−５−オクソカプロン酸メチルＸＶＩＩＩ（Ｔｈｅ
ｉｓｅｎ，Ｐ．Ｄ.；Ｈｅａｔｈｃｏｃｋ，Ｃ．Ｈ.、
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ.、１９８８、５３、２３７４−
８１）、ＬｉＣｌおよびＤＢＵと、化合物Ｘとを反応さ
せて、３−ヒドロキシ−５−オクソヘプテノエートＸＩ
Ｘを生じさせることで、化合物Ｉ（ａ）を製造すること
ができる。１：４のＭｅＯＨ：ＴＨＦの如き溶媒混合物
中０〜−７８℃で、エステルＸＩＸをＥｔ₃Ｂで処理し
た後、−７８℃〜ＲＴで１６時間、ＮａＢＨ₄と反応さ
せることでジヒドロキシヘプテノエートＩ（ａ）が得ら
れる。ＮａＯＨまたはＫＯＨ水溶液と適切なアルコール
系溶媒を用いて化合物Ｉ（ａ）を加水分解した後、任意
に希ＨＣｌ水溶液で中和し、そしてアミン塩基で処理し
て、ジヒドロキシヘプテン酸誘導体Ｉ（ｂ）が得られ
る。上述したように化合物Ｉ（ａ）を加水分解して粗酸
を生じさせた後、０℃〜ＲＴで１６時間、塩化メチレン
の如き不活性溶媒中の適当なカルボジイミド、例えばメ
ソ−Ｐ−トルエンスルホン酸１−シクロヘキシル−３−
（２−モルホリノエチル）カルボジイミドを用いて上記
酸を処理することで、テトラヒドロピラニル化合物Ｉ
（ｃ）が得られる。

【００４８】本発明の化合物は、酵素である３−ヒドロ
キシ−３−メチルグルタリルコエンチームＡ還元酵素
（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素）の阻害を通して、コレステ
ロールの生合成を抑制する能力をそれらが有しているた
め、低コレステロール血症薬もしくは低脂肪血症薬とし
て有効である。本発明の化合物がコレステロールの生合
成を阻害する能力を、２つの異なる試験で測定した。

【００４９】ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の単離および分析 コレスチラミンが２％入っている粉末食物を５日間与え
た後のオスＷｉｓｔａｒラット（２５０ｇ）から肝臓を
収穫した。Ｈｅｌｌｅｒ他の方法（Ｈｅｌｌｅｒ，Ｒ．
Ａ.、Ｓｈｒｅｗｓｂｕｒｙ，Ｍ．Ａ.、Ｊｏｕｎａｌ
ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２
５１、１９７６、３８１５−３８２２）に従い、上記肝
臓から硫酸アンモニウムで沈澱させたＨＭＧ−ＣｏＡ還
元酵素を調製した。Ｅｄｗａｒｄｓ他の操作（Ｅｄｗａ
ｒｄｓ，Ｐ．Ａ.、Ｌｅｍｏｎｇｅｌｌｏ，Ｄ.、Ｆｏｇ
ｅｌｍａｎ Ａ.、Ｍ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐ
ｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０、１９７９、４０−４
６）の修飾型を用いてＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の活性を
測定した。この酵素と化合物とを一緒にした後、基質で
あるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を添加するに先立って、１
０分間前培養することによって、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵
素活性に対する化合物の効果を測定した。

【００５０】細胞培養コレステロール生合成分析 Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌ
ｌｅｃｔｉｏｎから入手したＨｅｐ−Ｇ２細胞を、アー
ル塩が入っておりそして１０％のＨＩ−ＦＢＳを補った
ＭＥＭ（最小必須培地）（ＧＩＢＣＯから入手）中に維
持した。コレステロールの生合成実験で、Ｔ２５フラス
コの中に細胞を撒いた。これらの細胞が密集の２／３に
なったとき、アール塩と５ｍｇ／ｍＬの脱脂血清蛋白質
（ＤＬＰ）が入っているＭＥＭをそれらに与えた後、２
４時間培養した。Ｒｏｔｈｂｌａｔ他（Ｒｏｔｈｂｌａ
ｔ，Ｇ．Ｈ.、 Ａｒｒｏｂｏｇａｓｔ，Ｌ．Ｙ.、Ｏｕ
ｅｌｌｅｔｔｅ，Ｌ.、Ｈｏｗａｒｄ．Ｂ．Ｖ.、Ｉｎ
Ｖｉｔｒｏ （Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ）、１２、１９７
６、５５４−５５７）の操作に従ってＤＬＰを調製し
た。次に、このＤＬＰ培地を取り出した後、指示した薬
剤が入っている培地を３.３ｍＬ加えた。単層を薬剤と
一緒に２.５時間培養し、この時点で¹⁴Ｃ−アセテート
（０.２ｍＣｉ／１２ミリモル）を添加し、そして更に
３時間細胞を培養した。０.２ｍＬの１２Ｎ Ｈ₂ＳＯ₄
を添加することで上記反応を停止し、内部回収標準とし
て³Ｈ−コレステロールと³Ｈ−オレイン酸を加えた後、
サンプルを鹸化した。脂肪酸を抽出した後、Ｋａｎｄｕ
ｔｃｈおよびＳａｕｃｉｅｒ（Ｋａｎｄｕｔｃｈ，Ａ．
Ａ.、Ｓａｕｃｉｅｒ，Ｓ．Ｅ.、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２４
４、１９６９、２２９９−２３０５）に従って、ジギト
ニンで沈澱し得るステロール類を回収した。フラスコ当
たりの細胞数を調整するため、合成されたコレステロー
ルを、その合成された脂肪酸に対して標準化した後、対
照に対する阻害パーセントとして結果を表す。

【００５１】特定の代表的実施例の活性を表Ｉ−Ｖに示
す。これらの表中、Ｍｅはメチルを意味し、Ｅｔはエチ
ルであり、Ｐｒはプロピルであり、Ｂｕはブチルであ
り、ｃ−Ｈｅｘはシクロヘキシルであり、Ｐｈはフェニ
ルであり、Ｎａｐはナフチルであり、ＭｅＯはメトキシ
であり、そしてＢｉｐｈｅｎｙｌは（１,１′−ビフェ
ニル）−４−イルである。これらの化合物の各々は、ラ
セミ混合物の状態で試験した。

【００５２】表Ｉ−Ｖ中の化合物の各々を、上記生物学
的分析法の１つもしくは両方で試験した。記号「ｎｔ」
は、特別な化合物を試験しなかったことを示している。

【００５３】

【表１】

【００５４】

【表２】

【００５５】

【表３】

【００５６】

【表４】

【００５７】

【表５】

【００５８】本発明の化合物を含んでいる薬学的組成物
は、本発明の化合物と固体もしくは液状の薬学的に許容
される担体とから成る。固体状調剤には、粉剤、錠剤、
分散性顆粒、カプセルなどが含まれる。この担体はま
た、希釈剤、調味剤、可溶化剤、滑剤、懸濁剤、結合
剤、または錠剤崩壊剤として働く１種以上の物質であっ
てもよく、そしてこれらはまた、カプセル封じ剤であっ
てもよい。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペプチ
ン、デキストリン、澱粉、メチルセルロース、ナトリウ
ムカルボキシルメチルセルロースなどである。液状調剤
には、経口もしくは非経口投与に適切な液剤、または経
口投与に適切な懸濁剤および乳剤が含まれる。この活性
成分の無菌水溶液か、或は水、エタノール、またはプロ
ピレングリコールから成る溶媒中の該活性化合物から成
る無菌溶液が、非経口投与に適切な液状調剤の例であ
る。所望の溶媒系に該活性化合物を溶解した後、この得
られる溶液を膜フィルターに通すことでそれを殺菌する
か、或は二者択一的に、無菌条件下で予め滅菌した溶媒
中に無菌化合物を溶解することによって、無菌溶液を調
製することができる。水中に該活性化合物を溶解した
後、必要とされる適切な調味剤、着色剤、安定剤および
増粘剤を添加することで、経口投与用水溶液を調製する
ことができる。粘性を示す材料、例えば天然もしくは合
成ゴム、樹脂メチルセルロース、ナトリウムカルボキシ
メチルセルロース、および薬学の調合技術で公知の他の
懸濁剤と一緒に、細かく粉砕した活性成分を水の中に分
散させることによって、経口用途用水系懸濁剤を製造す
ることができる。

【００５９】投与をし易くしそして服用量を一定にする
目的で、上述した薬学組成物を単位服用量形態に調合す
るのが特に有利である。ここで、明細書および請求の範
囲中で用いる言葉「単位服用量形態」は、単位服用量と
して適切な、物理的に分割した単位を意味しており、こ
の各々の単位は、必要とされる薬学的担体と一緒に、所
望の治療学的効果を与えるように計算し予め決定した量
の活性材料を含んでいる。

【００６０】低脂肪血症もしくは低コレステロール血症
薬として治療学的に用いる場合、本発明の薬学的方法で
用いる化合物を、１日当たり約０.０１〜１００ｍｇ／
ｋｇから成る服用量レベルで患者に投与する。しかしな
がら、この服用量は、患者の要求、治療すべき状態のひ
どさ、そして用いる化合物、に応じて変化し得る。特別
な状態に対する最適服用量の決定は、本分野の技術者の
技術の範囲内である。以下に示す実施例において、実施
例１３、１４、２０および２１、表８、９Ａ、９Ｂ、１
３Ａ、１３Ｂおよび１４は、本発明に従う最終的化合物
Ｉ（ａ−ｃ）を説明するものである。実施例３および１
１、表３Ａ、３Ｂおよび６は、式Ｘを有する化合物の新
規中間体の製造を説明するものである。これらの実施例
の残りは、本発明の化合物を製造するために作成したと
ころの、前に挙げた反応図式に従う種々の中間体の製造
を説明するものである。参照を容易にする目的で、上記
反応図式の特別な段階に各々の実施例を合わせる。更
に、この一連の中の段階各々にとって特定例である１つ
の化合物、並びに実施例各々の最後に示す表の中に挙げ
る他の化合物を製造するための一般的操作も挙げる。

【００６１】特に明記されていない限り、実施例中で用
いる材料は商業的給源から入手し、そして更に一層の精
製無しに用いた。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は、使
用直前にＮａ／ベンゾフェノンから蒸留した。Ｓｉｇｍ
ａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏから下記の化学品を入手し
た：ジギトニン、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリ
ルコエンチームＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）、および還元型の
燐酸β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡ
ＤＰＨ）。Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ
ｓ，Ｉｎｃ．（ＲＢＩ）およびＮｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ
Ｎｕｃｌｅａｒ−Ｄｕｐｏｎｔ（ＮＥＮ）から（１−
¹⁴Ｃ）−アセテートを入手した。（３−¹⁴Ｃ）−ＨＭＧ
−ＣｏＡをＮＥＮから入手し、そして（７−³Ｈ）−コ
レステロールおよびオレイン酸（７−³Ｈ）−コレステ
リルをＡｍｅｒｓｈａｍから入手した。ＨＩ−ＦＢＳ
（熱で不活性化したウシ胎児血清）および子ウシ血清を
Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃ
ｏ．（ＧＩＢＣＯ）から入手した。ロヴァスタチンをＭ
ｅｒｃｈ．から入手した。ロヴァスタチンと水酸化ナト
リウムとを反応させることで、ロヴァスタチン−Ｎａを
調製した。プラヴァスタチンをＳｉｇｍａから入手し、
そしてＸＵ−６２３２０をＳａｎｄｏｚから入手した。
ジイソプロピルアミンをＣａＨ_２から蒸留し、そして４
Ａモレキュラーシーブの上に保存した。１,８−ジアザ
ビシクロ〔５.４.０〕ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）は
精製しないで用いた。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
は、使用に先立って４Ａシーブの上で乾燥した。Ｔｈｏ
ｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ装置を用いて融点を測定し、補正
は行わない。下記の分光計を用い、内部標準としてテト
ラメチルシラン（ＴＭＳ）が入っている指示した溶媒中
で、核磁気共鳴（ＮＭＲ）を測定した：Ｂｒｕｋｅｒ
ＷＰ−１００ＳＹ（１００ＭＨｚ ¹Ｈ、２５ＭＨｚ
¹³Ｃ）、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ＱＥ−３
００（３００ＭＨｚ¹Ｈ、７５ＭＨｚ ¹³Ｃ）、Ｖａｒ
ｉａｎ ＸＬ−４００（４００ＭＨｚ ¹Ｈ、１００Ｍ
Ｈｚ ¹³Ｃ）。δスケール（¹Ｈヘルツ）を用い、内部
ＴＭＳから下向きにｐｐｍで、ＮＭＲ化学シフトを表
す。プロトン不対スペクトルに関しては¹³Ｃ ＮＭＲデ
ータで報告し、そして順に表に挙げる。Ｎｉｃｏｌｅｔ
５ＤＸＢ ＦＴ−ＩＲ分光光度計を用いて赤外（Ｉ
Ｒ）スペクトルを測定した。Ｆｉｎｎｅｇａｎ ＭＡＴ
８２３０分光計を用いて、化学イオン化（ＤＣＩ）、
電子衝撃（ＥＩ）、および高速原子衝撃（ＦＡＢ）マス
スペクトル（ＭＳ）を測定した。Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍ
ｅｒ ２４０Ｃ分析装置を用いて元素分析を行った。Ｍ
ｅｒｃｋ ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ₂₅₄プレー
ト（２５０ミクロン）を用いて分析薄層クロマトグラフ
ィー（ＴＬＣ）を行った。Ｍｅｒｃｋ ｓｉｌｉｃａ
Ｇｅｌ ６０（２３０〜４００メッシュ）を用いて、フ
ラッシュクロマトグラフィーおよび中圧液体クロマトグ
ラフィー（ＭＰＬＣ）を行った。

【００６２】

【実施例】

実施例１ ２−〔（１,１′−ビフェニル）−４−イルメチル〕シ
クロヘキサノン〔化合物（以後ＣＰ）８４、反応図式
（以後ＲＳ）段階ａ〕：Ｎ₂下、７５ｍＬのＴＨＦ中に
９.２９ｇ（５１.８ミリモル）のＮ−シクロヘキシリジ
ンシクロヘキシルアミン（Ｓｔｏｒｋ，Ｇ.、Ｄｏｗ
ｄ，Ｓ．Ｒ.、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ.、１９６
３、８５、２１７８−８０）が入っている−７８℃の溶
液に、１５分間かけて、ヘキサン中１.３Ｍのｓ−Ｂｕ
ｌｉ溶液（５１.８ミリモル、３９.８ｍＬ）を加えた。
３０分後、冷却用浴槽を取り外した後、この曇った溶液
を０℃に温めた。３０ｍＬのＴＨＦ中１０.０ｇ（４９.
３ミリモル）の４−（クロロメチル）ビフェニルから成
る溶液を加えた後、この得られる混合物を室温で一晩撹
拌した。２ＮのＨＣｌ水溶液の一部４０ｍＬを加えた
後、この混合物を５時間撹拌した。Ｅｔ₂Ｏ（２００ｍ
Ｌ）を加え、そしてこの有機溶液を続けて水、飽和Ｎａ
ＨＣＯ₃そして食塩水で洗浄した。この有機層をＮａ₂Ｓ
Ｏ₄上で乾燥した後、濃縮して、オフホワイトの固体が
１３.１ｇ得られた。ＥｔＯＡｃ：ヘキサンから再結晶
して、融点が７８〜７９℃の白色固体として表題の化合
物が９.２２ｇ（７１％）得られた；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃、３００ＭＨｚ）１.４０（ｍ，１）、１.６５
（ｍ，２）、１.８３（ｍ，１）、２.１０（ｍ，２）、
２.３５（ｍ，１）、２.５２（ｍ，２）、２.６０
（ｍ，１）、３.２７（ｄｄ，１，Ｊ＝５，１３.５Ｈ
ｚ）、７.２‐７.６（複合）；ＩＲ（ＫＢｒ）１６９５
ｃｍ^-1；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２６５（ベース）。

【００６３】分析 Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｏの計算値：Ｃ、８６.３２；Ｈ、７.６３ 測定値：Ｃ、８６.６６；Ｈ、７.９８。

【００６４】表１に示す２−置換シクロヘキサノン類を
製造するための一般的操作：方法Ａ（ＲＳ段階ａ）：Ｎ
₂下、−７８℃で、７５ｍＬのＴＨＦ中５０ミリモルの
Ｎ−シクロヘキシリジンシクロヘキシルアミンのシクロ
ヘキシルイミンから成る溶液に、ｓ−Ｂｕｌｉ（５０ミ
リモル）を加えた。この得られる曇った溶液を３０分間
撹拌した後、０℃に温めた。最小量のＴＨＦに溶解した
適当なアルキルもしくはアラルキルハライド４８ミリモ
ルから成る溶液を滴下し、この溶液を室温に温めた後、
一晩撹拌した。２ＮのＨＣｌ水溶液の一部５０ｍＬ（１
００ミリモル）を加えた後、この２相から成る混合物
を、ＴＬＣの分析でこのイミンの加水分解が完結したこ
とが示されるまで（２〜８時間）、激しく撹拌した。こ
の混合物をＥｔ₂ＯまたはＥｔＯＡｃで抽出し、そして
この有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液そして食塩水で
洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濃縮した後、この粗
生成物を、ＭＰＬＣによるか、或は短い蒸留器を用いて
真空蒸留することによって精製した。

【００６５】二者択一的に、５２.５ミリモルのリチウ
ムジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）（１.６Ｍのｎ−Ｂ
ｕＬｉから成る０℃のヘキサン溶液５２.５ミリモル
に、３５ｍＬのＴＨＦ中の５５ミリモルのジイソプロピ
ルアミンを添加することによって製造）から成る氷冷し
た撹拌溶液に、窒素下、最小容量のＴＨＦに溶解した５
０ミリモルの、適当なシクロヘキシルイミン溶液を滴下
した。３０〜４５分後、最小容量に溶解した４８ミリモ
ルの適当なハロゲン化アルキルもしくはアラルキル溶液
を滴下した後、この混合物を室温に温め、そして一晩撹
拌した。２ＮのＨＣｌ水溶液の一部７５ｍＬ（１５０ミ
リモル）を加えた後、この２相から成る混合物を、ＴＬ
Ｃの分析でこのイミンの加水分解が完結したことが示さ
れるまで（４〜２４時間）、激しく撹拌した。この反応
混合物を上と同様にして処理した。

【００６６】方法Ｂ（ＲＳ段階ｂ）：ベンゼンとＤＭＦ
の１：１混合物１２０ｍＬ中の、油無しのＮａＨ（１５
０ミリモル）から成る氷冷懸濁液に、同じ溶媒混合物６
０ｍＬ中の２−シクロヘキサノンカルボン酸エチル（１
４５ミリモル）を３０分間かけて滴下することで処理し
た。この混合物を更に３０分間撹拌した後、最小量のベ
ンゼンに溶解した１４０ミリモルの適当なハロゲン化ア
ルキルもしくはアラルキルを滴下した。室温で２〜３日
間撹拌した後、２５０ｍＬのＥｔ₂Ｏを加え、そしてこ
の有機溶液を水（３×１００ｍＬ）そして食塩水で洗浄
した。乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した後、濃縮して、アルキル
化したケトエステルの粗生成物が得られ、これを、各々
１００ｍＬのＨＯＡｃと６ＮのＨＣｌ水溶液に溶解した
後、ＴＬＣ分析でこの加水分解／脱カルボキシル化が完
結したことが示されるまで（２〜３日間）、還流した。
ロータリーエバポレーターを用いてこの溶媒の大部分を
除去した後、この残留物を、水（１００ｍＬ）とＥｔ₂
Ｏ（３００ｍＬ）との間で分割した。このＥｔ₂Ｏ層を
食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した後、濃縮し
て、粗生成物が得られ、これを上記方法Ａと同様に精製
した。

【００６７】

【表６】

【００６８】実施例２ ６−〔（１,１′−ビフェニル−４−イル）メチル〕−
２−（２,２−ジメトキシ−１−オクソエチル）シクロ
ヘキサノン（ＣＰ９９、ＲＳ段階ｃ）：Ｎ₂下、ヘキサ
ン中１.６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（３５.３ミリモル、２２.
０ｍＬ）と３０ｍＬのＴＨＦから成る−２０℃の溶液
に、ジイソプロピルアミン（３８.８ミリモル、３.９３
ｇ、５.４ｍＬ）を加えた。１５分後、この溶液を−７
８℃に冷却し、そして５０ｍＬのＴＨＦ中の８.８８ｇ
（３３.６ミリモル）の化合物８４を加えた。４５分
後、２.２６ｍＬ（１８.５ミリモル、２.４８ｇ）のジ
メトキシ酢酸メチルを加えた後、この混合物をゆっくり
と室温に温め、そして一晩撹拌した。この得られる溶液
を０℃に冷却した後、２ＮのＨＣｌ水溶液で酸性にして
ｐＨ３〜４にした。この混合物をＥｔ₂Ｏ（２００ｍ
Ｌ）で希釈した後、水そして食塩水で洗浄した。Ｎａ₂
ＳＯ₄上で乾燥した後、この溶液を濃縮して、１１.５ｇ
の黄色油状物が得られた。この粗生成物を、１：６〜
１：５のＥｔＯＡｃ：ヘキサンから成る範囲の溶媒勾配
を用いたＭＰＬＣで精製して、ワックス状の白色固体物
として表題の化合物が５.９４ｇ（９６％）得られた；¹
Ｈ ＭＮＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）１.４‐２.８
（複合、９）、３.３３（ｓ，３，少数の互変異性
体）、３.３７（ｓ，３，少数の互変異性体）、３.４２
（ｓ，６，主要な互変異性体）、４.６３（ｓ，１，少
数の互変異性体）、４.９６（ｓ，１，主要な互変異性
体）、７.２‐７.６（複合、９）；ＩＲ（ＫＢｒ）１７
３９、１７０４、１６０１、１５８４、１４８８、１４
４４ｃｍ^-1；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３３５（ベース）、
３０３。

【００６９】分析 Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｏ₄の計算値：Ｃ、７５.３８；Ｈ、７.１５。

【００７０】 測定値：Ｃ、７５.６４；Ｈ、７.３９。

【００７１】表２に示す６−置換ジケトン類を製造する
ための一般的操作（ＲＳ段階ｃ）Ｎ₂下、１.６Ｍのｎ−
ＢｕＬｉヘキサン溶液５２.５ミリモルと４５ｍＬのＴ
ＨＦから成る−２０℃の溶液に、ジイソプロピルアミン
（５７.８ミリモル）を加えた。〔二者択一的に、Ｎ
₂下、ＴＨＦ／シクロヘキサン中１.０ＭのＬｉＮ（Ｓｉ
Ｍｅ₃）₂溶液５２.５ミリモルを、−２０℃で２５ｍＬ
のＴＨＦに加えた〕。１５分後、この溶液を−７８℃に
冷却し、そして５０ｍＬのＴＨＦ中５０.０ミリモル
の、適当に置換されているシクロヘキサノン（表１から
か、或は市販）を加えた。４５分後、２７.５ミリモル
のジメトキシ酢酸メチルを加えた後、この混合物をゆっ
くりと室温に温めた。一晩撹拌した後、この得られる溶
液を０℃に冷却し、そして２ＮのＨＣｌ水溶液で酸性に
してｐＨ３〜４にした。この混合物をＥｔ₂Ｏ（２００
ｍＬ）で希釈した後、水そして食塩水で洗浄した。Ｎａ
₂ＳＯ₄上で乾燥した後、この溶液を濃縮して、粗生成物
が得られ、これをＭＰＬＣで精製した。

【００７２】

【表７】

【００７３】実施例３ ７−〔（１,１′−ビフェニル−４−イル）メチル〕−
２−（４−フルオロフェニル）−４,５,６,７−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキサルデヒド
（ＣＰ１２２、ＲＳ段階ｇ）および７−〔（１,１′−
ビフェニル−４−イル）メチル〕−１−（４−フルオロ
フェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−イン
ダゾール−３−カルボキサルデヒド（ＣＰ１２３、ＲＳ
段階ｇ）：無水ＥｔＯＨ １００ｍＬ中の化合物９９
（２０.２ミリモル、５.３５ｇ）から成る溶液を、１.
９１ｇ（２３.３ミリモル）のＮａＯＡｃと３.４５ｇ
（２１.２ミリモル）の４−フルオロフェニルヒドラジ
ン・ＨＣｌで処理した。Ｎ₂下で一晩撹拌し、ロータリ
ーエバポレーターで溶媒を除去した後、このオレンジ色
の残留物を１００ｍＬのＴＨＦに溶解した。１ＮのＨＣ
ｌ水溶液の一部５０ｍＬを加えた後、この混合物を撹拌
しながら４時間穏やかに還流させた。冷却後、Ｅｔ₂Ｏ
（１５０ｍＬ）を加え、そしてこの有機層を続けて水、
飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液そして食塩水で洗浄した。Ｎａ₂
ＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して、６.７４ｇのオレンジ色の
泡状物が得られた。この粗生成物を、１：９のＥｔＯＡ
ｃ：ヘキサンを用いたＭＰＬＣで精製して、各々がオレ
ンジ色の固体として、１.９０ｇ（２３％）の２−（４
−フルオロフェニル）異性体と１.１５ｇ（１４％）の
１−（４−フルオロフェニル）異性体が得られた。この
２−（４−フルオロフェニル）異性体をＥｔＯＡｃ：Ｅ
ｔ_２Ｏから再結晶して、融点が１４８〜１５０℃の淡オ
レンジ色の固体として化合物１２２が得られた；¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）１.６‐２.０（複
合、４）、２.７２（ｄｄ，１，Ｊ＝１０.５，１３.５
Ｈｚ）、２.７５‐３.０（複合）、３.１５（ｍ，
１）、３.５６（ｄｄ，１，Ｊ＝４，１３.５Ｈｚ）、
７.２‐７.７（複合、１３）、９.８７（ｓ，１）；Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）１５１０、１２２２ｃｍ^-1；ＭＳ（ＤＣ
Ｉ）ｍ／ｚ４１１（ベース）。

【００７４】 Ｃ₂₇Ｈ₂₃ＦＮ₂ＯのＨＲＭＳ（ＥＩ）計算値：４１０.１７９４２８。

【００７５】 測定値：４１０.１７５４５７。

【００７６】上記１−（４−フルオロフェニル）異性体
をＥｔＯＡｃ：ヘキサンから再結晶して、融点が１５５
〜１５６℃のオレンジ色の固体として分析上純粋な化合
物１２３が得られた；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００
ＭＨｚ）１.７‐１.９（複合、４）、２.４６（ｄｄ，
１，Ｊ＝１０.５，１３.５Ｈｚ）、２.６１（ｄｄ，
１，Ｊ＝４，１３.５Ｈｚ）、２.７３（ｄｔ，１，Ｊ＝
１６.５，８Ｈｚ）、３.０２（ｄｔ，１，Ｊ＝１６.
５，４Ｈｚ）、３.３０（ｍ，１）、６.８９（ｄ，２，
Ｊ＝８Ｈｚ）、７.２‐７.６（複合、１１）、１０.０
８（ｓ，１）；ＩＲ（ＫＢｒ）１６９１、１５１２ｃｍ
^-1；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４１１（ベース）。

【００７７】分析 Ｃ₂₇Ｈ₂₃ＦＮ₂Ｏの計算値：Ｃ、７９.００；Ｈ、５.６５；Ｎ、６.８２。 測定値：Ｃ、７９.２２；Ｈ、５.５４；Ｎ、６.６１。 表３Ａおよび３Ｂに示す７置換４,５,６,７−テトラヒ
ドロインダゾール−３−カルボキサルデヒドを製造する
ための一般的操作（ＲＳ段階ｇ）：無水ＥｔＯＨまたは
ＭｅＯＨ １００ｍＬ中の、表２からの適当に置換され
ているジケトン１０ミリモルから成る溶液を、１１.５
ミリモルの塩基（ＮａＯＡｃ、Ｅｔ₃Ｎまたはピリジ
ン）と適当に置換されているヒドラジン塩酸塩１０.５
ミリモルで処理した。Ｎ₂下で一晩撹拌した後、ロータ
リーエバポレーターで溶媒を除去し、そしてこの残留物
を５０ｍＬのＴＨＦに溶解した。１ＮのＨＣｌ水溶液の
一部２５ｍＬを加えた後、この混合物を撹拌しながら４
時間穏やかに還流させた。冷却後、１００ｍＬのＥｔ₂
Ｏを加え、そしてこの有機層を続けて水、飽和ＮａＨＣ
Ｏ₃水溶液そして食塩水で洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾
燥し、濃縮して、範囲が１：１〜１：３から成る比率の
２−アリールと１−アリール異性体の混合物として粗生
成物が得られた。この粗混合物を、再結晶および／また
はＭＰＬＣで精製したが、ここで、この２−アリール異
性体は常に１−アリール異性体よりも早く溶離した。

【００７８】

【表８】

【００７９】

【表９】

【００８０】実施例４ ３−アセトキシメチル−２−（４−フルオロフェニル）
−４,５,６,７−テトラヒドロ−２Ｈインダゾール（Ｃ
Ｐ１６７、ＲＳ段階ｈ）：２０ｍＬの無水ＥｔＯＨ中
１.００ｇ（５.０４ミリモル）の２−アセトキシアセチ
ルシクロヘキサノン（Ｄｏｌｍａｚｏｎ，Ｒ.；Ｇｅｌ
ｉｎ，Ｓ.、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅ
ｍ.、１９８２、１９、１１７-１２１）と０.８２０ｇ
（５.０４ミリモル）の４−フルオロフェニルヒドラジ
ン・ＨＣｌから成る撹拌している懸濁液に、Ｅｔ₃Ｎ
（０.７１７ｍＬ、０.５２０ｇ、５.１４ミリモル）を
加えた。この得られる溶液をＮ₂下室温で４時間そして
還流下で４時間撹拌した。この混合物を濃縮した後、こ
の残渣を、１００ｍＬのＥｔ₂Ｏと５０ｍＬの希ＨＣｌ
水溶液との間で分割した。このＥｔ₂Ｏ層を水、飽和Ｎ
ａＨＣＯ₃水溶液そして食塩水で洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄
上で乾燥した後、この溶液を濃縮して１.４３ｇの淡褐
色固体が得られた。ＥｔＯＡｃ：ヘキサンから再結晶す
ることで、融点が１２８.５〜１２９.５℃の白色固体と
して表題の化合物が０.７５３ｇ（５２％）得られた。

【００８１】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）
１.８５（ｍ，４）、２.０７（ｓ，３）、２.６０
（ｔ，２，Ｊ＝６Ｈｚ）、２.７３（ｔ，２，Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、５.００（ｓ，２）、７.１５（ｔ，２，Ｊ＝９Ｈ
ｚ）、７.４５（ｄｄ，２，Ｊ＝５.９Ｈｚ）；ＩＲ（Ｋ
ＢＲ）１７４０、１２２０ｃｍ^-1；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／
ｚ２８９（ベース）、２２８。

【００８２】分析 Ｃ₁₆Ｈ₁₇ＦＮ₂Ｏ₂の 計算値：Ｃ、６６.６５；Ｈ、５.９４；Ｎ、９.７２。

【００８３】 測定値：Ｃ、６６.７４；Ｈ、５.８９；Ｎ、９.６１。

【００８４】表４に示すアセテート類を製造するための
一般的操作（ＲＳ段階ｈ）：４０ｍＬの無水ＥｔＯＨ
中、適当な２−アセトキシアセチルシクロアルカノン
（２−アセトキシアセチルシクロペンタノン、Ｄｏｌｍ
ａｚｏｎ，Ｒ.、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈ
ｅｍ.、１９８８、２５、７５１-７；２−アセトキシア
セチルシクロヘキサノン、Ｄｏｌｍａｚｏｎ，Ｒ.；Ｇ
ｅｌｉｎ，Ｓ.、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈ
ｅｍ.、１９８２、１９、１１７-１２１）１０ミリモ
ル、Ｅｔ₃Ｎ １０.５ミリモル、および適当に置換した
ヒドラジン１０ミリモルから成る混合物を、Ｎ₂下で４
〜５時間そして還流下で６〜８時間撹拌した。溶媒を蒸
発させた後、この得られる残渣を、Ｅｔ₂Ｏと０.１Ｎの
ＨＣｌとの間で分割した。このＥｔ₂Ｏ層を水、飽和Ｎ
ａＨＣＯ₃水溶液そして食塩水で洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄
上で乾燥した後、この溶液を濃縮し、そしてこの粗生成
物を、再結晶および／またはＭＰＬＣで精製した。上記
２−アセトキシアセチルシクロペンタノンの反応で１−
アリール：２−アリール異性体の９：１混合物が得ら
れ、一方、２−アセトキシアセチルシクロヘキサノンの
反応で、２−アリール異性体のみが得られた。

【００８５】

【表１０】

【００８６】実施例５ ２−（４−フルオロフェニル）−４,５,６,７−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−メタノール（ＣＰ１
７１、ＲＳ段階ｉ）：１２５ｍＬのＭｅＯＨに化合物１
６７（２４.３ミリモル、７.００ｇ）を溶解し、そして
１ＮのＮａＯＨ水溶液を２６.７ｍＬ添加しながら撹拌
した。３０分後、この得られる曇った懸濁液を濃縮し、
そして２００ｍＬのＥｔＯＡｃと１００ｍＬの水との間
で分割した。この有機層を水、そして食塩水で洗浄した
後、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。この溶液を濃縮して５.
８５ｇのオレンジ色固体が得られた。ＥｔＯＡｃから再
結晶することで、融点が１６３〜１６４℃のオフホワイ
ト結晶物として表題の化合物が４.０８ｇ（６８％）得
られた。

【００８７】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）
１.８０（ｍ，４）、２.５２（ｔ，１，Ｊ＝５Ｈｚ）、
２.８６（ｔ，２，Ｊ＝６Ｈｚ）、２.７１（ｔ，２，Ｊ
＝６Ｈｚ）、４.５２（ｄ，２，Ｊ＝５Ｈｚ）、７.１２
（２、ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.５８（ｄｄ，２，Ｊ＝
５，９Ｈｚ）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ₆、２５Ｍ
Ｈｚ）１９.８、２３.０（三重線）、５２.１、１１５.
７（ｄ，Ｊ_C-F＝２３Ｈｚ）、１１６.６、１２５.２
（ｄ，Ｊ_C-F＝８Ｈｚ）、１３６.５、１３７.９、１４
８.８、１６０.６（ｄ，Ｊ_C-F＝２４４Ｈｚ）；ＩＲ
（ＫＢｒ）３２００（幅広い）、１５１０ｃｍ^-1；ＭＳ
（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２４７（ベース）。

【００８８】分析 Ｃ₁₄Ｈ₁₅ＦＮ₂Ｏの 計算値：Ｃ、６８.２８；Ｈ、６.１４；Ｎ、１１.３
７。

【００８９】 測定値：Ｃ、６８.４７；Ｈ、６.０２；Ｎ、１１.３
５。

【００９０】表５に示すアルコール類を製造するための
一般的操作（ＲＳ段階ｉ）：５０ｍＬのＭｅＯＨに表４
からの適当なアセテート（１０ミリモル）を溶解し、そ
して１ＮのＮａＯＨ水溶液を１１ミリモル添加しながら
撹拌した。この得られる懸濁液を０.５〜２４時間撹拌
した後、２つの方法の１つで処理した。この１つの方法
では、上記混合物を濃縮した後、水と溶媒との間で分割
した。この有機層を水、そして食塩水で洗浄した後、Ｎ
ａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、そして濃縮した。二者択一的に、
上記反応混合物を濾過して固体を除去した後、この濾液
を水で処理して、残存している生成物を沈澱させた。こ
れらの固体を一緒にしてＣＨＣｌ₃に溶解し、食塩水で
洗浄した後、濃縮した。この粗生成物を、再結晶か、或
は再結晶とＭＰＬＣとの組み合わせで精製した。

【００９１】

【表１１】

【００９２】実施例６ ２−（４−フルオロフェニル）−２,４,５,６,７,８−
ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾール−３−メタノール
（ＣＰ１７５、ＲＳ段階ｅに続いてＲＳ段階ｋ）：２０
ｍＬのＥｔ₂Ｏ中２.８０ｇ（２５ミリモル）のシクロヘ
プタノンと４.７１ｇ（２５ミリモル）の（テトラヒド
ロピラニルオキシ）酢酸エチル（Ｉｒｅｌａｎ，Ｒ．
Ｅ.；Ｗｉｐｆ，Ｐ.、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔ.、１９８９、３０、９１９-２２から成る溶液を、１
時間かけて、Ｎ₂下、１０ｍＬのＥｔ₂Ｏ中のヘキサン洗
浄ＮａＨと０.１２ｍＬ（２ミリモル、０.０９２ｇ）の
無水ＥｔＯＨから成る撹拌している氷冷混合物に加え
た。この淡褐色の混合物を室温に温めた後、一晩撹拌し
た。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた後、この溶液を、２０
０ｍＬの飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液に注いだ。１ＮのＨＣｌ
水溶液で酸性にしてｐＨを２にした後、この混合物をＥ
ｔ₂Ｏで抽出した。この有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ₂
ＳＯ₄上で乾燥した後、濃縮することで、淡褐色の油状
物として５.６１ｇの粗２−〔（テトラヒドロピラニル
オキシ）アセチル〕シクロヘプタノンが得られた。

【００９３】この粗ジケトンを６０ｍＬの無水ＥｔＯＨ
に溶解した後、これを３.０７ｍＬ（２２ミリモル、２.
２３ｇ）のＥｔ₃Ｎと３.４５ｇ（２１.１ミリモル）の
４−フルオロフェニルヒドラジン・ＨＣｌと混合した。
この得られる溶液をＮ₂下で一晩撹拌した後、４時間還
流させた。１ＮのＨＣｌ水溶液の一部３０ｍＬを加えた
後、この混合物を更に１時間還流させた。この混合物を
冷却した後、２００ｍＬのＥｔ₂Ｏで抽出した。この有
機層を、水、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液そして食塩水で洗
浄した後、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。この溶液を濃縮す
ることで、褐色油状物として、１−（４−フルオロフェ
ニル）−１,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロシクロヘプ
タピラゾール−３−メタノールと表題化合物との１.
２：１混合物が５.５０ｇ得られた。この粗生成物をＥ
ｔＯＡｃ：Ｅｔ₂Ｏから晶析して、融点が１７７〜１７
８℃のオフホワイト固体として表題の化合物が０.９７
ｇ（１８％）得られた。

【００９４】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）
１.７２（ｍ，４）、１.８５（ｍ，２）、２.６０
（ｍ，２）、２.８０（ｍ，２）、４.５１（ｄ，２，Ｊ
＝５Ｈｚ）、７.１５（ｍ，２）、７.６０（ｍ，２）；
ＩＲ（ＫＢｒ）３２４０（幅広い）、１５１３、１２２
３ｃｍ^-1；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２６１（ベース）。

【００９５】分析 Ｃ₁₅Ｈ₁₇ＦＮ₂Ｏの 計算値：Ｃ、６９.２１；Ｈ、６.５８；Ｎ、１０.７
６。

【００９６】 測定値：Ｃ、６９.１５；Ｈ、６.７７；Ｎ、１０.６
３。

【００９７】実施例７ ２,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾ
ール−３−カルボン酸エチル（ＣＰ１７６、ＲＳ段階ｆ
に続いてＲＳ段階ｌ）：６０ｍＬのＭｅＯＨ中の撹拌し
ているα,２−ジオクソシクロヘプタンアセテート（Ｔ
ｓｕｂｏｉ，Ｓ.；Ｎｉｓｈｉｙａｍａ，Ｅ.；Ｆｕｒｕ
ｔａｎｉ，Ｈ.；Ｕｔａｋａ，Ｍ.；Ｔａｋｅｄａ，
Ａ.、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ.、１９８７、５２、１３５
９-６２）溶液に、Ｎ₂下で、水加ヒドラジン（３０.３
ミリモル、１.５２ｇ、１.４７ｍＬ）を滴下した。この
滴下中に温められたこの混合物を室温に冷却した後、一
晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、この得られる油状物
をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、そして水と食塩水で洗浄した。
Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した後、この溶液を濃縮すること
で、淡黄色の固体が６.３６ｇ得られた。ＥｔＯＡｃ：
ヘキサンから再晶析することで、融点が９０〜９２℃の
白色固体として表題の化合物が３.４４ｇ（５２％）得
られた。

【００９８】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）
１.３８（ｔ，３，Ｊ＝７Ｈｚ）、１.６７（ｍ，４）、
１.８４（ｍ，２）、２.８０（ｍ，２）、２.９３
（ｍ，２）、４.３７（ｑ，２，Ｊ＝７Ｈｚ）、７.０
（幅広い、１）；ＩＲ（ＫＢｒ）１７１９ｃｍ^-1；ＭＳ
（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２０９（ベース）。

【００９９】分析 Ｃ₁₁Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₂の 計算値：Ｃ、６３.４４；Ｈ、７.７４；Ｎ、１３.４
５。

【０１００】 測定値：Ｃ、６３.４８；Ｈ、７.７６；Ｎ、１３.６
４。

【０１０１】実施例８ ２−（４−フルオロベンジル）−２,４,５,６,７,８−
ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾール−３−カルボン酸
エチル（ＣＰ１７７、ＲＳ段階ｍ）および１−（４−フ
ルオロベンジル）−１,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ
シクロヘプタピラゾール−３−カルボン酸エチル（ＣＰ
１７８、ＲＳ段階ｍ）：２０ｍＬのＤＭＦ中のヘキサン
洗浄ＮａＨ懸濁液（４１.７モル、１.６７ｇの６０％油
懸濁液）に、Ｎ₂下、３５ｍＬのＤＭＦ中７.９０ｇ（３
７.９ミリモル）の化合物１７６から成る溶液を滴下し
た。滴下が終了した後、この混合物を、オイルバスで１
５分間１４０℃に加熱した。５ｍＬのＤＭＦ中５．００
ｍＬ（４１.７ミリモル、６.０３ｇ）の塩化４−フルオ
ロベンジルから成る溶液を添加した後、この混合物を更
に３０分間加熱した。冷却後、４００ｍＬのＥｔ₂Ｏを
加え、そしてこの溶液を２５０ｍＬの飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶
液に注いだ。この水層を、１回５０ｍＬから成るＥｔ₂
Ｏで２回抽出した後、この有機相を一緒にして、１回１
００ｍＬの水で３回そして食塩水で１回洗浄した。この
有機溶液をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥した後、濃縮すること
で、黄色油状物として表題の化合物の１：１混合物が１
１.９ｇ得られた。早く出て来る画分に関して、ＭＰＬ
Ｃ精製することで、無色の油状物として純粋な２−（４
−フルオロベンジル）異性体が３，８５ｇ（３２％）得
られた；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、１００ＭＨｚ）１.
３１（ｔ，３，Ｊ＝７Ｈｚ）、１.７０（ｍ，６）、２.
８３（ｍ，４）、４.２９（ｑ，２，Ｊ＝７Ｈｚ）、５.
５８（ｓ，２）、６.９‐７.４（複合、４）。

【０１０２】遅く溶離してくる画分は、無色の油状物と
して１−（４−フルオロベンジル）異性体を４.９４ｇ
（４２％）含んでいた。

【０１０３】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、１００ＭＨｚ）
１.４０（ｔ，３，Ｊ＝７Ｈｚ）、１.４‐２.０（複
合、６）、２.５５（ｍ，２）、２.９５（ｍ，２）、
４.４１（ｑ，２，Ｊ＝７Ｈｚ）、５.３５（ｓ，２）、
７.００（ｍ，４）。

【０１０４】実施例９ ２−（４−フルオロベンジル）−２,４,５,６,７,８−
ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾール−３−メタノール
（ＣＰ１７９、ＲＳ段階ｎ）：７ｍＬのＴＨＦ中０．１
１３ｇ（２．８３ミリモル）のＬｉＡｌＨ₄から成る氷
冷懸濁液に、Ｎ₂下１０分かけて、１３ｍＬのＴＨＦ中
１．４３ｇ（４.５２ミリモル）の化合物１７７から成
る溶液を滴下した。３０分間冷却した後、この懸濁液を
室温に温め、そして２時間撹拌した。Ｅｔ₂Ｏ（５０ｍ
Ｌ）の後続けて０.１２ｍＬの水、０.１２ｍＬの１５％
ＮａＯＨ水溶液そして０.３６ｍＬの水を１時間かけて
滴下した。この白色懸濁液を一晩撹拌し、ＭｇＳＯ₄で
処理した後、更に３０分間撹拌した。この固体を濾過で
除去した後、ＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した。この濾液を一緒に
して濃縮することで、１.２４ｇの白色固体が得られ、
これを再結晶することで、融点が１５６〜１５７℃の白
色針状物として表題の化合物が０.９９８ｇ（８０％）
得られた。

【０１０５】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）
１.５５‐１.７０（複合、７）、１.８２（ｍ，２）、
２.４７（ｍ，２）、２.７４（ｍ．２）、４.４８
（ｄ，２，Ｊ＝６Ｈｚ）、５.２７（ｓ，２）、６.９８
（ｔ，２，Ｊ＝７Ｈｚ）、７.１２（ｍ，２）；ＩＲ
（ＫＢｒ）３１７０（幅広い）、１５１７、１２３１、
１０１６ｃｍ^-1；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２７５（ベー
ス）、２５７。

【０１０６】分析 Ｃ₁₆Ｈ₁₉ＦＮ₂Ｏの 計算値：Ｃ、７０.０５；Ｈ、６.９８；Ｎ、１０.２
１。

【０１０７】 測定値：Ｃ、６９.９８；Ｈ、６.９８；Ｎ、１０.２
８。

【０１０８】実施例１０ １−（４−フルオロベンジル）−１,４,５,６,７,８−
ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾール−３−メタノール
（ＣＰ１８０、ＲＳ段階ｎ）：上述した操作に従って、
４.８２ミリモル（１５.２３ｇ）の化合物１７８から、
黄褐色の油状物として表題の化合物が４.１２ｇ（９８
％）得られ、これを更に一層の精製無しに用いた；¹Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、１００ＭＨｚ）１.７０（ｍ，
６）、２.５７（ｍ，４）、３.０（幅広い、１）、４.
５９、（ｄ，２，Ｊ＝６Ｈｚ）、５.２０（ｓ，２）、
７.００（ｍ，４）。

【０１０９】実施例１１ ２−（４−フルオロフェニル）−４,５,６,７−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキサルデヒド
（ＣＰ１８１、ＲＳ段階ｊ）：５０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中
にクロロクロム酸ピリジニウム（２２.０ミリモル、４.
７４ｇ）を懸濁させた。化合物１７１（１４.８ミリモ
ル、３.６４ｇ）を細かく分割して５分間で加え、そし
てこの得られる懸濁液を室温で４時間撹拌した。Ｅｔ₂
Ｏの一部３００ｍＬを加えた後、この混合物をＦｌｏｒ
ｉｓｉｌの床を通して濾過した。このフラスコの中に残
存しているタール状残渣を１００ｍＬのＥｔ₂Ｏと一緒
に２回、音波処理した後、この有機溶液もまたＦｌｏｒ
ｉｓｉｌを通して濾過した。このＦｌｏｒｉｓｉｌ床を
完全にＥｔ₂Ｏで洗浄し、この有機溶液を一緒にしてＮ
ａ₂ＳＯ₄上で乾燥した後、濃縮して、３.５７ｇのオフ
ホワイト固体が得られた。この粗生成物をＥｔ₂Ｏ：ヘ
キサンから再結晶することで、融点が８０〜８１℃の白
色結晶が１.７１ｇ（４２％）得られた〔この母液を濃
縮することで、１.６７ｇ（４７％）の白色固体が得ら
れ、これは続けて使用するに充分な純度を有する、と判
断した〕；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）
１.８５（ｍ，４）、２.７７（ｔ，２，Ｊ＝６Ｈｚ）、
２.８８（ｔ，２，Ｊ＝６Ｈｚ）、７.２０（ｍ，２）、
７.４５（ｍ，２）、９.８６（ｓ，１）；ＩＲ（ＫＢ
ｒ）１６７０、１５７５ｃｍ^-1；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ
２４５（ベース）。

【０１１０】分析 Ｃ₁₄Ｈ₁₃ＦＮ₂Ｏの 計算値：Ｃ、６８.８４；Ｈ、５.３６；Ｎ、１１.４
７。

【０１１１】 測定値：Ｃ、６８.７９；Ｈ、５.４０；Ｎ、１１.３
９。

【０１１２】表６に示すアルデヒド類を製造するための
一般的操作（ＲＳ段階ｊ）：方法Ａ：６０ｍＬのベンゼ
ン中１０ミリモルから成る実施例１０で得られるアルコ
ールの撹拌懸濁液に、ＭｎＯ₂（１００〜１２０ミリモ
ル）を一度に加えた。ＴＬＣ分析の結果としてこの開始
材料が完全に消費されたことが示されるまで、上記混合
物をＮ₂下で穏やかに還流させた。冷却後、このスラリ
ーを、セライト床を通して濾過し、そしてこの黒色固体
を２５０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した。この濾液を濃縮
した後、この粗生成物をＭＰＬＣまたは再結晶で精製し
た。

【０１１３】方法Ｂ：２５ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中のクロロ
クロム酸ピリジニウム（１０ミリモル）から成る撹拌し
ている懸濁液に、表５または実施例５、６または９で得
られる適当に置換されているアルコールを固体として約
５回に分けて加えた。この得られる懸濁液を室温で２〜
４時間撹拌した。Ｅｔ₂Ｏ（１５０ｍＬ）を加えた後、
この混合物を５〜１０分間音波処理した。この上澄み液
をデカンテーションでＦｌｏｒｉｓｉｌ床を通して取り
出した後、残存している固体を、Ｅｔ₂Ｏの一部５０ｍ
Ｌと一緒に２回音波処理し、これも濾過した。このＦｌ
ｏｒｉｓｉｌ床を完全にＥｔ₂Ｏで洗浄した後、この濾
液を一緒にし、濃縮することで粗生成物が得られ、これ
を再結晶で精製した。

【０１１４】

【表１２】

【０１１５】実施例１２ （Ｅ）−７−〔７−〔（１,１′−ビフェニル−４−イ
ル）メチル〕−２−（４−フルオロフェニル）−４,５,
６,７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリ−３−イル〕
−３−ヒドロキシ−５−オクソ−６−ヘプテン酸メチル
（ＣＰ１８８、ＲＳ段階ｔ）：１５ｍＬのＣＨ₃ＣＮ中
で、化合物１２２（２.６８ミリモル、１.１０ｇ）、Ｌ
ｉＣｌ（３.０８ミリモル、０.１３１ｇ）および１.１
８ｇ（３.０８ミリモル）の３−〔（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）オキシ〕−６−（ジメトキシホスフィニル）
−５−オクソカプロン酸メチル（Ｔｈｅｉｓｅｎ，Ｐ．
Ｄ.；Ｈｅａｔｈｃｏｃｋ，Ｃ．Ｈ.、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ.、１９８８、５３、２３７４−８１）を一緒にし
た。ＤＢＵ（２.９５ミリモル、０.４４９ｇ、０.４４
１ｍＬ）を加えた後、この得られる透明なオレンジ色溶
液をＮ₂下で６時間撹拌した。この混合物を１００ｍＬ
のＥｔ₂Ｏで希釈した後、続けて５０ｍＬの５％ＮａＨ
ＳＯ₄水溶液、水そして食塩水で洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄
上で乾燥した後、この溶液を濃縮することで、２.００
ｇのオレンジ色油状物が得られた。この粗混合物を２５
ｍＬのＣＨ₃ＣＮに溶解し、２.５ｍＬの４８％ＨＦ水溶
液で処理した後、５時間撹拌した。Ｅｔ₂Ｏ（１００ｍ
Ｌ）を添加した後、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液を注意深く
加えることで酸を分解した。このエーテル溶液を食塩水
で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した後、濃縮すること
で、１.５４ｇのオレンジ色泡状物が得られた。この粗
生成物を、１：２のＥｔＯＡｃ：ヘキサン使用ＭＰＬＣ
で精製して、黄色固体として表題の化合物が０.２２ｇ
（１５％）得られ、そしてクロマトグラフィー画分から
直接結晶化させることで更に０.５０ｇ（３４％）、融
点が１３７〜１３８℃の淡黄色固体として得られた；¹
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）１.４‐２.１
（複合、４）、２.５６（ｄ，２，Ｊ＝６Ｈｚ）、２.７
１（ｍ，３）、２.８０（ｄ，２，Ｊ＝６Ｈｚ）、３.１
５（ｍ，１）、３.４７（ｄ，１，Ｊ＝４Ｈｚ）、３.５
６（ｄｄ，１，Ｊ＝４，１３.５Ｈｚ）、３.７１（ｓ，
３）、４.５２（ｍ，１）、６.５１（ｄ，１，Ｊ＝１６
Ｈｚ）、７.１‐７.７（複合、１４）；ＩＲ（ＫＢｒ）
３４５０（幅広い）、１７３４、１６０３、１５１２ｃ
ｍ^-1；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ５５３、４５１（ベー
ス）。

【０１１６】分析 Ｃ₃₄Ｈ₃₃ＦＮ₂Ｏ₄の 計算値：Ｃ、７３.８９；Ｈ、６.０２；Ｎ、５.０７。

【０１１７】 測定値：Ｃ、７３.９４；Ｈ、６.０１；Ｎ、５.０３。

【０１１８】表７に示す７−置換（Ｅ）−３−ヒドロキ
シ−５−オクソ−６−ヘプテノエート類を製造するため
の一般的操作（ＲＳ段階ｔ）：２５ｍＬのＣＨ₃ＣＮ中
で、表３Ａまたは３Ｂからの、適当に置換されているア
ルデヒド（１０ミリモル）を、１１.５ミリモルのＬｉ
Ｃｌと１１.５ミリモルの３−〔（ｔ−ブチルジメチル
シリル）オキシ〕−６−（ジメトキシホスフィニル）−
５−オクソカプロン酸メチルと一緒にした。ＤＢＵ（１
１ミリモル）を加えた後、この得られる透明な溶液を４
〜６時間撹拌し、この間に若干曇ってくる。この混合物
を１００ｍＬのＥｔ₂Ｏで希釈した後、続けて１００ｍ
Ｌの５％ＮａＨＳＯ₄水溶液、水そして食塩水で洗浄し
た。Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した後、この溶液を濃縮するこ
とで、粗シリルオキシケトエステルが得られる。この粗
残留物を１００ｍＬのＣＨ₃ＣＮに溶解した後、１０ｍ
Ｌの４８％ＨＦ水溶液で処理した。ＴＬＣ分析でシリル
オキシケトエステルが完全に消費されたことが示された
後、２００ｍＬのＥｔ₂Ｏを添加し、そして飽和ＮａＨ
ＣＯ₃水溶液を注意深く加えることでこのＨＦを分解し
た。このエーテル溶液を食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上
で乾燥した後、濃縮することで、粗生成物が得られ、こ
れをＭＰＬＣで精製した。

【０１１９】

【表１３】

【０１２０】実施例１３ （Ｅ）−（３ＲＳ，５ＳＲ）−７−〔７−〔（１,１′
−ビフェニル−４−イル）メチル〕−２−（４−フルオ
ロフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−２Ｈ−イ
ンダゾリ−３−イル〕−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘ
プテン酸メチル（ＣＰ３９、ＲＳ段階ｕ）：１５ｍＬの
ＭｅＯＨと５ｍＬのＴＨＦに化合物１８８（１.２１ミ
リモル、０.６７ｇ）を溶解した後、これを、ＴＨＦ中
１.０ＭのＥｔ₃Ｂ溶液１.３３ｍＬ（１.３３ミリモル）
で滴下しながら処理した。この溶液にシリンジを通して
空気（５ｍＬ）をバブリングして入れ、この得られる溶
液をＮ_２下で２時間撹拌した後、−７８℃に冷却した。
ＮａＢＨ₄固体を一度に加えた後、この混合物をゆっく
りと室温に温め、そして一晩撹拌した。Ｅｔ₂Ｏ（１０
０ｍＬ）と飽和ＮＨ₄Ｃｌ（５０ｍＬ）を加えた。この
エーテル溶液を食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し
た後、濃縮することで黄色油状物が得られた。この油状
物をＭｅＯＨに溶解し、空気中で一晩撹拌した後、濃縮
することで０.７４ｇの淡黄色泡状物が得られた。４
５：５５のＥｔＯＡｃ：ヘキサン使用ＭＰＬＣで精製し
て、白色泡状物が得られ、これにＥｔ₂Ｏを加えること
で結晶化させ、融点が１１８〜１１９℃の白色固体とし
て表題の化合物が２８１ｍｇ（４２％）得られた〔この
母液から、更に白色泡状物として７７ｍｇ（１２％）の
生成物が得られた〕；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００
ＭＨｚ）１.４‐２.０（複合、６）、２.４９（ｄ，
２，Ｊ＝６Ｈｚ）、２.６‐２.８（複合、３）、３.１
０（ｍ，１）、３.５６（ｄｔ，１，Ｊ＝１３.５，３.
５Ｈｚ）、３.６２（ｓ，１）、３.7１（ｓ，３）、３.
７８（ｓ，１）、４.２８（ｍ，１）、４.４８（ｍ，
１）、６.０１（ｄｄ，１，Ｊ＝６，１６Ｈｚ）、６.４
５（ｄ，１，Ｊ＝１６Ｈｚ）、；¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ
₃、７５ＭＨｚ）２１.６、２２.８、２７.９、３６.
２、４０.３、４１.３、４２.７、５１.９、６８.３、
７２.５、１１５.７、１１６.０（Ｊ_C-F＝２３Ｈｚ）、
１１８.０、１２７.０、１２７.３（Ｊ_C-F＝８Ｈｚ）、
１２８.７、１２９.８、１３５.０、１３５.３、１３
６.１、１３８.８、１３９.８、１４１.１。１５３.
３、１６１.７（Ｊ_C-F＝２４７Ｈｚ）、１７２.９；Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）３４００（幅広い）、１７３４、１５１３
ｃｍ^-1；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ５５５（ベース）、５３
７、５２３。

【０１２１】分析 Ｃ₃₄Ｈ₃₃ＦＮ₂Ｏ₄の 計算値：Ｃ、７３.６３；Ｈ、６.３６；Ｎ、５.０５。

【０１２２】 測定値：Ｃ、７３.３３；Ｈ、６.６０；Ｎ、５.０６。

【０１２３】表８に示す７−置換（Ｅ）−（３ＲＳ，５
ＳＲ）−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテノエート類
を製造するための一般的操作（ＲＳ段階ｕ）：１０ｍＬ
のＭｅＯＨと３０ｍＬのＴＨＦに溶解した、表７から
の、適当に置換されているヒドロキシケトエステル（１
０ミリモル）を、ＴＨＦ中１.０ＭのＥｔ₃Ｂ溶液１１ミ
リモルで処理した。この溶液にシリンジを通して空気
（約２０ｍＬ）をバブリングして入れ、この得られる溶
液をＮ₂下で２時間撹拌した。−７８℃に冷却した後、
この溶液を１１ミリモルのＮａＢＨ₄固体で一度に処理
し、いくらかの気体発生が生じた。この混合物をゆっく
りと室温に温め、そして一晩撹拌した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ
水溶液を加えた後、この混合物をＥｔ₂Ｏで抽出した。
この有機抽出液を食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥
した後、濃縮乾固した。過剰のＥｔ₃Ｂの臭気を有する
この残渣を、次に、ＭｅＯＨに溶解した後、ＴＬＣ分析
で上記ホウ素中間体が完全に所望の生成物に変換したこ
とが示されるまで（４〜２４時間）、空気中で激しく撹
拌した。このＭｅＯＨをロータリーエバポレーターで除
去した後、この粗材料をＭＰＬＣで精製した。

【０１２４】

【表１４】

【０１２５】実施例１４ （Ｅ）−（３ＲＳ，５ＳＲ）−７−〔７−〔（１,１′
−ビフェニル−４−イル）メチル〕−２−（４−フルオ
ロフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−２Ｈ−イ
ンダゾリ−３−イル〕−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘ
プテン酸・ナトリウム塩・二水化物（ＣＰ１、ＲＳ段階
ｖ）：１０ｍＬのＭｅＯＨ中の化合物３９（０.４００
ミリモル、２２２ｍｇ）から成る氷冷溶液に、ＮａＯＨ
水溶液（０.２５Ｎ、０.３９２ミリモル、１.５７ｍ
Ｌ）をゆっくりと加えた。この添加が終了した後、この
溶液を室温に温め、そして２時間撹拌した。ロータリー
エバポレーターを用いてこの溶液を濃縮乾固した後、こ
の残渣を４０ｍＬの水に溶解した。この若干曇った溶液
を粗フリットを通して吸引濾過し、−７８℃浴中で凍結
した後、凍結乾燥した。この生成物を真空オーブン中の
Ｄｒｉｅｒｉｔｅ上で乾燥することで、綿毛状の白色固
体として表題の化合物が２１９ｍｇ（９３％）得られ
た；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ₆、４００ＭＨｚ）１.
３‐２.０（複合、７）、２.０５（ｄｄ，１，Ｊ＝４，
１５Ｈｚ）、２.４‐２.７（複合、４）３.０１（ｍ，
１）、３.４０（ｍ，１）、３.７５（ｍ，１）、４.２
６（ｍ，１）、５.１３（幅広い ｓ，１）、６.０７
（ｄｄ，１，Ｊ＝５，１６Ｈｚ）、６.３６（ｄ，１，
Ｊ＝１６Ｈｚ）、７.２‐７.７（複合、１３）；ＩＲ
（ＫＢｒ）３４００（幅広い）、１５７７、１５１３ｃ
ｍ^-1；ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ５３５、５６３、５４
１、１６７、１１５（ベース）。

【０１２６】分析 Ｃ₃₃Ｈ₃₂ＦＮ₂ＮａＯ₄・２Ｈ₂Ｏの 計算値：Ｃ、６６.２１；Ｈ、６.０６；Ｎ、４.６８。

【０１２７】 測定値：Ｃ、６６.３９；Ｈ、５.６７；Ｎ、４.６２。

【０１２８】表９Ａおよび９Ｂに示す７−置換（Ｅ）−
（３ＲＳ，５ＳＲ）−３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプ
テン酸ナトリウム塩を製造するための一般的操作（ＲＳ
段階ｖ）：表８、１３Ａ、または１３Ｂまたは実施例２
０の、適当に置換されているジヒドロキシエステル１.
０ミリモルから成る氷冷したメタノール溶液（１５ｍ
Ｌ）に、ＮａＯＨ水溶液（０.２５Ｎ、０.９８ミリモ
ル）をゆっくりと加えた。この添加が終了した後、この
溶液を室温に温め、そしてＴＬＣでほとんど全ての出発
材料が消費されたことが示されるまで、２時間撹拌し
た。ロータリーエバポレーターを用いてこの溶液を濃縮
乾固した後、この残渣を４０ｍＬの水に溶解した。この
若干曇った溶液を粗フリットを通して吸引濾過し、−７
８℃浴中で凍結した後、凍結乾燥した。この生成物を真
空オーブン中のＤｒｉｅｒｉｔｅ上で乾燥することで、
綿毛状の白色粉末として所望のナトリウム塩が得られ
た。

【０１２９】

【表１５】

【０１３０】

【表１６】

【０１３１】実施例１５ （Ｅ）−３−〔２−（４−フルオロフェニル）−７−ベ
ンジル−４,５,６,７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾ
リ−３−イル〕−２−プロペン酸エチル（ＣＰ１９６、
ＲＳ段階ｏ）：５ｍＬのＴＨＦ中の、油無しのＮａＨ
（３.０９ミリモル、０.０７４ｇ）から成る撹拌してい
る懸濁液に、Ｎ₂下、２.５ｍＬのＴＨＦ中のトリエチル
ホスホノアセテート（３.０３ミリモル、０.７０６ｇ、
０.６２５ｍＬ）をゆっくりと加えた。４５分後、この
溶液を氷浴中で冷却し、そして１０ｍＬのＴＨＦ中の化
合物１６２（２.７５ミリモル、０.９２ｇ）を滴下し
た。この混合物を室温に温めた後、一晩撹拌した。飽和
ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を加えた後、この混合物
を１００ｍＬのＥｔ₂Ｏで抽出した。この有機相を食塩
水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した後、濃縮して１.
２９ｇの黄褐色油状物が得られた。この粗生成物をＥｔ
₂Ｏ：ヘキサンから再結晶することで、融点が１１７〜
１１８℃のオフホワイト固体として表題の化合物が０.
５９８ｇ（５４％）得られた；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃、３００ＭＨｚ）１.３０（ｔ，３，Ｊ＝７Ｈｚ）、
１.４‐２.１（複合、４）、１.６‐１.８（複合、
３）、３.１０（ｍ，１）、３.５４（ｄｄ，１，Ｊ＝
４，１３.５Ｈｚ）、４.２２（ｑ，２，Ｊ＝７Ｈｚ）、
６.２０（ｄ，１，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７.１‐７.４（複
合、９）７.４８（ｄ，１，Ｊ＝１６Ｈｚ）；ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）１７０５ｃｍ^-1；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４０５
（ベース）。

【０１３２】分析 Ｃ₂₅Ｈ₂₅ＦＮ₂Ｏ₂の 計算値：Ｃ、７４.２４；Ｈ、６.２３；Ｎ、６.９３。

【０１３３】 測定値：Ｃ、７４.３１；Ｈ、６.０９；Ｎ、６.９１。

【０１３４】表１０Ａおよび１０Ｂに示す３−置換２−
プロペノエート類を製造するための一般的操作（ＲＳ段
階ｏ）：１５ｍＬのＴＨＦ中１１．５ミリモルのＮａＨ
から成る撹拌している懸濁液に、Ｎ₂下、１０ｍＬのＴ
ＨＦ中１１ミリモルのトリエチルホスホノアセテートも
しくはトリエチルホスホノプロピオネートから成る溶液
をゆっくりと加えた。４５分後、この溶液を氷浴中で冷
却し、そしてＴＨＦ（２５ｍＬ）中の、表３Ａ、３Ｂま
たは６からの適当に置換されているアルデヒド（１０ミ
リモル）を滴下した。この混合物を室温に温めた後、一
晩撹拌した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加
えた後、この混合物をＥｔ₂Ｏで抽出した。この有機相
を食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した後、濃縮し
た。この粗生成物を晶析するか、或は精製無しに用い
た。

【０１３５】

【表１７】

【０１３６】

【表１８】

【０１３７】実施例１６ （Ｅ）−３−〔２−（４−フルオロフェニル）−７−ベ
ンジル−４,５,６,７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾ
リ−３−イル〕−２−プロペン−１−オール（ＣＰ２２
８、ＲＳ段階ｐ）：１１ｍＬのＴＨＦ中１.１０ｇ（６.
５３ミリモル）の化合物１９６から成る氷冷溶液に、Ｎ
₂下、トルエン中１.５Ｍの（ｉ−Ｂｕ）₂ＡｌＨ溶液
（６.５３ミリモル、４.３５ｍＬ）を加えた。この溶液
を１.５時間撹拌した後、０.５ｍＬのＭｅＯＨで分解し
た。最初に生じる泡立ちが終わった後、１ＮのＨＣｌ水
溶液を加え、そしてこの混合物を１５０ｍＬのエーテル
で抽出した。この有機相を続けて水、飽和ＮａＨＣＯ₃
水溶液、そして食塩水で洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥
した後、溶媒を蒸発させて、０.８９ｇのオフホワイト
固体が得られた。ＥｔＯＡｃ：ヘキサンから再結晶する
ことで、融点が１８５〜１８６℃の白色固体として表題
の化合物が０.６２ｇ（６３％）得られた；¹Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）１.４‐２.０（複合、
５）、２.６２（ｍ，３）、３.０５（ｍ，１）、３.５
４（ｄｄ，１，Ｊ＝４，１３.５Ｈｚ）、４.２７（ｔ，
２，Ｊ＝５Ｈｚ）、６.１６（ｄｔ，１，Ｊ＝１６，５.
５Ｈｚ）、６.４３（ｄ，１，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７.１‐
７.５（複合、９）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３００、１５１
５ｃｍ^-1；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３６３（ベース）、３
４５。

【０１３８】分析 Ｃ₂₃Ｈ₂₃ＦＮ₂Ｏの 計算値：Ｃ、７６.２２；Ｈ、６.４０；Ｎ、７.７３。

【０１３９】 測定値：Ｃ、７５.７３；Ｈ、６.０１；Ｎ、７.９１。

【０１４０】表１１Ａおよび１１Ｂに示す３−置換２−
プロペン−１−オール類を製造するための一般的操作
（ＲＳ段階ｐ）：５０ｍＬのＴＨＦ中１０ミリモルの、
表１０Ａまたは１０Ｂからの適当に置換されているエス
テルから成る氷冷溶液に、Ｎ₂下、トルエン中１．５Ｍ
の（ｉ−Ｂｕ）₂ＡｌＨ溶液（２４ミリモル）を加え
た。この溶液を１．５時間撹拌した後、２ｍＬのＭｅＯ
Ｈで分解した。最初に生じる泡立ちが終わった後、１０
０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加え、そしてこの混合物
を３００ｍＬのエーテルで抽出した。この有機相を続け
て水、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、そして食塩水で洗浄し
た。Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した後、溶媒を蒸発させ、そし
てこの粗生成物を再結晶かＭＰＬＣで精製した。

【０１４１】

【表１９】

【０１４２】

【表２０】

【０１４３】実施例１７ （Ｅ）−３−〔２−（４−フルオロフェニル）−２,４,
５,６−テトラヒドロベンゾ〔６,７〕シクロヘプタ−
〔１,２−ｃ〕ピラゾリ−３−イル〕−２−プロペン−
１−オール（ＣＰ２６０、ＲＳ段階ｑ）：１５ｍＬの無
水ＥｔＯＨ中４.２３ｇ（２５ミリモル）の４−フルオ
ロフェニルヒドラジン・ＨＣｌと２.１３ｇ（２６ミリ
モル）のＮａＯＡｃから成る撹拌している懸濁液に、Ｎ
₂下、１−ベンゾスベロン（２５ミリモル、４.１０ｇ、
３.７４ｍＬ）を滴下した。この混合物を３時間還流さ
せた後、室温で一晩撹拌した。濃縮後、この残渣を、水
とＥｔ₂Ｏとの間で分割した。この有機相を、飽和Ｎａ
ＨＣＯ₃水溶液そして食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で
乾燥した後、濃縮することで、オレンジ色の固体として
粗ヒドラゾンが６.６８ｇ得られた。この粗生成物を２
５ｍＬのＴＨＦに溶解した後、これをＮ₂下で、−１０
℃のＬＤＡ溶液〔これは、ヘキサン中１.６Ｍのｎ−Ｂ
ｕＬｉ ３３.７ｍＬ（５２.３ミリモル）に、２０ｍＬ
のＴＨＦ中７.３４ｍＬ（５２.３ミリモル、５.２９
ｇ）のジイソプロピルアミンを加えることで製造〕に滴
下した。この得られる暗褐色溶液を３０分間撹拌した
後、５ｍＬのＴＨＦ中の４−テトラヒドロピラニルオキ
シ−２−ブテン酸メチル（Ｈａｒｎｉｓｈ，Ｗ.；Ｍｏ
ｒｅｒａ，Ｅ.；Ｏｒｔａｒ，Ｇ.、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ.、１９８５、５０、１９９０−２）溶液で処理し
た。１.５時間後、この冷溶液に３ＮのＨＣｌ水溶液４
２ｍＬを加えた後、これを１５分間還流させた。Ｅｔ₂
Ｏ（１５０ｍＬ）を添加した後、この有機相を飽和Ｎａ
ＨＣＯ₃水溶液と食塩水で洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾
燥した後、この混合物を濃縮して、１２ｇの淡褐色液状
物が得られた。この粗残渣を、５０ｍＬのＭｅＯＨ中の
０.３１ｇ（１.２５ミリモル）のｐ−トルエンスルホン
酸ピリジニウムと一緒に、Ｎ₂下で８時間還流させた。
この溶液を濃縮した後、この残渣をＥｔ₂Ｏと水との間
で分割した。この有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液と食
塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した後、濃縮して、
９.２ｇの褐色液状物が得られた。１：３のＥｔＯＡ
ｃ：ヘキサン使用ＭＰＬＣで精製して、黄色固体が３.
３５ｇ得られ、これをＥｔＯＡｃ：ヘキサンから再結晶
することで、融点が１２７〜１２８℃の白色固体として
表題の化合物が３.００ｇ（３６％）得られた；¹Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）２.１５（ｍ，２）、
２.８４（ｍ，４）、４.３０（ｍ，２）、６.１６（ｄ
ｔ，１，Ｊ＝１６.５Ｈｚ）、６.４４（ｄ，１，Ｊ＝１
６Ｈｚ）、７.２（複合、５）、７.５０（ｍ，２）、
８.０７（ｍ，１）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３００（幅広
い）、１５１５、１２２３ｃｍ^-1；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／
ｚ３３５（ベース）、３１７。

【０１４４】分析 Ｃ₂₁Ｈ₁₉ＦＮ₂Ｏの計算値：Ｃ、７５.４３；Ｈ、５.７３；Ｎ、８.３８。 測定値：Ｃ、７５.２６；Ｈ、５.５２；Ｎ、８.２４。 実施例１８ （Ｅ）−３−〔４,５−ジヒドロ−２−（４−フルオロ
フェニル）−２Ｈ−ベンズ〔ｇ〕インダール−３−イ
ル〕−２−プロペン−１−オール（ＣＰ２６１、ＲＳ段
階ｑ）：１５ｍＬの無水ＥｔＯＨ中４.２３ｇ（２６ミ
リモル）の４−フルオロフェニルヒドラジン・ＨＣｌと
２.１３ｇ（２６ミリモル）のＮａＯＡｃから成る撹拌
している懸濁液に、Ｎ₂下、α−テトラロン（２５ミリ
モル、３.６５ｇ、３.３３ｍＬ）を滴下した。この混合
物を２時間還流させ、冷却した後、濃縮することで溶媒
を除去した。この残渣を、水とＥｔ₂Ｏとの間で分割し
た。この有機相を、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液そして食塩
水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した後、濃縮すること
で、黄色固体として粗ヒドラゾンが６.２１ｇ得られ
た。この粗生成物を３０ｍＬのＴＨＦに溶解した後、こ
れをＮ₂下で、−１０℃のＬＤＡ溶液〔これは、ヘキサ
ン中１.５５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ ３３.０ｍＬ（５１.２
ミリモル）に、１０ｍＬのＴＨＦ中の７.１８ｍＬ（５
１.２ミリモル、５.１８ｇ）のジイソプロピルアミンを
加えることで製造〕に滴下した。この得られる暗褐色溶
液を３０分間撹拌した後、１５ｍＬのＴＨＦ中の４−テ
トラヒドロピラニルオキシ−２−ブテン酸メチル（Ｈａ
ｒｎｉｓｈ，Ｗ.；Ｍｏｒｅｒａ，Ｅ.；Ｏｒｔａｒ，
Ｇ.、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ.、１９８５、５０、１９９
０−２）溶液で処理した。１.５時間後、この冷溶液に
３ＮのＨＣｌ水溶液４２ｍＬを加えた後、これを１時間
還流させた。Ｅｔ₂Ｏ（１５０ｍＬ）を添加した後、こ
の有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液と食塩水で洗浄し
た。Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した後、この混合物を濃縮し
て、１０.２ｇの淡褐色液状物が得られた。この粗残渣
を、５０ｍＬのＭｅＯＨ中の０.３１ｇ（１.２５ミリモ
ル）のｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムと一緒に、
Ｎ₂下で８時間還流させた。この溶液を濃縮した後、こ
の残渣をＥｔ₂Ｏと水との間で分割した。この有機相を
飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液と食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄
上で乾燥した後、濃縮して、８.４４ｇの褐色液状物が
得られた。１：３のＥｔＯＡｃ：ヘキサン使用ＭＰＬＣ
で精製して、３.０３ｇのオフホワイト固体が得られ、
これをＥｔＯＡｃ：ヘキサンから再結晶することで、融
点が１４９〜１５０℃のオフホワイト固体として表題の
化合物が２.３７ｇ（３７％）得られた；¹Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）１.７０（ｔ，１，Ｊ＝６
Ｈｚ）、２.９１（ｍ，２）、３.０２（ｍ，２）、４.
３１（ｄｔ，２，Ｊ＝１.５，４.５Ｈｚ）、６.２１
（ｄｔ，１，Ｊ＝１６，５Ｈｚ）、６.４６（ｄｄ，
１，Ｊ＝１.５，１６Ｈｚ）、７.１８（ｔ，２，Ｊ＝
８.５Ｈｚ）、７.２５（ｍ，３）、７.４８（ｄｄ，
２，Ｊ＝５，８.５Ｈｚ）、７.９２（ｍ，１）；ＩＲ
（ＫＢｒ）３３００（幅広い）、１５０９、１２２１ｃ
ｍ^-1；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３２１（ベース）、３０
３。

【０１４５】分析 Ｃ₂₀Ｈ₁₇ＦＮ₂Ｏの計算値：Ｃ、７４.９８；Ｈ、５.３５；Ｎ、８.７４。 測定値：Ｃ、７４.７８；Ｈ、５.３３；Ｎ、８.９７。 実施例１９ （Ｅ）−３−〔２−（４−フルオロフェニル）−７−ベ
ンジル−４,５,６,７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾ
リ−３−イル〕−２−プロペナール（ＣＰ２６２、ＲＳ
段階ｒ）：１５ｍＬのベンゼン中０.８４ｇ（２.３２ミ
リモル）の化合物２２８から成る撹拌している懸濁液
に、ＭｎＯ₂（３０ミリモル、２.２０ｇ）を一度に加え
た。この混合物をＮ₂下で３時間穏やかに還流させた。
冷却した後、このスラリーを、セライト床を通して濾過
し、そしてこの固体を１００ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄し
た。この濾液を濃縮することで０.７５ｇの黄色固体が
得られ、これをＭＰＬＣ（１：８のＥｔＯＡｃ：ヘキサ
ン）で精製することで、融点が１３０〜１３１℃の淡黄
色固体として表題の化合物が０.５２９ｇ（６３％）得
られた；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）１.
６‐２.１（複合、４）、２.６‐２.８（複合、３）、
３.１０（ｍ，１）、３.５４（ｄｄ，１，Ｊ＝４，１
３.５Ｈｚ）、６.４８（ｄｄ，１，Ｊ＝７.５，１６Ｈ
ｚ）、７.１‐７.５（複合、１０）、９.５２（ｄ，
１，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、ＩＲ（ＫＢｒ）１６７７、１６
１７ｃ１５１２ｍ^-1；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３６１（ベ
ース）、３０７、２６９、２４１、１７８。

【０１４６】分析 Ｃ₂₃Ｈ₂₁ＦＮ₂Ｏの計算値：Ｃ、７６.６５；Ｈ、５.８７；Ｎ、７.７７。 測定値：Ｃ、７６.４７；Ｈ、５.６１；Ｎ、７.３５。 表１２Ａおよび１２Ｂに示す３−置換２−プロペナール
類を製造するための一般的操作（ＲＳ段階ｒ）：方法
Ａ：ベンゼン（６０ｍＬ）中の、表１１Ａもしくは１１
Ｂまたは実施例１７もしくは１８からの適当に置換され
ているアルコール１０ミリモルから成る撹拌している懸
濁液に、ＭｎＯ₂（１００〜１２０ミリモル）を一度に
加えた。ＴＬＣ分析でこの出発材料が完全に消費された
ことが示されるまで、上記混合物をＮ₂下で穏やかに還
流させた。冷却した後、このスラリーを、セライト床を
通して濾過し、そしてこの黒色固体を２５０ｍＬのＣＨ
₂Ｃｌ₂で洗浄した。この濾液を濃縮した後、この粗生成
物をＭＰＬＣもしくは再結晶で精製した。

【０１４７】方法Ｂ：１００ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中１２０
ミリモルのピリジンから成る氷冷溶液に、Ｎ₂下で、Ｃ
ｒＯ₃（６０ミリモル）を数回に分けて加えた。この混
合物を室温で１５分間撹拌した後、再び０℃に冷却し
た。表１１Ａまたは１１Ｂからの適当に置換されている
アルコールを、最小量のＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した後、滴下
するか、或は固体の場合５〜１０回に分けて、３０分間
で加える。このスラリーを０℃で３０〜４５分間撹拌し
た後、ＴＬＣ分析でこの反応が完了したことが示される
まで、室温で撹拌する。Ｅｔ₂Ｏ（２００ｍＬ）を加え
た後、デカンテーションで、セライト床を通してタール
状残渣から溶媒を取り出した。この残渣を、Ｅｔ₂Ｏの
一部１００ｍＬと一緒に２回音波処理し、これもまたセ
ライトを通してデカンテーションした。この濾液を一緒
にし、続けて１００ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ水溶液、１００
ｍＬの水、１回１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で
２回、そして食塩水で洗浄した。このエーテル溶液を乾
燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮した後、ＭＰＬＣもしくは再
結晶で精製した。

【０１４８】

【表２１】

【０１４９】

【表２２】

【０１５０】実施例２０ （Ｅ）−（３ＲＳ,５ＳＲ）−７−〔７−ベンジル−２
−（４−フルオロフェニル）−４,５,６,７−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−インダゾリ−３−イル〕−３,５−ジヒド
ロキシ−６−ヘプテン酸メチル（ＣＰ４７、ＲＳ段階
ｓ）：１０ｍＬのＴＨＦ中０.２２０ｇ（９.１６ミリモ
ル）の油無しＮａＨから成る撹拌している懸濁液に、Ｎ
₂下、１０ｍＬのＴＨＦ中１.１１ｍＬのアセト酢酸エチ
ル（８.７２ミリモル、１.１３ｇ）から成る溶液を滴下
した。この混合物を３０分間撹拌した後、氷／アセトン
浴中で−１０℃に冷却した。ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ
（１.６Ｍ、８.７２ミリモル、５.４５ｍＬ）をゆっく
りと加えることで、淡黄色の溶液が得られた。３０分
後、２５ｍＬのＴＨＦ中２.８６ｇ（７.９３ミリモル）
の化合物２６２から成る溶液を加え、そしてこの得られ
る黄色溶液を４５分間撹拌した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ（５０
ｍＬ）を加えた後、この混合物を１００ｍＬのＥｔ₂Ｏ
で抽出した。この有機溶液を食塩水で洗浄し、Ｎａ₂Ｓ
Ｏ₄上で乾燥した後、濃縮することで、オレンジ色の油
状物として粗ヒドロキシケトエステルが３.８４ｇ得ら
れた。

【０１５１】この粗中間体を、８ｍＬのＭｅＯＨと２５
ｍＬのＴＨＦに溶解した。ＴＨＦ中１.０ＭのＥｔ₃Ｂ溶
液（８.６０ミリモル、８.６０ｍＬ）を加えた後、この
溶液にシリンジを通して２０ｍＬの空気をバブリングし
た。この溶液をＮ₂下で２時間撹拌した後、−７８℃に
冷却した。ＮａＢＨ₄（８.６０ミリモル、０.３３ｇ）
を一度に加えた。この混合物をゆっくりと室温に温めた
後、一晩撹拌した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ（１００ｍＬ）を加
えた後、この混合物を１５０ｍＬのＥｔ₂Ｏで抽出し
た。この有機溶液を食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾
燥した後、濃縮することで、油状物が得られ、これを５
０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した後、空気下で一晩激しく撹
拌した。この溶液を濃縮して３.８６ｇの黄色油状物が
得られた。２：３のＥｔＯＡｃ：ヘキサン使用ＭＰＬＣ
で精製して、白色泡状物として表題の化合物が１.８３
ｇ（４７％）得られた；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３０
０ＭＨｚ）１.２７（ｔ，３，Ｊ＝７Ｈｚ）、１.３‐
２.０（複合、６）、２.４８（ｄ，２，Ｊ＝６Ｈｚ）、
２.６０（ｍ，３）、３.０３（ｍ，１）、３.５５
（ｍ，１）、３.６３（ｓ，１）、３.７８（ｓ，１）、
４.１７（ｑ，２，Ｊ＝７Ｈｚ）、４.３０（ｍ，１）、
４.５０（ｍ，１）、６.００（ｄｄ，１，Ｊ＝６，１６
Ｈｚ）、６.４４（ｄ，１，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７.１‐
７.５（複合、９）；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、７５Ｍ
Ｈｚ）１４.２、２１.６、２２.８、２７.８、３６.
２、４０.７、４１.５、４２.７、６０.９、６８.４、
７２.５、１１５.７、１１６.０（Ｊ_C-F＝２３Ｈｚ）、
１１７.９、１２５.９、１２７.３（Ｊ_C-F＝８Ｈｚ）、
１２８.２、１２９.３、１３５.０、１３５.４、１３
６.２、１４０.６、１５３.３、１６１.８（Ｊ_C-F＝２
４７Ｈｚ）、１７２.５；ＩＲ（ＫＢｒ）３４００（幅
広い）、１７３２、１５１４ｃｍ^-1；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ
／ｚ４９３、４５７、４０１、３３３、２４１、９１
（ベース）。

【０１５２】分析 Ｃ₂₉Ｈ₃₃ＦＮ₂Ｏ₄の 計算値：Ｃ、７０.７１；Ｈ、６.７５；Ｎ、５.６９。

【０１５３】 測定値：Ｃ、７０.９０；Ｈ、７.０４；Ｎ、５.６７。

【０１５４】表１３Ａおよび１３Ｂに示す７−置換
（Ｅ）−（３ＲＳ,５ＳＲ）−３,５−ジヒドロキシ−６
−ヘプテノエート類を製造するための一般的操作（ＲＳ
段階ｓ）：１５ｍＬのＴＨＦ中１１.５ミリモルの油無
しＮａＨから成る撹拌している懸濁液に、Ｎ₂下、１０
ｍＬのＴＨＦ中１１ミリモルのアセト酢酸エチルから成
る溶液を滴下した。この混合物を３０分間撹拌した後、
氷／アセトン浴中で−１０℃に冷却した。ヘキサン中の
ｎ−ＢｕＬｉ（１.６Ｍの溶液１１ミリモル）をゆっく
りと加えることで、淡黄色の溶液が得られた。３０分
後、３０ｍＬのＴＨＦ中１０ミリモルの、表１２Ａまた
は１２Ｂからの適当に置換されているアルデヒドから成
る溶液を加え、そしてこの得られる黄色溶液を約１時間
撹拌した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（７５ｍＬ）を加えた
後、この混合物を１５０ｍＬのＥｔ₂Ｏで抽出した。こ
の有機溶液を食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した
後、濃縮することで、粗ヒドロキシケトエステルが得ら
れ、これを精製無しに用いた。

【０１５５】この粗中間体を、１０ｍＬのＭｅＯＨと３
０ｍＬのＴＨＦに溶解した。ＴＨＦ中１.０ＭのＥｔ₃Ｂ
溶液（１１ミリモル）を加えた後、この溶液にシリンジ
を通して２０ｍＬの空気をバブリングした。この溶液を
Ｎ₂下で２時間撹拌した後、−７８℃に冷却した。Ｎａ
ＢＨ₄（１１ミリモル）を一度に加え、いくらかの気体
発生が生じた。この混合物をゆっくりと室温に温めた
後、一晩撹拌した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（１５０ｍ
Ｌ）を加えた後、この混合物を２００ｍＬのＥｔ₂Ｏで
抽出した。この有機溶液を食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄
上で乾燥した後、濃縮した。過剰のＥｔ₃Ｂの臭気を有
するこの残渣を、次に、ＭｅＯＨに溶解した後、ＴＬＣ
分析で上記ホウ素中間体が完全に所望生成物に変換した
ことが示されるまで（４〜２４時間）、空気中で激しく
撹拌した。ロータリーエバポレーターでＭｅＯＨを除去
した後、この粗材料をＭＰＬＣで精製した。

【０１５６】

【表２３】

【０１５７】

【表２４】

【０１５８】実施例２１ （Ｅ）−（４ＲＳ,６ＳＲ）−６−〔２−〔７−ベンジ
ル−２−（４−フルオロフェニル）−４,５,６,７−テ
トラヒドロ−２Ｈ−インダゾリ−３−イル〕エテニル〕
−４−ヒドロキシ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−２−オン（ＣＰ７９、ＲＳ段階ｗ）：１５ｍ
Ｌのメタノール中０.５００ｇ（１.０２ミリモル）の化
合物４７から成る氷冷溶液に、０.２５ＮのＮａＯＨ水
溶液の一部５.０ｍＬ（１.２５ミリモル）をゆっくりと
加えた。１５分後、この溶液を室温に温め、そして１時
間撹拌した。この溶液をロータリーエバポレーターで蒸
発乾固した後、５０ｍＬの水と１００ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂
に混合した。この混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性に
してｐＨを２〜３にした。この水層を５０ｍＬのＣＨ₂
Ｃｌ₂で抽出した後、これらの有機層を一緒にして、食
塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した後、濃縮した。
この粗ジヒドロキシ酸（０.４９ｇ）を１２ｍＬのＣＨ₂
Ｃｌ₂に溶解した後、氷浴中で冷却した。メソ−ｐ−ト
ルエンスルホン酸１−シクロヘキシル−３−（２−モル
ホリノエチル）カルボジイミド（１.０７ミリモル、０.
４５５ｇ）を一度に加えた後、この混合物をゆっくりと
室温に温め、そして一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００
ｍＬ）を加えた後、白色固体を吸引濾過で除去した。こ
の固体を更にＥｔＯＡｃで洗浄した後、これらの濾液を
一緒にして、水そして食塩水で洗浄し、そして乾燥（Ｎ
ａ₂ＳＯ₄）した。この溶液を濃縮することで、０.６０
ｇの粗生成物が得られ、これをＭＰＬＣ（１：１のＥｔ
ＯＡｃ：ヘキサン）で精製することで、融点が１８５〜
１８７℃の白色固体として表題の化合物が０.２９ｇ
（６４％）得られた；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００
ＭＨｚ）１.４‐２.１（複合、６）、２.２１（ｄ，
１，Ｊ＝２.５ Ｈｚ）、２.６２（ｍ，４）、２.７４
（ｄｄ，１，Ｊ＝４.５，１８Ｈｚ）、３.０６（ｍ，
１）、３.５３（ｄｔ，１，Ｊ＝１３.５，３.５）、４.
４０（ｍ，１）、５.２５（ｍ，１）、６.０１（ｄｄ，
１，Ｊ＝６.５，１６Ｈｚ）、６.４９（ｄ，１，Ｊ＝１
６Ｈｚ）、７.１‐７.５（複合、９）；ＩＲ（ＫＢｒ）
３３００（幅広い）、１７４１、１５１３ｃｍ^-1；ＭＳ
（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４４７、４２９、３８５（ベース）、
３５９。

【０１５９】分析 Ｃ₂₇Ｈ₂₇ＦＮ₂Ｏ₃の 計算値：Ｃ、７２.６３；Ｈ、６.０９；Ｎ、６.２７。

【０１６０】 測定値：Ｃ、７２.６１；Ｈ、６.１０；Ｎ、５.９７。

【０１６１】表１４に示す６−置換（Ｅ）−（４ＲＳ,
６ＳＲ）−４−ヒドロキシ−３,４,５,６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−２−オン類を製造するための一般的
操作（ＲＳ段階ｗ）：メタノール（１５ｍＬ）中の、表
８、１３Ａまたは１３Ｂからの適当に置換されているエ
ステル１.０２ミリモルから成る氷冷溶液に、０.２５Ｎ
のＮａＯＨ水溶液の一部５．０ｍＬ（１.２５ミリモ
ル）をゆっくりと加えた。１５分後、この溶液を室温に
温め、そして１時間撹拌した。この溶液をロータリーエ
バポレーターで濃縮乾固した後、５０ｍＬの水と１００
ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂に混合した。この混合物を１ＮのＨＣ
ｌ水溶液で酸性にしてｐＨを２〜３にした。この水層を
５０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した後、これらの有機層を
一緒にして、食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した
後、濃縮した。この粗ジヒドロキシ酸を１２ｍＬのＣＨ
₂Ｃｌ₂に溶解した後、氷浴中で冷却した。メソ−ｐ−ト
ルエンスルホン酸１−シクロヘキシル−３−（２−モル
ホリノエチル）カルボジイミド（１.１ミリモル）を一
度に加えた後、この混合物をゆっくりと室温に温め、そ
して一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた
後、白色固体を吸引濾過で除去した。この固体を更にＥ
ｔＯＡｃで洗浄した後、これらの濾液を一緒にして、水
そして食塩水で洗浄し、そして乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し
た。この溶液を濃縮した後、この粗生成物をＭＰＬＣで
精製した。

【０１６２】

【表２５】

【０１６３】本発明の特徴および態様は以下のとうりで
ある。

【０１６４】１．式Ｉ

【０１６５】

【化１６】

【０１６６】〔式中、Ｒ₁は、Ｈ、アルキル、アリール
または置換アリールのいずれか１つから選択され、Ｒ₂
は、Ｈ、アルキル、アリール、置換アリール、アラルキ
ル、置換アラルキル、アラルケニル、またはシクロアル
キルのいずれか１つから選択され、Ｒ₃は、Ｈである
か、或はＲ₂およびＲ₃は、一緒になって、ベンゾもしく
はナフト環系を形成していてもよく、Ｙは、アルキルま
たはアルケニルであり、Ｚは、

【０１６７】

【化１７】

【０１６８】または

【０１６９】

【化１８】

【０１７０】のいずれか１つから選択され、Ｒ₄は、
Ｈ、アルキル、式ＨＮ（Ｒ₅)₃ ⁺（ここで、Ｒ₅は、Ｈま
たはアルキルのいずれか１つである）、またはカチオン
のいずれか１つから選択され、ｎ＝０〜３であり、そし
てｐ＝０〜３である〕を有する化合物およびそれらの薬
学的に許容される酸の塩類。

【０１７１】２．Ｒ₁が置換アリールであり、ＹがＣＨ
＝ＣＨであり、ｎ＝１であり、ｐ＝０であり、そしてＺ
が

【０１７２】

【化１９】

【０１７３】である第１項の化合物。

【０１７４】３．Ｒ₁がハロゲンで置換されている第２
項の化合物。

【０１７５】４．該ハロゲンがフルオロである第３項の
化合物。

【０１７６】５．Ｒ₄がカチオンである第４項の化合
物。

【０１７７】６．該カチオンがＮａ⁺、Ｋ⁺、Ｌｉ⁺、Ｃ
ａ⁺²またはＭｇ⁺²のいずれか１つから選択される第５項
の化合物。

【０１７８】７．Ｒ₁が置換アリールであり、ＹがＣＨ
＝ＣＨであり、ｎ＝１であり、ｐ＝０であり、そしてＺ
が

【０１７９】

【化２０】

【０１８０】である第１項の化合物。

【０１８１】８．Ｒ₁がハロゲンで置換されている第７
項の化合物。

【０１８２】９．該ハロゲンがフルオロである第８項の
化合物。

【０１８３】１０．該化合物が（Ｅ）−（３ＲＳ,５Ｓ
Ｒ）−７−〔７−〔１,１′−ビフェニル−４−イル）
メチル〕−２−（４−フルオロフェニル）−４,５,６,
７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリ−３−イル〕−
３,５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸・ナトリウム塩
である第１項の化合物。

【０１８４】１１．該化合物が（Ｅ）−（３ＲＳ,５Ｓ
Ｒ）−７−〔２−（４−フルオロフェニル）−７−
〔（２−ナフチル）メチル〕−４,５,６,７−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−インダゾリ−３−イル〕−３,５−ジヒド
ロキシ−６−ヘプテン酸・ナトリウム塩である第１項の
化合物。

【０１８５】１２．該化合物が（Ｅ）−（３ＲＳ,５Ｓ
Ｒ）−７−〔７−（４−ｔ−ブチルベンジル）−２−
（４−フルオロフェニル）−４,５,６,７−テトラヒド
ロ−２Ｈ−インダゾリ−３−イル〕−３,５−ジヒドロ
キシ−６−ヘプテン酸・ナトリウム塩である第１項の化
合物。

【０１８６】１３．該化合物が（Ｅ）−（４ＲＳ,６Ｓ
Ｒ）−６−〔２−〔７−（４−ｔ−ブチルベンジル）−
２−（４−フルオロフェニル）−４,５,６,７−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−インダゾリ−３−イル〕エテニル〕−４
−ヒドロキシ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−２−オンである第１項の化合物。

【０１８７】１４．薬学的に許容される担体と組み合わ
せた第１項の化合物から成りそしてこの化合物がコレス
テロールの生合成を阻害するに充分な量で存在している
薬学組成物。

【０１８８】１５．コレステロールの生合成を阻害する
に充分な量の第１項の化合物もしくはそれらの混合物を
患者に投与することから成る、コレステロールの生合成
を阻害する方法。

【０１８９】１６．式Ｘ

【０１９０】

【化２１】

【０１９１】〔式中、Ｒ₁は、Ｈ、アルキル、アリール
または置換アリールのいずれか１つから選択され、Ｒ₂
は、アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、
置換アラルキル、アラルケニル、またはシクロアルキル
のいずれか１つから選択され、Ｒ₃は、Ｈであるか、或
はＲ₂およびＲ₃は、一緒になって、ベンゾもしくはナフ
ト環系を形成していてもよく、ｎ＝０〜３であり、そし
てｐ＝０〜３である〕を有する化合物およびそれらの薬
学的に許容される酸の塩類。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 231/56 Ｃ０７Ｄ 231/56 Ａ 405/06 405/06 // Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 (Ｃ０７Ｄ 405/06 231:00 309:00） (72)発明者 マイケル・ポール・ワチター アメリカ合衆国ニユージヤージイ州 08804ブルームズバリイ・ピーオーボツ クス362・ノースストリート52 (56)参考文献 米国特許4851425（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 231/54 - 231/56 A61K 31/416 C07D 405/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、 Ｒ₁は、Ｈ、アルキル、アリールまたは置換アリールの
   いずれか１つから選択され、 Ｒ₂は、Ｈ、アルキル、アリール、置換アリール、アラ
   ルキル、置換アラルキル、アラルケニル、またはシクロ
   アルキルのいずれか１つから選択され、 Ｒ₃は、Ｈであるか、或はＲ₂およびＲ₃は、一緒になっ
   て、ベンゾもしくはナフト環系を形成していてもよく、 Ｙは、アルキルまたはアルケニルであり、 Ｚは、 【化２】 または 【化３】 のいずれか１つから選択され、 Ｒ₄は、Ｈ、アルキル、式ＨＮ（Ｒ₅）₃ ⁺（ここで、Ｒ₅
   は、Ｈまたはアルキルのいずれか１つである）のプロト
   ン化されたアミン、またはカチオンのいずれか１つから
   選択され、 ｎ＝０〜３であり、そしてｐ＝０〜３である〕を有する
   化合物またはそれらの薬学的に許容される酸の塩類。
2. 【請求項２】 薬学的に許容される担体と組み合わせた
   請求項１の化合物から成りそしてこの化合物がコレステ
   ロールの生合成を阻害するに充分な量で存在している薬
   学組成物。
3. 【請求項３】 式Ｘ 【化４】 〔式中、 Ｒ₁は、Ｈ、アルキル、アリールまたは置換アリールの
   いずれか１つから選択され、 Ｒ₂は、アルキル、アリール、置換アリール、アラルキ
   ル、置換アラルキル、アラルケニル、またはシクロアル
   キルのいずれか１つから選択され、 Ｒ₃は、Ｈであるか、或はＲ₂およびＲ₃は、一緒になっ
   て、ベンゾもしくはナフト環系を形成していてもよく、 ｎ＝０〜３であり、そしてｐ＝０〜３である〕を有する
   化合物またはそれらの薬学的に許容される酸の塩類。